Etude des marqueurs sériques et biologiques des hépatites virales

Revue Fran~aise de Transfusion et Immunoh4matologie Tome XXIV. - - N° 5. - - 1981

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MEMOIRES ORIGINA UX

Etude des marqueurs sdriques et biologiques des hdpatites virales Chez 157 hOmophiles par A. PARQUET-GERNEZ, P. BOULANGER-FASQUELLE, M. MANIEZ-MONTREUIL et M. GOUDEMAND Laboratoire d'h6mostase et laboratoire d'immunologie des h4patites virales. Centre R6gional de Transfusion Sanguine, LILLE.

S I le pronostic de l'h6mophilie a 6t6 radicalement t r a n s f o r m 6 grfice h l'emploi m a i n t e n a n t largement ddvelopp6 des fractions coagulantes, l'incidence des h6patites au cours de cette affection pose u n probl6me qui est encore loin d ' & r e r6solu c o m m e en t6moigne la relative frdquence des signes d'atteinte hdpatique. P o u r t a n t l'61imination syst4matique des donneurs de sang porteurs du virus HB grfice /~ !'amdlioration des techniques de d6tection des m a r q u e u r s viraux a permis de r4duire consid6rablement la frdquence des h6patites B sans les supprimer, ni diminuer bien e n t e n d u l'interf6rence d'autres types d'h6patite d'inoculation dus h des virus non-A, non-B dont le r61e apparait ainsi de plus en plus i m p o r t a n t . C'est p o u r essayer de d 6 t e r m i n e r chez les h6mophiles l'incidenc e de l'atteinte h6patique et d'en pr4ciser l'6tiologie, que nous prdsentons cette 6tude poursuivie depuis 2 ans /~ la consultation des h4mophiles du Centre Rdgional de Transfusion Sanguine de Lille.

Manuscrit re~u le 17-2-1981.

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PARQUET-GERNEZ

A. et coll.

MALADES ETUDIES L'6tude p o r t e sur 157 hdmophiles d o n t les figes v a r i e n t de 2 /~ 74 ans. P a r m i les h6mophiles nous p o u v o n s distinguer : - - les h6mophiles m a j e u r s (65 h6mophiles A et 13 hdmophiles B) trait6s de faqon plus ou m o i n s intensive et vus plusieurs lois p a r an s u r t o u t depuis l'extension p r i s e p a r le t r a i t e m e n t ~t domicile. I1 f a u t c e p e n d a n t en excepter deux h6mophiles A qui n ' o n t pratiquem e n t j a m a i s re~u de t r a i t e m e n t s u b s t i t u t i f ; - - l e s h6mophiles mod6r6s et m i n e u r s (73 h6mophiles A et 6 h6mophiles B) qui, p o s a n t m o i n s de p r o b l b m e s , sont vus environ une fois p a r an. Ces m a l a d e s re~oivent tr6s p e u de fractions antih6mophiliques et d'ailleurs 30 d ' e n t r e eux (28 h6mophiles A et 2 h6mophiles B) n ' o n t p r e s q u e j a m a i s 6t6 perfus6s.

METHODES 1. Marqueurs des h6patites virales • D6tection r a d i o - i m m u n o l o g i q u e de l'antig~ne HB~, des a n t i c o r p s anti-HB~ et anti-HBc ( m 6 t h o d e s AUSRIA I I , AUSAB, CORAB: ABBOTT). • L'antig~ne HBo et l ' a n t i c o r p s anti-HBe ont 6t6 recherch6s en immuno-diffusion. • La raise en 6vidence des a n t i c o r p s anti-h6patite A de type IgM et IgG (afin de diff6rencier une h6patite A rdcente d ' u n e contamination ancienne) a 6t6 effectu6e en radio-immunologie (HAVAB: ABBOTT) selon une m 6 t h o d e m i s e au p o i n t p a r MANIEZ-MO•TREUIL [15]

• La r e c h e r c h e de l'antig~ne et de l ' a n t i c o r p s non-A, non-B a 6t6 r6alis6e en i m m u n o - d i f f u s i o n dans le l a b o r a t o i r e du P r o f e s s e u r TREPO [29,-30] chez 11 malades.

2. Fonctions h6patiques Dosage de l ' a s p a r t a t e a m i n o - t r a n s f d r a s e (SGOT) et de l'alanine a m i n o - t r a n s f 6 r a s e (SGPT) s6riques en auto-analyseur (r6actifs Boeringher). Les valeurs m a x i m a l e s donndes p a r cette technique sont de 25 U I / l i t r e p o u r la SGOT et de 29 U I / l i t r e p o u r la SGPT. N6anmoins, p o u r 6viter toute e r r e u r d'interpr6tation, d ' a u t a n t q u ' u n e s6rie t6moin

MARQUEURS SERIQUES DES HEPATITES VIRALES

465

(32 d o n n e u r s de sang, h o m m e s et femmes) a m o n t r 6 darts 3 cas des taux sup6rieurs /~ ces chiffres, nous n'avons consid4r4 c o m m e f r a n c h e m e n t pathologiques que les valeurs sup6rieures h 50 UI/litre. On peut ainsi consid4rer selon leur taux habituel de transaminases : - - les h6mophiles qui ont des transaminases t o u j o u r s inf6rieures 50 UI doric normales. - - c e u x dont les transaminases sont tant6t infdrieures tant6t 16g~rement sup6rieures "h 50 UI, que nous qualifierons de ~ variables ,,, - - enfin, ceux qui ont depuis un an ou plus des transaminases c o n s t a m m e n t sup6rieures ~ 50 U.I.

Un certain n o m b r e d'h6mophiles ont d ' a u t r e part pr6sent6 une a u g m e n t a t i o n franche et souvent transitoire des transaminases traduisant un 6pisode d'h6patite aigu~ le plus souvent infraclinique. Dosage de la yglutamyl-transf6rase s6rique (~,GT) par m6thode colorim6trique ~ 30°c (substrat ~d-glutamyl-p-nitroanilide); valeurs normales 6 ~ 24 UI/1. La d4termination du coefficient de probabilit6 p. a 6t6 effectu4e par des m6thodes de calcul statistique classique.

