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Génétique de la polyarthrite rhumatoïde : un tournant décisif
Revue du rhumatisme monographies 77 (2010) 279–282
Génétique de la polyarthrite rhumatoïde : un tournant décisif Rheumatoid arthritis genetics: A new direction Franc¸ois Cornélis a,b,∗,c a
GenHotel-EA3886, université d’Evry-Val-d’Essonne, CP5727, 91057 Evry-Genopole, France GenHotel-Auvergne, faculté de médecine de l’université d’Auvergne, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France c Service de génétique médicale, fédération de génétique humaine Auvergne, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France b
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Historique de l’article : Accepté le 21 juin 2010 Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde Génétique Maladie multifactorielle
r é s u m é L’application à la polyarthrite rhumatoïde (PR) des progrès technologiques récents a permis de détecter plus de 30 facteurs génétiques, dont quatre sont définitivement confirmés par la conjonction d’études castémoins répliquées indépendamment et d’études de liaison génétique. Le variant génétique impliqué n’est connu que pour HLA-DRB1 et PTPN22, le mécanisme physiopathogénique sous-jacent restant inconnu. Ces facteurs ne rendent comptent que de la moitié du risque familial. Une nouvelle direction pour la recherche est décrite : l’étude non plus seulement de personnes atteintes de la maladie, mais de personnes susceptibles de la développer, à commencer par les proches apparentés des personnes malades. L’objectif est de préciser la contribution des facteurs génétiques dans le déterminisme multifactoriel de la maladie, avec les facteurs d’environnement comme le tabac, afin de parvenir à un traitement définitif et d’envisager l’objectif ultime, celui de la prévention de la PR. © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS. pour la Société française de rhumatologie.
a b s t r a c t Keywords: Rheumatoid arthritis Genetics Multifactorial disease
The use of new technology for rheumatoid arthritis (RA) resulted in the detection of more than 30 genetic factors, four of which are definitely confirmed by the conjunction of independently replicated casecontrol studies and linkage studies. The allelic variant implicated is known only for HLA-DRB1 and PTPN22, the pathophysiological mechanism remaining unknown. These factors account for only half of the familial risk of RA. A new research direction is described: the investigation of susceptible individuals, in priority the close relatives of affected individuals. The aim is to uncover the multifactorial mechanism involving genetic and environmental factors, such as smoking, to lead to a definitive treatment and target the ultimate goal of preventing the disease. © 2010 Published by Elsevier Masson SAS. on behalf of the Société française de rhumatologie.
La génétique représente pour la polyarthrite rhumatoïde (PR), comme pour les autres maladies multifactorielles, un moyen de percer le mystère des mécanismes physiopathologiques à l’œuvre dans le déclenchement de la maladie, afin de parvenir à un traitement étiologique, voire préventif. L’existence de facteurs génétiques de la PR est connue depuis les premières études de jumeaux en 1970 [1]. Le premier facteur, un groupe de variants génétiques (allèles) du gène HLA-DRB1, a été décrit dès 1978 [2]. En 1998, le consortium européen European Consortium on Rheumatoid Arthritis Families (ECRAF) a montré par criblage du génome
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected].
qu’il n’existe aucun autre locus majeur, résultat conforté en 2004 [3,4]. Les progrès technologiques ont permis de rechercher systématiquement les autres facteurs parmi les allèles fréquents dans la population générale, aboutissant à la description récente d’une trentaine de facteurs potentiels, dont trois sont définitivement confirmés à ce jour. Le mécanisme garde son mystère pour chacun de ses facteurs, si bien que l’objectif initial reste hors d’atteinte. En se limitant à la génétique de la susceptibilité à la maladie, le point sur ces facteurs va être présenté, avant d’évaluer la part qu’ils peuvent représenter dans le déterminisme multifactoriel de la maladie. Enfin, un tournant sera décrit, la nouvelle direction que prend la recherche pour tenter de dévoiler le mystère du mécanisme initial de la PR, voire d’atteindre l’objectif ultime de la prévention de la maladie.
1878-6227/$ – see front matter © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS. pour la Société française de rhumatologie. doi:10.1016/j.monrhu.2010.06.005
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F. Cornélis / Revue du rhumatisme monographies 77 (2010) 279–282
Tableau 1 Facteurs génétiques de la polyarthrite rhumatoïde définitivement confirmés par études cas-témoins indépendamment répliquées et études de liaison génétique. Facteur génétique
Position
Allèle(s) impliqué(s)
Fonction
HLA-DRB1 PTPN22 C5-TRAF1 TNFAIP3-OLIG3
6p 1p13 9q33 6q23
Épitope partagé 620W ? ?
