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Effets pharmacologiques de la mansonine sur des arythmies induites au niveau du coeur isolé de rat
Journul of Ethnophurmwology.
Elsevier Scientific
Publishers
33 ( 1991) 179-l
Ireland
179
85
Ltd.
Effets pharmacologiques de la mansonine sur des arythmies induites au niveau du coeur is016 de rat E.E. Ehile, A. Mensah-Nyagan,
(Accepted
G.F. GuCdC et K.J. Aka
January
22. 1991)
L’effet de la mansonine (MSN) a 3 x IO-” M a Ctt observe sur des arythmies induites au niveau du coeur isolc dc rat. perfuse en utilisant soit une solution physiologique hypopotassique, soit une solution d’atropine. soit une solution physiologique de MacEwen a 18’C. D’une facon get&ale, la reversion des activitts arythmiques par la MSN est complete avec la solution hypopotassique et partielle avec la solution hypothermique. En revanche. les effets conjugues de I’atropine et de la MSN aboutisscnt souvcnt a un arrel cardiaque, suite probablement a une accumulation intracellulaire de calcium. Dans ce cas. la recuperation n’cst possible qu’cn empichant le flux entrant de Ca2+. soit par chelation avec de I’EDTA. soit par blocage des canaux calcium avcc dcs ions Mn’+. Nous conchtons que la MSN agit probablement en entrainant un blocage de I’ATPase Na+- K+. comme le font la plupart dcs glycosides cardiaques. Cet effet activerait un flux entrant d’ions calcium qui favoriserait a son tour I’effct inotrope positif obscrvc. ainsi qu’un effet chronotrope ntgatif resultant de I’augmentation du seuil d’activation de la membrane. Mofs c/es: coeur
isole de rat; mansonine;
proprietes
anti-arythmiques.
The effect of 3 x lO-‘3 M Mansonine (MSN) was observed on arrythmias induced on isolated rat heart. pcrfuscd with cithcr hypopotassic solution, atropine solution. or MacEwen physiological saline at IX”C. Generally the rcvcrsal of induced arrythmias was complete with the hypopotassic solution, and partial with the MacEwen solution at IX”C. On the other hand. when atropinc and MSN were combined. their effects induced heart arrest, probably due to an intracellular calcium accumulation. In this cast, the heart recovery occurred by preventing the calcium influx. either through EDTA chelation. or blockade of calcium channels. It was concluded that MSN probably acts like most cardiac glycosides, by blocking the Na+- K+ ATPase. This may activate a calcium influx, which causes the subsequent positive inotropic effect, as well as a negative chronotropic cffcct due to an incrcasc of the membrane activation set point. Key words: isolated
rat heart;
mansonine;
antiarrythmogenic
properties
de cette plante (Vigne, 1933; Portere, 1935; Mascre et Paris, 1938; Chevalier, 1947; Hanslian, 1968; Beretta, 1970). De m2me des effets inotropes positifs ont CtC decrits par GuCdC (1975) et Guede et Attias (1977) sur le coeur de rat et de lapin. Entin Aka et al. (1977) et Aka (1980) ont mis en evidence des proprietes antitibrillantes d’un extrait chloroformique de M. ultissimu sur des trabecules de coeur de singe. Ces observations ont et& confirmees par Ehile et al. (1989), en utilisant un extrait aqueux de Munsoniu sur le coeur isole de rat. En 1989, Guide a extrait et puritie le principe actif: la mansonine (MSN). I1 a ainsi montre sur le coeur isole de lapin, de singe et de chien anesthesie, que cette substance est un puissant
Introduction
L’interet sans cesse croissant accordt a la mtdecine traditionnelle et aux substances naturelles depuis ces dernieres dtcennies, a permis de reveler que certaines plantes de la pharmacopee africaine recelent des proprietes interessantes et prometteuses. C’est le cas de Munsoniu ultissimu dont l’utilisation traditionnelle a fait l’objet d’une attention particulitre depuis plus d’un demi-siecle. En effet, des travaux preliminaires avaient mention& des proprietes toxiques d’extraits d’tcorces IO: Dr. Etienne C&e d’lvoire.
Corrrspondencr
Bingerville,
Ehouan
0378-8741/$03.50 0 1991 Elsevier Scientific Published and Printed in Ireland
Ehile.
B.P.
Publishers
343,
Ireland
Ltd
180
agent inotrope, avec un effet vasodilatateur peripherique. Le present travail a pour but de verifier si la MSN, principe bioactif extrait de M. altissim& conserve certaines proprietts largement reconnues pour les extraits aqueux et chloroformiques. II s’agit principalement des proprittes antiarythmiques sur l’activitt cardiaque. Pour cela, nous avons mis a profit I’existence de techniques bien connues pour induire des arythmies au niveau du coeur isole de rat, afin de contrbler leur evolution en presence de cette drogue. Materiels et Methode Le dispositif experimental utilise pour l’enregistrement de I’activite mecanique du coeur isole de rat en perfusion est le meme que celui decrit par Ehile et al. (1989). II comprend un bainmarie thermostate a 37°C et muni d’un robinet a multiples voies, reliees par des serpentins aux solutions de perfusion. Le coeur isole est suspendu a la sortie du robinet et perfuse par la solution a tester. Une voie annexe relite a une seringue a la mtme sortie permet aussi d’injecter directement dans le coeur des substances pharmacologiques a tester. Les enregistrements a basses temperatures sont realists en remplacant le bain-marie par un bat a glace a travers lequel on fait passer un tube de polyvinyl reliant la solution MacEwen glacee a la sortie annexe du robinet a voies multiples. Le perfusat en provenance du coeur est recueilli dans un b&her ot un thermometre indique approximativement la temperature. L’animal est anesthesie par une injection intraperitoneale d’ethylurithane a 20’%, a raison de I g/kg de poids corporel. Le prelkement du coeur est realist sous respiration artificielle. On pratique une thoracotomie mediane et le thorax est maintenu ouvert par des ecarteurs. On degage le pericarde, ainsi que la crosse aortique et ses trois arteres collaterales. Un noeud ouvert est realise en aval de chaque art&e. On procede a une hemisection de la crosse aortique, le plus loin possible du coeur et on I’intube avec une canule speciale reliee a une seringue prealablement remplie de solution MacEwen heparinte. Apres ligature de la canule et des trois
art&es collaterates, ces dernieres, ainsi que les adherences sont sectionnees et le coeur isole. Apres vidange du MacEwen heparine a travers le coeur, I’autre extremite de la canule d’intubation est deconnectee de la seringue et tixte a la sortie du robinet a multiples voies. La perfusion du coeur isole se fait ainsi par les art&es coronaires. L’apex du coeur est entin retie a un levier inscripteur par une pince serre-fine et du fil a tresse. Les contractions du coeur sont transmises a un levier inscripteur dont l’extremite frotte sur un cylindre enfume, entraine par un moteur. La MSN puritiee extraite selon la methode de GuedC (1989) a ete fournie par cet auteur. Les dilutions sont realisees en solution MacEwen. I1 en est de meme pour le sulfate d’atropine achete dans le commerce et pour I’ethylene diamine tetracetique (EDTA) fabrique par Sigma. La solution hypopotassique a 10% est obtenue en utilisant 10% de la concentration de KC1 dans la solution normale de MacEwen.
