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Comorbidité et hépatotoxicité du tabac et des substances récréatives
Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 1131—1135
Comorbidité et hépatotoxicité du tabac et des substances récréatives Comorbity and hepatotoxicity of tobacco and recreational substances C. Hezode a,∗,b, A. Mallat a,b a
Service d’hépatologie et de gastroentérologie, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Creteil, France b Inserm U955, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Creteil, France Disponible sur Internet le 6 novembre 2009
La connaissance de l’impact des facteurs environnementaux sur l’évolution des maladies chroniques du foie est inégale. Le rôle délétère de l’alcool est bien démontré tandis que l’effet de la consommation de tabac ou de produits récréatifs, comme le cannabis, reste peu documenté. Cependant, des études récentes ont montré que le tabac et le cannabis, substances non hépatotoxiques, étaient des facteurs qui influenc ¸aient l’évolution de certaines maladies chroniques du foie comme les hépatites chroniques B et C ou la cirrhose biliaire primitive. D’autres substances réactives, comme l’ecstasy ou la cocaïne, ne sont pas des facteurs de comorbidité mais s’avèrent être hépatotoxiques. En France, l’usage quotidien du tabac est en baisse et concerne un peu moins d’un tiers de la population adulte, mais la consommation régulière de cannabis est en augmentation et toucherait 6,3 % des 18 à 25 ans et 1,3 % de 18 à 44 ans [1,2]. L’usage d’autres produits illicites récréatifs demeure plus rare dans la population, mais l’évolution est également à la hausse ces dernières années. Ainsi, l’objectif de cet article est, d’une part, de montrer les
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Hezode).
résultats des études qui suggèrent que le tabagisme et l’usage quotidien de cannabis sont des facteurs de comorbidité pour les maladies chroniques du foie et, d’autre part, de décrire les atteintes hépatiques rapportées après une exposition à des produits illicites récréatifs hépatotoxiques.
Tabac et foie Impact sur la fibrose Il a été rapporté que le tabac avait un rôle profibrogénique dans différents organes. Ainsi, en plus de son impact bien connu sur l’athérosclérose, il a été montré une relation significative entre tabagisme et progression de la fibrose au cours de la néphroangiosclérose [3]. La consommation de tabac n’induit pas d’hépatopathie chronique. En revanche, trois études anciennes ont suggéré une relation entre le tabac et la sévérité de la maladie chronique du foie, montrant que le tabagisme était un facteur prédictif indépendant de cirrhose d’origine alcoolique [4,5] ou virale B [6]. Plus récemment, deux études rétrospectives ont montré que la consommation de tabac était un facteur indépendant lié à la sévérité de la fibrose
0399-8320/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2009.10.008
1132 chez des malades ayant une hépatite chronique C [7,8]. Cependant, dans l’une des deux études, la relation entre tabac (supérieur à 15 paquets-années) et fibrose n’existait plus lorsque le score d’activité histologique était inclus dans l’analyse multivariée [7]. Ce résultat suggère que le tabac pourrait avoir un effet indirect sur la progression de la fibrose, plutôt lié à une augmentation de l’activité nécrotico-inflammatoire qu’à un effet direct sur les cellules fibrogéniques. Cette hypothèse est confortée par une autre étude rétrospective qui a montré en analyse multivariée qu’une consommation de tabac supérieure à 15 cigarettes/jour, était un facteur prédictif indépendant associé à la sévérité de l’activité nécrotico-inflammatoire [9]. Dans cette étude, le tabagisme n’était pas associé à la sévérité de la fibrose en analyse multivariée, mais il existait une relation entre la sévérité de l’activité histologique et celle de la fibrose, suggérant que l’impact délétère du tabac sur la fibrose puisse passer par l’augmentation de l’activité nécrotico-inflammatoire [9]. Cette hypothèse est également renforcée par une grande étude épidémiologique chinoise qui a identifié le tabagisme supérieur à un paquet/jour comme un facteur prédictif indépendant d’élévation de l’activité sérique de l’alanine aminotransférase (ALAT) chez des malades ayant une hépatite chronique virale [10]. Récemment, l’impact du tabac a été évalué au cours d’autres hépatopathies chroniques, notamment la cirrhose biliaire primitive. Dans un travail rétrospectif, il a été mis en évidence un risque relatif de 13,3 de fibrose avancée à la première évaluation de la maladie chez les malades qui avaient un tabagisme supérieur ou égal à dix paquets-années [11]. Une autre étude récente a confirmé que le tabagisme était un facteur indépendant associé à la présence d’une fibrose avancée chez les malades ayant une cirrhose biliaire primitive [12]. Au cours de la maladie alcoolique du foie, il a été observé que la proportion de cirrhose était plus élevée chez les consommateurs excessifs d’alcool fumeurs que chez les consommateurs excessifs non-fumeurs suggérant un possible rôle délétère du tabac au cours de la cirrhose alcoolique [13]. En résumé, ces études pour la plupart rétrospectives identifient que le tabac puisse accélérer la progression de la fibrose au cours des hépatites virales, notamment l’hépatite chronique C, de la cirrhose biliaire primitive et possiblement de la maladie alcoolique du foie. Il reste à chercher si ce rôle délétère du tabac est associé à d’autres hépatopathies et à déterminer les mécanismes mis en jeu, effet indirect proinflammatoire et/ou direct sur la fibrogenèse. En pratique, la consommation de tabac est à déconseiller principalement chez les malades ayant une hépatite chronique virale ou une cirrhose biliaire primitive.