Présentation d’antigène Régulation des lymphocytes T – –
1. Facteurs génétiques de la PR 1.1. HLA-DRB1 Le premier facteur génétique, un groupe d’allèles du gène HLA-DRB1 en 6p21, codant pour des variations protéiques des molécules HLA de classe II, molécules présentatrices d’antigènes [2], a été précisé en 1987 [5]. Le mécanisme physiopathologique sousjacent reste inconnu, malgré d’innombrables recherches, incluant des hypothèses complexes [6]. Une modélisation de ce facteur HLA, intégrant conjointement les données d’association et de liaison génétique, proposée en 2005 [7] et validée depuis [8,9], a confirmé la notion proposée dès 1992 que les différentes combinaisons d’allèles HLA-DRB1 (génotypes) sont porteuses de risques différents, notion qui est à prendre en compte dans la recherche du mécanisme [10].
1.2. Autres facteurs Le deuxième facteur génétique de la PR a été détecté par l’approche du gène candidat, le troisième conjointement par cette approche et l’approche systématique par « puce à ADN », véritable révolution technologique en 2007, cette dernière ayant abouti au quatrième facteur et aux suivants. La différence de fréquence des facteurs entre les personnes atteintes de PR et les personnes de la population générale étant de plus en plus faible, inférieure à 5 % à partir du cinquième facteur, soit du même ordre de grandeur que la variabilité de la fréquence du facteur considéré dans la population générale, un doute peut persister sur leur véracité. La réplication, c’est-à-dire l’observation répétée de l’association, permet de conforter un facteur. Pour un généticien, l’argument définitif est apporté par la conjonction de l’association et de la liaison génétique ou linkage : un allèle associé doit avoir été transmis plus souvent qu’attendu d’après les lois de Mendel (50 % pour un parent hétérozygote), de leurs parents aux personnes atteintes. Cet argument de linkage n’est publié que pour les quatre premiers facteurs, qui sont détaillés ci-dessousdans le Tableau 1. Le deuxième facteur, une variation codante du gène PTPN22 en 1p13, gène candidat en raison de son implication dans la régulation des lymphocytes T qui sont des acteurs majeurs de l’inflammation synoviale dans la PR, a été proposé par l’équipe américaine du Dr Begovich en 2005 [11], largement répliqué [12], conforté par linkage dès 2005 [13] et définitivement confirmé en 2007 par le consortium européen ECRAF [14]. Ce facteur est limité à la forme clinique de la maladie avec auto-anticorps sériques (facteur rhumatoïde et/ou anticorps anti-peptides citrulinés), qui est la forme largement majoritaire. La différence de fréquence allélique entre patients et témoins est de 7 %, à comparer à 30 % pour le facteur majeur HLA-DRB1. Le troisième facteur, situé dans la région intergénique TRAF1C5 en 9q33, a été découvert en 2007 par l’équipe du Pr Huizinga aux Pays-Bas, qui a bénéficié dès 2005 de l’« hôtel scientifique » de GenHotel pour son gène candidat C5, le complément participant à l’inflammation synoviale dans la PR [15]. La publication a été quasi simultanée avec celle de la collaboration entre le Pr Gregersen aux États-Unis et le Pr Klareskog en Suède sur le criblage du génome par puce à ADN, détectant la même association [16]. Ce facteur a été
définitivement confirmé par linkage avec ECRAF, dans le cadre du méga-consortium européen AutoCure [17]. Il est limité également à la forme à auto-anticorps. La différence de fréquence allélique entre patients et témoins est de 6 %. Le quatrième facteur, situé dans la région intergénique TNFAIP3OLIG3 en 6q23, a été proposé simultanément en décembre 2007, par l’équipe du Pr Worthington en Grande-Bretagne, qui venait de le suggérer dans le cadre de l’étude par puce à ADN anglaise du Wellcome Trust Case-Control Consortium [18] et par l’équipe du Pr Gregersen [19]. La confirmation par linkage a été présentée par ECRAF au congrès de l’EULAR 2009. La différence de fréquence allélique est de 4 à 6 %. Les autres facteurs proposés, dans la suite des études d’association pan-génomiques par puce à ADN, ont des différences de fréquence cas-témoins inférieures à 5 %. Le premier facteur répliqué est situé dans un grand intron du gène STAT4 en 2q32. Il a été proposé fin 2007 par la collaboration États-Unis–Suède et a été répliqué depuis dans la population coréenne, toujours dans des études cas-témoins [20,21]. En cherchant à le confirmer, ECRAF n’a observé aucun argument de linkage dans l’échantillon de 313 familles franc¸aises, et seulement une tendance dans l’échantillon hétérogène européen de 139 familles (italiennes, espagnoles, portugaises, belges et hollandaises) (présentation EULAR 2009). Chez les témoins, la fréquence de l’allèle impliqué dans la population franc¸aise, équivalente à celle des populations suédoises et américaines, diffère de 4 % avec celle de la population européenne hétérogène, soit la différence de fréquence allélique entre patients et témoins de l’étude américano-suédoise. La différence est de 11 % entre témoins franc¸ais et témoins coréens. Cette hétérogénéité naturelle selon les populations entraîne un risque de faux positifs dans les études cas-témoins, dont l’appariement quant au fond génétique est imparfait par nature. Parmi les 31 facteurs proposés, une partie s’avérera probablement être des faux positifs [22]. Ces facteurs sont en cours d’examen, notamment au sein du consortium européen AutoCure, par réplication [23] et par linkage, l’argument de confirmation par linkage ayant déjà été présenté à l’EULAR et à la SFR 2009 pour le gène IRF5 en 7q32 par Davidowicz et Dieudé.