RESULTATS A. --

Etude

des

marqueurs

du

virus

HB

Parmi les malades suivis, les sujets ddsign6s c o m m e ,~ HB n6gatifs ,, sont ceux chez lesquels toutes les recherches des m a r q u e u r s du virus HB sont n6gatives et les h6mophiles , HB positifs ,, sont ceux chez lesquels un ou plusieurs m a r q u e u r s du virus HB ont 6t6 mis en 6vidence. 1.

HI~MOPHILES << H B

Nt~GATIFS ~.

Chez les 32 h6mophiles non trait6s dont la plupart sont des h~mophiles mineurs les r~actions s~rologiques vis-g-vis des m a r q u e u r s du virus HB sont toutes n6gatives. I1 en est de m~me p o u r 37 h6mophiles trait6s (29,6 % des 125 h6mophiles trait6s) ; il s'agit de 25 h~mophiles mod~r6s ou mineurs et de 12 h6~nophiles majeurs. 2.

HI~MOPHILES <~ HB P O S I T I F S ~,

Ceux-ci, au n o m b r e de 88 (soit 70,4 % de l'ensemble des h4mophiles trait6s) c o m p r e n n e n t 76 hdmophiles A dont 53 m a j e u r s et 12 h6mophiles B dont 11 majeurs.

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PARQUET-GERNEZ A. et coll.

E n ce q u i c o n c e r n e l a n a t u r e d e s m a r q u e u r s d u v i r u s H B m i s ell d v i d e n c e n o u s p o u v o n s d i s t i n g u e r (Tabl. I) les c a s s u i v a n t s : TABLEAU I Les divers marqueurs du virus HB et Ie taux des transaminases chez 88 hdmophiles ~ HB positifs ,~. TRANSAMINASES NOMBRE D'HI~MOPHILES

Inf. TYPE 50 D'H~MOPHILIE

Sup. h 5C variables en perma. nence

A majeure : 2 AntigOne HBs 2 + (Ag HBe + : 1) Anticorps anti-HBe (Ac HBe + : 1) Anticorps anti-HBe Anticorps anti-HBs Anticorps anti-HBc + Anticorps anti-HBs

80

A majeure : 4 A mineure : 1

5

A mineure : 1

1

A majeure A mineure B majeure B mineure

44

: 47 : 21 : 11 : 1

17

3

a) P o r t e u r s c h r o n i q u e s de l'antig~ne HBs. D e u x h 6 m o p h i l e s s o n t p o r t e u r s d e l ' a n t i g b n e HBs a v e c p r 6 s e n c e d e l ' a n t i c o r p s a n t i - H B c d e p u i s p l u s d e d e u x arts. Le p r e m i e r p o s s ~ d e 1'antigOne HBe, le d e u x i b m e e s t p o r t e u r d e l ' a n t i c o r p s anti-HBe. b) P o r t e u r s de l ' a n t i c o r p s anti-HBc. C i n q h 6 m o p h i l e s s o n t t r o u v 6 s p o r t e u r s d e l ' a n t i c o r p s anti-HBe, les r e c h e r c h e s d e l ' a n t i g ~ n e HBs e t d e l ' a n t i c o r p s a n t i - H B s 6 r a n t n 6 g a t i v e s . Pour deux d'entre eux 1'apparition de cet anticorps est intervenue au cours de notre 6tude. c) P o r t e u r s de l ' a n t i c o r p s a n t i - H B s. Un seul h6mophile est porteur uniquement de l'anticorps anti-HBs depuis plusieurs ann6es. d) P o r t e u r s des a n t i c o r p s anti-HBc et anti-HB~. Ce g r o u p e c o r r e s p o n d h 80 h d m o p h i l e s s u r 88 s o i t 90,9 % d e s h d m o p h i l e s ~ H B p o s i t i f s ~. L a p l u p a r t o n t 6td t r o u v 6 s p o s i t i f s d~s

467

MARQUEURS SER1QUES DES HEPATITES VIRALES

le d 6 b u t de cette 6tude m a i s s e p t d ' e n t r e eux se sont positiv6s d e p u i s avec s e u l e m e n t d a n s un cas u n e m i s e en 6vidence t r a n s i t o i r e de l'antig~ne HBs. 3. CORRt~LATION AVEC L'H~MOTH~RAPIE. Le r61e de l ' h 6 m o t h 6 r a p i e dans la f r d q u e n c e de la c o n t a m i n a t i o n des h 6 m o p h i l e s p a r le virus HB a 6t6 r e c h e r c h 6 ( T a b l . I I ) . I1 appar a i t que celle-ci est nulle en l ' a b s e n c e de t r a i t e m e n t et de 70,4 % chez les h 6 m o p h i l e s trait6s. P a r m i ces d e r n i e r s elle a t t e i n t le pourc e n t a g e de 84,2 % chez les h 6 m o p h i l e s m a j e u r s qui o n t re~u h ce t i t r e de n o m b r e u s e s f r a c t i o n s a n t i h 6 m o p h i l i q u e s et de 48,9 % chez les h 6 m o p h i l e s rnineurs qui s o n t b e a u c o u p m o i n s perfus6s. Cette diff6rence est s t a t i s t i q u e m e n t significative. TABLEAUII Corrdlation entre l'hdmothdrapie et la prdsence d'un marqueur du virus H B chez les 157 hdmophiles suivis. La diffdrence est hautement significative entre absence de traitement et hdmothdrapie. Elle est significative dgalement entre hdmothdrapie importante (chez les hdmophiles majeurs) et hdmothdrapie moddrde (chez Ies hdmophiles mineurs) avec p. < 0,001.