Impact sur la carcinogenèse hépatique Le rôle du tabac dans la carcinogenèse est bien établi pour de nombreuses tumeurs. Des études de cohortes ou cas—témoins suggèrent que le tabagisme est également un facteur prédictif indépendant de carcinome hépatocellulaire, notamment chez les sujets atteints d’hépatopathies chroniques virales, avec un risque relatif de CHC variant 1,5 à sept chez les fumeurs [14—17]. Cet effet pourrait être notamment lié à l’accumulation dans le foie d’adduits de
C. Hezode, A. Mallat 4-aminobiphényl, un carcinogène présent dans la fumée de cigarette [18].
Cannabis et foie Le système endocannabinoïde Le cannabis (Marijuana, Cannabis sativa) contient plus de 60 cannabinoïdes, au premier rang desquels le 9 —tetrahydrocannabinol, responsable des effets psychoactifs de la plante. Les phyto-cannabinoïdes agissent par l’intermédiaire de deux récepteurs couplés aux protéines CB1 et CB2, qui fixent également une famille de ligands endogènes lipidiques [19]. Ces récepteurs sont exprimés dans la plupart des tissus et interviennent dans de très nombreux processus physiopathologiques. Le récepteur CB1, principalement exprimé dans le système nerveux central, est responsable des effets psychoactifs, analgésiques, antiémétiques et orexigènes du cannabis. Le récepteur CB2 prédomine dans les cellules du système immunitaire et exerce des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires [19]. Il a été récemment rapporté que l’expression des récepteurs CB1 et CB2 était augmentée dans le foie humain cirrhotique, notamment dans les myofibroblastes, alors qu’ils étaient peu exprimés dans le foie normal [20,21]. Ces résultats ont conduit à étudier dans un premier temps le rôle du système endocannabinoïde dans la fibrogenèse hépatique.
Impact du cannabis sur la fibrogenèse hépatique Dans un travail réalisé chez des souris ayant un récepteur CB2 génétiquement inactivé, il a été montré que le récepteur CB2 ralentissait la progression de la fibrose expérimentale, suggérant un effet antifibrogénique de CB2 au cours de la fibrogenèse hépatique [20]. Le rôle de CB1 a été évalué dans trois modèles expérimentaux de fibrose chez des souris. Il a été montré que l’administration d’un antagoniste de CB1 ou l’inactivation génétique du récepteur CB1 était associée à une réduction de la progression de la fibrose, démontrant l’effet profibrogénique de CB1 au cours de la fibrogenèse hépatique [21]. Passant de la souris à l’homme, l’impact de la consommation de cannabis sur la fibrose hépatique a été évalué chez 270 malades atteints d’hépatite chronique C, n’ayant jamais été traités, pour lesquels la durée de l’infection virale C était connue [22]. Les deux principaux critères d’évaluation ont été la vitesse de progression de la fibrose définie par le rapport entre le stade de fibrose et la durée estimée de la maladie et la fibrose sévère (F3-F4 selon la classification Métavir). Dans cette population, 52 % des malades étaient non fumeurs de cannabis, 15 % fumeurs occasionnels (moins d’un joint/jour) et 33 % fumeurs quotidiens (≥ 1 joint/jour). Ainsi, l’usage régulier de cannabis est fréquent chez les malades ayant une hépatite chronique C, probablement lié aux antécédents d’usage intraveineux de drogue, principal mode de contamination, chez les malades actuels. La Fig. 1 illustre la relation entre la consommation de cannabis et la vitesse de progression de la fibrose. En analyse multivariée, la consommation quotidienne de cannabis était un facteur prédictif
Comorbidité et hépatotoxicité du tabac et des substances récréatives
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Impact du cannabis sur la stéatose hépatique
Figure 1. Relation entre la consommation de cannabis et la vitesse de progression de la fibrose chez des malades ayant une hépatite chronique C [22].
indépendant de vitesse rapide de progression de la fibrose et de fibrose sévère (Tableau 1) [22]. En revanche, il n’existait aucune relation entre la consommation de cannabis et l’activité histologique. Ces observations ont été confirmées dans une étude canadienne indépendante [23]. Ces résultats sont en accord avec les données expérimentales démontrant des propriétés profibrogéniques du récepteur CB1 et démontrent un rôle délétère direct du cannabis sur la fibrogenèse.