2. Part de ces facteurs génétiques dans le déterminisme multifactoriel de la polyarthrite rhumatoïde Il reste beaucoup de travail sur la lancée de ces découvertes récentes : allonger la liste des facteurs définitivement confirmés, préciser chacun d’eux, tenter d’identifier les éléments génétiques fonctionnels impliqués, qui ne sont clairs à ce jour que pour les variations protéiques induites pour HLA-DRB1 et PTPN22, préciser les interactions entre ces facteurs, découvrir les mécanismes sous-jacents, aucun n’étant élucidé à ce jour. Les progrès issus de l’analyse des séquences d’ADN produites désormais à grande échelle vont y contribuer [24]. Outre les facteurs de susceptibilité génétique dont il est question ici, les facteurs de sévérité et de réponse aux traitements, notamment aux biothérapies, sont également à préciser. Ils peuvent être différents et nécessitent d’autres approches, comme celle suivie pour la cohorte ESPOIR de manière exemplaire par les nombreux rhumatologues qui y contribuent et l’exploitent [25].
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Collectivement, les facteurs génétiques identifiés rendent comptent de moins de la moitié du risque familial de la PR, en grande majorité par le facteur HLA, si bien que plus de la moitié des facteurs familiaux restent à identifier [14,26]. Ceux-ci pourraient encore être génétiques : si l’hypothèse d’une implication importante d’un type de variation génétique récemment précisé, les copy number variations (CNV), vient d’être écartée [27], il reste celle de variants rares dans la population générale et plus fréquents dans la PR, qui sont à rechercher par séquenc¸age à grande échelle de personnes atteintes. L’hypothèse la plus communément admise est que de nouveaux facteurs d’environnement restent à découvrir. La variation géographique de la prévalence de la PR observée en France est en faveur de cette hypothèse [28]. Parmi les multiples hypothèses de facteurs d’environnement [29], seule l’implication du tabac est définitivement confirmée [30], le risque apporté restant très faible, sauf peut-être pour des génotypes particuliers dans les formes à auto-anticorps [31–34]. Aucune étude prospective évaluant le risque apporté par ces facteurs dans la population la plus directement concernée, celle des apparentés des personnes malades, n’est disponible.
