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De l’évolution des espèces : évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle
Revue de Pneumologie clinique (2016) 72, 234—242
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
De l’évolution des espèces : évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle Evolution of species: Lung cancer evolution over one third of a century M. Riquet a,∗, A. Legras a, C. Pricopi a, A. Badia a, A. Arame a, A. Dujon c, C. Foucault a, F. Le Pimpec Barthes a, E. Fabre b a
Service de chirurgie thoracique, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b Service d’oncologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France c Service de chirurgie thoracique, centre médico-chirurgical du Cèdre, 76230 Bois-Guillaume, France Disponible sur Internet le 12 juillet 2016
MOTS CLÉS Cancer du poumon non à petites cellules ; Chirurgie ; Pronostic ; Périodes de temps
∗
Résumé Introduction. — Les prises en charge des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) n’ont cessé de progresser et les résultats sur la survie de s’améliorer. Nous avons revu les changements apparus en chirurgie sur une période de 32 ans. Patients et méthodes. — Les données de 6105 patients opérés de 1979 à 2010 ont été analysés sur trois périodes égales : sexe, âge, type de chirurgie, histologie, pTNM, tabagisme, comorbidités, et périodes de temps. Résultats. — L’âge, le nombre de femmes, les patients avec co-morbidités et antécédents de cancer et les cancers non épidermoïdes ont augmenté entre la première et la troisième période. Le nombre des thoracotomies exploratrices a diminué (7,7 % à 1,6 %), ainsi que celui des pneumonectomies (48 % à 18 %) alors que celui des wedges (0,5 % à 6 %) et des lobectomies (42 % à 64 %) s’est accru. Les traitements néo-adjuvants représentaient dans la dernière période plus d’un patient sur cinq. La mortalité postopératoire (4 %) ne variait pas mais le taux des complications non létales s’est aggravé (16,9 % à 27,7 %). Les taux de survie globale à 5 ans sont passés de 37,4 % à 49,8 % (p < 10−6 ). L’allongement de survie a intéressé les différents composants du pTNM et s’observait quelles que soient les modalités thérapeutiques. L’accroissement de l’âge et des comorbidités affectaient le pronostic.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Riquet).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2016.03.001 0761-8417/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle
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Conclusion. — Les caractéristiques des CBNPC et des patients, leurs prises en charge diagnostiques et thérapeutiques ont évolué avec le temps. La survie s’améliore sur l’ensemble des facteurs considérés. Le facteur périodes de temps est très important et devrait être inclus dans l’analyse des études cliniques sur le CBNPC. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
KEYWORDS Non-small cell lung cancer; Surgery; Prognosis; Time periods
Summary Introduction. — Management of non-small cell lung cancer (NSCLC) is getting better and results on long-term survival have improved. We reviewed the modifications observed in surgery over a 32-year time period. Patients and method. — Data of 6105 patients who underwent surgery from 1979 to 2010 were analyzed over three equal time-periods: gender, age, type of surgery, histology, pTNM, tobacco addiction, comorbidity and time periods. Results. — Age, number of females and high-risk patients with comorbidity (including the history of a previous cancer) increased with time periods. Number of exploratory thoracotomy (7.7 % to 1.6 %) and pneumonectomy (48 % to 18 %) decreased. Number of wedge resection (0.5 % to 6 %) and lobectomy (42 % to 64 %) increased. Rates of the other types of resection were unchanged. Neoadjuvant treatments accounted for more than 20 % of patients in the last time period. Postoperative mortality (4 %) did not vary but non-lethal complication rates increased (16.9 % to 27.7 %). Global 5-year survival rates dramatically increased with time going from 37.4 % to 49.8 % (P < 10−6 ). Survival improvement was observed in the different components of the pTNM and whatever the type of treatment. However, survival was affected by increasing age and multiplication of comorbidities but without impairing the general better outcome trend. Conclusion. — NSCLC itself, its diagnostic and therapeutic management, and patient’s characteristics evolved with time. Survival improved in most studied prognosis factors. Time period factor was of paramount importance and might be included in research dealing with NSCLC. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Rare il y a encore une centaine d’années, le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a vu sa fréquence augmenter de fac ¸on régulière et est devenu en quelques décennies une cause majeure de mortalité dans le monde. Depuis les années 1980, sa prise en charge diagnostique et thérapeutique n’a cessé d’évoluer et de s’améliorer et il a été constaté que les aspects chirurgicaux eux-mêmes des CBNPC pouvaient changer [1]. Par la suite, des travaux ont montré que les résultats chirurgicaux sur la survie devenaient également meilleurs avec le temps, tant au niveau institutionnel [2—7] que national [8—10]. Nous avons revu les caractéristiques des patients traités en chirurgie durant 32 ans et analysé les changements apparus en fonction de périodes successives.
Patients et méthodes Les données concernant les patients opérés d’un CBNPC dans deux centres de chirurgie thoracique de 1979 à 2010 et qui avaient été recueillies prospectivement dans une base commune, ont été étudiées. Le bilan préopératoire comportait une radiographie des poumons, une
fibro-bronchoscopie, une tomodensitométrie thoracique (TDM), la recherche de métastases à distance, et une TEP—TDM pour les patients pris en charge au cours des six dernières années. La fonction respiratoire a toujours été explorée par des épreuves fonctionnelles respiratoires (VEMS, CV, CPT et VR) dont les valeurs ont été rapportées aux pourcentages théoriques ainsi que des gaz du sang artériel. La fonction séparée de chaque poumon était évaluée si nécessaire par scintigraphie pulmonaire de perfusion. Une médiastinoscopie n’était réalisée que pour éliminer un éventuel N3 ou pour confirmer une atteinte N2 chez des patients pressentis pour un traitement néoadjuvant. Les patients N3 et/ou avec des métastases systémiques étaient contreindiqués pour la chirurgie, à l’exception de quelques rares patients également opérés d’une métastase isolée ou oligométastase (M1 controlatérale, M1 extrapulmonaire, greffe pleurale). La dernière classification du TNM international de 2010 [11] et les types histologiques décrits dans la classification WHO de 1999 [12] ont été utilisés. Durant les 32 ans de l’étude, les dossiers des patients ont été présentés dans des réunions médico-chirurgicales et les indications thérapeutiques discutées de fac ¸on collégiale. Pendant ces années, la prise en charge a évolué, coïncidant avec certains évènements, et on peut décrire 6 périodes. De janvier 1979 à fin mars 1984, les curages médiastinaux
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M. Riquet et al.
n’étaient pas systématiques et n’étaient faits que si des ganglions suspects étaient rencontrés lors de l’intervention, le bilan préopératoire à la recherche d’une extension tumorale était moins élaboré : tomographies et angiographies pulmonaires à la recherche d’une contre-indication locorégionale, et différentes techniques d’imagerie à la recherche de métastases systémiques (scintigraphies, électroencéphalogramme), voire des laparoscopies. D’avril 1984 à fin décembre 1989, le scanner, qui était apparu au début des années 1980, s’est généralisé et les curages médiastinaux étaient la règle. De janvier 1990 à fin 1994, le scanner est devenu systématique avec apparition d’appareils de « nouvelles générations » permettant des bilans d’extension de plus en plus performants. Durant cette période apparaissait la chirurgie vidéo-assistée, utilisée avant tout pour son aide au diagnostic, et de nombreux essais thérapeutiques démontraient le bien fondé des traitements adjuvants et néo-adjuvants. De janvier 1995 à fin 1999, toutes ces nouvelles techniques devenaient routinières. De janvier 2000 à fin décembre 2004, alors que ces techniques de diagnostic et de prise en charge thérapeutique continuaient à se développer apparaissait la TEP—TDM. De janvier 2005 à fin décembre 2010, cet examen devenait incontournable non seulement comme outil du diagnostic mais aussi de la surveillance après traitement. Ces 6 périodes ont été regroupées par deux en 3 périodes, couvrant 3 décennies. Les informations concernant la survie ont été obtenues à partir des dossiers et des consultations, ou par un formulaire adressé aux pneumologues ou aux médecins traitants, ou encore par des renseignements obtenus auprès des mairies de naissance, via l’officier d’état civil. L’événement principal a été la survie à long terme définie comme l’intervalle existant entre la date de l’opération et celle du décès ou des
Tableau 1
dernières nouvelles à la date de l’étude. La durée moyenne du suivi a été de 72,8 ± 48 mois. Les courbes actuarielles de survie ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. Les comparaisons statistiques entre les survies ont utilisé le test du log-rank. Les variables étudiées en analyse univariée ont été le sexe, l’âge, le type de chirurgie, incluant le caractère complet ou non de l’exérèse selon les critères de Ramí-Porta et al. [13], l’histologie, le pT, le pN, le tabagisme, les comorbidités, les antécédents de cancer, et les périodes de temps. L’analyse multivariée a été réalisée en utilisant le modèle de Cox. Les analyses ont été faites grâce au logiciel SEM (Centre anticancéreux Jean-Perrin, Clermont-Ferrand, France) [14].