Impact du cannabis sur le traitement antiviral de l’hépatite chronique C Au cours du traitement antiviral, une étude sur petits effectifs a montré que le taux de réponse virologique soutenu chez des malades fumeurs quotidiens de cannabis était plus élevé chez les malades qui poursuivaient l’usage du cannabis que chez ceux qui l’arrêtaient pendant le traitement antiviral. Cette différence pouvait être expliquée en raison d’un taux d’arrêt prématuré du traitement plus faible chez les fumeurs [24]. Ainsi, la poursuite de l’usage régulier de cannabis pourrait être tolérée pendant le traitement antiviral chez ces malades qui ont une addiction au cannabis. La période courte du traitement, six à 12 mois, ainsi que son effet bénéfique sur l’activité histologique pourrait être compatible avec l’absence de prise de risque sur l’évolution de la fibrose chez ces malades.
Tableau 1 Facteurs prédictifs de la sévérité de la fibrose chez des malades ayant une hépatite chronique C, en analyse multivariée [22].
Cannabis quotidien Activité ≥ A2 Âge > 40 ans à la biopsie Alcool > 30 g/jour Stéatose (modérée-sévère)
OR
IC 95 %
p
2,3 5,6 2,2 2,1 2,2
1,1—4,8 2,3—13,8 1,0—4,8 1,0—4,2 0,97—4,0
0,034 < 0,01 0,035 0,05 0,06
La stéatose est fréquemment observée au cours de l’hépatite chronique C. Elle est soit viro-induite, principalement liée au VHC de génotype 3, soit environnementale, principalement liée à la consommation d’alcool ou aux facteurs de risque métaboliques de stéatohépatite non alcoolique. Des travaux expérimentaux ont suggéré un effet stéatogénique de CB1. En effet, il a été montré que l’activation endogène du récepteur CB1 des hépatocytes favorisait la synthèse des acides gras et la stéatogenèse hépatique [25]. Le rôle de CB1 et de CB2 a été évalué dans deux modèles expérimentaux de stéatose métabolique chez les souris. l’administration d’un antagoniste de CB1 prévenait le développement de la stéatose et améliorait les paramètres du syndrome métabolique [26]. Dans une autre étude, CB2 contribuait à l’inflammation associée à l’obésité, à l’insulino-résistance et à la stéatose d’origine non alcoolique [27]. Ces résultats démontrent que les récepteurs CB1 et CB2 ont des propriétés stéatogéniques. L’impact de la consommation récente (six mois) de cannabis sur la sévérité de la stéatose a été étudié chez 315 malades atteints d’hépatite chronique C n’ayant jamais été traités. En analyse multivariée, l’usage quotidien de cannabis était un facteur prédictif indépendant associé à la présence d’une stéatose sévère (> 30 % des hépatocytes), de même que l’activité histologique modérée à sévère (A2A3, selon Métavir), le VHC de génotype 3, l’index de masse corporel supérieure ou égale à 27 kg/m2 , l’hyperglycémie ou le diabète et le taux d’ARN du VHC (Tableau 2) [28]. Au total, l’ensemble des résultats montre que la consommation quotidienne de cannabis est un facteur de risque : • de vitesse rapide de progression de la fibrose ; • de sévérité de la fibrose ; • de sévérité de la stéatose chez les malades atteints d’hépatite chronique C (Fig. 2). Ces résultats sont concordants avec les données expérimentales qui indiquent des propriétés profibrogéniques du récepteur CB1 et stéatogéniques des récepteurs CB1 et CB2 (Fig. 2). En pratique, le clinicien doit rechercher une consommation de cannabis chez les malades ayant une hépatite chronique C. Elle est fréquente et souvent occultée. Le clinicien doit recommander de proscrire l’usage quotidien du
Tableau 2 Facteurs prédictifs de la sévérité de la stéatose chez des malades ayant une hépatite chronique C, en analyse multivariée [28]. Activité ≥ A2 Génotype 3 Hyperglycémie/diabète IMC > 27 kg/m2 Charge virale VHC Cannabis Non Occasionnel Quotidien
OR
IC 95 %
p
2,4 4,4 6,5 2,1 1,7
1,2—4,9 2,2—8,8 2,4—17,7 1,0—4,3 1,0—2,9
0,007 < 0,001 < 0,001 0,05 0,05
1,0 0,4 2,1
0,1—1,6 1,04—4,3
NS 0,01
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Figure 2.
C. Hezode, A. Mallat
Impact de la consommation de cannabis sur le foie.
cannabis chez les malades non traités en raison d’un risque, d’une part, de progression rapide de la fibrose et, d’autre part, de stéatose sévère chez les fumeurs quotidiens.
