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Cohorte nationale de patients emphysémateux déficitaires en alpha-1 antitrypsine
Protocoles en cours
Cohorte nationale de patients emphysémateux déficitaires en alpha-1 antitrypsine Rationnel et mise en place
G. Thabut *
Résumé État des connaissances L’évolution naturelle et la prise en charge thérapeutique optimale de l’emphysème associé au déficit en alpha-1 antitrypsine sont mal connues. Cette cohorte de patients emphysémateux déficitaires en alpha-1 antitrypsine a pour objectif de décrire les caractéristiques de ces patients et d’étudier les facteurs associés à l’évolution de leur pathologie. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude de cohorte prospective multicentrique, incluant tous les patients en France métropolitaine, présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine associé à un emphysème (diagnostic au TDM) et à un trouble ventilatoire obstructif. Tous les pneumologues seront sollicités. Les patients répondant aux critères d’inclusion seront suivis tous les 6 mois pendant 5 ans. Des données cliniques, spirométriques, ainsi que des données relatives à la qualité de vie et à la prise en charge thérapeutique des patients seront recueillies. Le critère de jugement principal sera le VEMS. Les critères de jugement secondaires seront : la qualité de vie, les exacerbations nécessitant une hospitalisation et la mortalité. Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Hôpital Beaujon, Clichy et Département d’Epidémiologie, de Biostatistiques et de Recherche Clinique, Hôpital Bichat, Paris, France. Financement de l’étude : Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies (LFB); Pneumologie Développement (Bourse 2005). Correspondance : G. Thabut Département d’Épidémiologie, de Biostatistiques et de Recherche Clinique, Hôpital Bichat, 46, rue Henri Huchard, 75018, Paris, France. [email protected]
Résultats attendus et perspectives L’inclusion de 300 à 500 patients est attendue. A terme, l’incorporation de cette cohorte dans l’AIR (Alpha-antitrypsin International Registry) permettra d’accroître la puissance statistique. Cette étude pourra aussi servir de base à la réalisation d’essais prospectifs et au développement de projets de recherche. Mots-clés : Emphysème • BPCO • Alpha-1 antitrypsine • Cohorte • Qualité de vie.
Réception version princeps à la Revue : 24.06.2005. Retour aux auteurs pour révision : 01.07.2005. Réception 1ère version revisée : 04.07.2005. Acceptation définitive : 07.07.2005.
Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 1053-7 * au nom du Conseil Scientifique.
Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 1053-7 Doi : 10.1019/200530093
© 2005 SPLF, tous droits réservés
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G. Thabut
Introduction National cohort of patients with emphysema and alpha-1 antitrypsin deficiency
G. Thabut
Summary Background The natural history and optimal therapeutic management of emphysema associated with alpha-1 antitrypsin deficiency are poorly understood. The purpose of this cohort of patients with emphysema associated with alpha-1 antitrypsin deficiency is to describe their characteristics and to study the factors associated with the evolution of their pathology. Materials and methods It is a multicentre, prospective, cohort study including all the patients in metropolitan France with alpha-1 antitrypsin deficiency associated with emphysema (diagnosed by CT scanning) and an obstructive ventilatory defect. All respiratory physicians will be approached. Patients meeting the inclusion criteria will be followed up every 6 months for 5 years. Clinical and spirometric data as well as those relating to quality of life will becollected. The principal criterion will be FEV1; the secondary criteria: quality of life, exacerbations requiring hospitalistion and mortality. Expected results and viewpoints 300-500 patients are expected to be included. At the conclusion incorporation of this cohort into AIR (Alpha-antitrypsin International Registry) will increase the statistical power. This study could also provide the base for prospective trials and research projects. Key-words: Emphysema • COPD • Alpha-1 antitrypsin • Cohort • Quality of life.