Résultats Les résultats par décennies figurent dans les Tableaux 1—6. Une analyse des 6 périodes de temps est fournie en annexe électronique (Tableaux 7 et 8). Les notions démographiques de base sont figurées dans le Tableau 1. L’âge des patients et le pourcentage des femmes ont augmenté de période en périodes, de même que le pourcentage des patients ayant des antécédents médicaux ou des co-morbidités, et de ceux ayant présenté un antécédent de cancer. Le détail des antécédents médicaux et des comorbidités (Tableau 2) fait apparaître que non seulement la fréquence des pathologies augmentait mais aussi que les antécédents étaient de plus en plus nombreux chez un même patient. Le VEMS moyen était peu modifié voire légèrement meilleur. Le pourcentage des tabagiques restait stable. Malgré l’amélioration des moyens diagnostiques, l’histologie du cancer était de moins en moins souvent obtenue avant l’opération. Tous ces changements se poursuivaient régulièrement avec le temps.
Épidémiologie.
Nombre Âge moyen Âge 75 ans et plus Hommes Femmes Avec histologie préopératoire Sans histologie préopératoire Antécédents médicaux Antécédents d’autre cancer VEMS moyenne quand VEMS ≤ 100 % VEMS moyenne quand VEMS > 100 % Tabac Oui Non Non précisé
79—89
90—99
00—10
1385 60,5 ± 9,5 98 (7,1 %) 1240 (89,5 %) 145 (10,5 %) 831 (60 %) 554 (40 %) 526 (38 %) 152 (11 %) (1161) 73,8 ± 15,4 (142) 113 ± 10,7
2315 61,4 ± 10,2 210 (9,1 %) 1907 (82,4 %) 408 (17,6 %) 1272 (54,9 %) 1043 (45,1 %) 973 (42 %) 463 (20 %) (1804) 76,5 ± 15,3 (304) 112,3 ± 10,3
2405 62,5 ± 10,3 316 (13,1 %) 1765 (73,4 %) 640 (26,6 %) 1077 (44,8 %) 1328 (55,2 %) 1536 (63,9 %) 701 (29,1 %) (1877) 77,5 ± 14,5 (435) 112,5 ± 9,8
1234 (89,1 %) 68 (4,9 %) 83 (6 %)
2078 (89,8 %) 175 (7,6 %) 62 (2,7 %)
2142 (89,1 %) 227 (9,4 %) 36 (1,5 %)
VEMS : volume expiratoire maximum seconde. a Entre période 1 et 2. b Entre période 2 et 3.
Valeur p < 10−6 < 10−6 < 10−6 < 10−6 < 10−6 < 10−6 0,000003a 0,042b NS
NS 0,000007 < 10−6
Évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle Tableau 2
237
Détails des antécédents médicaux et des comorbidités.
Nombre Antécédents médicaux : total Antécédents cardiovasculaires HTA Insuffisance cardiaque = HVG Coronaropathies Troubles du rythme Valvulopathies Artèriopathies Phlébites et EP Greffe cœur Greffe rein Greffe foie Diabète Insuffisance rénale Corticothérapie Neurologiques Psychiatriques Antécédents hépatiques VIH+ Nombre de maladies
79—89
90—99
00—10
1385 526 (38 %) 287 (20,7 %) 110 (7,9 %) 1 (0,1 %) 98 (7,1 %) 39 (2,8 %) 7 (0,5 %) 102 (7,4 %) 18 (1,3 %) 0 1 (0,1 %) 0 50 (3,6 %) 5 (0,4 %) 5 (0,4 %) 35 (2,5 %) 39 (2,8 %) 112 (8,1 %) 0 622 (44,9 %)
2315 973 (42 %) 642 (27,7 %) 300 (13 %) 13 (0,6 %) 189 (8,2 %) 90 (3,9 %) 33 (1,4 %) 238 (10,3 %) 48 (2,1 %) 15 (0,6 %) 5 (0,2 %) 1 (0,04 %) 127 (5,5 %) 18 (0,8 %) 20 (0,9 %) 96 (4,1 %) 105 (4,5 %) 126 (5,4 %) 7 (0,3 %) 1431 (61,8 %)
2405 1536 (63,9 %) 1018 (42,3 %) 636 (26,4 %) 21 (0,9 %) 289 (12 %) 158 (6,6 %) 56 (2,3 %) 344 (14,3 %) 112 (4,7 %) 22 (0,9 %) 4 (0,2 %) 4 (0,2 %) 216 (9 %) 56 (2,3 %) 88 (3,7 %) 156 (6,5 %) 110 (4,6 %) 210 (8,7 %) 15 (0,6 %) 2497 (103,8 %)
HVG : hypertrophie ventriculaire gauche ; HTA : hypertension artérielle ; EP : embolie pulmonaire.
Tableau 3
Caractéristiques de la chirurgie et exérèses.
Nombre Thoracotomie exploratrice R2 R1 Oligométastasea Résection complète Résection atypique Segmentectomie Lobectomie Bilobectomie Lobectomie avec résection bronchique Pneumonectomie Totalisation en pneumonectomie Curage Sampling Pas de prélévement ganglionnaire
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90—99
00—10
1385 106 (7,7 %) 22 (1,6 %) 77 (5,6 %) 35 (2,5 %) 1145 (82,7 %) 6 (0,5 %) 32 (2,5 %) 533 (41,7 %) 31 (2,4 %) 54 (4,2 %) 617 (48,2 %) 6 (0,5 %) 775 (60,6 %) 213 (16,7 %) 291 (22,7 %)
2315 89 (3,8 %) 77 (3,3 %) 97 (4,2 %) 74 (3,2 %) 1977 (85,4 %) 72 (3,2 %) 40 (1,8 %) 1149 (51,6 %) 76 (3,4 %) 70 (3,1 %) 797 (35,8 %) 22 (1 %) 1978 (88,9 %) 150 (6,7 %) 98 (4,4 %)
2405 39 (1,6 %) 59 (2,5 %) 106 (4,4 %) 79 (3,3 %) 2122 (88,2 %) 153 (6,5 %) 72 (3 %) 1513 (63,9 %) 102 (4,3 %) 72 (3 %) 427 (17,8 %) 27 (1,1 %) 2122 (89,7 %) 143 (6 %) 101 (4,3 %)
Valeur p < 10−6
< 10−6b
< 10−6b
R2 : résection incomplète macroscopique ; R1 : résection incomplète microscopique. a M1 controlatérale, M1 extrapulmonaire, greffe pleurale (opérée). b Les thoracotomies exploratrices sont exclues dans le pourcentage.
Les caractéristiques de la chirurgie sont présentées dans le Tableau 3. Le pourcentage des thoracotomies exploratrices diminuait de moitié par décennie et celui des R2 (résections macroscopiquement incomplètes) était stable et restait faible (1,6 %, 3,3 % et 2,5 %). Le pourcentage des wedges (résections atypiques) augmentait, passant de 0,5 % à 3 % et 6 %. Les lobectomies finissaient par
représenter pratiquement les 2 tiers des opérations (64 %). Il y avait beaucoup moins de pneumonectomies avec le temps (de 48 % à 18 %). Le taux des autres types d’exérèses restait stable, notamment celui des lobectomies avec résection anastomose bronchique qui baissait légèrement mais de fac ¸on non significative (4,2 %, 3,1 % et 3 % ; p = 0,44). Près de 90 % des patients avaient un curage complet des
238 Tableau 4
M. Riquet et al. Autres traitements associés à la chirurgie.
Nombre TNA RT CT CRT TNA + TA Sans TNA : DCPO exclus TA RT CT CRT
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90—99
00—10
1385 51 (3,7 %) 12 (0,9 %) 36 (2,6 %) 3 (0,2 %) 23 (1,7 %) 1179 (85,1 %) 659 (55,9 %) 576 (48,9 %) 35 (3 %) 48 (4,1 %)
2315 354 (15,3 %) 13 (1,1 %) 282 (12,2 %) 59 (2,5 %) 195 (8,4 %) 1873 (80,9 %) 696 (37,2 %) 474 (25,3 %) 103 (5,5 %) 119 (6,5 %)
2405 536 (22,3 %) 2 (0,1 %) 463 (19,3 %) 71 (3 %) 251 (10,4 %) 1801 (74,9 %) 697 (38,7 %) 111 (6,1 %) 407 (22,6 %) 179 (9,9 %)
Valeur p < 10−6
< 10−6
TNA : traitement néo-adjuvant ; CT : chimiothérapie ; RT : radiothérapie ; CRT : chimiothérapie + radiothérapie ; TA : traitement adjuvant ; DCPO : décès postopératoires.