Hépatotoxicité des substances récréatives Le cannabis n’est pas impliqué dans la survenue d’une hépatopathie aiguë ou chronique. En revanche, d’autres substances récréatives sont de plus en plus souvent responsables d’atteintes toxiques aiguës en particulier hépatiques. Les circonstances d’utilisation et les différents produits pris sont variés. Il peut s’agir de substances utilisées de fac ¸on illégale comme la cocaïne ou les amphétamines (Ecstasy) [29—32] ou de médicaments dont l’usage est détourné comme la buprénorphine [33]. Pour l’Ecstasy, l’hépatotoxicité peut survenir après l’ingestion d’un ou deux comprimés ou après une utilisation régulière pendant plusieurs semaines ou mois. On distingue deux formes d’hépatotoxicité. La première est directement liée au produit qui supprime la sensation de fatigue et le besoin de sommeil. Il en résulte que la personne consommatrice peut faire des efforts physiques très importants sans ressentir le besoin de repos ou de réhydratation. On peut alors observer une hépatite de type ischémique, dans un délai court, de l’ordre de 48 heures le plus souvent après la prise [29,30]. Ce type de complication se voit fréquemment au décours d’une « rave-party ». Le second type d’hépatotoxicité avec l’Ecstasy résulte de la contamination du produit utilisé par un autre agent potentiellement hépatotoxique [29,30]. Dans ce cas, l’atteinte hépatique est souvent plus tardive, une à deux semaines plus tard après la prise avec des manifestations d’hépatite aiguë cytolytique qui peuvent s’associer à des phénomènes allergiques [29,30]. Dans une étude espagnole réalisée dans une unité de soins intensifs hépatologiques, l’hépatotoxicité liée à la prise d’Ecstasy représentait la deuxième cause d’hépatite aiguë sévère chez les moins de 25 ans [34]. Le traitement était symptomatique et la résolution totale de l’hépatite était obtenue en trois à 12 mois [34]. Quelques cas de recours à la transplantation hépatique ont été décrits dans la littérature [35,36]. En pratique, une hépatotoxicité induite par l’Ecstasy doit être évoquée systématiquement chez un sujet jeune devant un ictère inexpliqué associé à une hépatomégalie et une altération de la fonction hépatique [36].
La cocaïne est un alcaloïde qui s’administre habituellement par voie nasale, intraveineuse ou inhalation. Elle est reconnue comme l’un des produits récréatifs illicites les plus dangereux [31,32]. L’hépatotoxicité se traduit par une hépatite cytolytique avec une augmentation des importantes du taux d’ALAT quelques heures après la prise qui s’associe à un ictère [31]. Elle peut s’accompagner de choc, d’hypotension, d’hypoxie dont les causes sont variées et parfois de fièvre élevée. Un point important est que l’atteinte hépatique à la cocaïne peut être associée à une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale aiguë. Une des possibilités est que ces atteintes surviennent dans les cas sévères. La deuxième explication pourrait être la présence d’un métabolite responsable de l’hépatite et des autres complications [31,32]. La buprénorphine est largement utilisée pour le sevrage des opiacés. Par voie orale, le risque d’hépatotoxicité est rarissime [33]. En revanche, lorsque le produit est utilisé par voie veineuse, on constate fréquemment la survenue d’hépatites cytolytiques parfois graves et mortelles [33]. La différence de toxicité entre les deux voies d’administration peut être expliquée par le fait que par voie veineuse, le produit atteint des concentrations hépatiques beaucoup plus élevées qui ont pour conséquence une toxicité mitochondriale importante [33]. La toxicité peut être encore accrue s’il existe une prise simultanée d’un autre agent susceptible d’agir sur les mitochondries, comme cela a été remarqué récemment lors de l’utilisation d’aspirine [33]. Enfin, des plantes médicinales peuvent être utilisées à visée récréative comme le Kava Kava. Cette plante est issue des îles du Pacifique sud. Elle avait initialement un usage cérémonial en raison de ses propriétés anxiolytiques et légèrement euphorisantes à petite dose. Elle est utilisée en Occident comme euphorisant et a entraîné des hépatites cytolytiques sévères, certaines nécessitant une transplantation hépatique ou aboutissant au décès [37]. La vente du Kava Kava est interdite sur les marchés d’herboristerie. En résumé, certains produits récréatifs, sauf le cannabis sont responsable d’hépatite aiguë cytolytique qui peuvent être sévère, nécessitant une transplantation hépatique ou associée à d’autres complications. Le diagnostic doit être évoqué en premier lieu chez des sujets jeunes. Parfois, l’imputabilité d’une substance récréative reste difficile à mettre en évidence car la prise du produit est souvent masquée par l’usager.