Resultats
Ejfets de la MSN sur une urythmie provoyu& par une solution hypopotassique ri IO’%, Le debut de la Fig. IA montre un enregistrement des contractions normales d’un coeur isole de rat. Suite a une perfusion de MacEwen hypopotassique a lo’%,, on observe des contractions asynchrones de grandes amplitudes et de plus longue duree, caracteristiques d’une arythmie. Dans les memes conditions et en presence de MSN a 3 x 1O-‘3 M, on observe une regularisation des amplitudes, de la frequence et de la durte des contractions (Fig. 1B et C). On note neanmoins une persistance dans l’augmentation de I’amplitude des contractions mime apt& lavage (Fig. I D). L’effet de la solution hypopotassique peut quelquefois se traduire par une acceleration du rythme qui tend a induire un arret du coeur en systole (Fig. 2A). Dans ce cas, la perfusion du coeur avec la meme concentration de MSN entraine d’abord une baisse du tonus, suivie dune augmentation des amplitudes et dune diminution de la frequence des contractions (Fig. 2B). Un long lavage est alors necessaire pour retrouver les activites normales.
A
Fig. I. Effets de la MSN sur une arythmie induite par une solution hypopotassique k IO’!!,. (A) Enregistrement normal suivi de I’effet d’une solution hypopotassique ti 10%. La fltche indique le dtbut de la perfusion du coeur avec la solution de MacEwen
Fig. 3. Effets de la MSN sur une arythmie induite par I’atropine. (A) Enregistrement narmal. (B) Suite de A et effet de I’atropine & l.4.10-7 M (indiqut par la fl&che). (C) Suite de B et effet de la MSN ?I 3 x IO-” M, en presence d’atropine.
hypopotassique. (B) Suite de A et dibut de I’effet de la MSN ?I 3 x lO-‘-7 M. La fkhe indique le d&but de la perfusion du coeur avec la solution de MSN. (C) Rkgularisation de I’arythmie par la MSN h 3 x IO-‘” M. (D) Suite de C (avant la fkhe), suivie du lavage. Echelles: verticale. 2 cm; horizontale, 2 s.
(D) Suite de I’effet de la MSN (avant la lltche) et lavage (aprts la tltche). (E) Suite du lavage: les amplitudes diminuent irrkversiblement. Echelles: verticale. 2 cm; horizontale, 4 s,
Induction d ‘arythmie par I’utropine et conditions de rkgularisation des activitk par la MSN Effets de la MSN sur une arythmie induite par l’atropine. Les contractions normales d’un coeur isol6 de rat sont reprksenties dans la Fig. 3A. Lorsque ce coeur est perfusk avec de I’atropine g 1.4 x 1W7 M, il entre en &at d’arythmie. Cela se traduit par des contractions irrkgulikres de grandes amplitudes et de frkquence ClevCe (Fig. 3B). La
perfusion de ce coeur avec de la MSN & 3 x 1O-‘s M entraine au contraire une diminution des amplitudes et une diminution de la friquence des contractions, alors que la durCe s’allonge (Fig. 3C). Aprts lavage, les amplitudes continuent de dkroitre irrkrsiblement (Fig. 3D et E). II semble done qu’en presence d’atropine l’action de la MSN reste inefficace. I1 est alors probable que ces deux substances activent un mCme facteur qui pourrait ktre I’influx de calcium. On constate en effet sur la Fig. 3C que le coeur prksente une contracture en systole, ce qui suppose probablement un excks de flux entrant de calcium. Que se passerait-il alors si le calcium extracellulaire t5tait chClat& ou si on empkhait son entrke dans la cellule?
Fig. 2. Effets systolisant typique d’une solution hypopotassique g 10%. et rtgularisation par la MSN. (A) Activik normale et effet systolisant d’une solution hypopotassique indiqde par la U&he. (B) Suite de A et effet d’une perfusion de solution pypopotassique et de MSN g 3 x IO-‘” M. Echelles: verticale, 2 cm; horizontale, 4 s.
Effet d’un luvage, suite & une perfusion d’EDTA. L’expkrience pricidente est reproduite en prisence d’un milange d’atropine et de MSN aux concentrations respectives de 1.4 x lo-’ M et 3 x 10-l” M (Fig. 4A et B). On observe l’installation d’une
Fig. 4. Effets du melange atropine + MSN
sur I’activite mecani-
Fig. 5. Effet du lavage suite a faction
de la MSN
et du Mn’+.
que du coeur isole de rat, suivis de I’effet d’un lavage apres une
(A) Enregistrement
perfusion
fltche indique le debut de la perfusion du coeur avec la solution
d’EDTA
a 0.1%.
(A)
Suite de A et effet du melange MSN
a 3 x
+ MSN
IO-”
de lavage
Echelles: verticale.
atropine
normal.
a l.4.10-7
(B)
M et de
M. (C) Suite de I’effet du melange atropine
et perfusion
de 3 min
Enregistrement
du coeur avec I’EDTA du coeur
avec du
2 cm; horizontale.
a O.l’%. (D) MacEwen
Effet
normal.
de MSN
a IO-‘*
normal et effet de la MSN M (dose toxique).
a lo-”
M. La
(B) Suite de A (avant
la
fleche) et blocage de I’influx calcique par la perfusion dune solution
de Mn*+
a
Echelles: verticale.
IO mM
(apres
2 cm; horizontale.
la &he).
(C)
Lavage.
4 s
4 s.
arythmie, suivie d’une baisse de I’amplitude des contractions avec de I’EDTA a 0.1% (Fig. 4C). Ensuite la perfusion est poursuivie avec du MacEwen normal. Apres 3 min de lavage, on observe un retour des activites normales (Fig. 4D) dont les amplitudes restent neanmoins plus faibles et la frequence plus tlevee par rapport a I’enregistrement temoin de la Fig. 4A. Effets d’une dose toxique de MSN, suivis du blocage de I’inJltlx calcique par des ions Mn2+. A IO-l2 M la MSN induit un effet toxique caracterise par une augmentation transitoire des amplitudes, suivie d’une diminution irreversible (Fig. SA). Sur la Fig. 5B, cette diminution est acceleree par I’addition de Mn2+ a 10 mM dans la solution de perfusion. On observe alors une suppression totale des contractions. La perfusion est ensuite poursuivie avec du MacEwen normal; on observe, quelques secondes plus tard, une reprise des activites, avec des amplitudes plus importantes qui disparaitront au bout de quelques minutes.
mecanique normale d’un coeur isole de rat a 37°C suivie de I’effet d’une hypothermie a 18°C. On observe que les contractions initiales sont progressivement supprimees par l’hypothermie, laisapparaitre un trace anarchique. sant ainsi Lorsqu’on ramene la temperature de perfusion a 37°C on constate, 3 s plus tard, un retour progressif de l’activite normale (Fig. 6B). Les contractions normales reapparaissent 20 s apres le debut de la perfusion et se maintiennent de facon reguliere au bout de 2 min (Fig. 6C).
A
B
- I
cFig. 6. Action
Effets de la MSN sur une arythmie induite par une hypothermie Influence de la temperature sur lhctivitk du coeur isolk de rat. La Fig. 6A represente I’activite
d’une hypothermie
a 18°C sur les contractions
normales du coeur.(A)
Enregistrement
du MacEwen
a 18°C.
normal
I’hypothermie.
(B) Retour
normal a 37°C puis effet
La fliche
(C) Suite de B apres I min de perfusion. cm; horizontale.
4 s
indique
a la temperature
le debut de
normale de 37°C.
Echelles: verticale,
2
183
D L
Fig. 7. Effets de la MSN hypothermie.