ganglions du médiastin, pourcentage constant sur les deux dernières décennies. D’autres traitements ont été associés à la chirurgie (Tableau 4). Les traitements néo-adjuvants, institués de plus en plus fréquemment, essentiellement chimiothérapie, représentaient dans la dernière décennie plus d’un patient sur cinq. Le recours à des traitements adjuvants, stable durant les 2 dernières décennies, évoluait de la radiothérapie vers la chimiothérapie. Les résultats sur la survie figurent dans le Tableau 5. La mortalité postopératoire, à 4 %, ne baissait pas avec le temps. Le taux des complications non létales augmentait de décennie en décennie : respectivement 16,9 %, 22,6 % et 27,7 %, p < 10−6 . Les taux de survie globale à 5 ans s’amélioraient passant de 37,4 % à 49,8 %. Cela concernait les patients avec résection complète (R0) mais aussi les patients avec oligométastase (métastase isolée à distance — cerveau, surrénale — réséquée, ou nodule controlatéral) et avec une thoracotomie exploratrice, alors que les taux de survie à 5 ans ne changeaient pas avec le temps pour les R2 et les R1 (Tableau 5). En ce qui concerne le TNM, l’amélioration des taux de survie des différents composants pT et pN, et de la plupart des stades était constante. La survie s’améliorait quand les curages étaient faits, passant de 38,8 % à 52 % (p < 10−6 ), mais elle n’était pas modifiée quand les curages se résumaient à des sampling. Tous ces résultats étaient confirmés en analyse multivariée (Tableau 6). Lorsque les six périodes de temps étaient analysées, les tendances sus-décrites étaient sensiblement les mêmes aussi bien en ce qui concerne les caractéristiques des populations que les taux de survie observés à 5 ans (Tableaux 7 et 8, dans le support électronique).
Discussion Classification TNM et périodes de temps. Les publications sur la survie du CBNPC étudient avant tout les facteurs pronostiques liés à la classification TNM. La classification TNM a changé durant les 3 dernières décennies (1986 [15], 1997 [16] et 2009 [11]). Peu de travaux traitent de la survie après chirurgie en fonction des périodes de temps : le premier
article a été publié en 1990 [1] et deux ont été publiés durant les années 90 [2,3]. Ils utilisaient la classification TNM de 1986. Quatre sont parus durant la première décennie du troisième millénaire basés sur la classification TNM de 1997 [4—6,8]. Un article paru plus récemment ne précise pas la classification TNM utilisée [7]. Nous avons pris en compte la dernière classification TNM. Méthodologie et périodes de temps. La durée des périodes de temps prises en compte varie selon les études : une année par période [1], 3 périodes de 5 ans [2], 5 périodes de 4 ans [3], 5 périodes de 3 ans chacune espacées par une période de 2 ans [7], une période de 11 ans et une de 7 [4], 2 périodes de 10 ans et une de 7 [5], une période de 4 ans et deux de 5 [8], et une période de 10 ans et quatre de 5 [6]. Il semble que le choix de ces durées de temps fasse volontiers appel à des accommodements statistiques. Il est toutefois intéressant de noter que les résultats sont très peu différents d’une série à l’autre malgré la grande variété de la durée des périodes de temps utilisées. Il n’est donc a priori pas nécessaire de remettre en question le choix d’une durée plutôt que d’une autre. Nous aurions pu utiliser plusieurs sortes de périodes. Multiplier le nombre des périodes augmente d’autant le nombre des chiffres et des résultats et rend ces derniers difficilement lisibles. Nous avons donc comparé 6 périodes de temps d’une durée pratiquement équivalente de 5 ans qui, comme nous l’avons mentionné dans la méthodologie, correspondaient à l’apparition de changements techniques ayant amélioré les prises en charge cliniques et para-cliniques du CBNPC. Ces 6 périodes respectaient donc fortuitement une certaine cohérence. Leurs résultats ont été figurés dans les Tableaux 7 et 8 fournis en complément électronique. Pour simplifier, nous avons donné les résultats en considérant 3 « décennies » (une période de 10 ans et deux de 11). Quoiqu’il en soit, des changements surviennent sur des périodes aussi courtes qu’un an ou deux [1,10]. Ces changements peuvent donc aussi concerner la durée d’inclusion des malades dans les études prospectives randomisées étudiant les facteurs de survie. Une durée trop longue d’inclusion pourrait être en soi une source de biais sur l’amélioration des résultats et le facteur « période de temps » devrait alors être pris en compte dans les analyses multivariées.
Évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle
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Tableau 5 Survie actuarielle exprimée en médiane en mois (m), et en pourcentage à 5 ans, le chiffre () représente la population étudiée.
Nombre Survie globale Survie après curagea Survie sans curagea Survie curage mal faita Survie R2a Survie oligométastasea Survie R1a Survie R0a Survie après TNAa Survie sans TNAa TE Stade I (hors TNA et DCPO et TE) Stade II Stade IIIa Stade IIIb Stade IV N0 N1 N2
79—89
90—99
00—10
1385 31 m 37,4 % (770) 33 m 38,8 % (299) 57 m 47,4 % (210) 27 m 35,5 % (33) 9 m 13,1 % (33) 7 m 0% (68) 14 m 17,2 % (1145) 47 m 45 % (50) 20 m 30,7 % (1229) 37 m 40,5 % (106) 8 m 1% (383) nc 63,4 % (343) 46 m 43,9 % (372) 21 m 25,6 % (25) 17 m 12,7 % (56) 15 m 12,8 % (592) nc 54 % (280) 42 m 43,1 % (307) 16 m 19,1 %
2315 35 m 39,6 % (1978) 42 m 41,9 % (89) 25 m 26,8 % (150) 33 m 40 % (79) 14 m 9,6 % (75) 13 m 17,8 % (97) 17 m 15,3 % (1976) 47 m 44,4 % (327) 26 m 33,6 % (1999) 43 m 42,4 % (88) 12 m 0% (709) nc 59,5 % (487) 50 m 45,4 % (477) 21 m 26,3 % (34) 17 m 8,8 % (98) 24 m 21,3 % (1047) nc 53,6 % (328) 48 m 43,5 % (442) 20 m 22,9 %
2405 60 m 49,8 % (2122) nc 52 % (101) 47 m 40 % (143) 38 m 36,4 % (59) 18 m 11,3 % (79) 19 m 20 % (105) 24 m 22,4 % (2122) nc 54,2 % (525) 40 m 39,7 % (1841) nc 53,7 % (39) 12 m 5,1 % (943) nc 68,7 % (383) nc 53,4 % (368) 36 m 3,4 % (33) 19 m 18,2 % (47) 24 m 29 % (1218) nc 64,5 % (245) 57 m 49,1 % (311) 31 m 28,7 %
Valeur p < 10−6 < 10−6 0,0015 0,44 0,43 0,0038 0,17 < 10−6 0,029 < 10−6 0,0086 0,00018 0,0025 0,000094 0,11 0,17 < 10−6 0,08 0,000019
R2 : résection incomplète macroscopiquement ; R1 : résection incomplète microscopique ; R0 : résection complète ; TNA : traitement néo-adjuvant ; DCPO : décès postopératoires ; TE : thoracotomie exploratrice ; nc : non calculable. a Les thoracotomies exploratrices ne figurent pas dans les calculs.