HI~MOPHILES ~ HB POSITIFS~> HI~MOPHILES NON TRAIa~S H6mophiles m a j e u r s H6mophiles mineurs i TOTAL Ht~MOPHILES TRAIT/~S I H6mophiles majeurs H6mophiles mineurs TOTAL

2 30

0

32

0

76 49

64 (84,2 %) 24 (48,9 %)

125

88 (70,4 %)

0

Nous avons 6galement recherch6 s'il y avait des corr61ations entre l'incidence de l'infection p a r le virus H B et le type de l'h6mophilie. L'analyse du tableau I m o n t r e en fait p a r m i les h6mophiles m a j e u r s trait6s la r6partition s u i v a n t e : H 6 m o p h i l e s B m a j e u r s trait6s ( t o t a l : 13) 11 sujets ~ H B positifs ,, (84,5 %) ; H 6 m o p h i l e s A m a j e u r s trait6s ( t o t a l : 63) --

53 sujets ~ HB positifs ,, ( 8 4 , 1 % ) .

PARQUET-GERNEZ A. et coll.

468

I1 n ' y a doric pas de r e l a t i o n e n t r e la n a t u r e des c o n c e n t r 6 s i n j e c t 6 s et la f r 6 q u e n c e des m a r q u e u r s d u v i r u s H B chez les m a l a d e s p e r f u s 6 s . La r 4 p a r t i t i o n tr6s i n 6 g a l e e n t r e les d e u x p o p u l a t i o n s enl6ve n 6 a n m o i n s u n e p a t t i e de la v a l e u r s t a t i s t i q u e de c e t t e c o n s t a t a t i o n . E n f i n , n o u s a v o n s essay6 de v o i r si la f r 6 q u e n c e de la c o n t a m i n a t i o n p a r le v i r u s H B est m o d i f i 6 e d e p u i s 1974 c'est-h-dire d e p u i s q u e le contr61e de l ' a n t i g 6 n e HB~ p a r m 6 t t i o d e r a d i o - i m m u n o l o g i q u e a dt6 fait s y s t 6 m a t i q u e m e n t t a n t a u n i v e a u des p r 4 1 6 v e m e n t s indiv i d u e l s q u e s u r les m61anges de p l a s m a et les f r a c t i o n s e l l e s - m ~ m e s . N o u s a v o n s a i n s i r 6 p e r t o r i 6 les r 6 s u l t a t s o b t e n u s chez 17 j e u n e s h6mop h i l e s n6s d e p u i s 1974 et a y a n t r e ~ u des p r o d u i t s s u b s t i t u t i f s a u c o u r s des d i v e r s e s h o s p i t a l i s a t i o n s o u h d o m i c i l e . Six d ' e n t r e eux (Tabl. I I I ) t o u s h 6 m o p h i l e s A m a j e u r s f a i s a n t p a r t i e des s u j e t s les p l u s t r a n s f u s 6 s , s o n t p o r t e u r s des a n t i c o r p s anti-HBc et anti-HBs, d d m o n t r a n t a i n s i u n e c o n t a m i n a t i o n c e r t a i n e p a r ce v i r u s . TABLEAUIII Les divers marqueurs du virus HB ddtectds chez des jeunes h~mophiles (nds depuis 1974).

NOMS

TYPE D'HI~MO PHILIE

DATE NOMBRE TRAIT. ANTIGONE ANTICORPS ANTICORPS NAISS. D'HOSPITAL. ADOM. HBs HBc [ HBs I

ADJ... M. Go~... J. HER... L. DEL... D. GOD... F. Ous... C. HAR... L. DER... S. HIL... M. KRO... V. MAS... J.S. POE... L. VA~... V. PAT... R. DAS... S. DE~t... K. DES... J.P.

A majeure 1975 A majeure ] 1974 A majeure 1976 A majeure 1975 A majeure 1975 A majeure 1976 A majeure 1976 A majeure 1978 A majeure 1974 A majeure 1976 Bmajeure 1974 A mineure 1975 A mineure 1975 A mineure 1978 A mineure 1974 A mineure 1978 A mineure 1977

5 9 3 5 11 16 3 6 3 3 2 2 2 1 1 1 2

t3 - - E t u d e d e l ' a t t e i n t e f o n c t i o n n e l l e

oui oui

+ +

+ +

oui

÷ + +

+ + +

+

+

h6patique

a) HI~MOPHILES AVEC TRANSAMINASESNORMALES. C e n t v i n g t - n e u f des h 6 m o p h i l e s 6 t u d i 6 s (soit 8 2 , 1 % ) o n t des t r a n s a m i n a s e s h a b i t u e l l e m e n t n o r m a l e s (Tabl. I V ) soit 29 des 32 h6mop h i l e s (90,6 %) n o n t r a i t 6 s ~
MARQUEURS SERIQUES DES HEPATITES VIRALES

469

(86,4 %) trait6s ,~ HB n6gatifs ,, et 68 des 88 h6mophiles (77,2 %) traitds ,~ HB positifs ~,. Nous pouvons r e m a r q u e r (TabI. I) que les deux h6mophiles p o r t e u r s chroniques de l'antig6ne HB~ ont des transaminases normales. I I e n est de m6me chez les 5 h6mophiles porteurs u n i q u e m e n t de l'anticorps anti-HB~ m6me lorsque celui-ci est d'apparition r6cente (2 cas). b)

Ht~MOPHILES AVEC TRANSAMINASES ~
Ce groupe c o m p r e n d 23 h6mophiles soit 14,6 % de l'ensemble. Cette anomalie s'observe (Tabl. IV) chez 17 h6mophiles ,( HB positifs ,, (sur 88), 4 hdmophiles trait6s ,( HB ndgatifs ~ (sur 37) et 2 h6mophiles lion traitds ~ HB n~gatifs ~, (sur 32). C) Ht~MOPHILES AVEC TRANSAMINASES CONSTAMMENT AUGMENTt~ES.