3. Tournant décisif Sans attendre le fruit de ces travaux, la recherche s’engage dans une nouvelle direction : l’étude non plus seulement de personnes atteintes de la maladie, mais de personnes susceptibles de la développer, à commencer par les proches apparentés des personnes malades. En effet, le risque de développer la PR chez leurs apparentés au premier degré (frères, sœurs, enfants, parents), d’après une étude menée sur 9232 apparentés dans 368 familles franc¸aises atteintes de PR, est d’environ dix fois le risque de la population générale, atteignant un pour 1000 par an [35]. Le risque des apparentés au second degré est proche de celui de la population générale [35]. L’étude prospective d’un grand nombre d’apparentés proches de personnes atteintes permettrait de mesurer le risque qu’entraîne, pour ces apparentés, les facteurs de susceptibilités identifiés : les facteurs génétiques et les facteurs d’environnement, à commencer par le tabac. Des combinaisons de facteurs pourraient être observées comme associées à un risque potentiellement pertinent pour la pratique clinique. Dans la population des apparentés proches des malades, la prévalence attendue sur l’ensemble de la vie est environ dix fois supérieure à celle de la population générale, soit 2 à 5 % pour la PR et autant pour les autres maladies auto-immunes (MAI) [35,36]. Une combinaison de facteurs résultant en un risque doublé pourrait ainsi conduire à une prévalence de PR ou autre MAI sur la vie de 20 %, ce qui peut être considérée comme une information cliniquement pertinente en raison de l’importance du risque, particulièrement dans le cas où l’éviction des facteurs d’environnement impliqués pourrait conduire à une réduction de l’incidence, voire à une prévention de ces maladies. Cette étude permettrait en outre de rechercher des indices de nouveaux facteurs d’environnement impliqués dans la susceptibilité à la PR, notamment les facteurs infectieux, nutritionnels et psychologiques, par l’analyse des cas incidents de la maladie, comparés aux apparentés restés indemnes. Des études de cette ampleur sont rendues possibles par l’utilisation d’Internet, comme le démontre l’étude Nutrinet dirigée par le Pr Hercberg à l’université Paris 13, qui a recruté en un an 149 000 personnes pour mesurer pendant cinq ans chez 500 000 personnes de la population générale franc¸aise l’impact de l’alimentation sur la santé. Sur cet exemple, une étude est lancée sur 100 000 apparentés proches de personnes atteintes de PR pendant six ans en France par GenHotel avec le soutien de l’université d’Auvergne, de l’Association rhumatisme et travail (hôpital Lari-
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boisière) présidée par le Pr Bardin et de l’Association franc¸aise des polyarthritiques. Suivant l’idée du Pr Soubrier, une synergie va être réalisée avec l’étude Nutrinet, dont l’exploitation rhumatologique est placée sous la direction du Pr Boissier à l’université Paris 13. Les facteurs alimentaires seront ainsi particulièrement bien étudiés. Outre les résultats positifs décrits ci-dessus, cette étude permettra de montrer objectivement l’absence de pertinence clinique pour un grand nombre de combinaisons de facteurs afin d’étayer les recommandations institutionnelles. À ce titre, il est important de souligner que l’évaluation des données génétiques actuellement disponibles montre l’absence d’intérêt dans la pratique rhumatologique quotidienne [37]. Ces recommandations seront essentiellement des conseils d’abstention de tests génétiques ou de grande prudence dans l’interprétation de résultats de ces tests, qui sont désormais disponibles directement sans contrôle médical. Enfin, de telles études pourraient permettre de détecter de nouveaux facteurs d’environnement de la PR, qui représenteraient autant de nouvelles cibles potentielles pour une action préventive chez les apparentés des personnes atteintes, voire dans la population générale. 4. Conclusion Ces nombreux facteurs génétiques de la PR, s’ils gardent encore leurs secrets quant aux mécanismes impliqués et n’expliquent que la moitié des facteurs familiaux, permettent de prendre un tournant décisif dans la recherche pour préciser leur contribution dans le déterminisme multifactoriel de la maladie afin de parvenir à un traitement définitif et d’envisager l’objectif ultime, celui de la prévention de la maladie. Conflit d’intérêt Aucun. Références [1] Lawrence J. Rheumatoid arthritis – nature or nurture? Ann Rheum Dis 1970;29:357–79. [2] Stastny P. Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1978;298(16):869–71. [3] Cornélis F, Fauré S, Martinez M, et al. New susceptibility locus for rheumatoid arthritis suggested by a genome wide linkage study. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:10746–1075. [4] Osorio J, Bukulmez H, Petit-Teixeira E, et al. Dense genome-wide linkage analysis of rheumatoid arthritis including covariates. Arthritis Rheum 2004;50:2757–65. [5] Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30(11):1205–13. [6] Auger I, Roudier J. Interaction between HSP73 and HLA-DRB1*0401: implications for the development of rheumatoid arthritis. Immunol Res 2005;31(3):261–6. [7] Tezenas du Montcel S, Michou L, Petit-Teixeira E, et al. New classification of HLA-DRB1 alleles support the shared epitope hypothesis of rheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Rheum 2005;52:1063–8. [8] Michou L, Croiseau P, Petit-Teixeira E, et al. Validation of the reshaped shared epitope HLA-DRB1 classification in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2006;28(8(3)):R79. [9] Gourraud PA, Dieudé P, Boyer JF, et al. A new classification of HLA-DRB1 alleles differentiates predisposing and protective alleles for autoantibody production in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2007;9(2):R27. [10] Wordsworth P, Pile KD, Buckely JD, et al. HLA heterozygosity contributes to susceptibility to rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 1992;51(3): 585–91. [11] Begovich AB, Carlton VE, Honigberg LA, et al. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 2004;75(2):330–7. [12] Gregersen PK. Pathways to gene identification in rheumatoid arthritis: PTPN22 and beyond. Immunol Rev 2005;204:74–86. [13] Dieudé P, Garnier S, Michou L, et al. Rheumatoid arthritis seropositive for the rheumatoid factor is linked to the protein tyrosine phosphatase 620W allele. Arthritis Res Ther 2005;7:R1200–7.