Conclusion En conclusion, le tabac et le cannabis sont identifiés comme des facteurs qui influencent l’évolution des maladies chroniques du foie. Il est établi que le tabagisme accélère la progression de la fibrose au cours des hépatites virales et de la cirrhose biliaire primitive. Cet effet pourrait être lié à un effet indirect pro-inflammatoire ou direct sur la fibrogenèse. Un rôle délétère de l’usage quotidien de cannabis a clairement été montré sur la vitesse de progression de la fibrose et la sévérité de la stéatose principalement chez les malades atteints d’hépatite chronique C. Ces effets pourraient être liés à des propriétés directes profibrogéniques et stéatogéniques du cannabis, mis en évidence dans des modèles expérimentaux. D’autres substances récréa-
Comorbidité et hépatotoxicité du tabac et des substances récréatives tives illicites, dont la consommation est en augmentation dans les pays occidentaux, sont hépatotoxiques, responsables d’hépatites aiguës parfois sévères pouvant conduire à une transplantation hépatique.
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Hezode).
résultats des études qui suggèrent que le tabagisme et l’usage quotidien de cannabis sont des facteurs de comorbidité pour les maladies chroniques du foie et, d’autre part, de décrire les atteintes hépatiques rapportées après une exposition à des produits illicites récréatifs hépatotoxiques.
Tabac et foie Impact sur la fibrose Il a été rapporté que le tabac avait un rôle profibrogénique dans différents organes. Ainsi, en plus de son impact bien connu sur l’athérosclérose, il a été montré une relation significative entre tabagisme et progression de la fibrose au cours de la néphroangiosclérose [3]. La consommation de tabac n’induit pas d’hépatopathie chronique. En revanche, trois études anciennes ont suggéré une relation entre le tabac et la sévérité de la maladie chronique du foie, montrant que le tabagisme était un facteur prédictif indépendant de cirrhose d’origine alcoolique [4,5] ou virale B [6]. Plus récemment, deux études rétrospectives ont montré que la consommation de tabac était un facteur indépendant lié à la sévérité de la fibrose
0399-8320/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gcb.2009.10.008
1132 chez des malades ayant une hépatite chronique C [7,8]. Cependant, dans l’une des deux études, la relation entre tabac (supérieur à 15 paquets-années) et fibrose n’existait plus lorsque le score d’activité histologique était inclus dans l’analyse multivariée [7]. Ce résultat suggère que le tabac pourrait avoir un effet indirect sur la progression de la fibrose, plutôt lié à une augmentation de l’activité nécrotico-inflammatoire qu’à un effet direct sur les cellules fibrogéniques. Cette hypothèse est confortée par une autre étude rétrospective qui a montré en analyse multivariée qu’une consommation de tabac supérieure à 15 cigarettes/jour, était un facteur prédictif indépendant associé à la sévérité de l’activité nécrotico-inflammatoire [9]. Dans cette étude, le tabagisme n’était pas associé à la sévérité de la fibrose en analyse multivariée, mais il existait une relation entre la sévérité de l’activité histologique et celle de la fibrose, suggérant que l’impact délétère du tabac sur la fibrose puisse passer par l’augmentation de l’activité nécrotico-inflammatoire [9]. Cette hypothèse est également renforcée par une grande étude épidémiologique chinoise qui a identifié le tabagisme supérieur à un paquet/jour comme un facteur prédictif indépendant d’élévation de l’activité sérique de l’alanine aminotransférase (ALAT) chez des malades ayant une hépatite chronique virale [10]. Récemment, l’impact du tabac a été évalué au cours d’autres hépatopathies chroniques, notamment la cirrhose biliaire primitive. Dans un travail rétrospectif, il a été mis en évidence un risque relatif de 13,3 de fibrose avancée à la première évaluation de la maladie chez les malades qui avaient un tabagisme supérieur ou égal à dix paquets-années [11]. Une autre étude récente a confirmé que le tabagisme était un facteur indépendant associé à la présence d’une fibrose avancée chez les malades ayant une cirrhose biliaire primitive [12]. Au cours de la maladie alcoolique du foie, il a été observé que la proportion de cirrhose était plus élevée chez les consommateurs excessifs d’alcool fumeurs que chez les consommateurs excessifs non-fumeurs suggérant un possible rôle délétère du tabac au cours de la cirrhose alcoolique [13]. En résumé, ces études pour la plupart rétrospectives identifient que le tabac puisse accélérer la progression de la fibrose au cours des hépatites virales, notamment l’hépatite chronique C, de la cirrhose biliaire primitive et possiblement de la maladie alcoolique du foie. Il reste à chercher si ce rôle délétère du tabac est associé à d’autres hépatopathies et à déterminer les mécanismes mis en jeu, effet indirect proinflammatoire et/ou direct sur la fibrogenèse. En pratique, la consommation de tabac est à déconseiller principalement chez les malades ayant une hépatite chronique virale ou une cirrhose biliaire primitive.