Ce groupe est le plus restreint puisqu'il ne concerne que 5 h6mophiles (Tabl. IV). Deux font partie des sujets (
-

le deuxi6me malade, fig6 de 67 ans, h6mophile A mod6r6, diab6tique 16ger, a pr6sent6 un ict6re trois mois apr6s l'injection de fractions antih6mophiliques. Lots du contr61e effectu6 4 mois apr6s cet ict6re la recherche des divers m a r q u e u r s du virus HB 6tait n6gative de m6me que celle d'6ventuels anticorps anti-h6patite A de type IgM. La recherche de l'antig6ne et de l'anticorps non-A, non-B s'est montr6e n6gative. Les transaminases 6taient alors un peu augment6es (SGOT : 67 UI, SGPT : 90 UI). Trois mois plus tard les r6sultats 6talent identiques. Actuellement, soit plus d ' u n an apr6s cet 6pisode d'h6patite, ce malade a une h6patom,4galie et le bilan m o n t r e : SGOT 76 UI, SGPT : 166 UI, taux de p r o t h r o m b i n e 80 %, bilirubine normale, tests h6patiques normaux. La recherche des m a r q u e u r s s6rologiques des virus HB et non-A, non-B est t o u j o u r s n6gative et l'origine de l'h~patite ne peut donc 6tre pr~cis6e. -

-

- - l e s trois autres h6mophiles font partie du groupe des h6mophiles , HB positifs ,, (poss6dant les anticorps anti-HBs et anti-HBc) : • Le premier, n6 en 1958, est un h6mophile B m a j e u r tr6s fr6quemm e n t perfus6. Son bilan biologique est le suivant : S G O T : 87 UI, S G P T : 133 UI, bilirubine totale 12 mg/1, test de H a n g e r positif.

PARQUET-GERNEZ A. et coll.

470

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MARQUEURS SER1QUES DES HEPATITES I/1RALES

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471

472

PARQUET-GERNEZ A. et coll.

• Le s e c o n d est un h 6 m o p h i l e A m a j e u r n6 en 1923, 6 g a l e m e n t p e r f u s 6 tr6s s o u v e n t d o n t les t a u x de t r a n s a m i n a s e s s o n t de 62 p o u r la SGOT et de 95 p o u r la SGPT. • Le troisi&Ine, h d m o p h i l e B m o d d r 6 p e u perfus6, n6 en 1959, a des t r a n s a m i n a s e s ~t 87 UI p o u r la SGOT et 82 p o u r la SGPT, le t a u x des y GT est de 67 UI. I1 y a lieu p o u r ce m a l a d e d ' i n v o q u e r le r61e p r 6 d o m i n a n t de l ' i n t o x i e a t i o n 6thylique.

C.-

Les 6pisodes d'h6patite aigu~

Dans le g r o u p e des h d m o p h i l e s ainsi r d g u l i 6 r e m e n t suivis qui a v a i e n t h a b i t u e l l e m e n t des t r a n s a m i n a s e s n o r m a l e s nous avons o b s e r v d 20 s u j e t s qui o n t p r d s e n t 6 au c o u r s de n o t r e 6tude u n 6pisode d ' h 6 p a t i t e aigu~ a n i c t d r i q u e qui lie s'est m a n i f e s t d que p a r une a u g m e n t a t i o n f r a n c h e des t r a n s a m i n a s e s et p o u r c e r t a i n s p a r u n e m o d i f i c a t i o n d ' u n ou de deux t e s t s h d p a t i q u e s . D6s que 1 ' a u g m e n t a t i o n des t r a n s a m i n a s e s a dr6 connue, la recherche des m a r q u e u r s s d r o l o g i q u e s des v i r u s A, B, et p o u r 9 m a l a d e s d g a l e m e n t celle des m a r q u e u r s des v i r u s non-A, non-B, o n t 6td effectudes. Les r 6 s u l t a t s o b t e n u s sont r a s s e m b l d s s u r le t a b l e a u V : a) Dans deux cas il s ' e s t agi d ' u n e h d p a t i t e B i n f r a - c l i n i q u e p r o u v 6 e p a r l ' a p p a r i t i o n d ' u n a n t i c o r p s anti-HBc p u i s u l t 6 r i e u r e m e l i t d ' u n a n t i c o r p s anti-HBs. b) P o u r s e p t h d m o p h i l e s la r e c h e r c h e de l'antig5lie non-A, non-B, a 6t6 positive. Deux d ' e n t r e eux font p a r t i e du g r o u p e des h d m o p h i l e s (~ HB ndgatifs ,,. L ' u n Li... B, h d m o p h i l e A m a j e u r , ~gd de 19 ans, a p p a r e m m e n t n o n p e r f u s 6 d e p u i s p l u s i e u r s mois, a p u f a i r e l ' o b j e t de recherches rdp6tdes qui o n t m o n t r d la p r d s e n c e de l ' a n t i g 6 n e lion-A, non-B, au m o m e n t de l'6]6vation des t r a n s a m i n a s e s ( T a b l . V I ) . Quelques TABLEAU VI

Rdsultats des diffdrents bilans effectuds chez Li... B., hdmophile A mineur (recherche de l'Ag et de l'Ac non-A, non-B faite dans le laboratoire de C. TREPO)

(NR = non recherch6).

DATE

3-10-1978 . . . . . . . . 2-10-1979 . . . . . . . . 2-4-1980 . . . . . . . .

Ag AgHBs AcHBs AcHBc AcHA non-A (IgG)

non-B

NR

+ + +

TRANSAMINASES non-B NR +

SGOT 14 172 18

SGPT 17 202 23

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M A R Q U E U R S S E R I Q U E S DES HEPAT1TES V1RALES

