Effets du kétoconazole dans la maladie de Cushing : une étude rétrospective multicentrique française sur 136 patients

SFE Paris 2013 / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) 278–280 b

Inserm, Kremlin Bicêtre, France Inserm, HP, Kremlin Bicêtre, France ∗ Auteur correspondant. c

La sous-unité régulatrice de la kinase AMPc-dépendante (PRKAR1A) présente des mutations dans deux maladies très différentes : le complexe de Carney (CNC) et l’acrodysostose avec multi-résistances hormonales (ADOH). Dans le CNC, les mutations créent classiquement une haploinsuffisance et dans ADOH, une insensibilité à l’AMPc. Certaines mutations faux-sens retrouvées dans le CNC (A213D ; G289W) touchent les mêmes acides aminés dans l’acrodysostose (A213T ; G289E). Nous avons voulu comprendre les différences fonctionnelles entre ces mutants. Méthodes.– Sept mutants faux-sens responsables d’ADOH et trois responsables de CNC ont été produits par mutagenèse dirigée et exprimés dans les cellules HEK293. Ont été analysées : – leur expression par Western Blot ; – leur dégradation en présence de cycloheximide ; – leur activité enzymatique par un système rapporteur Cre-luciférase ; – enfin leur affinité à la sous-unité catalytique et la liaison de l’AMPc par BRET. Résultats.– Les dix mutants sont exprimés. Ils ont tous une affinité comparable pour la sous-unité catalytique (BRET50 entre 0,4 et 0,6). Tous les mutants ADOH et un mutant CNC (G289W) présentent un défaut de liaison de l’AMPc (EC50 = 2 à 70 nM vs 1 nM pour WT). L’activité enzymatique est réduite pour les mutants ADOH et augmentée pour l’un des mutants CNC (D183Y). La comparaison des vitesses de dégradation entre les mutants CNC et ADOH est en cours. Discussion.– Les mutations faux-sens de l’acrodysostose sont toutes responsables d’une altération de la liaison de l’AMPc. Les anomalies fonctionnelles des mutants faux-sens du CNC sont différentes mais restent à identifier (dégradation accélérée ?). http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.125 CO-64

Évaluation du risque de récidive de la maladie de Cushing après chirurgie hypophysaire trans-sphénoïdale dans les centres franc¸ais participant au registre national S. Larcher a,∗ , M. Martinie b , F. Castinetti c , R. Baudoin d , G. Raverot e , M. Benoit a , M. Sahnoun c , E. Gay f , H. Dufour g , H. Loiseau h , E. Jouanneau i , L. Guignat j , J. Bertherat j , T. Brue c , A. Tabarin d , O. Chabre a a Service d’endocrinologie CHU de Grenoble, Grenoble, France b Service d’endocrinologie CHU de Grenoble, Marseille, France c Service d’endocrinologie CHU de Marseille, Marseille, France d Service d’endocrinologie CHU de Bordeaux, Bordeaux, France e Service d’endocrinologie CHU de Lyon, Lyon, France f Service de neurochirurgie CHU de Grenoble, Grenoble, France g Service de neurochirurgie CHU de Marseille, Marseille, France h Service de neurochirurgie CHU de Bordeaux, Bordeaux, France i Service de neurochirurgie CHU de Lyon, Lyon, France j Service d’endocrinologie CHU Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Le traitement en première intention de la maladie de Cushing reste l’exérèse par voie trans-sphénoïdale de l’adénome corticotrope, par un neurochirurgien très expérimenté, qui offre un taux de rémission de 80 %. Cependant, l’accent a été mis récemment sur le risque de récidive, réévalué à 25 % à cinq ans dans une série américaine de 215 patients (Patil JCEM 2008). Nous avons évalué le taux de récidive dans les centres franc¸ais participant au registre national, en dehors du centre de Cochin déjà disponible : entre 1996 et 2009 taux de rémission immédiate 101/127 (80 %), taux de récidive 21/101 (21 %) médiane de récidive 50 mois (Bou Khalil EJE 2011). Les données de quatre centres (par ordre alphabétique Bordeaux, Grenoble, Lyon, Marseille) regroupant 363 patients (de 51 à 142 patients par centre) opérés au plus tôt en 1992 et jusqu’en 2012 étaient disponibles dans le registre, ou accessibles par l’intermédiaire du responsable du centre.

