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Déficit en alpha-1 antitrypsine et réduction de volume dans l’emphysème
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2016) 8, 238-239 ISSN 1877-1203
Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
Disponible en ligne sur
Actualités Mission ATS 2016 Congrès annuel de l’American Thoracic Society San Francisco, États-Unis, 13–18 mai 2016
www.sciencedirect.com
Numéro réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire
86067
Coordination de la mission ATS de la SPLF : J.-C. Meurice, A.T. Dinh-Xuan Coordination du numéro pour le Comité de Rédaction : D. Montani
www.splf.org
Septembre Vol. 8 2016
N°
4
BPCO/EMPHYSÈME PULMONAIRE
Déficit en alpha-1 antitrypsine et réduction de volume dans l’emphysème alpha-1 antitrypsin deficiency and volume reduction in emphysema
H. Mal Service de Pneumologie B et Transplantation Pulmonaire, Hôpital Bichat, 46 rue Henri Huchard, 75018 Paris, France
Lésions hépatiques chez les adultes déficitaires en alpha1 antitrypsine (AAT) Le déficit en AAT est une maladie génétique à transmission autosomique co-dominante dont la forme la plus sévère est le plus souvent due à la transmission de 2 allèles Z (phénotype PiZZ). Les manifestations de ce déficit ZZ sont variées mais les principales sont pulmonaires et hépatiques, l’atteinte hépatique étant due à l’accumulation dans le reticulum endoplasmique des hépatocytes d’une AAT anormale (polymérisée). Si on connaît assez bien les manifestations hépatiques chez l’enfant, notamment par le biais de cohortes prospectives d’enfants déficitaires, il n’en est pas de même chez l’adulte où on manque d’informations sur la prévalence et la nature des lésions. Dans une session de posters consacrés au déficit en AAT, deux études apportant un éclairage sur le sujet ont été présentées. La première émanant d’un groupe de Floride (Marek et al.) s’est donnée pour but de déterminer la prévalence des lésions hépatiques fibrosantes (score Metavir ≥ 2) et la relation éventuelle entre ces lésions et le niveau d’atteinte respiratoire [1]. Une ponction biopsie hépatique (PBH), des EFR, des tests biologiques hépatiques et une élastométrie ont été faites chez 94 patients d’âge moyen 57 ans, porteurs
d’un déficit type ZZ. Leur sélection dans l’étude était basée sur des symptômes respiratoires et hépatiques pour 57 % et 3,2 % d’entre eux, respectivement. Chez 33 patients (35 %), on notait sur la PBH une fibrose de stade Metavir ≥ 2 et 54 pts (39 %) avaient un VEMS < 50 % th. Aucune relation n’a été identifiée entre l’atteinte pulmonaire et les lésions hépatiques. La seconde étude [2] portait sur 23 patients emphysémateux candidats à une transplantation pulmonaire et ayant eu de façon prospective et systématique une PBH dans le cadre du bilan préopératoire. Le VEMS moyen des patients était de 24.4 ± 6 % th. Les patients avaient pour la plupart (n = 19) des globules d’AAT dans les hépatocytes périportaux. Une maladie chronique du foie caractérisée par inflammation chronique et/ou une fibrose portale significative est documentée histologiquement chez 20/23 patients. Une maladie sévère du foie définie par un score Metavir ≥ 3 ou un score Ishak ≥ 4 a été identifiée chez 2 patients, ce qui correspond à une prévalence de lésions hépatiques sévères inférieure à 10 %. Tous deux avaient des tests hépatiques normaux, l’échographie était normale chez l’un et anormale chez l’autre suggérant que la normalité des tests ne peut éliminer formellement l’atteinte hépatique sévère, ce qui justifie selon les auteurs la réalisation d’une PBH systématique
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (H. Mal). © 2016 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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chez les patients emphysémateux déficitaires, candidats à la transplantation pulmonaire. Les deux études ont des méthodologies différentes mais elles s’accordent sur le fait que l’atteinte histologique hépatique est fréquente et souvent occulte.