m o i s plus t a r d apr6s n o r m a l i s a t i o n de ces derni6res, u n a n t i c o r p s non-A, n o n B e s t a p p a r u p e r m e t t a n t de c o n c l u r e h la n a t u r e non-A, non-B de l'h6patite. Le deuxi~me cas est celui d ' u n h 6 m o p h i l e A m i n e u r , fig6 de 2 ans qui n ' a v a i t re cu q u ' u n e seule f r a c t i o n trois m o i s auparavant. Les cinq a u t r e s h d m o p h i l e s f o n t partie, p a r contre, d u g r o u p e des h 6 m o p h i l e s ,~ H B positifs ,,. Ils a v a i e n t requ des f r a c t i o n s antih 6 m o p h i l i q u e s darts des d61ais variables. Trois o n t a c t u e l l e m e n t des t r a n s a m i n a s e s n o r m a l e s m a i s deux o n t encore, six m o i s apr6s la d 6 c o u v e r t e de l'h6patite, des SGPT h 141 et 107 UI. La r e c h e r c h e de l'antigbne non-A, non-B est p o u r eux, a c t u e l l e m e n t n6gative. TABLEAU V I I Corrdlation entre l'hdmothdrapie et les signes de cytolyse hdpatique (transaminases c o n s t a m m e n t dlevdes ou de titre oscillant a u t o u r de la limite de 50 UI) p o u r un e n s e m b l e de 137 h d m o p h i l e s (ont dtd exclus les 20 cas o~ a Etd constatd un Episode d'hEpatite aigu~), ll n'y a pas de difference significative entre hEmophiles n o n traitds et hdmophiles traitds ~ H B ndgatifs ,~ ni entre hdmophiles traitds ~ H B ndgatifs ,, et ~, H B positifs ,,. II existe, par contre, une difference significative (p = 0,04) entre h d m o p h i l e s n o n traitds et hdmophiles traitds ~ l i b positifs ,,, et entre hdmophiles m a j e u r s ~ H B n @ a t i f s ,, et hdmophiles m a j e u r s ~ H B positifs ,~ (p = 0,04). ..

HI~MOPHILES AVEC TRANSAMINASES ]ELEVI~ES

TOTAL

I-II2MOPHILESNON TRAITI~S (tous . H B ndgatifs ,~) I H6mophiles majeurs H6mophiles mineurs

2 30

'

0

3

32

3 ( 9,4 %)

,~ H B ndgatifs ,, H6mophiles majeurs H6mophiles mineurs

12 21

0 (0 5 (23

TOTAL

33

5 (15,1%)

52 20

16 (30,7 %) 4 (20 %)

72

20 (27,7 %)

TOTAL HI~MOPHILES TRAITI~S

%) %)

HI~MOPHILES TRAITIES ~ H B positifs ,, ] I Hdmophiles majeurs I H6mophiles mineurs i

.

TOTAL

[

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c ) Chez 11 h6mophiles p r 6 a l a b l e m e n t p o r t e u r s ou n o n des marq u e u r s du virus HB, l'origine de l'6pisode h 6 p a t i q u e n ' a p u 6tre d4termin6e, le r61e des virus HA et H B a y a n t p u 6tre 61imin6. Chez deux d ' e n t r e eux la r e c h e r c h e de l'antig6ne non-A, non-B avait 6t6 6galement n6gative. Chez les n e u f a u t r e s cette r e c h e r c h e n ' a p u 6tre faite. DISCUSSION a) La fr6quence de la c o n t a m i n a t i o n p a r le virus H B est import a n t e p u i s q u e 70,4 % des h6mophiles trait6s a p p o r t e n t la p r e u v e s6rologique d ' u n e telle atteinte. Si nous nous r a p p o r t o n s ~ des enqu4tes similaires utilisant les m 6 t h o d e s r a d i o - i m m u n o l o g i q u e s de d6tection des divers m a r q u e u r s du virus HB, les r6sultats sont assez c o m p a r a b l e s [3, 10, 12, 14, 21, 23] allant de 63 h pros de 90 %. C e p e n d a n t dans certaines 6tudes la r e c h e r c h e de l ' a n t i c o r p s antiHBc n ' a pas 4t4 faite [14], a 6t6 faite p a r t i e l l e m e n t [24] ou l'a 6t6 p a r u n e technique m o i n s sensible que le dosage radio-immunologique [6, 10, 19]. I1 en r6sulte que le p o u r c e n t a g e d ' h 6 m o p h i l e s p o r t e u r s h la fois d'un anti-HB~ et anti-HBc est plus faible. ISLAM [10] se f o n d a n t sur le n o m b r e i m p o r t a n t d ' h 6 m o p h i l e s avec a n t i c o r p s antiHBs isol6s et sur leurs titres 61ev6s p a r r a p p o r t ~ une p o p u l a t i o n de d o n n e u r s de sang consid6re que la pr6sence de l ' a n t i c o r p s antiHB~ est le r6sultat d'une i m m u n i s a t i o n aux p a r t i c u l e s d'antig6nes HB~ contenues dans les p r o d u i t s sanguins, sans que p o u r a u t a n t le virus soit pr6sent et puisse se r6pliquer dans l'organisme. Nos rdsultats m o n t r e n t au c o n t r a i r e que p r e s q u e tous nos hdmophiles sont p o r t e u r s de l ' a n t i c o r p s anti-HB~ et ont donc 4t6 infect6s p a r le virus m 6 m e . En effet la p r f s e n c e de l'anti-HB~ est consid4r4e c o m m e secondaire h une infection p a r des particules de Dane a y a n t donn6 lieu h r6plication virale. L'existence isol6e d'un a n t i c o r p s anti-HB~ a 4t4 constat6e chez cinq h6mophiles. Chez deux d ' e n t r e eux il est pr6sent depuis quelques mois s e u l e m e n t et on p e u t s u p p o s e r que l ' a n t i c o r p s anti-HB~ a p p a r a i t r a u l t 6 r i e u r e m e n t . Chez les 3 autres, l ' a n t i c o r p s anti-HBc p e r s i s t e seul depuis plus d'un an. D'apr6s ce que l'on connalt de l'6volution s6rologique de l'h6patite B il s e m b l e p e u p r o b a b l e que l ' a n t i c o r p s antiHBc puisse r e s t e r le seul m a r q u e u r p e n d a n t une aussi longue p6riode. I1 est donc possible qu'il existe en r4alit6 chez ces sujets, soit un antigone HB~ soit plut6t u n a n t i c o r p s anti-HB~, h u n t a u x t r o p faible p o u r 6tre ddtect6 p a r la t e c h n i q u e r a d i o - i m m u n o l o g i q u e utilis6e, pourt a n t tr6s sensible. Quant h la fr6quence de l'antig6ne HB~ (associde g l ' a n t i c o r p s antiHBc) nous avons vu qu'elle est faible (2,2 % de la p o p u l a t i o n d'hdmo-