SW une arythmie
(A) Enregistrement
A et effet d’une hypothermie
par une
(B) Suite de
de 18°C. (C) Effet de I’hypother-
mie g 18’C en prksence de MSN C (avant la f&he)
induite
normal i 37’C. B3 x
IO-”
M. (D) Suite de
et lavage. Echelles: verticale. 2 cm; horizon-
tale, 4 s.
@ets de lu MSN sur une urythmie induitr par une hypothermie. L’expCrience prCcCdente est rCp&Ce en solution MacEwen g 18°C. On observe toujours une suppression des activitCs normales initiales (Fig. 7A) et I’apparition de tracCs irreguliers suivis d’un arret du coeur en systole (fin de la Fig. 7B). Dans ces conditions, la perfusion du coeur avec de la MSN ri 3 x 10-l” M et B la mtme tempirature de 18”C, entraine une reprise progressive des contractions (Fig. 7C et D). Cette reprise reste nCanmoins partielle et ne concerne que l’activite ventriculaire. Le retour des activitCs normales ne survient qu’aprb 3 min de perfusion avec la solution normale ;i 37°C. Toutefois, la frCquence des contractions reste infirieure i celle de I’activitC initiale. Discussion et Conclusion Des travaux antCrieurs ont montrC que des extraits chloroformiques ou aqueux de M. altissima prbentent des propriCtCs antiarythmiques (G&d& 1975; Aka, 1980; Ehile et al., 1989). Nous avons mis a profit la possibilitC d’induire des arythmies cardiaques par diff&ents moyens pour tester I’effet de la MSN. Nous avons ainsi observC que des arythmies induites par une perfusion soit avec la solution hypopotassique, soit avec l’atropine, soit enfin avec une solution de MacEwen g 18”C, sont
plus ou moins rever.sCes par de faibles concentrations de MSN qui dans les conditions normales n’affectent pas ou affectent trb peu 1’activitC cardiaque (Mensah-Nyagan, 1989). Cela montre que le coeur de rat, dans un Ctat pathologique devient trb sensible h I’effet de la MSN. Dans les conditions normales, I’activitC cardiaque est sous-tendue par un certain nombre de flux ioniques dont les flux sodique, calcique et potassique. Ces diffkrents flux sont en Cquilibre, de sorte qu’une modification quelconque de la concentration intra ou extracellulaire de I’un de ces facteurs induit une activitC anormale. C’est ainsi que la rCduction du potassium extracellulaire entraine une arythmie. Cette technique a et& utiliste avec succbs par Davidson et Surawick (1967), qui ont mis en Cvidence chez des patients hypokaliCmiques, une arythmie accompagnCe d’extrasystoles ventriculaires. De m&me Aka (1980) a induit au niveau des trabecules intraventriculaires de singe une activitC rCpCtitive spontanie en utilisant une solution physiologique ne contenant que 2 mM de K+. Eisner et Lederer (1979) ont sugg&-C deux hypothkses pour rendre compte de ces phCnomknes:
(1)
(2)
La rCduction de la concentration extracellulaire de K+ entraine une diminution de la conductance potassique (Duduel et al, 1967), et induit une activitC spontanCe par rCduction du courant sortant (Vassale, 1965). En milieu hypopotassique, I’activitC de la pompe Na+-K+ dependante est rlduite, ce qui favorise une dCpolarisation de la membrane entrainant une acclltration de l’activitl rkpttitive.
Quel que soit le mtcanisme d’action, il est intkressant de constater que 1’activitC arythmique induite par la baisse de la concentration extracellulaire de K+ est supprimie par une perfusion de MSN. Le mCcanisme d’action pourrait ctre probablement une rCduction du flux entrant sodique au profit de l’influx calcique, ce qui Cltverait le seuil d’activation de la membrane comme I’ont proposC Vaughan-Williams (1958), Katzung (1975) et Ducouret (1976). en utilisant plusieurs
184
substances antifibrillantes. Cette hypothbe est renfor&e par le fait que la Mansonine inhibe I’ATPase Na+-K+ (GuCdC et Attias, 1977) de la meme man&-e que le font nombreux glycosides cardiaques tels que la sanguinarine @tam et al., 1973) l’ouaba’ine (Seifen et al., 1979; Biedert et al., 1979) ou la strophantidine (Langer et Serena, 1970). L’effet inotrope positif de ces glycosides resulterait du desequilibre Na+-Ca2+ au profit des ions Ca’+, suite a l’inhibition de 1’ATPase Na+-K+. Dans le cas de l’atropine, I’arythmie est partiellement supprimee par une perfusion de MSN qui aboutit a un arret cardiaque. L’activitt fibrillatoire de l’atropine a ete d&rite par Morgensen et Ornius (1971) Massumi et al. (1972) Zipes et Knoebel(l972), Richman (1974) et Lunde (1976). Cooper et al. (1979) interpretent l’action tibrillatoire de l’atropine comme resultant d’une augmentation de l’ischemie et d’une diminution de la stabilite Clectrique du myocarde. 11pourrait done s’agir d’un dtstquilibre ionique en faveur des ions calcium. En effet, suite a I’action de l’atropine, on observe l’effet chronotrope negatif de la MSN qui aboutit a un arrit cardiaque. En consequence les deux substances pourraient avoir un effet synergique en ce qui concerne la mobilisation du calcium intracellulaire dont l’accumulation aboutirait a un arrtt cardiaque. Pour Ctayer cette hypothese, nous avons essaye de chtlater le calcium en perfusant de facon transitoire la preparation avec de I’EDTA, ou encore en empechant, le flux entrant de calcium par blocage des canaux calcium avec des ions Mn’+. Dans les deux cas nous assistons a une suppression de la toxicitt de la MSN ou du melange atropine, suite a un lavage ulterieur. Ces observations contirment bien que la MSN doit activer un flux entrant de calcium dans le muscle cardiaque comme I’ont propose Ehile et al. ( 1989). Nous avons enfin observe qu’une hypothermie a 18°C provoque au niveau du coeur de rat, une arythmie pouvant aboutir a un arrit cardiaque. Cette inhibition de l’activite cardiaque est entierement levee par un retour a la temperature initiale de perfusion (37”C), et partiellement levee par une perfusion avec de la MSN a 18°C. Les fibrillations likes a I’hypothermie se tradui-
sent par des modifications du plateau du potentiel d’action, aboutissant a une suite incoherente et desordonnte d’activations de frequence elevee (Fabiato, 1969; Walden, 1971; Goto et al., 1978; Aka, 1980). Un tel effet pourrait relever d’une inhibition des mecanismes enzymatiques et metaboliques qui reglent le passage des differents flux ioniques sous-tendant I’activite electrique, en particulier celui des ions Na+ et Ca’+. En effet a 18°C la MSN a 3 x lo-‘” M retablit partiellement les contractions. En admettant que la MSN inhibe 1’ATPase Na+-K+ (Guide, 1989; Guedt et Attias, 1977) dont I’activite est deja fortement attenuee par la baisse de temperature, on peut alors parfaitement suggerer que la MSN induit soit un important flux passif entrant de Ca2+, soit une liberation intracellulaire de Ca”+ qui activerait les proteines contractiles. Dans ce dernier cas, I’effet regulateur serait alors transitoire. C’est bien ce que nous avons observe apres blocage des canaux calcium par les ions Mn’+, suite a I’effet toxique de la MSN. En conclusion, il est interessant de constater que sur le coeur isole de rat, la MSN, a tres faible dose, retablit entierement ou partiellement I’activite normale du coeur, suite a des arythmies d’origine variees induites par la solution hypopotassique, I’atropine ou l’hypothermie. Cela suppose que la MSN agit toujours par un meme mecanisme qui doit etre probablement lie a une activation du flux entrant de calcium ou a une liberation du calcium intracellulaire, favorisant ainsi I’activite des prottines contractiles et induisant a la fois une augmentation du seuil d’activation de la membrane, d’ou les effets intrope positif et chronotrope negatifs observes. Bibliograpbie
Aka, J.K., G&d& fets d’un extrait a&&es)
F.G.,
Kreher.