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Le déficit en alpha-1 antitrypsine est une maladie héréditaire définie par une concentration sérique d’alpha-1 antitrypsine inférieure à 11 µMole/l soit 0,8 g/l. L’alpha-1 antitrypsine est une glycoprotéine principalement synthétisée par les hépatocytes, et dans une moindre mesure par les cellules de l’épithélium pulmonaire et par les macrophages [1]. La fonction principale de cette protéine est l’inhibition de l’élastase du polynucléaire neutrophile. Chez la majorité des individus, la concentration plasmatique de cette protéine se situe entre 14 et 28 µMole/l (1 à 2 g/l), concentration suffisante pour protéger le parenchyme pulmonaire contre l’agression des différentes protéases, en particulier l’élastase du polynucléaire neutrophile [2-4]. L’alpha-1 antitrypsine, codée par un gène situé sur le chromosome 14 est une protéine très polymorphe, plus d’une centaine d’allèles ayant été identifiés. Le déficit en alpha-1 antitrypsine est associé à un risque accru de survenue d’emphysème pulmonaire chez l’adulte et de maladie hépatique chez l’enfant. La forme la plus fréquente du déficit est associée au phénotype PiZZ. L’emphysème pulmonaire observé chez les patients déficitaires serait lié au déséquilibre protéase-antiprotéase, l’élastase libérée par les polynucléaires neutrophiles n’étant plus antagonisée par l’alpha-1 antitrypsine. Ce déséquilibre serait particulièrement marqué lors de l’afflux de polynucléaires neutrophiles dans le poumon, à l’occasion d’épisodes infectieux ou inflammatoires. Lors de ces épisodes, l’élastase du polynucléaire neutrophile dégraderait progressivement la matrice extracellulaire du poumon. Cette hypothèse physiopathologique est corroborée par de nombreux arguments expérimentaux. La maladie hépatique est liée à la rétention, dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes, du mutant PI*Z. Bien que la protéine soit synthétisée en large quantité, 80 à 90 % est retenue dans l’hépatocyte, aboutissant à une accumulation de la protéine, puis chez la majorité des patients à la dégradation intra-cellulaire de celle-ci. Chez les patients développant une maladie hépatique, le processus de dégradation intracellulaire serait inefficient aboutissant à une accumulation de protéine anormale et à des lésions hépatocytaires. En France, on estime le nombre d’individus atteints d’un déficit en alpha-1 antitrypsine à 10 000 environ. Une proportion inconnue de ces individus développera au cours de leur vie une maladie emphysémateuse. Le développement d’une maladie emphysémateuse chez ces patients est (naturellement) influencé par de nombreux facteurs, au premier rang desquels figure l’intoxication tabagique. Dans une étude suédoise publiée en 1978, l’âge moyen de décès des déficitaires en alpha-1 antitrypsine était de 40 ans chez les fumeurs et de 65 ans chez les non-fumeurs [5]. Des résultats similaires étaient retrouvés dans une étude récente, menée en Allemagne [6]. Le traitement substitutif du déficit, par administration intraveineuse d’alpha-1 antitrypsine purifiée à partir
Déficit en alpha-1 antitrypsine et emphysème
de sang humain reste discuté. Ce traitement est coûteux (45 000 euros/an), astreignant (perfusions intraveineuses hebdomadaires) et doit, en principe, être poursuivi indéfiniment [7]. Plusieurs études ont montré que l’administration intraveineuse hebdomadaire d’alpha-1 antitrypsine permettait de maintenir une concentration sérique de la protéine à un niveau susceptible de protéger le poumon contre le développement d’un emphysème pulmonaire et de restaurer l’activité anti-élastasique alvéolaire. En revanche, son efficacité sur l’évolution de la maladie emphysémateuse n’a pas été évaluée de façon satisfaisante. À ce jour, un seul essai randomisé a été conduit, comparant l’administration d’alpha-1 antitrypsine purifiée à partir de sang humain à un placebo, chez 56 patients déficitaires. Au terme des 3 ans de l’étude, aucune différence significative n’était mise en évidence entre les 2 groupes, ni sur la densité du parenchyme pulmonaire mesurée en TDM, ni sur le déclin du VEMS. De nombreuses études non contrôlées ont été rapportées dans la littérature. L’étude la plus importante a été menée aux États-Unis ou un registre de patients déficitaires en alpha-1 antitrypsine, qu’ils soient porteurs ou non d’une atteinte pulmonaire, a été mis en place au début des années 1990 [8]. Les résultats de ce registre ont été publiés en 1998 : 1 129 patients ont été inclus dans 37 centres et suivis pendant une durée moyenne de 3,5 ans [9]. Cette étude isolait des sous-groupes de patients chez lesquels l’administration d’alpha-1 antitrypsine était associée à un déclin moins rapide du VEMS, ainsi qu’à une mortalité moindre. En dehors du caractère non-randomisé de cette étude, de nombreux biais en limitent la portée : – plus de 20 % des patients étaient perdus de vue ; – les patients étaient sélectionnés uniquement sur des critères biochimiques, une proportion importante des patients ne présentant pas d’emphysème ; – de multiples études de sous-groupes étaient effectuées, responsables d’une augmentation du risque de conclure à tort à une différence significative (risque de première espèce). L’administration d’un traitement substitutif et le tabagisme ne sont pas les seuls facteurs susceptibles d’influencer l’évolution de la maladie emphysémateuse. L’exposition professionnelle, la fréquence des exacerbations/infections des voies aériennes, l’existence d’une hyperréactivité bronchique, les traitements administrés au long cours par analogie avec la BPCO, peuvent aussi influencer cette évolution, et n’ont pas fait l’objet d’études appropriées. Il semble donc nécessaire de mettre en œuvre une étude de cohorte prospective permettant d’évaluer l’impact de ces différents facteurs sur les paramètres fonctionnels respiratoires et les symptômes de la maladie emphysémateuse.
trypsine. Les facteurs associés à cette évolution seront analysés. L’existence d’une intoxication tabagique, le type de traitement administré (béta-2 mimétiques, anti-cholinergiques, corticoïdes, traitement antibiotique systématique des poussées, traitement substitutif par alpha-1 antitrypsine) et l’existence d’une exposition professionnelle seront plus particulièrement étudiés.