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GenHotel-EA3886, université d’Evry-Val-d’Essonne, CP5727, 91057 Evry-Genopole, France GenHotel-Auvergne, faculté de médecine de l’université d’Auvergne, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France c Service de génétique médicale, fédération de génétique humaine Auvergne, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France b
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r é s u m é L’application à la polyarthrite rhumatoïde (PR) des progrès technologiques récents a permis de détecter plus de 30 facteurs génétiques, dont quatre sont définitivement confirmés par la conjonction d’études castémoins répliquées indépendamment et d’études de liaison génétique. Le variant génétique impliqué n’est connu que pour HLA-DRB1 et PTPN22, le mécanisme physiopathogénique sous-jacent restant inconnu. Ces facteurs ne rendent comptent que de la moitié du risque familial. Une nouvelle direction pour la recherche est décrite : l’étude non plus seulement de personnes atteintes de la maladie, mais de personnes susceptibles de la développer, à commencer par les proches apparentés des personnes malades. L’objectif est de préciser la contribution des facteurs génétiques dans le déterminisme multifactoriel de la maladie, avec les facteurs d’environnement comme le tabac, afin de parvenir à un traitement définitif et d’envisager l’objectif ultime, celui de la prévention de la PR. © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS. pour la Société française de rhumatologie.
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The use of new technology for rheumatoid arthritis (RA) resulted in the detection of more than 30 genetic factors, four of which are definitely confirmed by the conjunction of independently replicated casecontrol studies and linkage studies. The allelic variant implicated is known only for HLA-DRB1 and PTPN22, the pathophysiological mechanism remaining unknown. These factors account for only half of the familial risk of RA. A new research direction is described: the investigation of susceptible individuals, in priority the close relatives of affected individuals. The aim is to uncover the multifactorial mechanism involving genetic and environmental factors, such as smoking, to lead to a definitive treatment and target the ultimate goal of preventing the disease. © 2010 Published by Elsevier Masson SAS. on behalf of the Société française de rhumatologie.
La génétique représente pour la polyarthrite rhumatoïde (PR), comme pour les autres maladies multifactorielles, un moyen de percer le mystère des mécanismes physiopathologiques à l’œuvre dans le déclenchement de la maladie, afin de parvenir à un traitement étiologique, voire préventif. L’existence de facteurs génétiques de la PR est connue depuis les premières études de jumeaux en 1970 [1]. Le premier facteur, un groupe de variants génétiques (allèles) du gène HLA-DRB1, a été décrit dès 1978 [2]. En 1998, le consortium européen European Consortium on Rheumatoid Arthritis Families (ECRAF) a montré par criblage du génome
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected].
qu’il n’existe aucun autre locus majeur, résultat conforté en 2004 [3,4]. Les progrès technologiques ont permis de rechercher systématiquement les autres facteurs parmi les allèles fréquents dans la population générale, aboutissant à la description récente d’une trentaine de facteurs potentiels, dont trois sont définitivement confirmés à ce jour. Le mécanisme garde son mystère pour chacun de ses facteurs, si bien que l’objectif initial reste hors d’atteinte. En se limitant à la génétique de la susceptibilité à la maladie, le point sur ces facteurs va être présenté, avant d’évaluer la part qu’ils peuvent représenter dans le déterminisme multifactoriel de la maladie. Enfin, un tournant sera décrit, la nouvelle direction que prend la recherche pour tenter de dévoiler le mystère du mécanisme initial de la PR, voire d’atteindre l’objectif ultime de la prévention de la maladie.
1878-6227/$ – see front matter © 2010 Publie´ par Elsevier Masson SAS. pour la Société française de rhumatologie. doi:10.1016/j.monrhu.2010.06.005
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Tableau 1 Facteurs génétiques de la polyarthrite rhumatoïde définitivement confirmés par études cas-témoins indépendamment répliquées et études de liaison génétique. Facteur génétique
Position
Allèle(s) impliqué(s)
Fonction
HLA-DRB1 PTPN22 C5-TRAF1 TNFAIP3-OLIG3
6p 1p13 9q33 6q23
Épitope partagé 620W ? ?