P. et Tricoche.
de bois “BCte”:
Munwniu
sur l’activitb blectrique et m&unique
singe. Dru.ui+me Colloyuc~ du CA MES
tionnell~ et pkurmucopie 119-126.
R. (1976)
EF
ul/i.s.vimu (Sterdu coeur de
.\ur ’ ‘Mcklccine rrtrtli-
ufiicuitw “. Niamey.
7-m IO Juin, pp.
185
Beretta. C.. Fraanstini, diotoxic effets on
R., Gallina, G. et Perini, A. (1970) Caran aqueous extract from Munsonia
ultissima. Journal of European
Toxicology
3. 355-362.
Biedert, S., Barry, W.H. et Smith, (1979) lnotropic effects and changes in sodium and calcium contents associated with inhibition of monovalent cation active transport by ouabain in cultured myocardial cells. Journul of General Physiology 74, 479494.
Chevalier, A. (1974) Le genre Mansonia et I’utilisation de quatre esptces connues. Revue Bot. Apol. Agr. Trap. 87. 422 P. Cooper. M.J. et Abinader, E.G. (1979) Atropine-induced ventricular fibrillation: Case report and review of the literature. American
Ducouret. P. (1976) The effect of quinidine on membrane electrical activity in frog auricular tibres studies by current and voltage clamp. British Journal of Pharmacology 57, 163_-I 84. Dudel, J., Peper. K.. Rudel, R. et Trautwein. W. (1967) The dynamic chloride component current in purkinje fibers. Pfliigers Archiv 295. 197-212.
Ehile, E.E.. Ouedraogo. L. et Aka, K.J. (1989) Effet inotrope positif d’un extrait aqueux de Munsoniu altissima (A. Chev.) A. Chev. sur le duodenum de lapin. Bulletin de Liaison. Medecine traditionnelle et pharmacopee, in press. Eisner. D.A. et Lederer, W.J. (1979a) Inotropic and arrythmogenic effects of potassium depleted solution on mammalian cardiac muscle. Journal of Physiology (London) 294, 255-277. Fabiato, A. (1979) Rapport entre I’activitt electrique cellulaire et I’activite mtcanique cardiaque chez I’homme, le chien et le lapin. Journul of Physiology 28, 2 I i-224. Goto. M., Tsuda. Y.. Yatani, A. et Saito. M. (1978) Effects of low temperature on the membrane currents and tension comof
Bullfrog
atrial
muscle.
Japanese
Journal
of
Physiology 28, 2 I l-224.
G.F. ( 1975) Etude de quelques effets physiologiques du
“GLOW”.
un poison
altissima
(Sterculiacees).
extrait
du hois
These
de
“B&e”:
Mansonia
Doctorat
3e cycle,
Universitt d’Abidjan. Cued& G.F. (1989) Etudes pharmocologiques e/ biochimiques de la Mansonine:
1. Proprier&
sonine. une pharmacologic Mansonine Na+-K+.
cardiovasculaires
experimentale.
avec les recepteurs au.\- digitaliques
These de Doctorat
d’Etat.
de la Man-
2. Reactivith
Universitt
de la
de I’A TPase
d’Abidjan.
No. 128. G&de. G.F et Attias. J. (1977) Inhibition de Na+-K+ microsomale du cerveau par des extraits sonia aliissima. C. R. Acad. Sci. (Paris) 284, 2 1842 Hanslian, L.. Marek. J. et Kadlec. K. (1968) Toxicity sonia wood. Acta. Unit. Palacki. Olornouc. Fat. 3341.
Scundinavica
119. 369.
Mascre. M. et Paris, R. (1938) Etude sur I’existence d’un principe amer toxique dans I’tcorce de Do. C. R. Sot. Biol. 128. 109&1095.
R.A..
Mason,
I’ATPase de Man162. of ManMed.
50.
D.T., Amsterdam,
Ventricular fibrillation and tachycardia for treatment of bradycardia. Nen Medicine
E.A. et al. (1972) after
I.V. atropine
Engkand Journul
o/
287. 336.
Mensah-Nyagan.
A. (1989) Effets phnrmacologiques de /a Man-
sonine sur des arythmies rat et sur Ihctivitl
28&285.
G&de,
65-90.
Lunde, P. (1976) Ventricular fibrillation after intravenous atropine for treatment of sinus bradycardia. Acta Medica
Massumi.
Heurt Journal 97(2), 225-228.
Cranefield. P.F.. Wit, A. et Land-Hoffmam. B.F. (1973) Genesis of cardiac arrythmias. Circukation 47, 190-204. Davidson, S. et Surawicz, B. (1987) Ectopic beats atriaventricular conduction disturbances in patients with hypopotassemia. Archiives of Internal Medicine 120,
ponents
Katzung, B.C. (1975) Effects of extracellular calcium and sodium on depolarization-induced automaticity in guinea pig papillar muscle. Circuhttion Reseurch 37, I 18-127. Langer, G.A. et Serena, S.D. (1970) Effects of strophanthidin upon contraction and ionic exchange in rabbit ventricular myocardium. Journal of Molecular and Cellular Cardiology I,
induites au niveau du coeur isole de
mecanique du duodenum de lapin. Memoire
de Diplome d’Etudes CBte d’lvoire.
Approfondies.
Universite
Nationale
de
Morgensen, L. et Orinius, E., (1971) Arrythmic complications after parasympatholytic treatment of bradyarrythmia in a coronary care unit. Acta Medica Scandinavica 190, 496. Portere. R. (1935) Plantes toxiques utilistes par les peuplades Dan et Guere de Cote d’lvoire. Bulletin des Etudes d’Histoire et de Science de I’ACF.
18, 133~.
Richman, S. (1974) Adverse effect of atropine during myocardial infarction. Enhancement of ischaemia following intravenously Medical
administred
atropine.
Journal
of the Americun
Association 228, 1414.
Seifen, E., Dams, R.J. et Reimer. R.K. (1979) Sanguinarine: a positive inotropic alkaloid who inhibits cardiac Na+-K+ ATPase. European Journal of Pharmacology 60. 373-377. Stam, A.C., Jr., Weglicki, W.B., Gertz. E.W. et Sonnenblick. E.H. (1973) A calcium stimulated ouabain inhibited ATPase in a myocardial fraction enriched with sarcolemma. Biochimicu et Biophysics Acta 298. 927-93
I.
Vassalle, M. (1965) Cardiac pace-maker potentials at different extra- and intra-cellular K. concentrations. American Journal of Physiology 208, 770-775.
Vaughan-Williams. E.M. (1958) The mode of action quinidine in isolated rabbit atria interpreted from tracellular records. British Journal of Pharmacology
of in13,
276287.
Vigne. C. (1933) Notes on Bu/&t/%t and Munsoniu in the Gold Coast (Ghana). Tropical Woods 35. 73-77. Walden, M. (1971) Activitl electrique et courants ioniques transmembranaires de la fitwe myocardiuque de singe. These de Doctorat es ~ Sciences, Abidjan. Zipes. D.P. et Knoebel, S.B. (1972) Rapid rate-dependent ventricular ectopy; adverse reponses to atropine induced rate increase. Chest 62, 255.