Plan expérimental Il s’agit d’une étude de cohorte ouverte, prospective et multi-centrique. Cette étude a pour objectif d’enrôler le maximum de patients vivants en France métropolitaine et présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine associé à une maladie emphysémateuse. Critères d’inclusion et de non-inclusion (tableau I) Tous les patients adultes, porteurs d’un emphysème pulmonaire diagnostiqué en TDM thoracique, présentant un déficit sévère en alpha-1 antitrypsine (alpha-1 antitrypsine sérique inférieur à 11 µMole/l), un trouble ventilatoire obstructif (VEMS < 80 % et rapport VEMS/CVL < 70 %) et suivi par un pneumologue seront éligibles pour l’étude. Pour les patients recevant un traitement substitutif, un dosage d’alpha-1 antitrypsine sérique effectué 4 semaines après la dernière administration d’alpha-1 antitrypsine permettra de vérifier les conditions d’inclusion. En revanche, les patients ayant subi une transplantation hépatique ou pulmonaire ne seront pas éligibles pour l’étude. Schéma de suivi Les patients seront suivis par leur pneumologue référent suivant les habitudes de pratique de celui-ci. L’inclusion d’un patient dans la cohorte n’induira donc pas de modification du suivi. Critères d’évaluation Le critère de jugement principal est le déclin du VEMS, mesuré tous les 6 mois. Le déclin annuel du VEMS attendu Tableau I.
Critères d’inclusion et critères de non-inclusion. Critères d’inclusion
Critères de non-inclusion
Âge > 18 ans
Antécédents de transplantation hépatique
Objectifs de la cohorte
Emphysème confirmé par TDM
Antécédents de transplantation pulmonaire
L’objectif principal de cette cohorte est de décrire l’évolution clinique et spirométrique des patients présentant un emphysème pulmonaire associé à un déficit en alpha-1 anti-
PiZZ ou [AAT] circulante < 11 µmole
Impossibilité d’assurer un suivi
VEMS < 80 % et VEMS/CV < 0,7
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chez les sujets emphysémateux déficitaires est de 50 à 60 ml, alors qu’il est inférieur à 30 ml pour les sujets non déficitaires. Plusieurs critères de jugement secondaires seront étudiés. Le nombre d’exacerbations nécessitant une hospitalisation sera recueilli. La qualité de vie des patients sera évaluée en utilisant le questionnaire de Saint-Georges, qui a été validé en Français chez des patients présentant une BPCO. Il est auto-administré, et son recueil dure de 10 à 15 minutes. La mortalité des patients sera aussi analysée. Organisation de la cohorte Le principe de constitution de la cohorte bénéficie du soutien de la Société de Pneumologie de Langue de Française, du CPHG du SAR/APP et du collège des PU-PH. L’organisation de la cohorte repose sur les structures suivantes : un comité de Pilotage, un centre coordinateur, et un conseil scientifique. La liste des personnes impliquées dans ces 3 structures est donnée en annexe. Les investigateurs sont tous les pneumologues hospitaliers ou libéraux exerçant en France métropolitaine. Le comité de pilotage est chargé de s’assurer du bon fonctionnement de la cohorte lors de son lancement. Le centre coordinateur est situé à Paris à l’hôpital Bichat. Il est chargé du contact avec les investigateurs, du recueil des données et de leur analyse. Le centre coordinateur est en outre chargé des taches administratives (déclaration CNIL etc.) ainsi que de l’animation de la cohorte à travers l’émission de bulletins d’information détaillant l’avancement de la cohorte (nombre et caractéristiques des patients inclus). Le comité scientifique a pour mission de lancer un appel à projets dans la cohorte qui sera ouvert à toutes les équipes de recherche, d’évaluer les projets soumis, de suivre l’évolution des travaux, et de contrôler l’action du centre coordinateur.
Schéma et conduite de la recherche Modalités de déclaration des cas Tous les pneumologues participant à l’étude recevront une notice d’information rappelant le but de l’étude, les critères d’inclusion des patients ainsi que des recommandations sur la réalisation des examens fonctionnels respiratoires. Les mêmes informations seront par ailleurs mises à disposition de l’ensemble des pneumologues Francophones sur le site Internet de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF). Inclusion des patients Pour chaque cas, une fiche simple de déclaration sera adressée par le médecin en charge du patient au Centre Coordinateur. Tous les cas déclarés seront évalués pour leur éligibilité dans l’étude. Si le cas est déclaré éligible pour l’étude, le médecin responsable du patient recevra un cahier d’observation à remplir, comprenant : des données socio-démographiques, les antécédents médicaux, des données symptomatiques 1056
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(score de dyspnée, nombre de surinfections annuelles), le questionnaire de qualité de vie (Saint-Georges), des données fonctionnelles respiratoires, des données sur les traitements administrés (broncho-dilatateurs, corticoïdes inhalés ou oraux, traitement substitutif ), et des données fonctionnelles. Suivi des patients Les patients seront revus tous les 6 mois par leur pneumologue référent, ce qui correspond au suivi usuel pour ce type de patients. Les données concernant la consommation tabagique et les traitements en cours seront à nouveau recueillies. Un examen spirométrique de même qu’une évaluation de la qualité de vie seront effectués à chaque visite. Qualité des données Un audit des données sera effectué sur site, sur un échantillon de 15 % des dossiers tirés au sort. Analyse statistique Analyse du déclin du VEMS
Le déclin du VEMS (exprimé en ml) au cours du temps pour chaque individu sera modélisé par un modèle linéaire à effets mixtes. Ce type de modèle permet de prendre en compte la corrélation existante entre les différentes mesures de VEMS chez un même individu. L’impact des différents facteurs dont on étudie l’association avec le déclin du VEMS sera testé. La variable « prise de traitement substitutif » sera considérée dépendante du temps ; un sujet pouvant contribuer au groupe traité ou non traité successivement. Analyse des critères de jugement secondaires Qualité de vie
L’analyse du score globale de qualité de vie s’effectuera de façon similaire. Un modèle linéaire à effets mixtes sera également utilisé. Nombre d’exacerbation conduisant à une hospitalisation
Le nombre d’exacerbation annuelle sera analysé par un modèle de régression de Poisson. Les strates seront définies par un niveau de VEMS (après catégorisation) et la prise de traitement substitutif. Mortalité
Les courbes de survie à 3 ans entre les différents groupes de traitement seront comparées en utilisant un test du logrank. L’analyse des facteurs pronostiques de la survie des patients sera effectuée avec un modèle semi-paramétrique de Cox avec variables dépendantes du temps pour le traitement avec ajustement sur les facteurs de confusion potentiels.