Présentation d’antigène Régulation des lymphocytes T – –
1. Facteurs génétiques de la PR 1.1. HLA-DRB1 Le premier facteur génétique, un groupe d’allèles du gène HLA-DRB1 en 6p21, codant pour des variations protéiques des molécules HLA de classe II, molécules présentatrices d’antigènes [2], a été précisé en 1987 [5]. Le mécanisme physiopathologique sousjacent reste inconnu, malgré d’innombrables recherches, incluant des hypothèses complexes [6]. Une modélisation de ce facteur HLA, intégrant conjointement les données d’association et de liaison génétique, proposée en 2005 [7] et validée depuis [8,9], a confirmé la notion proposée dès 1992 que les différentes combinaisons d’allèles HLA-DRB1 (génotypes) sont porteuses de risques différents, notion qui est à prendre en compte dans la recherche du mécanisme [10].
1.2. Autres facteurs Le deuxième facteur génétique de la PR a été détecté par l’approche du gène candidat, le troisième conjointement par cette approche et l’approche systématique par « puce à ADN », véritable révolution technologique en 2007, cette dernière ayant abouti au quatrième facteur et aux suivants. La différence de fréquence des facteurs entre les personnes atteintes de PR et les personnes de la population générale étant de plus en plus faible, inférieure à 5 % à partir du cinquième facteur, soit du même ordre de grandeur que la variabilité de la fréquence du facteur considéré dans la population générale, un doute peut persister sur leur véracité. La réplication, c’est-à-dire l’observation répétée de l’association, permet de conforter un facteur. Pour un généticien, l’argument définitif est apporté par la conjonction de l’association et de la liaison génétique ou linkage : un allèle associé doit avoir été transmis plus souvent qu’attendu d’après les lois de Mendel (50 % pour un parent hétérozygote), de leurs parents aux personnes atteintes. Cet argument de linkage n’est publié que pour les quatre premiers facteurs, qui sont détaillés ci-dessousdans le Tableau 1. Le deuxième facteur, une variation codante du gène PTPN22 en 1p13, gène candidat en raison de son implication dans la régulation des lymphocytes T qui sont des acteurs majeurs de l’inflammation synoviale dans la PR, a été proposé par l’équipe américaine du Dr Begovich en 2005 [11], largement répliqué [12], conforté par linkage dès 2005 [13] et définitivement confirmé en 2007 par le consortium européen ECRAF [14]. Ce facteur est limité à la forme clinique de la maladie avec auto-anticorps sériques (facteur rhumatoïde et/ou anticorps anti-peptides citrulinés), qui est la forme largement majoritaire. La différence de fréquence allélique entre patients et témoins est de 7 %, à comparer à 30 % pour le facteur majeur HLA-DRB1. Le troisième facteur, situé dans la région intergénique TRAF1C5 en 9q33, a été découvert en 2007 par l’équipe du Pr Huizinga aux Pays-Bas, qui a bénéficié dès 2005 de l’« hôtel scientifique » de GenHotel pour son gène candidat C5, le complément participant à l’inflammation synoviale dans la PR [15]. La publication a été quasi simultanée avec celle de la collaboration entre le Pr Gregersen aux États-Unis et le Pr Klareskog en Suède sur le criblage du génome par puce à ADN, détectant la même association [16]. Ce facteur a été
définitivement confirmé par linkage avec ECRAF, dans le cadre du méga-consortium européen AutoCure [17]. Il est limité également à la forme à auto-anticorps. La différence de fréquence allélique entre patients et témoins est de 6 %. Le quatrième facteur, situé dans la région intergénique TNFAIP3OLIG3 en 6q23, a été proposé simultanément en décembre 2007, par l’équipe du Pr Worthington en Grande-Bretagne, qui venait de le suggérer dans le cadre de l’étude par puce à ADN anglaise du Wellcome Trust Case-Control Consortium [18] et par l’équipe du Pr Gregersen [19]. La confirmation par linkage a été présentée par ECRAF au congrès de l’EULAR 2009. La différence de fréquence allélique est de 4 à 6 %. Les autres facteurs proposés, dans la suite des études d’association pan-génomiques par puce à ADN, ont des différences de fréquence cas-témoins inférieures à 5 %. Le premier facteur répliqué est situé dans un grand intron du gène STAT4 en 2q32. Il a été proposé fin 2007 par la collaboration États-Unis–Suède et a été répliqué depuis dans la population coréenne, toujours dans des études cas-témoins [20,21]. En cherchant à le confirmer, ECRAF n’a observé aucun argument de linkage dans l’échantillon de 313 familles franc¸aises, et seulement une tendance dans l’échantillon hétérogène européen de 139 familles (italiennes, espagnoles, portugaises, belges et hollandaises) (présentation EULAR 2009). Chez les témoins, la fréquence de l’allèle impliqué dans la population franc¸aise, équivalente à celle des populations suédoises et américaines, diffère de 4 % avec celle de la population européenne hétérogène, soit la différence de fréquence allélique entre patients et témoins de l’étude américano-suédoise. La différence est de 11 % entre témoins franc¸ais et témoins coréens. Cette hétérogénéité naturelle selon les populations entraîne un risque de faux positifs dans les études cas-témoins, dont l’appariement quant au fond génétique est imparfait par nature. Parmi les 31 facteurs proposés, une partie s’avérera probablement être des faux positifs [22]. Ces facteurs sont en cours d’examen, notamment au sein du consortium européen AutoCure, par réplication [23] et par linkage, l’argument de confirmation par linkage ayant déjà été présenté à l’EULAR et à la SFR 2009 pour le gène IRF5 en 7q32 par Davidowicz et Dieudé.