Elsevier Scientific
Publishers
33 ( 1991) 179-l
Ireland
179
85
Ltd.
Effets pharmacologiques de la mansonine sur des arythmies induites au niveau du coeur is016 de rat E.E. Ehile, A. Mensah-Nyagan,
(Accepted
G.F. GuCdC et K.J. Aka
January
22. 1991)
L’effet de la mansonine (MSN) a 3 x IO-” M a Ctt observe sur des arythmies induites au niveau du coeur isolc dc rat. perfuse en utilisant soit une solution physiologique hypopotassique, soit une solution d’atropine. soit une solution physiologique de MacEwen a 18’C. D’une facon get&ale, la reversion des activitts arythmiques par la MSN est complete avec la solution hypopotassique et partielle avec la solution hypothermique. En revanche. les effets conjugues de I’atropine et de la MSN aboutisscnt souvcnt a un arrel cardiaque, suite probablement a une accumulation intracellulaire de calcium. Dans ce cas. la recuperation n’cst possible qu’cn empichant le flux entrant de Ca2+. soit par chelation avec de I’EDTA. soit par blocage des canaux calcium avcc dcs ions Mn’+. Nous conchtons que la MSN agit probablement en entrainant un blocage de I’ATPase Na+- K+. comme le font la plupart dcs glycosides cardiaques. Cet effet activerait un flux entrant d’ions calcium qui favoriserait a son tour I’effct inotrope positif obscrvc. ainsi qu’un effet chronotrope ntgatif resultant de I’augmentation du seuil d’activation de la membrane. Mofs c/es: coeur
isole de rat; mansonine;
proprietes
anti-arythmiques.
The effect of 3 x lO-‘3 M Mansonine (MSN) was observed on arrythmias induced on isolated rat heart. pcrfuscd with cithcr hypopotassic solution, atropine solution. or MacEwen physiological saline at IX”C. Generally the rcvcrsal of induced arrythmias was complete with the hypopotassic solution, and partial with the MacEwen solution at IX”C. On the other hand. when atropinc and MSN were combined. their effects induced heart arrest, probably due to an intracellular calcium accumulation. In this cast, the heart recovery occurred by preventing the calcium influx. either through EDTA chelation. or blockade of calcium channels. It was concluded that MSN probably acts like most cardiac glycosides, by blocking the Na+- K+ ATPase. This may activate a calcium influx, which causes the subsequent positive inotropic effect, as well as a negative chronotropic cffcct due to an incrcasc of the membrane activation set point. Key words: isolated
rat heart;
mansonine;
antiarrythmogenic
properties
de cette plante (Vigne, 1933; Portere, 1935; Mascre et Paris, 1938; Chevalier, 1947; Hanslian, 1968; Beretta, 1970). De m2me des effets inotropes positifs ont CtC decrits par GuCdC (1975) et Guede et Attias (1977) sur le coeur de rat et de lapin. Entin Aka et al. (1977) et Aka (1980) ont mis en evidence des proprietes antitibrillantes d’un extrait chloroformique de M. ultissimu sur des trabecules de coeur de singe. Ces observations ont et& confirmees par Ehile et al. (1989), en utilisant un extrait aqueux de Munsoniu sur le coeur isole de rat. En 1989, Guide a extrait et puritie le principe actif: la mansonine (MSN). I1 a ainsi montre sur le coeur isole de lapin, de singe et de chien anesthesie, que cette substance est un puissant
Introduction
L’interet sans cesse croissant accordt a la mtdecine traditionnelle et aux substances naturelles depuis ces dernieres dtcennies, a permis de reveler que certaines plantes de la pharmacopee africaine recelent des proprietes interessantes et prometteuses. C’est le cas de Munsoniu ultissimu dont l’utilisation traditionnelle a fait l’objet d’une attention particulitre depuis plus d’un demi-siecle. En effet, des travaux preliminaires avaient mention& des proprietes toxiques d’extraits d’tcorces IO: Dr. Etienne C&e d’lvoire.
Corrrspondencr
Bingerville,
Ehouan
0378-8741/$03.50 0 1991 Elsevier Scientific Published and Printed in Ireland
Ehile.
B.P.
Publishers
343,
Ireland
Ltd
180
agent inotrope, avec un effet vasodilatateur peripherique. Le present travail a pour but de verifier si la MSN, principe bioactif extrait de M. altissim& conserve certaines proprietts largement reconnues pour les extraits aqueux et chloroformiques. II s’agit principalement des proprittes antiarythmiques sur l’activitt cardiaque. Pour cela, nous avons mis a profit I’existence de techniques bien connues pour induire des arythmies au niveau du coeur isole de rat, afin de contrbler leur evolution en presence de cette drogue. Materiels et Methode Le dispositif experimental utilise pour l’enregistrement de I’activite mecanique du coeur isole de rat en perfusion est le meme que celui decrit par Ehile et al. (1989). II comprend un bainmarie thermostate a 37°C et muni d’un robinet a multiples voies, reliees par des serpentins aux solutions de perfusion. Le coeur isole est suspendu a la sortie du robinet et perfuse par la solution a tester. Une voie annexe relite a une seringue a la mtme sortie permet aussi d’injecter directement dans le coeur des substances pharmacologiques a tester. Les enregistrements a basses temperatures sont realists en remplacant le bain-marie par un bat a glace a travers lequel on fait passer un tube de polyvinyl reliant la solution MacEwen glacee a la sortie annexe du robinet a voies multiples. Le perfusat en provenance du coeur est recueilli dans un b&her ot un thermometre indique approximativement la temperature. L’animal est anesthesie par une injection intraperitoneale d’ethylurithane a 20’%, a raison de I g/kg de poids corporel. Le prelkement du coeur est realist sous respiration artificielle. On pratique une thoracotomie mediane et le thorax est maintenu ouvert par des ecarteurs. On degage le pericarde, ainsi que la crosse aortique et ses trois arteres collaterales. Un noeud ouvert est realise en aval de chaque art&e. On procede a une hemisection de la crosse aortique, le plus loin possible du coeur et on I’intube avec une canule speciale reliee a une seringue prealablement remplie de solution MacEwen heparinte. Apres ligature de la canule et des trois
art&es collaterates, ces dernieres, ainsi que les adherences sont sectionnees et le coeur isole. Apres vidange du MacEwen heparine a travers le coeur, I’autre extremite de la canule d’intubation est deconnectee de la seringue et tixte a la sortie du robinet a multiples voies. La perfusion du coeur isole se fait ainsi par les art&es coronaires. L’apex du coeur est entin retie a un levier inscripteur par une pince serre-fine et du fil a tresse. Les contractions du coeur sont transmises a un levier inscripteur dont l’extremite frotte sur un cylindre enfume, entraine par un moteur. La MSN puritiee extraite selon la methode de GuedC (1989) a ete fournie par cet auteur. Les dilutions sont realisees en solution MacEwen. I1 en est de meme pour le sulfate d’atropine achete dans le commerce et pour I’ethylene diamine tetracetique (EDTA) fabrique par Sigma. La solution hypopotassique a 10% est obtenue en utilisant 10% de la concentration de KC1 dans la solution normale de MacEwen.