MARQUEURS SER1QUES DES HEPATITES V1RALES

475

philes dtudi6e depuis 2 ans). Cette fr6quence est infdrieure h celle cit6e p a r diffdrents a u t e u r s qui va de 3,5 % h 12 % [3, 10, 11, 21, 23] m a i s de toutes fa~ons tr~s sup6rieure h la fr6quence observde dans une p o p u l a t i o n t6moin de sujets sains (donneurs de sang) qui est de l'ordre de 0,5 %. b) Le r61e des injections de fractions antihdmophiliques dans la t r a n s m i s s i o n du virus H B est connu depuis longtemps. Dans n o t r e sdrie (Tabl. H) les diffdrences sont significatives entre l'absence de t o u t m a r q u e u r H B chez les sujets non trait6s et les frdquences 61ev6es chez les sujets trait6s s u r t o u t s'il s'agit d'h6mophiles m a j e u r s donc r e c e v a n t de n o m b r e u s e s fractions. P a r contre nous n'avons pas trouv6 de diff6rence selon le produit inject6, fractions de f a c t e u r V I I I ou P.P.S.B., bien que ce dernier ait 6t6 consid6r6 c o m m e plus i n f e c t a n t [4, 5]. Mais n o t r e n o m b r e d'hdmophiles B m a j e u r s traitds 6tant tr~s faible, il ne nous est p a s possible de conclure. Les contr61es rigoureux exercds chez les d o n n e u r s de sang dans la m a j o r i t 6 des pays p o u r 61iminer les p o r t e u r s chroniques de l'antig6ne HBs ont d i m i n u 6 le risque de c o n t a m i n a t i o n m a i s contrairem e n t h ce que l'on pouvait esp6rer ne l'ont pas dlimin6 [1, 11, 20]. Des dix-sept jeunes hdmophiles, rids depuis 1974, date h laquelle la m d t h o d e r a d i o - i m m u n o l o g i q u e p o u r le ddpistage de l'antig6ne HBs dans nos p r o d u i t s a 6t6 s y s t d m a t i q u e m e n t utilisde, six sont p o r t e u r s des a n t i c o r p s anti-HBc et anti-HBs. Le n o m b r e de sujets ,~ H B positifs >, n ' e s t done pas significativement diminud p a r r a p p o r t /t la p o p u l a t i o n totale de nos hdmophiles tous ages confondus. Ces rdsultats ne doivent pas faire conclure ~t la faillite de nos mdthodes de ddtection des p o r t e u r s du virus H B mais ils en d d m o n t r e n t les limites. En effet, la technique r a d i o - i m m u n o l o g i q u e d~tecte jusqu'h u n m i n i m u m de 2 × l0 s particules p a r ml ( c o r r e s p o n d a n t ~ 105 virus e n v i r o n / m l ) ce qui p e r m e t en p r a t i q u e d'dliminer la p r e s q u e totalitd des p o r t e u r s du virus. Ndanmoins, il a 6td m o n t r 6 que la contam i n a t i o n pouvait encore avoir lieu p o u r u n a p p o r t de 102 virus p a r m l [8], ce qui expliquerait la p e r s i s t a n c e de cas de t r a n s m i s s i o n du virus H B chez des m a l a d e s tels que les hdmophiles recevant de grandes quantitds de ddrivds sanguins. Ainsi la faible quantit6 de virus H B inject6 est sans doute insuffisante p o u r e n t r a i n e r u n e atteinte hdpatique de quelque i m p o r t a n c e (raret6 des hdpatites aigu~s [2]) mais est c a p a b l e de crder un 6tat d ' i m m u n i t 6 , c o m m e le m o n t r e la frdquence des a n t i c o r p s anti-HB~. c) I1 n ' e n r e s t e pas m o i n s que depuis l'emploi intensif des concentrds de f a c t e u r V I I I et IX, on constate une frdquence plus grande

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P A R Q U E T - G E R N E Z A. et coll.

d'anomalies des tests biologiques h6patiques chez les h6mophiles. Dans n o t r e 6tude 30,5 % des h6mophiles trait6s ont, ou ont eu des transaminases anormales en p r e n a n t 50 UI c o m m e limite sup6rieure de la laormale mais d'autres statistiques font 6tat de pourcentages plus 61ev6s [3, 5, 6, 7, 13, 14, 16, 21, 22, 26, 31] avec des fr6quences de 40 h 79 %. Nous n'avons pas cru devoir chez nos malades effectuer des biopsies h6patiques en raison de la relative discr6tion des signes d'insuffisance fonctionnelle h6patique - - et 6galement en raison des risques encourus p a r ces malades du fair de cette exploration. De telles biopsies ont 6t6 r6alis6es par plusieurs auteurs [12, 17, 19, 23, 25] qui ont pu ainsi m e t t r e en 6vidence des 16sions histologiques h6patiques de gravit6 variable, parfois importante, allant de l'h6patite chronique persistante h l'h6patite chronique active et m6me h ]a cirrhose. En ce qui concerne l'interf6rence avec le virus HB, il a 6t6 constat6 darts la litt6rature que ]'atteinte h6patique 6tait s u r t o u t ]e fait des p o r t e u r s chroniques de l'antig6ne HB~. R e m a r q u o n s , n6anmoins, que darts n o t r e s6rie, a u c u n de nos deux h6mophiles p o r t e u r s de l'antig6ne HBs n'avait de p e r t u r b a t i o n s h6patiques. Trois h6mophiles sur 5 ayant des transaminases c o n s t a m m e n t 61ev6es et 17 sur 23 ayant des transaminases oscillant de p a r t et d ' a u t r e de la limite des 50 UI sont p o r t e u r s de m a r q u e u r s du virus HB sous f o r m e des anticorps anti-HBc et anti-HBs. Les relations avec le t r a i t e m e n t substitutif sont corrobor6es p a r le fair que la p r o p o r t i o n de malades avec taux de transaminases 61ev6s est plus grande chez les h6mophiles trait6s ,, HB positifs ,, et plus particuli6rement chez les h6mophiles m a j e u r s qui sont les plus transfus6s (Tabl. V I I ) . Une relation entre la c o n t a m i n a t i o n par le virus HB et l'existence d'une atteinte h6patique apparait doric vraisemblable. N6anmoins, la pr6sence de l'anticorps anti-HBs chez plus de 90 % des h f m o p h i l e s ,, HB positifs ,, doit j o u e r un r61e de p r o t e c t i o n vis-h-vis d'6ventuelles contaminations ult6rieures par le virus HB qui peuvent 6tre provoqu6es par les transfusions r6p6t6es auxquelles sont soumis ces malades, et ceci explique l'inconstance des signes d'atteinte h6patique et leur relative discr6tion. Cependant le virus HB est loin d'6tre le seul facteur en cause dans les anomalies h6patiques des h6mophiles puisque celles-ci sont observ6es 6galement chez des malades ne poss6dant a u c u n stigmate de c o n t a m i n a t i o n par le virus HB quelles qu'aient 6t6 chez eux les modalit6s du t r a i t e m e n t transfusionnel (pen i m p o r t a n t ou plus intensif).