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Le taux de rémission immédiat est 311/363 = 85 % (84 à 90 %), le taux de récidive 73/311 = 23 % (17 à 34 %). Le délai moyen de diagnostic de récidive est 56 mois (moyenne des centres de 47 à 70 mois) délai probablement surévalué car le suivi n’est pas parfait chez tous les patients. Nos résultats confirment qu’environ un quart des patients en rémission chirurgicale développent dans les cinq ans une récidive qui impose un suivi très systématique au moins dans cette période. Les facteurs prédictifs de récidive, qui sont en cours d’analyse, devraient permettre de mieux cibler le suivi des patients à haut risque. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.126 CO-65

Effets du kétoconazole dans la maladie de Cushing : une étude rétrospective multicentrique franc¸aise sur 136 patients F. Castinetti a,∗ , M. Muller b , P. Kamenicky c , P. Giraud d , M. Philippon a , D. Vezzosi e , F. Luca f , B. Donadille g , M.C. Vantyghem h , H. Bihan i , D. Drui j , G. Raverot k , I. Morange a , M. Martinie b , B. Delemer l , M.L. Quinquis m , S. Christin-Maitre g , J. Young n , B. Goichot f , P. Caron e , B. Conte-Devolx a , J. Bertherat o , P. Chanson n , O. Chabre b , A. Tabarin p , T. Brue a a Aix-Marseille université, hôpital de la Timone, service d’endocrinologie, Marseille, France b CHU de Grenoble, hôpital Albert-Michallon, service d’endocrinologie, diabétologie et nutrition, Grenoble, France c Faculté de médecine, Paris-Sud Inserm U 693, Le Kremlin Bicêtre, France d CHU de Bordeaux, hôpital du Haut-Lévêque, service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Marseille, France e CHU de Toulouse, hôpital Larrey, service d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, Toulouse, France f CHU de Strasbourg, hôpital de Hautepierre, service de médecine interne et de nutrition, Strasbourg, France g Hôpital Saint-Antoine, service d’endocrinologie, Paris, France h CHRU de Lille, hôpital Claude-Huriez, service d’endocrinologie métabolisme, 4ème Ouest, Lille, France i Hôpital Avicenne, service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Bobigny, France j CHU de Nantes, hôpital G & R Laënnec Saint-Herblain, service d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, Nantes, France k Hôpital Neuro-cardiologique, Fédération d’endocrinologie du pôle Est Bât. HPGO, aile A1, Bron, France l CHU de Reims, hôpital Robert-Debré, service d’endocrinologie, diabète, nutrition, unité 62, Reims, France m Hôpital Cochin, Paris, France n Université Paris-Sud, service d’endocrinologie et maladies de la reproduction, Le Kremlin Bicêtre, France o Hôpital Cochin, Service d’endocrinologie et maladies métaboliques Pavillon Cornil, Paris, France p CHU de Bordeaux, hôpital du Haut-Lévêque, service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Introduction.– Le kétoconazole est un inhibiteur de la stéroïdogenèse, dont la prescription est actuellement particulièrement surveillée en France dans la prise en charge de l’hypercorticisme. Notre objectif était de déterminer l’efficacité, les effets secondaires, et les facteurs prédictifs de rémission du kétoconazole dans la maladie de Cushing. Méthodes.– Étude multicentrique rétrospective franc¸aise basée sur 136 patients traités par kétoconazole pour une maladie de Cushing. Résultats.– Le kétoconazole était donné en tant que traitement préopératoire pour 21 patients, en tant que traitement de première intention (contre-indication à la chirurgie ou absence d’image d’adénome à l’IRM) dans 32 cas, et après une chirurgie inefficace dans 83 cas. Le cortisol libre urinaire était normalisé en moyenne dans 50 % des cas, avec une amélioration des paramètres clinique et métaboliques dans environ un tiers des cas. Une cytolyse hépatique a été observée dans plus de 10 % des cas, incluant 5 % pour qui le traitement a du être