Épidémiologie et périodes de temps. L’analyse de Jie et al., en 1990, sur l’évolution du profil des patients en fonction du temps a montré que les patients étaient de plus en plus âgés et qu’il y avait de plus en plus d’adénocarcinomes [1]. Ensuite, il a été observé que la fréquence des stades I augmentait de même que le nombre des femmes. Ferguson et Vigneswaran [5] ont observé que le nombre des patients présentant des comorbidités allait croissant, et Morgant et al. [10] que le nombre des comorbidités associées augmentait chez un même malade. Tous ces changements apparaissent clairement dans notre série. Schabath et al. [7], ont rapporté qu’il y avait moins de tabagiques actifs, plus d’anciens fumeurs, mais autant de
patients qui n’avaient jamais fumé. Nous avons observé que le nombre des patients non tabagiques avait augmenté significativement (Tableau 1 et Tableau 7 dans le support électronique) : ceci est en accord avec ce qui est connu de l’épidémiologie actuelle du CBNPC. L’apport de notre étude porte sur un point oncologique plus particulier : de plus en plus de patients ont des antécédents de cancer ayant touché un autre organe. L’âge de plus en plus avancé des populations et les guérisons permises par les progrès réalisés en cancérologie semblent expliquer cette évolution. L’existence d’un contexte oncologique mériterait d’être prise en compte dans les recherches cliniques sur le CBNPC. En effet, la présence d’un cancer en
240 Tableau 6
M. Riquet et al. Analyse multivariée. Les thoracotomies exploratrices ne figurent pas dans les calculs.
Variable
pN0 N1 N2 R2 R1 R0 oligométa R0 R1 Oligométa + R2 Âge < 40 41—60 61—75 > 75 Antécédent de cancer Non Oui Période de temps 3e 2e 1e Antécédents médicaux Non Oui pT0—T1 T2 T3—T4 Pas deTNA Histologie Bronchiolo pure Adénocarcinome « simple » Épidermoïde Grande cellule Adénocarcinome « solide » Adénosquameux + autre Stade 0—1 2 3 4 Exérèse Lobe (avec RA) bilobectomie Résection atypique + segment Pneumonectomie (avec totalisations) Tabac Non + non précisé Oui Curage Fait Non fait Sampling Pas de traitement adjuvant Sexe
Univariée
Multivariée
Valeur p
Hazard ratio
95 % CI
< 10−6
1 1,27 1,61
1,21—1,33 1,46—1,78
< 10−6
< 10−6
< 10−6 1 1,53 2,35
1,43—1,64 2,06—2,68 10−6
0,0000002 1 1,33 1,77 2,35
1,26—1,40 1,59—1,96 2,01—2,74
< 10−5
< 10−6 1 1,56
1,44—1,70
< 10−6
< 10−6 1 1,23 1,50
1,17—1,29 1,36—1,66 < 10−6
0,016
< 10−6 < 10−6
1 1,25 1 1,14 1,31 1 1,23
1,17—1,34 0,000032 1,07—1,22 1,15—1,49 0,000036 1,12—1,36
< 10−6
0,000051 1 1,06 1,13 1,20 1,28 1,36
1,03—1,10 1,07—1,20 1,10—1,32 1,14—1,44 1,17—1,58
< 10−6
0,0017 1 1,10 1,22 1,34
1,04—1,17 1,08—1,38 1,22—1,62
< 10−6
0,0097 1 1,05 1,11
1,01—1,09 1,03—1,20
0,09
0,013 1 1,16
1,03—1,30
0,0006
< 10−6 10−5
Valeur p
0,041 1 1,06 1,12 m m
1—1,12 1—1,25 NS NS
R2 : résection incomplète macroscopiquement ; R1 : résection incomplète microscopique ; R0 : résection complète ; TNA : traitement néo-adjuvant ; DCPO : décès postopératoires ; RA : résection anastomose bronchique ; « simple » : sans composante solide ; « solide » : avec composante solide.
Évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle apparence guéri dans les antécédents est un facteur de mauvais pronostic aussi bien en analyse uni- que multivariée (Tableau 6). Méconnu, ce facteur pourrait être source de biais. Traitements et périodes de temps. Le nombre des thoracotomies exploratrices, des pneumonectomies et des résections incomplètes a diminué significativement dans notre série comme dans celles de la littérature [2,3,10]. Le nombre des lobectomies a augmenté et la lobectomie est devenue l’opération la plus fréquente. De plus en plus de lobectomies sont faites sous vidéo-assistance. Dans notre dernière période de 5 ans, ce nombre était encore trop peu important pour être individualisé, mais il a augmenté depuis, comme cela a aussi été le cas sur le plan national [10]. Ferguson et Vigneswaran [5] ont observé qu’un nombre croissant de patients recevait un traitement néo-adjuvant (chimiothérapie avec ou sans radiothérapie). Par contre, le nombre des traitements adjuvants semblerait diminuer [10]. Ces résultats se retrouvent dans notre étude. La mortalité postopératoire est restée stable dans notre série et les complications postopératoires étaient de plus en plus fréquentes. L’augmentation du taux des complications peut s’expliquer par l’âge de plus en plus grand des patients et le nombre de plus en plus important des comorbidités. Ces résultats a priori en contradiction avec ceux de la littérature ne sont toutefois pas paradoxaux : la mortalité postopératoire est avant tout la conséquence des complications, et un taux de mortalité stable alors que les complications sont plus fréquentes traduit une amélioration de la prise en charge durant la période postopératoire et des traitements dans les périodes récentes. Taux de survie et périodes de temps. Toutes les études, dont la nôtre, ont retrouvé que les taux de survie à 5 ans s’amélioraient avec les périodes de temps, quelle que soit leur durée. Du fait de l’amélioration des techniques d’imagerie et de la classification en stades cliniques plus précise, les patients sont mieux sélectionnés. Ceci permet de mieux adapter les traitements et d’éviter beaucoup de chirurgies inutiles. L’amélioration des survies à long terme pourrait être expliquée par un phénomène de Will Rogers [17], lié à une meilleure sélection des malades. Toutefois, la chirurgie n’est pas moins souvent indiquée ni moins efficace et l’amélioration ne dépend pas que de cela et semble générale. Strand et al. [9], ont observé que le taux des patients réséqués avait augmenté de 16 % à 19 %. Dans notre série, les résultats à long terme se sont améliorés au sein des stades (patients pT1et pN0 [p-Stage I], et pN2 [p-Stage IIIA]). Les résultats de la chirurgie seule se sont aussi améliorés avec le temps, alors que les techniques chirurgicales restaient les mêmes et étaient réalisées par des chirurgiens formés de manière identique. Quand la chirurgie fait partie d’une prise en charge multimodale, l’amélioration des résultats pourrait être expliquée par les traitements néo-adjuvants et adjuvants. Cette hypothèse est suggérée par des méta-analyses reprenant les études sur ce sujet [18,19]. Les traitements non chirurgicaux améliorent eux aussi la survie : Schabath et al. [7] ont revu tous les patients souffrant d’un CBNPC. Les taux de survie augmentaient quels que soit le stade et les traitements. L’amélioration de la survie observée après thoracotomie exploratrice dans notre série illustre à sa manière cette constatation.
241 Bilan préopératoire et périodes de temps. Le bilan préopératoire est de plus en plus sophistiqué. Malgré cela, de plus en plus de malades dans notre série n’avaient pas de diagnostic histologique préopératoire prouvant le CBNPC (Tableau 1). Ceci provient vraisemblablement de ce que les patients sont de plus en plus souvent opérés pour de petits stades dépistés précocement, mais ceci montre aussi que malgré la haute technicité des bilans actuels (ponctions sous scanner, EBUS, etc. . .) la chirurgie reste toujours le moyen d’affirmer le diagnostic des tumeurs les plus petites [20]. Les examens complémentaires effectués lors de ce bilan sont à l’origine d’une augmentation du délai précédant la chirurgie : celui-ci passe de 29 à 40 jours entre la première et la dernière des périodes étudiées par Strand et al. [9]. Ce retard généré à la prise en charge thérapeutique pourrait être préjudiciable et problématique. Toutefois, chez ces auteurs, les taux de survie des patients de la dernière période restaient améliorés.