Resultats
Ejfets de la MSN sur une urythmie provoyu& par une solution hypopotassique ri IO’%, Le debut de la Fig. IA montre un enregistrement des contractions normales d’un coeur isole de rat. Suite a une perfusion de MacEwen hypopotassique a lo’%,, on observe des contractions asynchrones de grandes amplitudes et de plus longue duree, caracteristiques d’une arythmie. Dans les memes conditions et en presence de MSN a 3 x 1O-‘3 M, on observe une regularisation des amplitudes, de la frequence et de la durte des contractions (Fig. 1B et C). On note neanmoins une persistance dans l’augmentation de I’amplitude des contractions mime apt& lavage (Fig. I D). L’effet de la solution hypopotassique peut quelquefois se traduire par une acceleration du rythme qui tend a induire un arret du coeur en systole (Fig. 2A). Dans ce cas, la perfusion du coeur avec la meme concentration de MSN entraine d’abord une baisse du tonus, suivie dune augmentation des amplitudes et dune diminution de la frequence des contractions (Fig. 2B). Un long lavage est alors necessaire pour retrouver les activites normales.
A
Fig. I. Effets de la MSN sur une arythmie induite par une solution hypopotassique k IO’!!,. (A) Enregistrement normal suivi de I’effet d’une solution hypopotassique ti 10%. La fltche indique le dtbut de la perfusion du coeur avec la solution de MacEwen
Fig. 3. Effets de la MSN sur une arythmie induite par I’atropine. (A) Enregistrement narmal. (B) Suite de A et effet de I’atropine & l.4.10-7 M (indiqut par la fl&che). (C) Suite de B et effet de la MSN ?I 3 x IO-” M, en presence d’atropine.
hypopotassique. (B) Suite de A et dibut de I’effet de la MSN ?I 3 x lO-‘-7 M. La fkhe indique le d&but de la perfusion du coeur avec la solution de MSN. (C) Rkgularisation de I’arythmie par la MSN h 3 x IO-‘” M. (D) Suite de C (avant la fkhe), suivie du lavage. Echelles: verticale. 2 cm; horizontale, 2 s.
(D) Suite de I’effet de la MSN (avant la lltche) et lavage (aprts la tltche). (E) Suite du lavage: les amplitudes diminuent irrkversiblement. Echelles: verticale. 2 cm; horizontale, 4 s,
Induction d ‘arythmie par I’utropine et conditions de rkgularisation des activitk par la MSN Effets de la MSN sur une arythmie induite par l’atropine. Les contractions normales d’un coeur isol6 de rat sont reprksenties dans la Fig. 3A. Lorsque ce coeur est perfusk avec de I’atropine g 1.4 x 1W7 M, il entre en &at d’arythmie. Cela se traduit par des contractions irrkgulikres de grandes amplitudes et de frkquence ClevCe (Fig. 3B). La
perfusion de ce coeur avec de la MSN & 3 x 1O-‘s M entraine au contraire une diminution des amplitudes et une diminution de la friquence des contractions, alors que la durCe s’allonge (Fig. 3C). Aprts lavage, les amplitudes continuent de dkroitre irrkrsiblement (Fig. 3D et E). II semble done qu’en presence d’atropine l’action de la MSN reste inefficace. I1 est alors probable que ces deux substances activent un mCme facteur qui pourrait ktre I’influx de calcium. On constate en effet sur la Fig. 3C que le coeur prksente une contracture en systole, ce qui suppose probablement un excks de flux entrant de calcium. Que se passerait-il alors si le calcium extracellulaire t5tait chClat& ou si on empkhait son entrke dans la cellule?
Fig. 2. Effets systolisant typique d’une solution hypopotassique g 10%. et rtgularisation par la MSN. (A) Activik normale et effet systolisant d’une solution hypopotassique indiqde par la U&he. (B) Suite de A et effet d’une perfusion de solution pypopotassique et de MSN g 3 x IO-‘” M. Echelles: verticale, 2 cm; horizontale, 4 s.
Effet d’un luvage, suite & une perfusion d’EDTA. L’expkrience pricidente est reproduite en prisence d’un milange d’atropine et de MSN aux concentrations respectives de 1.4 x lo-’ M et 3 x 10-l” M (Fig. 4A et B). On observe l’installation d’une
Fig. 4. Effets du melange atropine + MSN
sur I’activite mecani-
Fig. 5. Effet du lavage suite a faction
de la MSN
et du Mn’+.
que du coeur isole de rat, suivis de I’effet d’un lavage apres une
(A) Enregistrement
perfusion
fltche indique le debut de la perfusion du coeur avec la solution
d’EDTA
a 0.1%.
(A)
Suite de A et effet du melange MSN
a 3 x
+ MSN
IO-”
de lavage
Echelles: verticale.
atropine
normal.
a l.4.10-7
(B)
M et de
M. (C) Suite de I’effet du melange atropine
et perfusion
de 3 min
Enregistrement
du coeur avec I’EDTA du coeur
avec du
2 cm; horizontale.
a O.l’%. (D) MacEwen
Effet
normal.
de MSN
a IO-‘*
normal et effet de la MSN M (dose toxique).
a lo-”
M. La
(B) Suite de A (avant
la
fleche) et blocage de I’influx calcique par la perfusion dune solution
de Mn*+
a
Echelles: verticale.
IO mM
(apres
2 cm; horizontale.
la &he).
(C)
Lavage.
4 s
4 s.
arythmie, suivie d’une baisse de I’amplitude des contractions avec de I’EDTA a 0.1% (Fig. 4C). Ensuite la perfusion est poursuivie avec du MacEwen normal. Apres 3 min de lavage, on observe un retour des activites normales (Fig. 4D) dont les amplitudes restent neanmoins plus faibles et la frequence plus tlevee par rapport a I’enregistrement temoin de la Fig. 4A. Effets d’une dose toxique de MSN, suivis du blocage de I’inJltlx calcique par des ions Mn2+. A IO-l2 M la MSN induit un effet toxique caracterise par une augmentation transitoire des amplitudes, suivie d’une diminution irreversible (Fig. SA). Sur la Fig. 5B, cette diminution est acceleree par I’addition de Mn2+ a 10 mM dans la solution de perfusion. On observe alors une suppression totale des contractions. La perfusion est ensuite poursuivie avec du MacEwen normal; on observe, quelques secondes plus tard, une reprise des activites, avec des amplitudes plus importantes qui disparaitront au bout de quelques minutes.
mecanique normale d’un coeur isole de rat a 37°C suivie de I’effet d’une hypothermie a 18°C. On observe que les contractions initiales sont progressivement supprimees par l’hypothermie, laisapparaitre un trace anarchique. sant ainsi Lorsqu’on ramene la temperature de perfusion a 37°C on constate, 3 s plus tard, un retour progressif de l’activite normale (Fig. 6B). Les contractions normales reapparaissent 20 s apres le debut de la perfusion et se maintiennent de facon reguliere au bout de 2 min (Fig. 6C).
A
B
- I
cFig. 6. Action
Effets de la MSN sur une arythmie induite par une hypothermie Influence de la temperature sur lhctivitk du coeur isolk de rat. La Fig. 6A represente I’activite
d’une hypothermie
a 18°C sur les contractions
normales du coeur.(A)
Enregistrement
du MacEwen
a 18°C.
normal
I’hypothermie.
(B) Retour
normal a 37°C puis effet
La fliche
(C) Suite de B apres I min de perfusion. cm; horizontale.
4 s
indique
a la temperature
le debut de
normale de 37°C.
Echelles: verticale,
2
183
D L
Fig. 7. Effets de la MSN hypothermie.
SW une arythmie
(A) Enregistrement
A et effet d’une hypothermie
par une
(B) Suite de
de 18°C. (C) Effet de I’hypother-
mie g 18’C en prksence de MSN C (avant la f&he)
induite
normal i 37’C. B3 x
IO-”
M. (D) Suite de
et lavage. Echelles: verticale. 2 cm; horizon-
tale, 4 s.