Réduction de volume par pose de spirales endo-bronchiques chez les patients emhysémateux Les formes avancées d’emphysème pulmonaire ont pour corollaire une hyperinflation pulmonaire présente au repos et à l’effort qui joue un rôle majeur dans la dyspnée des patients. On assiste depuis quelques années au développement de plusieurs techniques de réduction de volume (RDV) endoscopique (valves unidirectionnelles, spirales endo-bronchiques, injection de glue, de vapeur…). Après les premiers résultats intéressants obtenus dans des études ouvertes, la fin d’année 2015 et le début de l’année 2016 ont vu la publication de plusieurs études contrôlées évaluant la RDV par injection de vapeur (STEP-UP) ou par pose de valves (STELVIO, BeLieVer-HIFi) Pour ce qui concerne les spirales, on a vu paraître récemment l’étude française REVOLENS démontrant l’efficacité de la technique. On attendait avec impatience les résultats d’une étude contrôlée de plus grande ampleur, internationale, multicentrique, appelée RENEW. Cette étude testant le bénéfice des spirales endo-bronchiques dans l’emphysème a été présentée au cours d’une session de communications orales [3] et a fait l’objet d’une publication simultanée dans le JAMA [4]. Cette étude a inclus 315 patients emphysémateux avec hyperinflation et VEMS < 45 % th recrutés de novembre 2012 à novembre 2015 à partir de 21 centres nord-américains et de 5 centres européens. Les patients ont été tirés au sort pour avoir une prise en charge standard (n = 157) (groupe contrôle) incluant une réhabilitation ou la même prise en charge associée à une RDV bilatérale par spirales (insertion de 10-14 spirales dans chaque lobe cible à 4 mois d’intervalle) (n = 158). Le critère primaire de jugement était la différence en valeur absolue de la distance parcourue en 6 min lors du TM6 entre l’évaluation de base et l’évaluation à 12 mois. Parmi les critères secondaires de jugement figuraient le gain de qualité de vie et de VEMS. Parmi les patients (âge moyen de 54 ans, 52 % de femmes), 90 % ont été suivis jusqu’à 12 mois. Le gain médian de distance parcourue au TM6 à 12 mois a été de 10,3 m dans le groupe spirales vs −7,6 m avec le traitement
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usuel, avec une différence intergroupe de 14,6 m (p = 0,02). Un gain d’au moins 25 m (différence minimale cliniquement significative) a été noté chez 40% des patients dans le groupe spirales vs 26,9 % dans le groupe contrôle (p = 0,01). La différence intergroupe était de 7,0 % (p < 0,001) pour le gain médian de VEMS et de −8,9 points pour le score St George’s Respiratory Questionnaire (p < 0,001). Les complications majeures dont la liste était prédéfinie ont été plus fréquentes dans le groupe spirales que dans le groupe contrôle (34,8 % vs 19,1 % p = 0,002) mais la mortalité ne différait pas selon les groupes. De même, les autres complications (pneumonie, pneumothorax…) étaient plus fréquentes dans le groupe spirales. En résumé, l’étude est certes positive en termes de critère de jugement primaire mais la technique est associée à des complications et l’amplitude du bénéfice est modeste, de signification clinique globale incertaine. Il n’en reste pas moins qu’il y a des patients qui sont de vrais répondeurs. Le fait que le niveau d’hyperinflation requis pour inclure les patients ait été abaissé en cours d’étude peut expliquer un bénéfice observé qui est en deçà de ce qui était attendu. Il reste encore du travail pour essayer d’identifier quels sont les candidats susceptibles de bénéficier le plus de cette technique.
Liens d’intérêts H. Mal : Pfizer, Actelion, Novartis, Astellas, Chiesi, Takeda, GSK, Bayer.
Références [1] Marek GW, Clark VC, Liu C, Kurtz T, Rouhani F, Brantly M. Liver fibrosis in alpha 1 antitrypsin deficiency related lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1566. [2] Mal H, Morer L, Choudat L, Dauriat G, Durand F, CazalsHatem D, Thabut G, Brugière O. Prevalence and nature of liver involvement in patients with PiZZ-emphysema, candidates for lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1557. [3] Sciurba FC, Criner G, Strange CB, Shah PL, Michaud GC, Mehta AC, Dirk-Jan Slebos DJ. Efficacy of endobronchial coil implantation in patients with advanced mphysema: results of the RENEW trial. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2869. [4] Sciurba FC, Criner GJ, Strange C, Shah PL, Michaud G, Connolly TA, Deslée G, et al. Effect of endobronchial coils vs usual care on exercise tolerance in patients with severe emphysema: The RENEW Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:2178-89.