Aspects légaux et éthiques Cette étude s’inscrit dans le cadre des recommandations concernant la prise en charge des patients emphysémateux. Elle ne comporte donc pas de modification de la
Déficit en alpha-1 antitrypsine et emphysème
prise en charge des patients liés à la réalisation de l’étude, n’entraîne la réalisation d’aucun examen supplémentaire et ne modifie pas la relation médecin-malade. Elle n’entre donc pas dans le cadre de la Loi Huriet-Sérusclat (Dispositions de la Loi 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée relative à la protection des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale). Une déclaration du fichier informatique des patients sera faite auprès de la Commission Nationale Informatique et Libertés (CNIL).
Résultas attendus L’inclusion de 300 à 500 patients semble un objectif raisonnable. Les résultats intermédiaires (nombre de patients inclus, caractéristiques des patients) seront proposés annuellement pour présentation au congrès de pneumologie de langue française.
Conclusion Cette étude permettra de décrire les patients présentant un emphysème pulmonaire lié à un déficit en alpha-1 antitrypsine et d’étudier les facteurs liés à son évolution. À terme, l’incorporation de cette cohorte dans le registre international AIR (Alpha-antitrypsin International Registry) auquel participent de nombreux pays permettra d’obtenir une puissance statistique supérieure à celle de la seule cohorte française. Cette étude pourra ainsi servir de base à la réalisation d’essais prospectifs évaluant divers traitements dans cette pathologie et au développement de projets de recherche. Plusieurs projets, portant notamment sur les propriétés anti-inflammatoires de l’alpha-1 antitrypsine et sur les prédispositions génétiques au développement d’un emphysème chez les patients déficitaires sont en cours d’élaboration.
Membres du conseil scientifique : Dr Jorge Boczkowski (INSERM, Paris) ; Pr Pierre Carles (HU, Toulouse) ; Dr Ari Chaouat (HU, Strasbourg) ; Dr Antoine Cuvelier (HU, Rouen) ; Pr Michel Fournier (HU, Paris) ; Dr Yves Grillet (Activité libérale, Valence) ; Pr Romain Kessler (HU, Strasbourg) ; Pr Jean-Jacques Lafitte (HU, Lille) ; Pr Jean-François Mornex (HU, Lyon) ; Pr Jean-François Muir (HU, Rouen) ; Dr Françoise Neukirch (INSERM, Paris) ; Dr Jacques Piquet (HG, Montfermeil) ; Pr Christophe Pison (HU, Grenoble) ; Dr Gabriel Thabut (HU, Paris) ; Pr Emmanuel Weitzenblum (HU, Strasbourg).
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Annexe 1
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Comité de pilotage : Dr Gabriel Thabut et Pr Michel Fournier, Paris. Centre coordonateur : Dr Gabriel Thabut, Pr Philippe Ravaud, Hôpital Bichat, Paris.
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Mornex JF, Chytil-Weir A, Martinet Y, Courtney M, LeCocq JP, Crystal RG : Expression of the alpha-1-antitrypsin gene in mononuclear phagocytes of normal and alpha-1-antitrypsin-deficient individuals. J Clin Invest 1986 ; 77 : 1952-61. Morse JO : Alpha1-antitrypsin deficiency (first of two parts). N Engl J Med 1978 ; 299 : 1045-8. Morse JO : Alpha1-antitrypsin deficiency (second of two parts). N Engl J Med 1978 ; 299 : 1099-105. American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement : Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 168 : 818-900. Larsson C : Natural history and life expectancy in severe alpha1-antitrypsin deficiency, Pi Z. Acta Med Scand 1978 ; 204 : 345-51. Seersholm N, Wencker M, Banik N, Viskum K, Dirksen A, Kok-Jensen A, Konietzko N : Does alpha1-antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1 in patients with severe hereditary alpha1-antitrypsin deficiency? Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL) alpha1-AT study group. Eur Respir J 1997 ; 10 : 2260-3. Mullins CD, Huang X, Merchant S, Stoller JK : The direct medical costs of alpha(1)-antitrypsin deficiency. Chest 2001 ; 119 : 745-52. The Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group : A registry of patients with severe deficiency of alpha 1-antitrypsin. Design and methods. Chest 1994 ; 106 : 1223-32. The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group : Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha1antitrypsin. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 158 : 49-59.