Conclusion En conclusion, le CBNPC s’est modifié avec le temps de même qu’ont évolué les prises en charge diagnostiques et thérapeutiques. Les patients aussi ont changé, plus âgés et avec des comorbidités plus nombreuses. Les taux de survie à 5 ans ont augmenté quels que soient les facteurs considérés et il serait donc recommandable de prendre en considération le facteur périodes de temps dans les analyses multivariées lors des études cliniques portant sur le CBNPC.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Annexe A. Matériel complémentaire Le matériel complémentaire (Tableaux 7 et 8) accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www.sciencedirect.com et http://dx.doi.org/ 10.1016/j.pneumo.2016.03.001.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
De l’évolution des espèces : évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle Evolution of species: Lung cancer evolution over one third of a century M. Riquet a,∗, A. Legras a, C. Pricopi a, A. Badia a, A. Arame a, A. Dujon c, C. Foucault a, F. Le Pimpec Barthes a, E. Fabre b a
Service de chirurgie thoracique, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b Service d’oncologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France c Service de chirurgie thoracique, centre médico-chirurgical du Cèdre, 76230 Bois-Guillaume, France Disponible sur Internet le 12 juillet 2016
MOTS CLÉS Cancer du poumon non à petites cellules ; Chirurgie ; Pronostic ; Périodes de temps
∗
Résumé Introduction. — Les prises en charge des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) n’ont cessé de progresser et les résultats sur la survie de s’améliorer. Nous avons revu les changements apparus en chirurgie sur une période de 32 ans. Patients et méthodes. — Les données de 6105 patients opérés de 1979 à 2010 ont été analysés sur trois périodes égales : sexe, âge, type de chirurgie, histologie, pTNM, tabagisme, comorbidités, et périodes de temps. Résultats. — L’âge, le nombre de femmes, les patients avec co-morbidités et antécédents de cancer et les cancers non épidermoïdes ont augmenté entre la première et la troisième période. Le nombre des thoracotomies exploratrices a diminué (7,7 % à 1,6 %), ainsi que celui des pneumonectomies (48 % à 18 %) alors que celui des wedges (0,5 % à 6 %) et des lobectomies (42 % à 64 %) s’est accru. Les traitements néo-adjuvants représentaient dans la dernière période plus d’un patient sur cinq. La mortalité postopératoire (4 %) ne variait pas mais le taux des complications non létales s’est aggravé (16,9 % à 27,7 %). Les taux de survie globale à 5 ans sont passés de 37,4 % à 49,8 % (p < 10−6 ). L’allongement de survie a intéressé les différents composants du pTNM et s’observait quelles que soient les modalités thérapeutiques. L’accroissement de l’âge et des comorbidités affectaient le pronostic.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Riquet).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2016.03.001 0761-8417/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle
235
Conclusion. — Les caractéristiques des CBNPC et des patients, leurs prises en charge diagnostiques et thérapeutiques ont évolué avec le temps. La survie s’améliore sur l’ensemble des facteurs considérés. Le facteur périodes de temps est très important et devrait être inclus dans l’analyse des études cliniques sur le CBNPC. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
KEYWORDS Non-small cell lung cancer; Surgery; Prognosis; Time periods
Summary Introduction. — Management of non-small cell lung cancer (NSCLC) is getting better and results on long-term survival have improved. We reviewed the modifications observed in surgery over a 32-year time period. Patients and method. — Data of 6105 patients who underwent surgery from 1979 to 2010 were analyzed over three equal time-periods: gender, age, type of surgery, histology, pTNM, tobacco addiction, comorbidity and time periods. Results. — Age, number of females and high-risk patients with comorbidity (including the history of a previous cancer) increased with time periods. Number of exploratory thoracotomy (7.7 % to 1.6 %) and pneumonectomy (48 % to 18 %) decreased. Number of wedge resection (0.5 % to 6 %) and lobectomy (42 % to 64 %) increased. Rates of the other types of resection were unchanged. Neoadjuvant treatments accounted for more than 20 % of patients in the last time period. Postoperative mortality (4 %) did not vary but non-lethal complication rates increased (16.9 % to 27.7 %). Global 5-year survival rates dramatically increased with time going from 37.4 % to 49.8 % (P < 10−6 ). Survival improvement was observed in the different components of the pTNM and whatever the type of treatment. However, survival was affected by increasing age and multiplication of comorbidities but without impairing the general better outcome trend. Conclusion. — NSCLC itself, its diagnostic and therapeutic management, and patient’s characteristics evolved with time. Survival improved in most studied prognosis factors. Time period factor was of paramount importance and might be included in research dealing with NSCLC. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Rare il y a encore une centaine d’années, le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a vu sa fréquence augmenter de fac ¸on régulière et est devenu en quelques décennies une cause majeure de mortalité dans le monde. Depuis les années 1980, sa prise en charge diagnostique et thérapeutique n’a cessé d’évoluer et de s’améliorer et il a été constaté que les aspects chirurgicaux eux-mêmes des CBNPC pouvaient changer [1]. Par la suite, des travaux ont montré que les résultats chirurgicaux sur la survie devenaient également meilleurs avec le temps, tant au niveau institutionnel [2—7] que national [8—10]. Nous avons revu les caractéristiques des patients traités en chirurgie durant 32 ans et analysé les changements apparus en fonction de périodes successives.
Patients et méthodes Les données concernant les patients opérés d’un CBNPC dans deux centres de chirurgie thoracique de 1979 à 2010 et qui avaient été recueillies prospectivement dans une base commune, ont été étudiées. Le bilan préopératoire comportait une radiographie des poumons, une
fibro-bronchoscopie, une tomodensitométrie thoracique (TDM), la recherche de métastases à distance, et une TEP—TDM pour les patients pris en charge au cours des six dernières années. La fonction respiratoire a toujours été explorée par des épreuves fonctionnelles respiratoires (VEMS, CV, CPT et VR) dont les valeurs ont été rapportées aux pourcentages théoriques ainsi que des gaz du sang artériel. La fonction séparée de chaque poumon était évaluée si nécessaire par scintigraphie pulmonaire de perfusion. Une médiastinoscopie n’était réalisée que pour éliminer un éventuel N3 ou pour confirmer une atteinte N2 chez des patients pressentis pour un traitement néoadjuvant. Les patients N3 et/ou avec des métastases systémiques étaient contreindiqués pour la chirurgie, à l’exception de quelques rares patients également opérés d’une métastase isolée ou oligométastase (M1 controlatérale, M1 extrapulmonaire, greffe pleurale). La dernière classification du TNM international de 2010 [11] et les types histologiques décrits dans la classification WHO de 1999 [12] ont été utilisés. Durant les 32 ans de l’étude, les dossiers des patients ont été présentés dans des réunions médico-chirurgicales et les indications thérapeutiques discutées de fac ¸on collégiale. Pendant ces années, la prise en charge a évolué, coïncidant avec certains évènements, et on peut décrire 6 périodes. De janvier 1979 à fin mars 1984, les curages médiastinaux
236
M. Riquet et al.
n’étaient pas systématiques et n’étaient faits que si des ganglions suspects étaient rencontrés lors de l’intervention, le bilan préopératoire à la recherche d’une extension tumorale était moins élaboré : tomographies et angiographies pulmonaires à la recherche d’une contre-indication locorégionale, et différentes techniques d’imagerie à la recherche de métastases systémiques (scintigraphies, électroencéphalogramme), voire des laparoscopies. D’avril 1984 à fin décembre 1989, le scanner, qui était apparu au début des années 1980, s’est généralisé et les curages médiastinaux étaient la règle. De janvier 1990 à fin 1994, le scanner est devenu systématique avec apparition d’appareils de « nouvelles générations » permettant des bilans d’extension de plus en plus performants. Durant cette période apparaissait la chirurgie vidéo-assistée, utilisée avant tout pour son aide au diagnostic, et de nombreux essais thérapeutiques démontraient le bien fondé des traitements adjuvants et néo-adjuvants. De janvier 1995 à fin 1999, toutes ces nouvelles techniques devenaient routinières. De janvier 2000 à fin décembre 2004, alors que ces techniques de diagnostic et de prise en charge thérapeutique continuaient à se développer apparaissait la TEP—TDM. De janvier 2005 à fin décembre 2010, cet examen devenait incontournable non seulement comme outil du diagnostic mais aussi de la surveillance après traitement. Ces 6 périodes ont été regroupées par deux en 3 périodes, couvrant 3 décennies. Les informations concernant la survie ont été obtenues à partir des dossiers et des consultations, ou par un formulaire adressé aux pneumologues ou aux médecins traitants, ou encore par des renseignements obtenus auprès des mairies de naissance, via l’officier d’état civil. L’événement principal a été la survie à long terme définie comme l’intervalle existant entre la date de l’opération et celle du décès ou des
Tableau 1
dernières nouvelles à la date de l’étude. La durée moyenne du suivi a été de 72,8 ± 48 mois. Les courbes actuarielles de survie ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. Les comparaisons statistiques entre les survies ont utilisé le test du log-rank. Les variables étudiées en analyse univariée ont été le sexe, l’âge, le type de chirurgie, incluant le caractère complet ou non de l’exérèse selon les critères de Ramí-Porta et al. [13], l’histologie, le pT, le pN, le tabagisme, les comorbidités, les antécédents de cancer, et les périodes de temps. L’analyse multivariée a été réalisée en utilisant le modèle de Cox. Les analyses ont été faites grâce au logiciel SEM (Centre anticancéreux Jean-Perrin, Clermont-Ferrand, France) [14].