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arrêté. Aucun cas d’insuffisance hépatocellulaire n’a été rapporté. Six pour cent des patients ont présenté une insuffisance surrénalienne (800 à 1200 mg/jour). Vingt-cinq pour cent des patients ont présenté une image évocatrice de résidu ou adénome après un délai moyen de 25 mois de traitement, alors que leur IRM était considérée comme normale initialement. Aucun facteur prédictif d’efficacité n’a pu être mis en évidence. Conclusions.– Le kétoconazole est un traitement efficace et relativement bien toléré qui doit garder une place majeure dans le traitement de l’hypercorticisme. La surveillance hépatique est indispensable en début de traitement, et au changement de dose. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.127 CO-66

Cardiomyopathie du syndrome de Cushing : évaluation en IRM P. Kamenick´y a,∗ , A. Redheuil b,∗ , C. Roux c , S. Salenave d , C. Ajzenberg e , C. Jublanc f , S. Brailly g , J. Young a , E. Mousseaux b , P. Chanson a a AP–HP, CHU de Bicêtre, service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, université Paris-Sud, faculté de médecine, Le Kremlin-Bicêtre, France b AP–HP, HEGP, service de radiologie cardiovasculaire, université Paris Descartes, faculté de médecine, Paris, France c AP–HP, HEGP, service de radiologie cardiovasculaire, Paris, France d AP–HP, CHU de Bicêtre, service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Paris, France e AP–HP, hôpital Henri-Mondor, Diabétologie et endocrinologie, Creteil, France f AP–HP, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, endocrinologie et métabolisme, Paris, France

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AP–HP, CHU de Bicêtre, service de génétique moléculaire, pharmacogénétique et hormonologie, université Paris-Sud, faculté de médecine, Le Kremlin-Bicêtre, France ∗ Auteur correspondant. Objectif.– Des anomalies échocardiographiques ont été décrites chez les patients atteints de syndrome de Cushing, suggérant une cardiomyopathie infraclinique fréquente. Cependant, l’atteinte cardiaque n’a jamais été évaluée en IRM, examen de référence pour étudier la structure et la fonction du myocarde. Patients.– Vingt patients consécutifs atteints de syndrome de Cushing (cortisol libre urinaire de 24-heures : médian de 371 ␮g/24 h ; extrêmes 102–3205) et 20 témoins appariés sur le sexe, l’âge et la pression artérielle ont été prospectivement étudiés par IRM cardiaque. Quatorze patients ont été déjà ré-évalues après le contrôle de l’hypercorticisme. Résultats.– Les fractions d’éjection (FE) du ventricule gauche (VG) et droit des patients sont significativement inférieures à celles des témoins (52 vs 66 % et 48 vs 62 %, p < 0,001, respectivement), en rapport avec une augmentation des volumes télésystoliques ventriculaires (36 vs 25 mL/m2 ; 37 vs 27 mL/m2 , p < 0,01, respectivement), démontrant une baisse de la performance systolique biventriculaire. La FE atriale gauche est également altérée chez les patients (38 vs 52 %, p < 0,001), indiquant une dysfonction diastolique du VG. Les épaisseurs télédiastoliques du VG sont augmentées de fac¸on diffuse chez les patients (p < 0,0001) sans augmentation significative de la post-charge. Un patient a présenté une cardiomyopathie dilatée symptomatique avec dysfonction systolique majeure (FEVG à 30 %) sans lésion coronarienne. L’analyse du rehaussement tardif après gadolinium a montré des zones de fibrose myocardique chez trois patients. Conclusion.– Les patients porteurs d’hypercorticisme présentent à l’IRM cardiaque, une altération infraclinique marquée des fonctions cardiaques systolique et diastolique associées à une hypertrophie globale du VG. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.128