Impact sur la carcinogenèse hépatique Le rôle du tabac dans la carcinogenèse est bien établi pour de nombreuses tumeurs. Des études de cohortes ou cas—témoins suggèrent que le tabagisme est également un facteur prédictif indépendant de carcinome hépatocellulaire, notamment chez les sujets atteints d’hépatopathies chroniques virales, avec un risque relatif de CHC variant 1,5 à sept chez les fumeurs [14—17]. Cet effet pourrait être notamment lié à l’accumulation dans le foie d’adduits de
C. Hezode, A. Mallat 4-aminobiphényl, un carcinogène présent dans la fumée de cigarette [18].
Cannabis et foie Le système endocannabinoïde Le cannabis (Marijuana, Cannabis sativa) contient plus de 60 cannabinoïdes, au premier rang desquels le 9 —tetrahydrocannabinol, responsable des effets psychoactifs de la plante. Les phyto-cannabinoïdes agissent par l’intermédiaire de deux récepteurs couplés aux protéines CB1 et CB2, qui fixent également une famille de ligands endogènes lipidiques [19]. Ces récepteurs sont exprimés dans la plupart des tissus et interviennent dans de très nombreux processus physiopathologiques. Le récepteur CB1, principalement exprimé dans le système nerveux central, est responsable des effets psychoactifs, analgésiques, antiémétiques et orexigènes du cannabis. Le récepteur CB2 prédomine dans les cellules du système immunitaire et exerce des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires [19]. Il a été récemment rapporté que l’expression des récepteurs CB1 et CB2 était augmentée dans le foie humain cirrhotique, notamment dans les myofibroblastes, alors qu’ils étaient peu exprimés dans le foie normal [20,21]. Ces résultats ont conduit à étudier dans un premier temps le rôle du système endocannabinoïde dans la fibrogenèse hépatique.
Impact du cannabis sur la fibrogenèse hépatique Dans un travail réalisé chez des souris ayant un récepteur CB2 génétiquement inactivé, il a été montré que le récepteur CB2 ralentissait la progression de la fibrose expérimentale, suggérant un effet antifibrogénique de CB2 au cours de la fibrogenèse hépatique [20]. Le rôle de CB1 a été évalué dans trois modèles expérimentaux de fibrose chez des souris. Il a été montré que l’administration d’un antagoniste de CB1 ou l’inactivation génétique du récepteur CB1 était associée à une réduction de la progression de la fibrose, démontrant l’effet profibrogénique de CB1 au cours de la fibrogenèse hépatique [21]. Passant de la souris à l’homme, l’impact de la consommation de cannabis sur la fibrose hépatique a été évalué chez 270 malades atteints d’hépatite chronique C, n’ayant jamais été traités, pour lesquels la durée de l’infection virale C était connue [22]. Les deux principaux critères d’évaluation ont été la vitesse de progression de la fibrose définie par le rapport entre le stade de fibrose et la durée estimée de la maladie et la fibrose sévère (F3-F4 selon la classification Métavir). Dans cette population, 52 % des malades étaient non fumeurs de cannabis, 15 % fumeurs occasionnels (moins d’un joint/jour) et 33 % fumeurs quotidiens (≥ 1 joint/jour). Ainsi, l’usage régulier de cannabis est fréquent chez les malades ayant une hépatite chronique C, probablement lié aux antécédents d’usage intraveineux de drogue, principal mode de contamination, chez les malades actuels. La Fig. 1 illustre la relation entre la consommation de cannabis et la vitesse de progression de la fibrose. En analyse multivariée, la consommation quotidienne de cannabis était un facteur prédictif
Comorbidité et hépatotoxicité du tabac et des substances récréatives
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Impact du cannabis sur la stéatose hépatique
Figure 1. Relation entre la consommation de cannabis et la vitesse de progression de la fibrose chez des malades ayant une hépatite chronique C [22].
indépendant de vitesse rapide de progression de la fibrose et de fibrose sévère (Tableau 1) [22]. En revanche, il n’existait aucune relation entre la consommation de cannabis et l’activité histologique. Ces observations ont été confirmées dans une étude canadienne indépendante [23]. Ces résultats sont en accord avec les données expérimentales démontrant des propriétés profibrogéniques du récepteur CB1 et démontrent un rôle délétère direct du cannabis sur la fibrogenèse.
Impact du cannabis sur le traitement antiviral de l’hépatite chronique C Au cours du traitement antiviral, une étude sur petits effectifs a montré que le taux de réponse virologique soutenu chez des malades fumeurs quotidiens de cannabis était plus élevé chez les malades qui poursuivaient l’usage du cannabis que chez ceux qui l’arrêtaient pendant le traitement antiviral. Cette différence pouvait être expliquée en raison d’un taux d’arrêt prématuré du traitement plus faible chez les fumeurs [24]. Ainsi, la poursuite de l’usage régulier de cannabis pourrait être tolérée pendant le traitement antiviral chez ces malades qui ont une addiction au cannabis. La période courte du traitement, six à 12 mois, ainsi que son effet bénéfique sur l’activité histologique pourrait être compatible avec l’absence de prise de risque sur l’évolution de la fibrose chez ces malades.