@ets de lu MSN sur une urythmie induitr par une hypothermie. L’expCrience prCcCdente est rCp&Ce en solution MacEwen g 18°C. On observe toujours une suppression des activitCs normales initiales (Fig. 7A) et I’apparition de tracCs irreguliers suivis d’un arret du coeur en systole (fin de la Fig. 7B). Dans ces conditions, la perfusion du coeur avec de la MSN ri 3 x 10-l” M et B la mtme tempirature de 18”C, entraine une reprise progressive des contractions (Fig. 7C et D). Cette reprise reste nCanmoins partielle et ne concerne que l’activite ventriculaire. Le retour des activitCs normales ne survient qu’aprb 3 min de perfusion avec la solution normale ;i 37°C. Toutefois, la frCquence des contractions reste infirieure i celle de I’activitC initiale. Discussion et Conclusion Des travaux antCrieurs ont montrC que des extraits chloroformiques ou aqueux de M. altissima prbentent des propriCtCs antiarythmiques (G&d& 1975; Aka, 1980; Ehile et al., 1989). Nous avons mis a profit la possibilitC d’induire des arythmies cardiaques par diff&ents moyens pour tester I’effet de la MSN. Nous avons ainsi observC que des arythmies induites par une perfusion soit avec la solution hypopotassique, soit avec l’atropine, soit enfin avec une solution de MacEwen g 18”C, sont
plus ou moins rever.sCes par de faibles concentrations de MSN qui dans les conditions normales n’affectent pas ou affectent trb peu 1’activitC cardiaque (Mensah-Nyagan, 1989). Cela montre que le coeur de rat, dans un Ctat pathologique devient trb sensible h I’effet de la MSN. Dans les conditions normales, I’activitC cardiaque est sous-tendue par un certain nombre de flux ioniques dont les flux sodique, calcique et potassique. Ces diffkrents flux sont en Cquilibre, de sorte qu’une modification quelconque de la concentration intra ou extracellulaire de I’un de ces facteurs induit une activitC anormale. C’est ainsi que la rCduction du potassium extracellulaire entraine une arythmie. Cette technique a et& utiliste avec succbs par Davidson et Surawick (1967), qui ont mis en Cvidence chez des patients hypokaliCmiques, une arythmie accompagnCe d’extrasystoles ventriculaires. De m&me Aka (1980) a induit au niveau des trabecules intraventriculaires de singe une activitC rCpCtitive spontanie en utilisant une solution physiologique ne contenant que 2 mM de K+. Eisner et Lederer (1979) ont sugg&-C deux hypothkses pour rendre compte de ces phCnomknes:
(1)
(2)
La rCduction de la concentration extracellulaire de K+ entraine une diminution de la conductance potassique (Duduel et al, 1967), et induit une activitC spontanCe par rCduction du courant sortant (Vassale, 1965). En milieu hypopotassique, I’activitC de la pompe Na+-K+ dependante est rlduite, ce qui favorise une dCpolarisation de la membrane entrainant une acclltration de l’activitl rkpttitive.
Quel que soit le mtcanisme d’action, il est intkressant de constater que 1’activitC arythmique induite par la baisse de la concentration extracellulaire de K+ est supprimie par une perfusion de MSN. Le mCcanisme d’action pourrait ctre probablement une rCduction du flux entrant sodique au profit de l’influx calcique, ce qui Cltverait le seuil d’activation de la membrane comme I’ont proposC Vaughan-Williams (1958), Katzung (1975) et Ducouret (1976). en utilisant plusieurs
184
substances antifibrillantes. Cette hypothbe est renfor&e par le fait que la Mansonine inhibe I’ATPase Na+-K+ (GuCdC et Attias, 1977) de la meme man&-e que le font nombreux glycosides cardiaques tels que la sanguinarine @tam et al., 1973) l’ouaba’ine (Seifen et al., 1979; Biedert et al., 1979) ou la strophantidine (Langer et Serena, 1970). L’effet inotrope positif de ces glycosides resulterait du desequilibre Na+-Ca2+ au profit des ions Ca’+, suite a l’inhibition de 1’ATPase Na+-K+. Dans le cas de l’atropine, I’arythmie est partiellement supprimee par une perfusion de MSN qui aboutit a un arret cardiaque. L’activitt fibrillatoire de l’atropine a ete d&rite par Morgensen et Ornius (1971) Massumi et al. (1972) Zipes et Knoebel(l972), Richman (1974) et Lunde (1976). Cooper et al. (1979) interpretent l’action tibrillatoire de l’atropine comme resultant d’une augmentation de l’ischemie et d’une diminution de la stabilite Clectrique du myocarde. 11pourrait done s’agir d’un dtstquilibre ionique en faveur des ions calcium. En effet, suite a I’action de l’atropine, on observe l’effet chronotrope negatif de la MSN qui aboutit a un arrit cardiaque. En consequence les deux substances pourraient avoir un effet synergique en ce qui concerne la mobilisation du calcium intracellulaire dont l’accumulation aboutirait a un arrtt cardiaque. Pour Ctayer cette hypothese, nous avons essaye de chtlater le calcium en perfusant de facon transitoire la preparation avec de I’EDTA, ou encore en empechant, le flux entrant de calcium par blocage des canaux calcium avec des ions Mn’+. Dans les deux cas nous assistons a une suppression de la toxicitt de la MSN ou du melange atropine, suite a un lavage ulterieur. Ces observations contirment bien que la MSN doit activer un flux entrant de calcium dans le muscle cardiaque comme I’ont propose Ehile et al. ( 1989). Nous avons enfin observe qu’une hypothermie a 18°C provoque au niveau du coeur de rat, une arythmie pouvant aboutir a un arrit cardiaque. Cette inhibition de l’activite cardiaque est entierement levee par un retour a la temperature initiale de perfusion (37”C), et partiellement levee par une perfusion avec de la MSN a 18°C. Les fibrillations likes a I’hypothermie se tradui-
sent par des modifications du plateau du potentiel d’action, aboutissant a une suite incoherente et desordonnte d’activations de frequence elevee (Fabiato, 1969; Walden, 1971; Goto et al., 1978; Aka, 1980). Un tel effet pourrait relever d’une inhibition des mecanismes enzymatiques et metaboliques qui reglent le passage des differents flux ioniques sous-tendant I’activite electrique, en particulier celui des ions Na+ et Ca’+. En effet a 18°C la MSN a 3 x lo-‘” M retablit partiellement les contractions. En admettant que la MSN inhibe 1’ATPase Na+-K+ (Guide, 1989; Guedt et Attias, 1977) dont I’activite est deja fortement attenuee par la baisse de temperature, on peut alors parfaitement suggerer que la MSN induit soit un important flux passif entrant de Ca2+, soit une liberation intracellulaire de Ca”+ qui activerait les proteines contractiles. Dans ce dernier cas, I’effet regulateur serait alors transitoire. C’est bien ce que nous avons observe apres blocage des canaux calcium par les ions Mn’+, suite a I’effet toxique de la MSN. En conclusion, il est interessant de constater que sur le coeur isole de rat, la MSN, a tres faible dose, retablit entierement ou partiellement I’activite normale du coeur, suite a des arythmies d’origine variees induites par la solution hypopotassique, I’atropine ou l’hypothermie. Cela suppose que la MSN agit toujours par un meme mecanisme qui doit etre probablement lie a une activation du flux entrant de calcium ou a une liberation du calcium intracellulaire, favorisant ainsi I’activite des prottines contractiles et induisant a la fois une augmentation du seuil d’activation de la membrane, d’ou les effets intrope positif et chronotrope negatifs observes. Bibliograpbie
Aka, J.K., G&d& fets d’un extrait a&&es)
F.G.,
Kreher.