MARQUEURS SER1QUES DES HEPATITES V1RALES

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d) Le virus HA n ' a p p a r a i t pas devoir 6tre en cause dans les h6patites par inoculation. Ainsi nos malades poss6dent des anticorps anti-HA de n a t u r e IgG - - t6moignant d'une i m m u n i s a t i o n ancienne - dans la m4me p r o p o r t i o n que la population normale, atteignant plus de 80 % des adultes. I1 n'a pas 4t6 mis en 6vidence chez eux d ' a n t i c o r p s anti-HA de n a t u r e IgM. Nous n'avons pas recherch6 l'interf4rence du cytom6galovirus, du virus d'Epstein-B~irr dont le r61e a aussi 6t6 invoqu4 mais dont on a m o n t r 6 la tr6s faible incidence [3, 14]. e) Chez les hdmophiles adultes l'intoxication 6thylique peut ~tre 6galement ~ l'origine de l'atteinte h6patique ou l'aggraver. Nous avons pu le constater au moins chez deux de nos malades. Une rdaction de type allergique h une protdine antig6nique d6riv4e des concentr4s de facteur V I I I a aussi 6t6 ddcrite [18]. f) Mais c'est certainement dans la raise en 6vidence de marqueurs sp6cifiques des virus non-A, non-B, que les progr6s sont attendre. Nous avons vu que l'antig6ne non-A, non-B que TREP0 a recherch4 chez 9 des 20 h6mophiles avec h6patite infra-clinique, a 6t6 trouv6 7 fois (dont 1 cas suivi de l'apparition de l'anticorps correspondant). Ceci rend c o m p t e de la fr6quence vraisemblable d ' u n e telle varidt6 d'h6patite, d ' a u t a n t que les techniques par immunodiffusion utilis6es n ' o n t pas la sensibilit6 des m6thodes radio-immunologiques [1, 9, 28]. il y a lieu de n o t e r que l'6pisode d'h6patite aigu~ consid6r6 c o m m e de n a t u r e non-A, non-B, a 4t6 observ6 chez 5 malades ddjg p o r t e u r s des anticorps anti-HBc et anti-HB~, ce qui confirmerait l'absence d ' i m m u n i t 6 crois6e entre l'h4patite B e t l'h4patite non-A, non-B. La gu6rison a 6t6 obtenue sans s6quelles chez 5 h4mophiles mais deux d'entre eux, lors d ' u n r4cent contr61e effectu6 6 mois environ apr6s l'6pisode d'hdpatite, ont encore des transaminases anormales. Des cas d'anomalies persistantes des fonctions h6patiques apr6s h6patite non-A, non-B, ont 6t6 ddcrits r d c e m m e n t [11, 28]. EN

CONCLUSION

:

I1 s'avhre que le p e r f e c t i o n n e m e n t des m6thodes de d6tection des p o r t e u r s du virus HB a permis de diminuer consid6rablement le risque de transmission de l'h6patite~ B sans n6anmoins le supprimer. La quantit4 et l'infectiosit4 du mat6riel viral transmis a 4t6 airisi consid6rablement r4duit ce qui fait que le portage d'antig6ne HB~ (avec les 16sions hdpatiques qu'il peut impliquer) est devenu rare et que l'interfdrence du virus HB se traduit u n i q u e m e n t par la prdsence d'anticorps anti-HB~. Le probl~me de la transmission de l'hdpatite non-A, non-B, reste n6anmoins entier, car les techniques de d4pis-