Tableau 1 Facteurs prédictifs de la sévérité de la fibrose chez des malades ayant une hépatite chronique C, en analyse multivariée [22].
Cannabis quotidien Activité ≥ A2 Âge > 40 ans à la biopsie Alcool > 30 g/jour Stéatose (modérée-sévère)
OR
IC 95 %
p
2,3 5,6 2,2 2,1 2,2
1,1—4,8 2,3—13,8 1,0—4,8 1,0—4,2 0,97—4,0
0,034 < 0,01 0,035 0,05 0,06
La stéatose est fréquemment observée au cours de l’hépatite chronique C. Elle est soit viro-induite, principalement liée au VHC de génotype 3, soit environnementale, principalement liée à la consommation d’alcool ou aux facteurs de risque métaboliques de stéatohépatite non alcoolique. Des travaux expérimentaux ont suggéré un effet stéatogénique de CB1. En effet, il a été montré que l’activation endogène du récepteur CB1 des hépatocytes favorisait la synthèse des acides gras et la stéatogenèse hépatique [25]. Le rôle de CB1 et de CB2 a été évalué dans deux modèles expérimentaux de stéatose métabolique chez les souris. l’administration d’un antagoniste de CB1 prévenait le développement de la stéatose et améliorait les paramètres du syndrome métabolique [26]. Dans une autre étude, CB2 contribuait à l’inflammation associée à l’obésité, à l’insulino-résistance et à la stéatose d’origine non alcoolique [27]. Ces résultats démontrent que les récepteurs CB1 et CB2 ont des propriétés stéatogéniques. L’impact de la consommation récente (six mois) de cannabis sur la sévérité de la stéatose a été étudié chez 315 malades atteints d’hépatite chronique C n’ayant jamais été traités. En analyse multivariée, l’usage quotidien de cannabis était un facteur prédictif indépendant associé à la présence d’une stéatose sévère (> 30 % des hépatocytes), de même que l’activité histologique modérée à sévère (A2A3, selon Métavir), le VHC de génotype 3, l’index de masse corporel supérieure ou égale à 27 kg/m2 , l’hyperglycémie ou le diabète et le taux d’ARN du VHC (Tableau 2) [28]. Au total, l’ensemble des résultats montre que la consommation quotidienne de cannabis est un facteur de risque : • de vitesse rapide de progression de la fibrose ; • de sévérité de la fibrose ; • de sévérité de la stéatose chez les malades atteints d’hépatite chronique C (Fig. 2). Ces résultats sont concordants avec les données expérimentales qui indiquent des propriétés profibrogéniques du récepteur CB1 et stéatogéniques des récepteurs CB1 et CB2 (Fig. 2). En pratique, le clinicien doit rechercher une consommation de cannabis chez les malades ayant une hépatite chronique C. Elle est fréquente et souvent occultée. Le clinicien doit recommander de proscrire l’usage quotidien du
Tableau 2 Facteurs prédictifs de la sévérité de la stéatose chez des malades ayant une hépatite chronique C, en analyse multivariée [28]. Activité ≥ A2 Génotype 3 Hyperglycémie/diabète IMC > 27 kg/m2 Charge virale VHC Cannabis Non Occasionnel Quotidien
OR
IC 95 %
p
2,4 4,4 6,5 2,1 1,7
1,2—4,9 2,2—8,8 2,4—17,7 1,0—4,3 1,0—2,9
0,007 < 0,001 < 0,001 0,05 0,05
1,0 0,4 2,1
0,1—1,6 1,04—4,3
NS 0,01
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Figure 2.
C. Hezode, A. Mallat
Impact de la consommation de cannabis sur le foie.
cannabis chez les malades non traités en raison d’un risque, d’une part, de progression rapide de la fibrose et, d’autre part, de stéatose sévère chez les fumeurs quotidiens.