Résultats Les résultats par décennies figurent dans les Tableaux 1—6. Une analyse des 6 périodes de temps est fournie en annexe électronique (Tableaux 7 et 8). Les notions démographiques de base sont figurées dans le Tableau 1. L’âge des patients et le pourcentage des femmes ont augmenté de période en périodes, de même que le pourcentage des patients ayant des antécédents médicaux ou des co-morbidités, et de ceux ayant présenté un antécédent de cancer. Le détail des antécédents médicaux et des comorbidités (Tableau 2) fait apparaître que non seulement la fréquence des pathologies augmentait mais aussi que les antécédents étaient de plus en plus nombreux chez un même patient. Le VEMS moyen était peu modifié voire légèrement meilleur. Le pourcentage des tabagiques restait stable. Malgré l’amélioration des moyens diagnostiques, l’histologie du cancer était de moins en moins souvent obtenue avant l’opération. Tous ces changements se poursuivaient régulièrement avec le temps.
Épidémiologie.
Nombre Âge moyen Âge 75 ans et plus Hommes Femmes Avec histologie préopératoire Sans histologie préopératoire Antécédents médicaux Antécédents d’autre cancer VEMS moyenne quand VEMS ≤ 100 % VEMS moyenne quand VEMS > 100 % Tabac Oui Non Non précisé
79—89
90—99
00—10
1385 60,5 ± 9,5 98 (7,1 %) 1240 (89,5 %) 145 (10,5 %) 831 (60 %) 554 (40 %) 526 (38 %) 152 (11 %) (1161) 73,8 ± 15,4 (142) 113 ± 10,7
2315 61,4 ± 10,2 210 (9,1 %) 1907 (82,4 %) 408 (17,6 %) 1272 (54,9 %) 1043 (45,1 %) 973 (42 %) 463 (20 %) (1804) 76,5 ± 15,3 (304) 112,3 ± 10,3
2405 62,5 ± 10,3 316 (13,1 %) 1765 (73,4 %) 640 (26,6 %) 1077 (44,8 %) 1328 (55,2 %) 1536 (63,9 %) 701 (29,1 %) (1877) 77,5 ± 14,5 (435) 112,5 ± 9,8
1234 (89,1 %) 68 (4,9 %) 83 (6 %)
2078 (89,8 %) 175 (7,6 %) 62 (2,7 %)
2142 (89,1 %) 227 (9,4 %) 36 (1,5 %)
VEMS : volume expiratoire maximum seconde. a Entre période 1 et 2. b Entre période 2 et 3.
Valeur p < 10−6 < 10−6 < 10−6 < 10−6 < 10−6 < 10−6 0,000003a 0,042b NS
NS 0,000007 < 10−6
Évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle Tableau 2
237
Détails des antécédents médicaux et des comorbidités.
Nombre Antécédents médicaux : total Antécédents cardiovasculaires HTA Insuffisance cardiaque = HVG Coronaropathies Troubles du rythme Valvulopathies Artèriopathies Phlébites et EP Greffe cœur Greffe rein Greffe foie Diabète Insuffisance rénale Corticothérapie Neurologiques Psychiatriques Antécédents hépatiques VIH+ Nombre de maladies
79—89
90—99
00—10
1385 526 (38 %) 287 (20,7 %) 110 (7,9 %) 1 (0,1 %) 98 (7,1 %) 39 (2,8 %) 7 (0,5 %) 102 (7,4 %) 18 (1,3 %) 0 1 (0,1 %) 0 50 (3,6 %) 5 (0,4 %) 5 (0,4 %) 35 (2,5 %) 39 (2,8 %) 112 (8,1 %) 0 622 (44,9 %)
2315 973 (42 %) 642 (27,7 %) 300 (13 %) 13 (0,6 %) 189 (8,2 %) 90 (3,9 %) 33 (1,4 %) 238 (10,3 %) 48 (2,1 %) 15 (0,6 %) 5 (0,2 %) 1 (0,04 %) 127 (5,5 %) 18 (0,8 %) 20 (0,9 %) 96 (4,1 %) 105 (4,5 %) 126 (5,4 %) 7 (0,3 %) 1431 (61,8 %)
2405 1536 (63,9 %) 1018 (42,3 %) 636 (26,4 %) 21 (0,9 %) 289 (12 %) 158 (6,6 %) 56 (2,3 %) 344 (14,3 %) 112 (4,7 %) 22 (0,9 %) 4 (0,2 %) 4 (0,2 %) 216 (9 %) 56 (2,3 %) 88 (3,7 %) 156 (6,5 %) 110 (4,6 %) 210 (8,7 %) 15 (0,6 %) 2497 (103,8 %)
HVG : hypertrophie ventriculaire gauche ; HTA : hypertension artérielle ; EP : embolie pulmonaire.
Tableau 3
Caractéristiques de la chirurgie et exérèses.
Nombre Thoracotomie exploratrice R2 R1 Oligométastasea Résection complète Résection atypique Segmentectomie Lobectomie Bilobectomie Lobectomie avec résection bronchique Pneumonectomie Totalisation en pneumonectomie Curage Sampling Pas de prélévement ganglionnaire
79—89
90—99
00—10
1385 106 (7,7 %) 22 (1,6 %) 77 (5,6 %) 35 (2,5 %) 1145 (82,7 %) 6 (0,5 %) 32 (2,5 %) 533 (41,7 %) 31 (2,4 %) 54 (4,2 %) 617 (48,2 %) 6 (0,5 %) 775 (60,6 %) 213 (16,7 %) 291 (22,7 %)
2315 89 (3,8 %) 77 (3,3 %) 97 (4,2 %) 74 (3,2 %) 1977 (85,4 %) 72 (3,2 %) 40 (1,8 %) 1149 (51,6 %) 76 (3,4 %) 70 (3,1 %) 797 (35,8 %) 22 (1 %) 1978 (88,9 %) 150 (6,7 %) 98 (4,4 %)
2405 39 (1,6 %) 59 (2,5 %) 106 (4,4 %) 79 (3,3 %) 2122 (88,2 %) 153 (6,5 %) 72 (3 %) 1513 (63,9 %) 102 (4,3 %) 72 (3 %) 427 (17,8 %) 27 (1,1 %) 2122 (89,7 %) 143 (6 %) 101 (4,3 %)
Valeur p < 10−6
< 10−6b
< 10−6b
R2 : résection incomplète macroscopique ; R1 : résection incomplète microscopique. a M1 controlatérale, M1 extrapulmonaire, greffe pleurale (opérée). b Les thoracotomies exploratrices sont exclues dans le pourcentage.
Les caractéristiques de la chirurgie sont présentées dans le Tableau 3. Le pourcentage des thoracotomies exploratrices diminuait de moitié par décennie et celui des R2 (résections macroscopiquement incomplètes) était stable et restait faible (1,6 %, 3,3 % et 2,5 %). Le pourcentage des wedges (résections atypiques) augmentait, passant de 0,5 % à 3 % et 6 %. Les lobectomies finissaient par
représenter pratiquement les 2 tiers des opérations (64 %). Il y avait beaucoup moins de pneumonectomies avec le temps (de 48 % à 18 %). Le taux des autres types d’exérèses restait stable, notamment celui des lobectomies avec résection anastomose bronchique qui baissait légèrement mais de fac ¸on non significative (4,2 %, 3,1 % et 3 % ; p = 0,44). Près de 90 % des patients avaient un curage complet des
238 Tableau 4
M. Riquet et al. Autres traitements associés à la chirurgie.
Nombre TNA RT CT CRT TNA + TA Sans TNA : DCPO exclus TA RT CT CRT
79—89
90—99
00—10
1385 51 (3,7 %) 12 (0,9 %) 36 (2,6 %) 3 (0,2 %) 23 (1,7 %) 1179 (85,1 %) 659 (55,9 %) 576 (48,9 %) 35 (3 %) 48 (4,1 %)
2315 354 (15,3 %) 13 (1,1 %) 282 (12,2 %) 59 (2,5 %) 195 (8,4 %) 1873 (80,9 %) 696 (37,2 %) 474 (25,3 %) 103 (5,5 %) 119 (6,5 %)
2405 536 (22,3 %) 2 (0,1 %) 463 (19,3 %) 71 (3 %) 251 (10,4 %) 1801 (74,9 %) 697 (38,7 %) 111 (6,1 %) 407 (22,6 %) 179 (9,9 %)
Valeur p < 10−6
< 10−6
TNA : traitement néo-adjuvant ; CT : chimiothérapie ; RT : radiothérapie ; CRT : chimiothérapie + radiothérapie ; TA : traitement adjuvant ; DCPO : décès postopératoires.