2. Part de ces facteurs génétiques dans le déterminisme multifactoriel de la polyarthrite rhumatoïde Il reste beaucoup de travail sur la lancée de ces découvertes récentes : allonger la liste des facteurs définitivement confirmés, préciser chacun d’eux, tenter d’identifier les éléments génétiques fonctionnels impliqués, qui ne sont clairs à ce jour que pour les variations protéiques induites pour HLA-DRB1 et PTPN22, préciser les interactions entre ces facteurs, découvrir les mécanismes sous-jacents, aucun n’étant élucidé à ce jour. Les progrès issus de l’analyse des séquences d’ADN produites désormais à grande échelle vont y contribuer [24]. Outre les facteurs de susceptibilité génétique dont il est question ici, les facteurs de sévérité et de réponse aux traitements, notamment aux biothérapies, sont également à préciser. Ils peuvent être différents et nécessitent d’autres approches, comme celle suivie pour la cohorte ESPOIR de manière exemplaire par les nombreux rhumatologues qui y contribuent et l’exploitent [25].
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Collectivement, les facteurs génétiques identifiés rendent comptent de moins de la moitié du risque familial de la PR, en grande majorité par le facteur HLA, si bien que plus de la moitié des facteurs familiaux restent à identifier [14,26]. Ceux-ci pourraient encore être génétiques : si l’hypothèse d’une implication importante d’un type de variation génétique récemment précisé, les copy number variations (CNV), vient d’être écartée [27], il reste celle de variants rares dans la population générale et plus fréquents dans la PR, qui sont à rechercher par séquenc¸age à grande échelle de personnes atteintes. L’hypothèse la plus communément admise est que de nouveaux facteurs d’environnement restent à découvrir. La variation géographique de la prévalence de la PR observée en France est en faveur de cette hypothèse [28]. Parmi les multiples hypothèses de facteurs d’environnement [29], seule l’implication du tabac est définitivement confirmée [30], le risque apporté restant très faible, sauf peut-être pour des génotypes particuliers dans les formes à auto-anticorps [31–34]. Aucune étude prospective évaluant le risque apporté par ces facteurs dans la population la plus directement concernée, celle des apparentés des personnes malades, n’est disponible.
3. Tournant décisif Sans attendre le fruit de ces travaux, la recherche s’engage dans une nouvelle direction : l’étude non plus seulement de personnes atteintes de la maladie, mais de personnes susceptibles de la développer, à commencer par les proches apparentés des personnes malades. En effet, le risque de développer la PR chez leurs apparentés au premier degré (frères, sœurs, enfants, parents), d’après une étude menée sur 9232 apparentés dans 368 familles franc¸aises atteintes de PR, est d’environ dix fois le risque de la population générale, atteignant un pour 1000 par an [35]. Le risque des apparentés au second degré est proche de celui de la population générale [35]. L’étude prospective d’un grand nombre d’apparentés proches de personnes atteintes permettrait de mesurer le risque qu’entraîne, pour ces apparentés, les facteurs de susceptibilités identifiés : les facteurs génétiques et les facteurs d’environnement, à commencer par le tabac. Des combinaisons de facteurs pourraient être observées comme associées à un risque potentiellement pertinent pour la pratique clinique. Dans la population des apparentés proches des malades, la prévalence attendue sur l’ensemble de la vie est environ dix fois supérieure à celle de la population générale, soit 2 à 5 % pour la PR et autant pour les autres maladies auto-immunes (MAI) [35,36]. Une combinaison de facteurs résultant en un risque doublé pourrait ainsi conduire à une prévalence de PR ou autre MAI sur la vie de 20 %, ce qui peut être considérée comme une information cliniquement pertinente en raison de l’importance du risque, particulièrement dans le cas où l’éviction des facteurs d’environnement impliqués pourrait conduire à une réduction de l’incidence, voire à une prévention de ces maladies. Cette étude permettrait en outre de rechercher des indices de nouveaux facteurs d’environnement impliqués dans la susceptibilité à la PR, notamment les facteurs infectieux, nutritionnels et psychologiques, par l’analyse des cas incidents de la maladie, comparés aux apparentés restés indemnes. Des études de cette ampleur sont rendues possibles par l’utilisation d’Internet, comme le démontre l’étude Nutrinet dirigée par le Pr Hercberg à l’université Paris 13, qui a recruté en un an 149 000 personnes pour mesurer pendant cinq ans chez 500 000 personnes de la population générale franc¸aise l’impact de l’alimentation sur la santé. Sur cet exemple, une étude est lancée sur 100 000 apparentés proches de personnes atteintes de PR pendant six ans en France par GenHotel avec le soutien de l’université d’Auvergne, de l’Association rhumatisme et travail (hôpital Lari-