Hépatotoxicité des substances récréatives Le cannabis n’est pas impliqué dans la survenue d’une hépatopathie aiguë ou chronique. En revanche, d’autres substances récréatives sont de plus en plus souvent responsables d’atteintes toxiques aiguës en particulier hépatiques. Les circonstances d’utilisation et les différents produits pris sont variés. Il peut s’agir de substances utilisées de fac ¸on illégale comme la cocaïne ou les amphétamines (Ecstasy) [29—32] ou de médicaments dont l’usage est détourné comme la buprénorphine [33]. Pour l’Ecstasy, l’hépatotoxicité peut survenir après l’ingestion d’un ou deux comprimés ou après une utilisation régulière pendant plusieurs semaines ou mois. On distingue deux formes d’hépatotoxicité. La première est directement liée au produit qui supprime la sensation de fatigue et le besoin de sommeil. Il en résulte que la personne consommatrice peut faire des efforts physiques très importants sans ressentir le besoin de repos ou de réhydratation. On peut alors observer une hépatite de type ischémique, dans un délai court, de l’ordre de 48 heures le plus souvent après la prise [29,30]. Ce type de complication se voit fréquemment au décours d’une « rave-party ». Le second type d’hépatotoxicité avec l’Ecstasy résulte de la contamination du produit utilisé par un autre agent potentiellement hépatotoxique [29,30]. Dans ce cas, l’atteinte hépatique est souvent plus tardive, une à deux semaines plus tard après la prise avec des manifestations d’hépatite aiguë cytolytique qui peuvent s’associer à des phénomènes allergiques [29,30]. Dans une étude espagnole réalisée dans une unité de soins intensifs hépatologiques, l’hépatotoxicité liée à la prise d’Ecstasy représentait la deuxième cause d’hépatite aiguë sévère chez les moins de 25 ans [34]. Le traitement était symptomatique et la résolution totale de l’hépatite était obtenue en trois à 12 mois [34]. Quelques cas de recours à la transplantation hépatique ont été décrits dans la littérature [35,36]. En pratique, une hépatotoxicité induite par l’Ecstasy doit être évoquée systématiquement chez un sujet jeune devant un ictère inexpliqué associé à une hépatomégalie et une altération de la fonction hépatique [36].
La cocaïne est un alcaloïde qui s’administre habituellement par voie nasale, intraveineuse ou inhalation. Elle est reconnue comme l’un des produits récréatifs illicites les plus dangereux [31,32]. L’hépatotoxicité se traduit par une hépatite cytolytique avec une augmentation des importantes du taux d’ALAT quelques heures après la prise qui s’associe à un ictère [31]. Elle peut s’accompagner de choc, d’hypotension, d’hypoxie dont les causes sont variées et parfois de fièvre élevée. Un point important est que l’atteinte hépatique à la cocaïne peut être associée à une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale aiguë. Une des possibilités est que ces atteintes surviennent dans les cas sévères. La deuxième explication pourrait être la présence d’un métabolite responsable de l’hépatite et des autres complications [31,32]. La buprénorphine est largement utilisée pour le sevrage des opiacés. Par voie orale, le risque d’hépatotoxicité est rarissime [33]. En revanche, lorsque le produit est utilisé par voie veineuse, on constate fréquemment la survenue d’hépatites cytolytiques parfois graves et mortelles [33]. La différence de toxicité entre les deux voies d’administration peut être expliquée par le fait que par voie veineuse, le produit atteint des concentrations hépatiques beaucoup plus élevées qui ont pour conséquence une toxicité mitochondriale importante [33]. La toxicité peut être encore accrue s’il existe une prise simultanée d’un autre agent susceptible d’agir sur les mitochondries, comme cela a été remarqué récemment lors de l’utilisation d’aspirine [33]. Enfin, des plantes médicinales peuvent être utilisées à visée récréative comme le Kava Kava. Cette plante est issue des îles du Pacifique sud. Elle avait initialement un usage cérémonial en raison de ses propriétés anxiolytiques et légèrement euphorisantes à petite dose. Elle est utilisée en Occident comme euphorisant et a entraîné des hépatites cytolytiques sévères, certaines nécessitant une transplantation hépatique ou aboutissant au décès [37]. La vente du Kava Kava est interdite sur les marchés d’herboristerie. En résumé, certains produits récréatifs, sauf le cannabis sont responsable d’hépatite aiguë cytolytique qui peuvent être sévère, nécessitant une transplantation hépatique ou associée à d’autres complications. Le diagnostic doit être évoqué en premier lieu chez des sujets jeunes. Parfois, l’imputabilité d’une substance récréative reste difficile à mettre en évidence car la prise du produit est souvent masquée par l’usager.
Conclusion En conclusion, le tabac et le cannabis sont identifiés comme des facteurs qui influencent l’évolution des maladies chroniques du foie. Il est établi que le tabagisme accélère la progression de la fibrose au cours des hépatites virales et de la cirrhose biliaire primitive. Cet effet pourrait être lié à un effet indirect pro-inflammatoire ou direct sur la fibrogenèse. Un rôle délétère de l’usage quotidien de cannabis a clairement été montré sur la vitesse de progression de la fibrose et la sévérité de la stéatose principalement chez les malades atteints d’hépatite chronique C. Ces effets pourraient être liés à des propriétés directes profibrogéniques et stéatogéniques du cannabis, mis en évidence dans des modèles expérimentaux. D’autres substances récréa-
Comorbidité et hépatotoxicité du tabac et des substances récréatives tives illicites, dont la consommation est en augmentation dans les pays occidentaux, sont hépatotoxiques, responsables d’hépatites aiguës parfois sévères pouvant conduire à une transplantation hépatique.
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