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Résumé État des connaissances L’évolution naturelle et la prise en charge thérapeutique optimale de l’emphysème associé au déficit en alpha-1 antitrypsine sont mal connues. Cette cohorte de patients emphysémateux déficitaires en alpha-1 antitrypsine a pour objectif de décrire les caractéristiques de ces patients et d’étudier les facteurs associés à l’évolution de leur pathologie. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude de cohorte prospective multicentrique, incluant tous les patients en France métropolitaine, présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine associé à un emphysème (diagnostic au TDM) et à un trouble ventilatoire obstructif. Tous les pneumologues seront sollicités. Les patients répondant aux critères d’inclusion seront suivis tous les 6 mois pendant 5 ans. Des données cliniques, spirométriques, ainsi que des données relatives à la qualité de vie et à la prise en charge thérapeutique des patients seront recueillies. Le critère de jugement principal sera le VEMS. Les critères de jugement secondaires seront : la qualité de vie, les exacerbations nécessitant une hospitalisation et la mortalité. Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Hôpital Beaujon, Clichy et Département d’Epidémiologie, de Biostatistiques et de Recherche Clinique, Hôpital Bichat, Paris, France. Financement de l’étude : Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies (LFB); Pneumologie Développement (Bourse 2005). Correspondance : G. Thabut Département d’Épidémiologie, de Biostatistiques et de Recherche Clinique, Hôpital Bichat, 46, rue Henri Huchard, 75018, Paris, France. [email protected]
Résultats attendus et perspectives L’inclusion de 300 à 500 patients est attendue. A terme, l’incorporation de cette cohorte dans l’AIR (Alpha-antitrypsin International Registry) permettra d’accroître la puissance statistique. Cette étude pourra aussi servir de base à la réalisation d’essais prospectifs et au développement de projets de recherche. Mots-clés : Emphysème • BPCO • Alpha-1 antitrypsine • Cohorte • Qualité de vie.
Réception version princeps à la Revue : 24.06.2005. Retour aux auteurs pour révision : 01.07.2005. Réception 1ère version revisée : 04.07.2005. Acceptation définitive : 07.07.2005.
Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 1053-7 * au nom du Conseil Scientifique.
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Summary Background The natural history and optimal therapeutic management of emphysema associated with alpha-1 antitrypsin deficiency are poorly understood. The purpose of this cohort of patients with emphysema associated with alpha-1 antitrypsin deficiency is to describe their characteristics and to study the factors associated with the evolution of their pathology. Materials and methods It is a multicentre, prospective, cohort study including all the patients in metropolitan France with alpha-1 antitrypsin deficiency associated with emphysema (diagnosed by CT scanning) and an obstructive ventilatory defect. All respiratory physicians will be approached. Patients meeting the inclusion criteria will be followed up every 6 months for 5 years. Clinical and spirometric data as well as those relating to quality of life will becollected. The principal criterion will be FEV1; the secondary criteria: quality of life, exacerbations requiring hospitalistion and mortality. Expected results and viewpoints 300-500 patients are expected to be included. At the conclusion incorporation of this cohort into AIR (Alpha-antitrypsin International Registry) will increase the statistical power. This study could also provide the base for prospective trials and research projects. Key-words: Emphysema • COPD • Alpha-1 antitrypsin • Cohort • Quality of life.
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Le déficit en alpha-1 antitrypsine est une maladie héréditaire définie par une concentration sérique d’alpha-1 antitrypsine inférieure à 11 µMole/l soit 0,8 g/l. L’alpha-1 antitrypsine est une glycoprotéine principalement synthétisée par les hépatocytes, et dans une moindre mesure par les cellules de l’épithélium pulmonaire et par les macrophages [1]. La fonction principale de cette protéine est l’inhibition de l’élastase du polynucléaire neutrophile. Chez la majorité des individus, la concentration plasmatique de cette protéine se situe entre 14 et 28 µMole/l (1 à 2 g/l), concentration suffisante pour protéger le parenchyme pulmonaire contre l’agression des différentes protéases, en particulier l’élastase du polynucléaire neutrophile [2-4]. L’alpha-1 antitrypsine, codée par un gène situé sur le chromosome 14 est une protéine très polymorphe, plus d’une centaine d’allèles ayant été identifiés. Le déficit en alpha-1 antitrypsine est associé à un risque accru de survenue d’emphysème pulmonaire chez l’adulte et de maladie hépatique chez l’enfant. La forme la plus fréquente du déficit est associée au phénotype PiZZ. L’emphysème pulmonaire observé chez les patients déficitaires serait