P. et Tricoche.
de bois “BCte”:
Munwniu
sur l’activitb blectrique et m&unique
singe. Dru.ui+me Colloyuc~ du CA MES
tionnell~ et pkurmucopie 119-126.
R. (1976)
EF
ul/i.s.vimu (Sterdu coeur de
.\ur ’ ‘Mcklccine rrtrtli-
ufiicuitw “. Niamey.
7-m IO Juin, pp.
185
Beretta. C.. Fraanstini, diotoxic effets on
R., Gallina, G. et Perini, A. (1970) Caran aqueous extract from Munsonia
ultissima. Journal of European
Toxicology
3. 355-362.
Biedert, S., Barry, W.H. et Smith, (1979) lnotropic effects and changes in sodium and calcium contents associated with inhibition of monovalent cation active transport by ouabain in cultured myocardial cells. Journul of General Physiology 74, 479494.
Chevalier, A. (1974) Le genre Mansonia et I’utilisation de quatre esptces connues. Revue Bot. Apol. Agr. Trap. 87. 422 P. Cooper. M.J. et Abinader, E.G. (1979) Atropine-induced ventricular fibrillation: Case report and review of the literature. American
Ducouret. P. (1976) The effect of quinidine on membrane electrical activity in frog auricular tibres studies by current and voltage clamp. British Journal of Pharmacology 57, 163_-I 84. Dudel, J., Peper. K.. Rudel, R. et Trautwein. W. (1967) The dynamic chloride component current in purkinje fibers. Pfliigers Archiv 295. 197-212.
Ehile, E.E.. Ouedraogo. L. et Aka, K.J. (1989) Effet inotrope positif d’un extrait aqueux de Munsoniu altissima (A. Chev.) A. Chev. sur le duodenum de lapin. Bulletin de Liaison. Medecine traditionnelle et pharmacopee, in press. Eisner. D.A. et Lederer, W.J. (1979a) Inotropic and arrythmogenic effects of potassium depleted solution on mammalian cardiac muscle. Journal of Physiology (London) 294, 255-277. Fabiato, A. (1979) Rapport entre I’activitt electrique cellulaire et I’activite mtcanique cardiaque chez I’homme, le chien et le lapin. Journul of Physiology 28, 2 I i-224. Goto. M., Tsuda. Y.. Yatani, A. et Saito. M. (1978) Effects of low temperature on the membrane currents and tension comof
Bullfrog
atrial
muscle.
Japanese
Journal
of
Physiology 28, 2 I l-224.
G.F. ( 1975) Etude de quelques effets physiologiques du
“GLOW”.
un poison
altissima
(Sterculiacees).
extrait
du hois
These
de
“B&e”:
Mansonia
Doctorat
3e cycle,
Universitt d’Abidjan. Cued& G.F. (1989) Etudes pharmocologiques e/ biochimiques de la Mansonine:
1. Proprier&
sonine. une pharmacologic Mansonine Na+-K+.
cardiovasculaires
experimentale.
avec les recepteurs au.\- digitaliques
These de Doctorat
d’Etat.
de la Man-
2. Reactivith
Universitt
de la
de I’A TPase
d’Abidjan.
No. 128. G&de. G.F et Attias. J. (1977) Inhibition de Na+-K+ microsomale du cerveau par des extraits sonia aliissima. C. R. Acad. Sci. (Paris) 284, 2 1842 Hanslian, L.. Marek. J. et Kadlec. K. (1968) Toxicity sonia wood. Acta. Unit. Palacki. Olornouc. Fat. 3341.
Scundinavica
119. 369.
Mascre. M. et Paris, R. (1938) Etude sur I’existence d’un principe amer toxique dans I’tcorce de Do. C. R. Sot. Biol. 128. 109&1095.
R.A..
Mason,
I’ATPase de Man162. of ManMed.
50.
D.T., Amsterdam,
Ventricular fibrillation and tachycardia for treatment of bradycardia. Nen Medicine
E.A. et al. (1972) after
I.V. atropine
Engkand Journul
o/
287. 336.
Mensah-Nyagan.
A. (1989) Effets phnrmacologiques de /a Man-
sonine sur des arythmies rat et sur Ihctivitl
28&285.
G&de,
65-90.
Lunde, P. (1976) Ventricular fibrillation after intravenous atropine for treatment of sinus bradycardia. Acta Medica
Massumi.
Heurt Journal 97(2), 225-228.
Cranefield. P.F.. Wit, A. et Land-Hoffmam. B.F. (1973) Genesis of cardiac arrythmias. Circukation 47, 190-204. Davidson, S. et Surawicz, B. (1987) Ectopic beats atriaventricular conduction disturbances in patients with hypopotassemia. Archiives of Internal Medicine 120,
ponents
Katzung, B.C. (1975) Effects of extracellular calcium and sodium on depolarization-induced automaticity in guinea pig papillar muscle. Circuhttion Reseurch 37, I 18-127. Langer, G.A. et Serena, S.D. (1970) Effects of strophanthidin upon contraction and ionic exchange in rabbit ventricular myocardium. Journal of Molecular and Cellular Cardiology I,
induites au niveau du coeur isole de
mecanique du duodenum de lapin. Memoire
de Diplome d’Etudes CBte d’lvoire.
Approfondies.
Universite
Nationale
de
Morgensen, L. et Orinius, E., (1971) Arrythmic complications after parasympatholytic treatment of bradyarrythmia in a coronary care unit. Acta Medica Scandinavica 190, 496. Portere. R. (1935) Plantes toxiques utilistes par les peuplades Dan et Guere de Cote d’lvoire. Bulletin des Etudes d’Histoire et de Science de I’ACF.
18, 133~.
Richman, S. (1974) Adverse effect of atropine during myocardial infarction. Enhancement of ischaemia following intravenously Medical
administred
atropine.
Journal
of the Americun
Association 228, 1414.
Seifen, E., Dams, R.J. et Reimer. R.K. (1979) Sanguinarine: a positive inotropic alkaloid who inhibits cardiac Na+-K+ ATPase. European Journal of Pharmacology 60. 373-377. Stam, A.C., Jr., Weglicki, W.B., Gertz. E.W. et Sonnenblick. E.H. (1973) A calcium stimulated ouabain inhibited ATPase in a myocardial fraction enriched with sarcolemma. Biochimicu et Biophysics Acta 298. 927-93
I.
Vassalle, M. (1965) Cardiac pace-maker potentials at different extra- and intra-cellular K. concentrations. American Journal of Physiology 208, 770-775.
Vaughan-Williams. E.M. (1958) The mode of action quinidine in isolated rabbit atria interpreted from tracellular records. British Journal of Pharmacology
of in13,
276287.
Vigne. C. (1933) Notes on Bu/&t/%t and Munsoniu in the Gold Coast (Ghana). Tropical Woods 35. 73-77. Walden, M. (1971) Activitl electrique et courants ioniques transmembranaires de la fitwe myocardiuque de singe. These de Doctorat es ~ Sciences, Abidjan. Zipes. D.P. et Knoebel, S.B. (1972) Rapid rate-dependent ventricular ectopy; adverse reponses to atropine induced rate increase. Chest 62, 255.