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BPCO/EMPHYSÈME PULMONAIRE
Déficit en alpha-1 antitrypsine et réduction de volume dans l’emphysème alpha-1 antitrypsin deficiency and volume reduction in emphysema
H. Mal Service de Pneumologie B et Transplantation Pulmonaire, Hôpital Bichat, 46 rue Henri Huchard, 75018 Paris, France
Lésions hépatiques chez les adultes déficitaires en alpha1 antitrypsine (AAT) Le déficit en AAT est une maladie génétique à transmission autosomique co-dominante dont la forme la plus sévère est le plus souvent due à la transmission de 2 allèles Z (phénotype PiZZ). Les manifestations de ce déficit ZZ sont variées mais les principales sont pulmonaires et hépatiques, l’atteinte hépatique étant due à l’accumulation dans le reticulum endoplasmique des hépatocytes d’une AAT anormale (polymérisée). Si on connaît assez bien les manifestations hépatiques chez l’enfant, notamment par le biais de cohortes prospectives d’enfants déficitaires, il n’en est pas de même chez l’adulte où on manque d’informations sur la prévalence et la nature des lésions. Dans une session de posters consacrés au déficit en AAT, deux études apportant un éclairage sur le sujet ont été présentées. La première émanant d’un groupe de Floride (Marek et al.) s’est donnée pour but de déterminer la prévalence des lésions hépatiques fibrosantes (score Metavir ≥ 2) et la relation éventuelle entre ces lésions et le niveau d’atteinte respiratoire [1]. Une ponction biopsie hépatique (PBH), des EFR, des tests biologiques hépatiques et une élastométrie ont été faites chez 94 patients d’âge moyen 57 ans, porteurs
d’un déficit type ZZ. Leur sélection dans l’étude était basée sur des symptômes respiratoires et hépatiques pour 57 % et 3,2 % d’entre eux, respectivement. Chez 33 patients (35 %), on notait sur la PBH une fibrose de stade Metavir ≥ 2 et 54 pts (39 %) avaient un VEMS < 50 % th. Aucune relation n’a été identifiée entre l’atteinte pulmonaire et les lésions hépatiques. La seconde étude [2] portait sur 23 patients emphysémateux candidats à une transplantation pulmonaire et ayant eu de façon prospective et systématique une PBH dans le cadre du bilan préopératoire. Le VEMS moyen des patients était de 24.4 ± 6 % th. Les patients avaient pour la plupart (n = 19) des globules d’AAT dans les hépatocytes périportaux. Une maladie chronique du foie caractérisée par inflammation chronique et/ou une fibrose portale significative est documentée histologiquement chez 20/23 patients. Une maladie sévère du foie définie par un score Metavir ≥ 3 ou un score Ishak ≥ 4 a été identifiée chez 2 patients, ce qui correspond à une prévalence de lésions hépatiques sévères inférieure à 10 %. Tous deux avaient des tests hépatiques normaux, l’échographie était normale chez l’un et anormale chez l’autre suggérant que la normalité des tests ne peut éliminer formellement l’atteinte hépatique sévère, ce qui justifie selon les auteurs la réalisation d’une PBH systématique
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (H. Mal). © 2016 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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chez les patients emphysémateux déficitaires, candidats à la transplantation pulmonaire. Les deux études ont des méthodologies différentes mais elles s’accordent sur le fait que l’atteinte histologique hépatique est fréquente et souvent occulte.