lié au déséquilibre protéase-antiprotéase, l’élastase libérée par les polynucléaires neutrophiles n’étant plus antagonisée par l’alpha-1 antitrypsine. Ce déséquilibre serait particulièrement marqué lors de l’afflux de polynucléaires neutrophiles dans le poumon, à l’occasion d’épisodes infectieux ou inflammatoires. Lors de ces épisodes, l’élastase du polynucléaire neutrophile dégraderait progressivement la matrice extracellulaire du poumon. Cette hypothèse physiopathologique est corroborée par de nombreux arguments expérimentaux. La maladie hépatique est liée à la rétention, dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes, du mutant PI*Z. Bien que la protéine soit synthétisée en large quantité, 80 à 90 % est retenue dans l’hépatocyte, aboutissant à une accumulation de la protéine, puis chez la majorité des patients à la dégradation intra-cellulaire de celle-ci. Chez les patients développant une maladie hépatique, le processus de dégradation intracellulaire serait inefficient aboutissant à une accumulation de protéine anormale et à des lésions hépatocytaires. En France, on estime le nombre d’individus atteints d’un déficit en alpha-1 antitrypsine à 10 000 environ. Une proportion inconnue de ces individus développera au cours de leur vie une maladie emphysémateuse. Le développement d’une maladie emphysémateuse chez ces patients est (naturellement) influencé par de nombreux facteurs, au premier rang desquels figure l’intoxication tabagique. Dans une étude suédoise publiée en 1978, l’âge moyen de décès des déficitaires en alpha-1 antitrypsine était de 40 ans chez les fumeurs et de 65 ans chez les non-fumeurs [5]. Des résultats similaires étaient retrouvés dans une étude récente, menée en Allemagne [6]. Le traitement substitutif du déficit, par administration intraveineuse d’alpha-1 antitrypsine purifiée à partir
Déficit en alpha-1 antitrypsine et emphysème
de sang humain reste discuté. Ce traitement est coûteux (45 000 euros/an), astreignant (perfusions intraveineuses hebdomadaires) et doit, en principe, être poursuivi indéfiniment [7]. Plusieurs études ont montré que l’administration intraveineuse hebdomadaire d’alpha-1 antitrypsine permettait de maintenir une concentration sérique de la protéine à un niveau susceptible de protéger le poumon contre le développement d’un emphysème pulmonaire et de restaurer l’activité anti-élastasique alvéolaire. En revanche, son efficacité sur l’évolution de la maladie emphysémateuse n’a pas été évaluée de façon satisfaisante. À ce jour, un seul essai randomisé a été conduit, comparant l’administration d’alpha-1 antitrypsine purifiée à partir de sang humain à un placebo, chez 56 patients déficitaires. Au terme des 3 ans de l’étude, aucune différence significative n’était mise en évidence entre les 2 groupes, ni sur la densité du parenchyme pulmonaire mesurée en TDM, ni sur le déclin du VEMS. De nombreuses études non contrôlées ont été rapportées dans la littérature. L’étude la plus importante a été menée aux États-Unis ou un registre de patients déficitaires en alpha-1 antitrypsine, qu’ils soient porteurs ou non d’une atteinte pulmonaire, a été mis en place au début des années 1990 [8]. Les résultats de ce registre ont été publiés en 1998 : 1 129 patients ont été inclus dans 37 centres et suivis pendant une durée moyenne de 3,5 ans [9]. Cette étude isolait des sous-groupes de patients chez lesquels l’administration d’alpha-1 antitrypsine était associée à un déclin moins rapide du VEMS, ainsi qu’à une mortalité moindre. En dehors du caractère non-randomisé de cette étude, de nombreux biais en limitent la portée : – plus de 20 % des patients étaient perdus de vue ; – les patients étaient sélectionnés uniquement sur des critères biochimiques, une proportion importante des patients ne présentant pas d’emphysème ; – de multiples études de sous-groupes étaient effectuées, responsables d’une augmentation du risque de conclure à tort à une différence significative (risque de première espèce). L’administration d’un traitement substitutif et le tabagisme ne sont pas les seuls facteurs susceptibles d’influencer l’évolution de la maladie emphysémateuse. L’exposition professionnelle, la fréquence des exacerbations/infections des voies aériennes, l’existence d’une hyperréactivité bronchique, les traitements administrés au long cours par analogie avec la BPCO, peuvent aussi influencer cette évolution, et n’ont pas fait l’objet d’études appropriées. Il semble donc nécessaire de mettre en œuvre une étude de cohorte prospective permettant d’évaluer l’impact de ces différents facteurs sur les paramètres fonctionnels respiratoires et les symptômes de la maladie emphysémateuse.
trypsine. Les facteurs associés à cette évolution seront analysés. L’existence d’une intoxication tabagique, le type de traitement administré (béta-2 mimétiques, anti-cholinergiques, corticoïdes, traitement antibiotique systématique des poussées, traitement substitutif par alpha-1 antitrypsine) et l’existence d’une exposition professionnelle seront plus particulièrement étudiés.