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boisière) présidée par le Pr Bardin et de l’Association franc¸aise des polyarthritiques. Suivant l’idée du Pr Soubrier, une synergie va être réalisée avec l’étude Nutrinet, dont l’exploitation rhumatologique est placée sous la direction du Pr Boissier à l’université Paris 13. Les facteurs alimentaires seront ainsi particulièrement bien étudiés. Outre les résultats positifs décrits ci-dessus, cette étude permettra de montrer objectivement l’absence de pertinence clinique pour un grand nombre de combinaisons de facteurs afin d’étayer les recommandations institutionnelles. À ce titre, il est important de souligner que l’évaluation des données génétiques actuellement disponibles montre l’absence d’intérêt dans la pratique rhumatologique quotidienne [37]. Ces recommandations seront essentiellement des conseils d’abstention de tests génétiques ou de grande prudence dans l’interprétation de résultats de ces tests, qui sont désormais disponibles directement sans contrôle médical. Enfin, de telles études pourraient permettre de détecter de nouveaux facteurs d’environnement de la PR, qui représenteraient autant de nouvelles cibles potentielles pour une action préventive chez les apparentés des personnes atteintes, voire dans la population générale. 4. Conclusion Ces nombreux facteurs génétiques de la PR, s’ils gardent encore leurs secrets quant aux mécanismes impliqués et n’expliquent que la moitié des facteurs familiaux, permettent de prendre un tournant décisif dans la recherche pour préciser leur contribution dans le déterminisme multifactoriel de la maladie afin de parvenir à un traitement définitif et d’envisager l’objectif ultime, celui de la prévention de la maladie. Conflit d’intérêt Aucun. Références [1] Lawrence J. Rheumatoid arthritis – nature or nurture? Ann Rheum Dis 1970;29:357–79. [2] Stastny P. Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1978;298(16):869–71. [3] Cornélis F, Fauré S, Martinez M, et al. New susceptibility locus for rheumatoid arthritis suggested by a genome wide linkage study. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:10746–1075. [4] Osorio J, Bukulmez H, Petit-Teixeira E, et al. Dense genome-wide linkage analysis of rheumatoid arthritis including covariates. Arthritis Rheum 2004;50:2757–65. [5] Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30(11):1205–13. [6] Auger I, Roudier J. Interaction between HSP73 and HLA-DRB1*0401: implications for the development of rheumatoid arthritis. Immunol Res 2005;31(3):261–6. [7] Tezenas du Montcel S, Michou L, Petit-Teixeira E, et al. New classification of HLA-DRB1 alleles support the shared epitope hypothesis of rheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Rheum 2005;52:1063–8. [8] Michou L, Croiseau P, Petit-Teixeira E, et al. Validation of the reshaped shared epitope HLA-DRB1 classification in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2006;28(8(3)):R79. [9] Gourraud PA, Dieudé P, Boyer JF, et al. A new classification of HLA-DRB1 alleles differentiates predisposing and protective alleles for autoantibody production in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2007;9(2):R27. [10] Wordsworth P, Pile KD, Buckely JD, et al. HLA heterozygosity contributes to susceptibility to rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 1992;51(3): 585–91. [11] Begovich AB, Carlton VE, Honigberg LA, et al. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 2004;75(2):330–7. [12] Gregersen PK. Pathways to gene identification in rheumatoid arthritis: PTPN22 and beyond. Immunol Rev 2005;204:74–86. [13] Dieudé P, Garnier S, Michou L, et al. Rheumatoid arthritis seropositive for the rheumatoid factor is linked to the protein tyrosine phosphatase 620W allele. Arthritis Res Ther 2005;7:R1200–7.
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