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rage s6rologique des m a r q u e u r s sp6cifiques des virus non-A, non-B n ' e n sont qu'h leur d6but. Divers proc6d6s ont 6t6 pr6conis6s p o u r 6viter ou t o u t a u moins limiter les risques de t r a n s m i s s i o n des h6patites. Le r e c o u r s h des cryopr6cipit6s congel6s unitaires, c'est-h-dire p r o v e n a n t d ' u n seul d o n n e u r [7, 20] au besoin pr61ev6 p a r plasmaph6r6se, ne p e u t apporter q u ' u n e solution partielle, car la n6cessit6 d ' u n e posologie suffis a n t e oblige de toutes fa~ons h utiliser de n o m b r e u s e s unit6s, sans c o m p t e r les lourdes servitudes li6es h l'emploi de p r o d u i t s congel6s. La vaccination s y s t 6 m a t i q u e de tous les h6mophiles d6s la p r e m i 6 r e ann6e de la vie devrait 6tre pr6conis6e, m a i n t e n a n t que le vaccin c o n t r e l'h6patite B est disponible, m a i s bien e n t e n d u elle ne p e u t r 6 s o u d r e que le p r o b l 6 m e de l'h6patite B. Le proc6d6 le plus efficace serait de p o u v o i r 61iminer ou inactiver t o u s l e s virus p o u v a n t 6tre pr6sents dans les f r a c t i o n s sans alt6rer l'activit6 coagulante de ces derni6res. Divers proc6d6s : chauffage, filtration s u r m e m b r a n e s de porosit6 faible.., p e u v e n t 6tre envisag6s. Actuellement seul le r e c o u r s h l'irradiation p a r les rayons ultra-violets associ6e h l'emploi de la b~ta-propiolactone [27] a p e r m i s d ' o b t e n i r de boris r6sultats dans le cas des fractions concentr6es de f a c t e u r IX. RESUME Dans une p o p u l a t i o n de 157 hdmophiles (138 h6mophiles A dont 65 m a j e u r s et 19 h6mophiles B d o n t 13 m a j e u r s ) suivis r6guli6rement p e n d a n t 2 arts ont 6t6 6tudi6s la fr6quence de l'atteinte h 6 p a t i q u e et le r61e jou6 p a r le virus H B et i n c i d e m m e n t p a r les virus non-A, non-B. I1 existe une n e t t e corr61ation e n t r e le t r a i t e m e n t p a r les fractions coagulantes et la pr6sence des m a r q u e u r s du virus H B recherchds p a r R.I.A. p u i s q u e ceux-ci ne sont p a s mis en 6vidence chez les 32 h6mophiles non perfusds (dont 30 h6mophiles mineurs) et qu'il existe u n ou plusieurs m a r q u e u r s chez 88 (soit 70,4 %) des 125 h6mophiles r e c e v a n t un t r a i t e m e n t s u b s t i t u t i f plus ou m o i n s intensif. Ces sujets ~ HB positifs ,, sont essentiellement p o r t e u r s h la lois des a n t i c o r p s anti-HBc et anti-HBs (90,9 % des cas). L'antig6ne HBs n ' e s t observ6 que chez 2 malades. I1 n'y a p a s de diff6rence significative suivant le type d'injection (fractions A ou PPSB): Six enfants sur 17 n6s depuis 1974 date h laquelle le contr61e en RIA de I'AgHB~ chez les d o n n e u r s a 6t6 syst6matique, sont p o r t e u r s des m a r q u e u r s HB. I1 s'av~re donc que si le d6pistage m i n u t i e u x p a r RIA de l'antig6ne HB~ n ' a p u 6viter t o t a l e m e n t l'inoculation du virus HB, la dose infectante t r o p faible p o u r p r o v o q u e r une h6patite aigu~ a abouti l ' a p p a r i t i o n d ' a n t i c o r p s spdcifiques, ce qui confbre aux h6mophiles

MARQUEURS SER1QUES DES HEPATITES VIRALES

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un 6tat d ' i m m u n i t 6 active vis-h-vis d ' u n e nouvelle r6infection. Une a u g m e n t a t i o n des transaminases a 6t6 observ6e chez 9,4 % des h6mophiles non trait6s, 1 5 , 1 % des h6mophiles trait6s ~ HB n6gatifs ~ et 27,7 % des h6mophiles trait6s ,, HB positifs ,, ce qui m o n t r e que l'h6moth6rapie et le virus HB ne sont pas les seuls facteurs 6tiologiques en cause darts l'apparition des 16sions h6patiques. Le r61e du virus non-A, non-B a pn ~tre prouv6 puisque la recherche du syst6me de m a r q u e u r s d6crit par TREPO a 6t6 faite au cours de 9 cas d'6pisodes h6patiques aigus avec des r6sultats positifs 7 fois (dont 5 chez des sujets porteurs, par ailleurs, des anticorps anti-HBc et anti-HB~). Enfin, chez tous ces malades les anticorps anti-HA observ6s ont toujours 6t6 de n a t u r e IgG, jamais de n a t u r e IgM. SUMMARY We observed for a two years period 157 hemophiliacs (138 with hemophilia A whose 65 were severe and 19 with hemophilia B whose 13 were severe) and we studied the incidence of liver dysfunction and the role played by HB and non-A, non-B, viruses. Whereas 32 patients not treated h a d no evidence of serological HB virus m a r k e r s (by radioimmunoassay), 88 (70,4 %) a m o n g the 125 hemophiliacs with large or small exposure to blood p r o d u c t s were ,~ HB positive ~,. 90,9 % were positive for anti-HBs and anti-HBc antibodies and only two patients had persistent antigenemia. These results appeared i n d e p e n d a n t of the kind of t r e a t m e n t (factor V I I I or factor I X concentrates). Six a m o n g 17 children b o r n since 1974, when the antigen was detected by RIA, had the serological HB virus markers, showing that this m e t h o d is not sufficient to completely eliminate the HB virus. H o w e v e r the a m o u n t of viruses injected is too small to induce an acute hepatitis and r a t h e r produces specific antibodies w h i c h p r o t e c t hemophiliacs against reinfection. An elevated level of s e r u m transaminases (SGPT) was observed in 9,4 % of non treated hemophiliacs, 15,1% of treated hemophiliacs with no serological m a r k e r s of HB virus and 27,7 % of treated hemophiliacs ,, HB positive ,,. This shows that the use of concentrates and the occuring of HB virus in the patients are not the only factors producing liver dysfunction. The role of non-A, non-B viruses has been recognized in 7 patients out of 9 with transient elevation of s e r u m t r a n s a m i n a s e levels, by TREPO with an i m m u n o d i f f u s i o n technique. Dr A. PARQUET-GERNEZ, Laboratoire d'H6mostase, C.R.T.S., 21, rue Camille-Gu6rin, 59012 LILLE.

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R E M E R C I E M E N T S . - Nous r e m e r c i o n s trhs v i v e m e n t le Professeur Ch. TREPO - - HGpital E d o u a r d - H e r r i o t , Lyon - qui a bien voulu faire p o u r un cer t ai n h o m b r e de nos malades la r e c h e r c h e du syst~me Ag-Ac non-A, non-B qu'il a ddcrit.

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