Plan expérimental Il s’agit d’une étude de cohorte ouverte, prospective et multi-centrique. Cette étude a pour objectif d’enrôler le maximum de patients vivants en France métropolitaine et présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine associé à une maladie emphysémateuse. Critères d’inclusion et de non-inclusion (tableau I) Tous les patients adultes, porteurs d’un emphysème pulmonaire diagnostiqué en TDM thoracique, présentant un déficit sévère en alpha-1 antitrypsine (alpha-1 antitrypsine sérique inférieur à 11 µMole/l), un trouble ventilatoire obstructif (VEMS < 80 % et rapport VEMS/CVL < 70 %) et suivi par un pneumologue seront éligibles pour l’étude. Pour les patients recevant un traitement substitutif, un dosage d’alpha-1 antitrypsine sérique effectué 4 semaines après la dernière administration d’alpha-1 antitrypsine permettra de vérifier les conditions d’inclusion. En revanche, les patients ayant subi une transplantation hépatique ou pulmonaire ne seront pas éligibles pour l’étude. Schéma de suivi Les patients seront suivis par leur pneumologue référent suivant les habitudes de pratique de celui-ci. L’inclusion d’un patient dans la cohorte n’induira donc pas de modification du suivi. Critères d’évaluation Le critère de jugement principal est le déclin du VEMS, mesuré tous les 6 mois. Le déclin annuel du VEMS attendu Tableau I.
Critères d’inclusion et critères de non-inclusion. Critères d’inclusion
Critères de non-inclusion
Âge > 18 ans
Antécédents de transplantation hépatique
Objectifs de la cohorte
Emphysème confirmé par TDM
Antécédents de transplantation pulmonaire
L’objectif principal de cette cohorte est de décrire l’évolution clinique et spirométrique des patients présentant un emphysème pulmonaire associé à un déficit en alpha-1 anti-
PiZZ ou [AAT] circulante < 11 µmole
Impossibilité d’assurer un suivi
VEMS < 80 % et VEMS/CV < 0,7
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G. Thabut
chez les sujets emphysémateux déficitaires est de 50 à 60 ml, alors qu’il est inférieur à 30 ml pour les sujets non déficitaires. Plusieurs critères de jugement secondaires seront étudiés. Le nombre d’exacerbations nécessitant une hospitalisation sera recueilli. La qualité de vie des patients sera évaluée en utilisant le questionnaire de Saint-Georges, qui a été validé en Français chez des patients présentant une BPCO. Il est auto-administré, et son recueil dure de 10 à 15 minutes. La mortalité des patients sera aussi analysée. Organisation de la cohorte Le principe de constitution de la cohorte bénéficie du soutien de la Société de Pneumologie de Langue de Française, du CPHG du SAR/APP et du collège des PU-PH. L’organisation de la cohorte repose sur les structures suivantes : un comité de Pilotage, un centre coordinateur, et un conseil scientifique. La liste des personnes impliquées dans ces 3 structures est donnée en annexe. Les investigateurs sont tous les pneumologues hospitaliers ou libéraux exerçant en France métropolitaine. Le comité de pilotage est chargé de s’assurer du bon fonctionnement de la cohorte lors de son lancement. Le centre coordinateur est situé à Paris à l’hôpital Bichat. Il est chargé du contact avec les investigateurs, du recueil des données et de leur analyse. Le centre coordinateur est en outre chargé des taches administratives (déclaration CNIL etc.) ainsi que de l’animation de la cohorte à travers l’émission de bulletins d’information détaillant l’avancement de la cohorte (nombre et caractéristiques des patients inclus). Le comité scientifique a pour mission de lancer un appel à projets dans la cohorte qui sera ouvert à toutes les équipes de recherche, d’évaluer les projets soumis, de suivre l’évolution des travaux, et de contrôler l’action du centre coordinateur.
Schéma et conduite de la recherche Modalités de déclaration des cas Tous les pneumologues participant à l’étude recevront une notice d’information rappelant le but de l’étude, les critères d’inclusion des patients ainsi que des recommandations sur la réalisation des examens fonctionnels respiratoires. Les mêmes informations seront par ailleurs mises à disposition de l’ensemble des pneumologues Francophones sur le site Internet de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF). Inclusion des patients Pour chaque cas, une fiche simple de déclaration sera adressée par le médecin en charge du patient au Centre Coordinateur. Tous les cas déclarés seront évalués pour leur éligibilité dans l’étude. Si le cas est déclaré éligible pour l’étude, le médecin responsable du patient recevra un cahier d’observation à remplir, comprenant : des données socio-démographiques, les antécédents médicaux, des données symptomatiques 1056
Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 1053-7
(score de dyspnée, nombre de surinfections annuelles), le questionnaire de qualité de vie (Saint-Georges), des données fonctionnelles respiratoires, des données sur les traitements administrés (broncho-dilatateurs, corticoïdes inhalés ou oraux, traitement substitutif ), et des données fonctionnelles. Suivi des patients Les patients seront revus tous les 6 mois par leur pneumologue référent, ce qui correspond au suivi usuel pour ce type de patients. Les données concernant la consommation tabagique et les traitements en cours seront à nouveau recueillies. Un examen spirométrique de même qu’une évaluation de la qualité de vie seront effectués à chaque visite. Qualité des données Un audit des données sera effectué sur site, sur un échantillon de 15 % des dossiers tirés au sort. Analyse statistique Analyse du déclin du VEMS
Le déclin du VEMS (exprimé en ml) au cours du temps pour chaque individu sera modélisé par un modèle linéaire à effets mixtes. Ce type de modèle permet de prendre en compte la corrélation existante entre les différentes mesures de VEMS chez un même individu. L’impact des différents facteurs dont on étudie l’association avec le déclin du VEMS sera testé. La variable « prise de traitement substitutif » sera considérée dépendante du temps ; un sujet pouvant contribuer au groupe traité ou non traité successivement. Analyse des critères de jugement secondaires Qualité de vie
L’analyse du score globale de qualité de vie s’effectuera de façon similaire. Un modèle linéaire à effets mixtes sera également utilisé. Nombre d’exacerbation conduisant à une hospitalisation
Le nombre d’exacerbation annuelle sera analysé par un modèle de régression de Poisson. Les strates seront définies par un niveau de VEMS (après catégorisation) et la prise de traitement substitutif. Mortalité
Les courbes de survie à 3 ans entre les différents groupes de traitement seront comparées en utilisant un test du logrank. L’analyse des facteurs pronostiques de la survie des patients sera effectuée avec un modèle semi-paramétrique de Cox avec variables dépendantes du temps pour le traitement avec ajustement sur les facteurs de confusion potentiels.