ganglions du médiastin, pourcentage constant sur les deux dernières décennies. D’autres traitements ont été associés à la chirurgie (Tableau 4). Les traitements néo-adjuvants, institués de plus en plus fréquemment, essentiellement chimiothérapie, représentaient dans la dernière décennie plus d’un patient sur cinq. Le recours à des traitements adjuvants, stable durant les 2 dernières décennies, évoluait de la radiothérapie vers la chimiothérapie. Les résultats sur la survie figurent dans le Tableau 5. La mortalité postopératoire, à 4 %, ne baissait pas avec le temps. Le taux des complications non létales augmentait de décennie en décennie : respectivement 16,9 %, 22,6 % et 27,7 %, p < 10−6 . Les taux de survie globale à 5 ans s’amélioraient passant de 37,4 % à 49,8 %. Cela concernait les patients avec résection complète (R0) mais aussi les patients avec oligométastase (métastase isolée à distance — cerveau, surrénale — réséquée, ou nodule controlatéral) et avec une thoracotomie exploratrice, alors que les taux de survie à 5 ans ne changeaient pas avec le temps pour les R2 et les R1 (Tableau 5). En ce qui concerne le TNM, l’amélioration des taux de survie des différents composants pT et pN, et de la plupart des stades était constante. La survie s’améliorait quand les curages étaient faits, passant de 38,8 % à 52 % (p < 10−6 ), mais elle n’était pas modifiée quand les curages se résumaient à des sampling. Tous ces résultats étaient confirmés en analyse multivariée (Tableau 6). Lorsque les six périodes de temps étaient analysées, les tendances sus-décrites étaient sensiblement les mêmes aussi bien en ce qui concerne les caractéristiques des populations que les taux de survie observés à 5 ans (Tableaux 7 et 8, dans le support électronique).
Discussion Classification TNM et périodes de temps. Les publications sur la survie du CBNPC étudient avant tout les facteurs pronostiques liés à la classification TNM. La classification TNM a changé durant les 3 dernières décennies (1986 [15], 1997 [16] et 2009 [11]). Peu de travaux traitent de la survie après chirurgie en fonction des périodes de temps : le premier
article a été publié en 1990 [1] et deux ont été publiés durant les années 90 [2,3]. Ils utilisaient la classification TNM de 1986. Quatre sont parus durant la première décennie du troisième millénaire basés sur la classification TNM de 1997 [4—6,8]. Un article paru plus récemment ne précise pas la classification TNM utilisée [7]. Nous avons pris en compte la dernière classification TNM. Méthodologie et périodes de temps. La durée des périodes de temps prises en compte varie selon les études : une année par période [1], 3 périodes de 5 ans [2], 5 périodes de 4 ans [3], 5 périodes de 3 ans chacune espacées par une période de 2 ans [7], une période de 11 ans et une de 7 [4], 2 périodes de 10 ans et une de 7 [5], une période de 4 ans et deux de 5 [8], et une période de 10 ans et quatre de 5 [6]. Il semble que le choix de ces durées de temps fasse volontiers appel à des accommodements statistiques. Il est toutefois intéressant de noter que les résultats sont très peu différents d’une série à l’autre malgré la grande variété de la durée des périodes de temps utilisées. Il n’est donc a priori pas nécessaire de remettre en question le choix d’une durée plutôt que d’une autre. Nous aurions pu utiliser plusieurs sortes de périodes. Multiplier le nombre des périodes augmente d’autant le nombre des chiffres et des résultats et rend ces derniers difficilement lisibles. Nous avons donc comparé 6 périodes de temps d’une durée pratiquement équivalente de 5 ans qui, comme nous l’avons mentionné dans la méthodologie, correspondaient à l’apparition de changements techniques ayant amélioré les prises en charge cliniques et para-cliniques du CBNPC. Ces 6 périodes respectaient donc fortuitement une certaine cohérence. Leurs résultats ont été figurés dans les Tableaux 7 et 8 fournis en complément électronique. Pour simplifier, nous avons donné les résultats en considérant 3 « décennies » (une période de 10 ans et deux de 11). Quoiqu’il en soit, des changements surviennent sur des périodes aussi courtes qu’un an ou deux [1,10]. Ces changements peuvent donc aussi concerner la durée d’inclusion des malades dans les études prospectives randomisées étudiant les facteurs de survie. Une durée trop longue d’inclusion pourrait être en soi une source de biais sur l’amélioration des résultats et le facteur « période de temps » devrait alors être pris en compte dans les analyses multivariées.
Évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle
239
Tableau 5 Survie actuarielle exprimée en médiane en mois (m), et en pourcentage à 5 ans, le chiffre () représente la population étudiée.
Nombre Survie globale Survie après curagea Survie sans curagea Survie curage mal faita Survie R2a Survie oligométastasea Survie R1a Survie R0a Survie après TNAa Survie sans TNAa TE Stade I (hors TNA et DCPO et TE) Stade II Stade IIIa Stade IIIb Stade IV N0 N1 N2
79—89
90—99
00—10
1385 31 m 37,4 % (770) 33 m 38,8 % (299) 57 m 47,4 % (210) 27 m 35,5 % (33) 9 m 13,1 % (33) 7 m 0% (68) 14 m 17,2 % (1145) 47 m 45 % (50) 20 m 30,7 % (1229) 37 m 40,5 % (106) 8 m 1% (383) nc 63,4 % (343) 46 m 43,9 % (372) 21 m 25,6 % (25) 17 m 12,7 % (56) 15 m 12,8 % (592) nc 54 % (280) 42 m 43,1 % (307) 16 m 19,1 %
2315 35 m 39,6 % (1978) 42 m 41,9 % (89) 25 m 26,8 % (150) 33 m 40 % (79) 14 m 9,6 % (75) 13 m 17,8 % (97) 17 m 15,3 % (1976) 47 m 44,4 % (327) 26 m 33,6 % (1999) 43 m 42,4 % (88) 12 m 0% (709) nc 59,5 % (487) 50 m 45,4 % (477) 21 m 26,3 % (34) 17 m 8,8 % (98) 24 m 21,3 % (1047) nc 53,6 % (328) 48 m 43,5 % (442) 20 m 22,9 %
2405 60 m 49,8 % (2122) nc 52 % (101) 47 m 40 % (143) 38 m 36,4 % (59) 18 m 11,3 % (79) 19 m 20 % (105) 24 m 22,4 % (2122) nc 54,2 % (525) 40 m 39,7 % (1841) nc 53,7 % (39) 12 m 5,1 % (943) nc 68,7 % (383) nc 53,4 % (368) 36 m 3,4 % (33) 19 m 18,2 % (47) 24 m 29 % (1218) nc 64,5 % (245) 57 m 49,1 % (311) 31 m 28,7 %
Valeur p < 10−6 < 10−6 0,0015 0,44 0,43 0,0038 0,17 < 10−6 0,029 < 10−6 0,0086 0,00018 0,0025 0,000094 0,11 0,17 < 10−6 0,08 0,000019
R2 : résection incomplète macroscopiquement ; R1 : résection incomplète microscopique ; R0 : résection complète ; TNA : traitement néo-adjuvant ; DCPO : décès postopératoires ; TE : thoracotomie exploratrice ; nc : non calculable. a Les thoracotomies exploratrices ne figurent pas dans les calculs.