Réduction de volume par pose de spirales endo-bronchiques chez les patients emhysémateux Les formes avancées d’emphysème pulmonaire ont pour corollaire une hyperinflation pulmonaire présente au repos et à l’effort qui joue un rôle majeur dans la dyspnée des patients. On assiste depuis quelques années au développement de plusieurs techniques de réduction de volume (RDV) endoscopique (valves unidirectionnelles, spirales endo-bronchiques, injection de glue, de vapeur…). Après les premiers résultats intéressants obtenus dans des études ouvertes, la fin d’année 2015 et le début de l’année 2016 ont vu la publication de plusieurs études contrôlées évaluant la RDV par injection de vapeur (STEP-UP) ou par pose de valves (STELVIO, BeLieVer-HIFi) Pour ce qui concerne les spirales, on a vu paraître récemment l’étude française REVOLENS démontrant l’efficacité de la technique. On attendait avec impatience les résultats d’une étude contrôlée de plus grande ampleur, internationale, multicentrique, appelée RENEW. Cette étude testant le bénéfice des spirales endo-bronchiques dans l’emphysème a été présentée au cours d’une session de communications orales [3] et a fait l’objet d’une publication simultanée dans le JAMA [4]. Cette étude a inclus 315 patients emphysémateux avec hyperinflation et VEMS < 45 % th recrutés de novembre 2012 à novembre 2015 à partir de 21 centres nord-américains et de 5 centres européens. Les patients ont été tirés au sort pour avoir une prise en charge standard (n = 157) (groupe contrôle) incluant une réhabilitation ou la même prise en charge associée à une RDV bilatérale par spirales (insertion de 10-14 spirales dans chaque lobe cible à 4 mois d’intervalle) (n = 158). Le critère primaire de jugement était la différence en valeur absolue de la distance parcourue en 6 min lors du TM6 entre l’évaluation de base et l’évaluation à 12 mois. Parmi les critères secondaires de jugement figuraient le gain de qualité de vie et de VEMS. Parmi les patients (âge moyen de 54 ans, 52 % de femmes), 90 % ont été suivis jusqu’à 12 mois. Le gain médian de distance parcourue au TM6 à 12 mois a été de 10,3 m dans le groupe spirales vs −7,6 m avec le traitement
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usuel, avec une différence intergroupe de 14,6 m (p = 0,02). Un gain d’au moins 25 m (différence minimale cliniquement significative) a été noté chez 40% des patients dans le groupe spirales vs 26,9 % dans le groupe contrôle (p = 0,01). La différence intergroupe était de 7,0 % (p < 0,001) pour le gain médian de VEMS et de −8,9 points pour le score St George’s Respiratory Questionnaire (p < 0,001). Les complications majeures dont la liste était prédéfinie ont été plus fréquentes dans le groupe spirales que dans le groupe contrôle (34,8 % vs 19,1 % p = 0,002) mais la mortalité ne différait pas selon les groupes. De même, les autres complications (pneumonie, pneumothorax…) étaient plus fréquentes dans le groupe spirales. En résumé, l’étude est certes positive en termes de critère de jugement primaire mais la technique est associée à des complications et l’amplitude du bénéfice est modeste, de signification clinique globale incertaine. Il n’en reste pas moins qu’il y a des patients qui sont de vrais répondeurs. Le fait que le niveau d’hyperinflation requis pour inclure les patients ait été abaissé en cours d’étude peut expliquer un bénéfice observé qui est en deçà de ce qui était attendu. Il reste encore du travail pour essayer d’identifier quels sont les candidats susceptibles de bénéficier le plus de cette technique.
Liens d’intérêts H. Mal : Pfizer, Actelion, Novartis, Astellas, Chiesi, Takeda, GSK, Bayer.
Références [1] Marek GW, Clark VC, Liu C, Kurtz T, Rouhani F, Brantly M. Liver fibrosis in alpha 1 antitrypsin deficiency related lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1566. [2] Mal H, Morer L, Choudat L, Dauriat G, Durand F, CazalsHatem D, Thabut G, Brugière O. Prevalence and nature of liver involvement in patients with PiZZ-emphysema, candidates for lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1557. [3] Sciurba FC, Criner G, Strange CB, Shah PL, Michaud GC, Mehta AC, Dirk-Jan Slebos DJ. Efficacy of endobronchial coil implantation in patients with advanced mphysema: results of the RENEW trial. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A2869. [4] Sciurba FC, Criner GJ, Strange C, Shah PL, Michaud G, Connolly TA, Deslée G, et al. Effect of endobronchial coils vs usual care on exercise tolerance in patients with severe emphysema: The RENEW Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:2178-89.
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