Aspects légaux et éthiques Cette étude s’inscrit dans le cadre des recommandations concernant la prise en charge des patients emphysémateux. Elle ne comporte donc pas de modification de la
Déficit en alpha-1 antitrypsine et emphysème
prise en charge des patients liés à la réalisation de l’étude, n’entraîne la réalisation d’aucun examen supplémentaire et ne modifie pas la relation médecin-malade. Elle n’entre donc pas dans le cadre de la Loi Huriet-Sérusclat (Dispositions de la Loi 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée relative à la protection des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale). Une déclaration du fichier informatique des patients sera faite auprès de la Commission Nationale Informatique et Libertés (CNIL).
Résultas attendus L’inclusion de 300 à 500 patients semble un objectif raisonnable. Les résultats intermédiaires (nombre de patients inclus, caractéristiques des patients) seront proposés annuellement pour présentation au congrès de pneumologie de langue française.
Conclusion Cette étude permettra de décrire les patients présentant un emphysème pulmonaire lié à un déficit en alpha-1 antitrypsine et d’étudier les facteurs liés à son évolution. À terme, l’incorporation de cette cohorte dans le registre international AIR (Alpha-antitrypsin International Registry) auquel participent de nombreux pays permettra d’obtenir une puissance statistique supérieure à celle de la seule cohorte française. Cette étude pourra ainsi servir de base à la réalisation d’essais prospectifs évaluant divers traitements dans cette pathologie et au développement de projets de recherche. Plusieurs projets, portant notamment sur les propriétés anti-inflammatoires de l’alpha-1 antitrypsine et sur les prédispositions génétiques au développement d’un emphysème chez les patients déficitaires sont en cours d’élaboration.
Membres du conseil scientifique : Dr Jorge Boczkowski (INSERM, Paris) ; Pr Pierre Carles (HU, Toulouse) ; Dr Ari Chaouat (HU, Strasbourg) ; Dr Antoine Cuvelier (HU, Rouen) ; Pr Michel Fournier (HU, Paris) ; Dr Yves Grillet (Activité libérale, Valence) ; Pr Romain Kessler (HU, Strasbourg) ; Pr Jean-Jacques Lafitte (HU, Lille) ; Pr Jean-François Mornex (HU, Lyon) ; Pr Jean-François Muir (HU, Rouen) ; Dr Françoise Neukirch (INSERM, Paris) ; Dr Jacques Piquet (HG, Montfermeil) ; Pr Christophe Pison (HU, Grenoble) ; Dr Gabriel Thabut (HU, Paris) ; Pr Emmanuel Weitzenblum (HU, Strasbourg).
Références 1
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Annexe 1
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Comité de pilotage : Dr Gabriel Thabut et Pr Michel Fournier, Paris. Centre coordonateur : Dr Gabriel Thabut, Pr Philippe Ravaud, Hôpital Bichat, Paris.
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Mornex JF, Chytil-Weir A, Martinet Y, Courtney M, LeCocq JP, Crystal RG : Expression of the alpha-1-antitrypsin gene in mononuclear phagocytes of normal and alpha-1-antitrypsin-deficient individuals. J Clin Invest 1986 ; 77 : 1952-61. Morse JO : Alpha1-antitrypsin deficiency (first of two parts). N Engl J Med 1978 ; 299 : 1045-8. Morse JO : Alpha1-antitrypsin deficiency (second of two parts). N Engl J Med 1978 ; 299 : 1099-105. American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement : Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 168 : 818-900. Larsson C : Natural history and life expectancy in severe alpha1-antitrypsin deficiency, Pi Z. Acta Med Scand 1978 ; 204 : 345-51. Seersholm N, Wencker M, Banik N, Viskum K, Dirksen A, Kok-Jensen A, Konietzko N : Does alpha1-antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1 in patients with severe hereditary alpha1-antitrypsin deficiency? Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL) alpha1-AT study group. Eur Respir J 1997 ; 10 : 2260-3. Mullins CD, Huang X, Merchant S, Stoller JK : The direct medical costs of alpha(1)-antitrypsin deficiency. Chest 2001 ; 119 : 745-52. The Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group : A registry of patients with severe deficiency of alpha 1-antitrypsin. Design and methods. Chest 1994 ; 106 : 1223-32. The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group : Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha1antitrypsin. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 158 : 49-59.
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