Épidémiologie et périodes de temps. L’analyse de Jie et al., en 1990, sur l’évolution du profil des patients en fonction du temps a montré que les patients étaient de plus en plus âgés et qu’il y avait de plus en plus d’adénocarcinomes [1]. Ensuite, il a été observé que la fréquence des stades I augmentait de même que le nombre des femmes. Ferguson et Vigneswaran [5] ont observé que le nombre des patients présentant des comorbidités allait croissant, et Morgant et al. [10] que le nombre des comorbidités associées augmentait chez un même malade. Tous ces changements apparaissent clairement dans notre série. Schabath et al. [7], ont rapporté qu’il y avait moins de tabagiques actifs, plus d’anciens fumeurs, mais autant de
patients qui n’avaient jamais fumé. Nous avons observé que le nombre des patients non tabagiques avait augmenté significativement (Tableau 1 et Tableau 7 dans le support électronique) : ceci est en accord avec ce qui est connu de l’épidémiologie actuelle du CBNPC. L’apport de notre étude porte sur un point oncologique plus particulier : de plus en plus de patients ont des antécédents de cancer ayant touché un autre organe. L’âge de plus en plus avancé des populations et les guérisons permises par les progrès réalisés en cancérologie semblent expliquer cette évolution. L’existence d’un contexte oncologique mériterait d’être prise en compte dans les recherches cliniques sur le CBNPC. En effet, la présence d’un cancer en
240 Tableau 6
M. Riquet et al. Analyse multivariée. Les thoracotomies exploratrices ne figurent pas dans les calculs.
Variable
pN0 N1 N2 R2 R1 R0 oligométa R0 R1 Oligométa + R2 Âge < 40 41—60 61—75 > 75 Antécédent de cancer Non Oui Période de temps 3e 2e 1e Antécédents médicaux Non Oui pT0—T1 T2 T3—T4 Pas deTNA Histologie Bronchiolo pure Adénocarcinome « simple » Épidermoïde Grande cellule Adénocarcinome « solide » Adénosquameux + autre Stade 0—1 2 3 4 Exérèse Lobe (avec RA) bilobectomie Résection atypique + segment Pneumonectomie (avec totalisations) Tabac Non + non précisé Oui Curage Fait Non fait Sampling Pas de traitement adjuvant Sexe
Univariée
Multivariée
Valeur p
Hazard ratio
95 % CI
< 10−6
1 1,27 1,61
1,21—1,33 1,46—1,78
< 10−6
< 10−6
< 10−6 1 1,53 2,35
1,43—1,64 2,06—2,68 10−6
0,0000002 1 1,33 1,77 2,35
1,26—1,40 1,59—1,96 2,01—2,74
< 10−5
< 10−6 1 1,56
1,44—1,70
< 10−6
< 10−6 1 1,23 1,50
1,17—1,29 1,36—1,66 < 10−6
0,016
< 10−6 < 10−6
1 1,25 1 1,14 1,31 1 1,23
1,17—1,34 0,000032 1,07—1,22 1,15—1,49 0,000036 1,12—1,36
< 10−6
0,000051 1 1,06 1,13 1,20 1,28 1,36
1,03—1,10 1,07—1,20 1,10—1,32 1,14—1,44 1,17—1,58
< 10−6
0,0017 1 1,10 1,22 1,34
1,04—1,17 1,08—1,38 1,22—1,62
< 10−6
0,0097 1 1,05 1,11
1,01—1,09 1,03—1,20
0,09
0,013 1 1,16
1,03—1,30
0,0006
< 10−6 10−5
Valeur p
0,041 1 1,06 1,12 m m
1—1,12 1—1,25 NS NS
R2 : résection incomplète macroscopiquement ; R1 : résection incomplète microscopique ; R0 : résection complète ; TNA : traitement néo-adjuvant ; DCPO : décès postopératoires ; RA : résection anastomose bronchique ; « simple » : sans composante solide ; « solide » : avec composante solide.
Évolution du cancer du poumon en un tiers de siècle apparence guéri dans les antécédents est un facteur de mauvais pronostic aussi bien en analyse uni- que multivariée (Tableau 6). Méconnu, ce facteur pourrait être source de biais. Traitements et périodes de temps. Le nombre des thoracotomies exploratrices, des pneumonectomies et des résections incomplètes a diminué significativement dans notre série comme dans celles de la littérature [2,3,10]. Le nombre des lobectomies a augmenté et la lobectomie est devenue l’opération la plus fréquente. De plus en plus de lobectomies sont faites sous vidéo-assistance. Dans notre dernière période de 5 ans, ce nombre était encore trop peu important pour être individualisé, mais il a augmenté depuis, comme cela a aussi été le cas sur le plan national [10]. Ferguson et Vigneswaran [5] ont observé qu’un nombre croissant de patients recevait un traitement néo-adjuvant (chimiothérapie avec ou sans radiothérapie). Par contre, le nombre des traitements adjuvants semblerait diminuer [10]. Ces résultats se retrouvent dans notre étude. La mortalité postopératoire est restée stable dans notre série et les complications postopératoires étaient de plus en plus fréquentes. L’augmentation du taux des complications peut s’expliquer par l’âge de plus en plus grand des patients et le nombre de plus en plus important des comorbidités. Ces résultats a priori en contradiction avec ceux de la littérature ne sont toutefois pas paradoxaux : la mortalité postopératoire est avant tout la conséquence des complications, et un taux de mortalité stable alors que les complications sont plus fréquentes traduit une amélioration de la prise en charge durant la période postopératoire et des traitements dans les périodes récentes. Taux de survie et périodes de temps. Toutes les études, dont la nôtre, ont retrouvé que les taux de survie à 5 ans s’amélioraient avec les périodes de temps, quelle que soit leur durée. Du fait de l’amélioration des techniques d’imagerie et de la classification en stades cliniques plus précise, les patients sont mieux sélectionnés. Ceci permet de mieux adapter les traitements et d’éviter beaucoup de chirurgies inutiles. L’amélioration des survies à long terme pourrait être expliquée par un phénomène de Will Rogers [17], lié à une meilleure sélection des malades. Toutefois, la chirurgie n’est pas moins souvent indiquée ni moins efficace et l’amélioration ne dépend pas que de cela et semble générale. Strand et al. [9], ont observé que le taux des patients réséqués avait augmenté de 16 % à 19 %. Dans notre série, les résultats à long terme se sont améliorés au sein des stades (patients pT1et pN0 [p-Stage I], et pN2 [p-Stage IIIA]). Les résultats de la chirurgie seule se sont aussi améliorés avec le temps, alors que les techniques chirurgicales restaient les mêmes et étaient réalisées par des chirurgiens formés de manière identique. Quand la chirurgie fait partie d’une prise en charge multimodale, l’amélioration des résultats pourrait être expliquée par les traitements néo-adjuvants et adjuvants. Cette hypothèse est suggérée par des méta-analyses reprenant les études sur ce sujet [18,19]. Les traitements non chirurgicaux améliorent eux aussi la survie : Schabath et al. [7] ont revu tous les patients souffrant d’un CBNPC. Les taux de survie augmentaient quels que soit le stade et les traitements. L’amélioration de la survie observée après thoracotomie exploratrice dans notre série illustre à sa manière cette constatation.
241 Bilan préopératoire et périodes de temps. Le bilan préopératoire est de plus en plus sophistiqué. Malgré cela, de plus en plus de malades dans notre série n’avaient pas de diagnostic histologique préopératoire prouvant le CBNPC (Tableau 1). Ceci provient vraisemblablement de ce que les patients sont de plus en plus souvent opérés pour de petits stades dépistés précocement, mais ceci montre aussi que malgré la haute technicité des bilans actuels (ponctions sous scanner, EBUS, etc. . .) la chirurgie reste toujours le moyen d’affirmer le diagnostic des tumeurs les plus petites [20]. Les examens complémentaires effectués lors de ce bilan sont à l’origine d’une augmentation du délai précédant la chirurgie : celui-ci passe de 29 à 40 jours entre la première et la dernière des périodes étudiées par Strand et al. [9]. Ce retard généré à la prise en charge thérapeutique pourrait être préjudiciable et problématique. Toutefois, chez ces auteurs, les taux de survie des patients de la dernière période restaient améliorés.
Conclusion En conclusion, le CBNPC s’est modifié avec le temps de même qu’ont évolué les prises en charge diagnostiques et thérapeutiques. Les patients aussi ont changé, plus âgés et avec des comorbidités plus nombreuses. Les taux de survie à 5 ans ont augmenté quels que soient les facteurs considérés et il serait donc recommandable de prendre en considération le facteur périodes de temps dans les analyses multivariées lors des études cliniques portant sur le CBNPC.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Annexe A. Matériel complémentaire Le matériel complémentaire (Tableaux 7 et 8) accompagnant la version en ligne de cet article est disponible sur http://www.sciencedirect.com et http://dx.doi.org/ 10.1016/j.pneumo.2016.03.001.
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