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Impact de la réalisation du génotypage RHD fœtal non invasif en systématique chez la femme RH:-1 enceinte
Communications orales / Transfusion Clinique et Biologique 26 (2019) S91–S106 5
Centre Hospitalier Régional de la Citadelle, Département de médecine de laboratoire, Unité d’hémostase et de transfusion, Liège, Belgique 6 Hôpital Universitaire de Nantes, Département de gynécologie et d’obstétrique, Nantes, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Bertrand) Les thrombopénies fœtales et néonatales allo-immunes sont dues au passage transplacentaire d’allo-anticorps maternels dirigés contre un antigène HPA présent à la surface des plaquettes fœtales. En cas de thrombopénie sévère, des complications hémorragiques peuvent survenir, notamment des hémorragies intracrâniennes qui peuvent être à l’origine de séquelles neurologiques graves voire de décès. En 2015, le Groupe Franc¸ais d’Études sur l’Hémostase et la Thrombose (GFHT) a créé un groupe de travail dédié à l’immunologie plaquettaire, dont un sous-groupe consacré à l’alloimmunisation fœto-maternelle plaquettaire. Ce groupe rassemble des cliniciens et biologistes médicaux spécialistes du domaine. Entre 2016 et 2018, le travail a porté sur la prise en charge du cas index : un état des lieux des pratiques a été effectué à l’aide d’un questionnaire adressé aux cliniciens. Il en ressort une homogénéité des pratiques en termes de seuil transfusionnel plaquettaire, mais avec des disparités quant au type de produits transfusés localement. Malgré ces disparités, les experts du Groupe de Travail sont parvenus à un consensus validé par la Société Franc¸aise de Néonatologie, et par la Société Franc¸aise d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique (Figure 1).
Figure 1 Algorithme de prise en charge d’une thrombopénie néonatale avec possible allo-immunisation fœto-maternelle (adaptation de l’algorithme proposé par Bertrand & Kaplan, How do we treat fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia? Transfusion 2014). Déclaration de liens d’intérêts de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir
https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.197
S93
OR-S45 – Communications orales : Immuno-hématologie. Modérateurs : Sofia Lejon-Crottet (Bern), Guillaume Letizia (Boulogne sur Mer) CL-10
Évaluation externe de la qualité pour le test de Kleihauer, une aide à la prestation de conseil Stéphanie Huguet-Jacquot 1,∗ , Anne Vassault 2 , Olivier Oudin 1 , Cécile Toly-Ndour 1 , Helene Delaby 1 , Michel Vaubourdolle 3 , Agnès Mailloux 1 1 Centre National de référence en Hémobiologie Périnatale – Hôpital Saint-Antoine, Paris, France 2 ASQUALAB, Paris, France 3 Pôle de biologie médicale et pathologie–Hôpital Saint-Antoine, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Huguet-Jacquot) Depuis 2016, l’association ASQUALAB en collaboration avec le CNRHP a mis en place un contrôle externe de la qualité pour le test de Kleihauer. Ce programme propose 2 fois par an 2 échantillons, une lame colorée et un mélange calibré de sang fœtal et adulte avec présentation d’un cas clinique. Le test de Kleihauer est souvent décrié en raison de son manque de standardisation et sa difficulté d’interprétation. De plus, la réglementation et la norme oblige le biologiste à fournir une prestation de conseil associée au résultat. Depuis 2016, le nombre de participants est passé d’une quarantaine de laboratoires à plus de 130 en 2018. Même si la prophylaxie rhésus est dans l’ensemble plutôt bien conseillée (70 à 95 % de bonnes réponses), les réponses aux cas cliniques montrent une hétérogénéité des pratiques essentiellement sur les examens complémentaires à réaliser (10 à 95 % de réponses appropriées). Le risque fœtal est également mal apprécié (30 à 75 % de réponses appropriées). On observe cependant une amélioration des résultats sur la dernière campagne objectivée par l’enquête de satisfaction réalisée cette année auprès des participants. L’objectif de cet EEQ est donc double, à la fois de diffuser des conseils de bonnes pratiques de réalisation de ce test, mais aussi d’aider les biologistes à se prononcer sur le risque fœtal, néonatal et maternel, sur la prophylaxie rhésus de la patiente RhD négatif et enfin sur les examens complémentaires à réaliser (Contrôle du Kleihauer/RAI/électrophorèse de l’hémoglobine). Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.198 CL-11
Impact de la réalisation du génotypage RHD fœtal non invasif en systématique chez la femme RH:-1 enceinte
Nelly Da Silva ∗ , Hélène Delaby , Cécile Toly-Ndour , Stéphanie Huguet-Jacquot , Agnès Mailloux Centre National de Référence en Hémobiologie Périnatale, Pôle de biologie médicale et pathologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Da Silva) Contexte Le génotypage RHD fœtal non invasif est un bénéfice dans le suivi de grossesse des femmes RH:-1 car il permet : – chez les femmes allo-immunisées d’identifier les grossesses incompatibles et de légitimer une surveillance lourdes
S94
Communications orales / Transfusion Clinique et Biologique 26 (2019) S91–S106
– chez les femmes non allo-immunisées d’identifier les grossesses devant faire l’objet d’une prophylaxie. Depuis le 13 juillet 2017, cet examen est remboursé. But Évaluer l’impact de la prescription systématique du génotypage RHD fœtal non invasif chez les femmes RH:-1 enceintes au CNRHP. Méthode Comparaison des moyens de réalisations et des performances du génotypage RHD fœtal non invasif entre les années 2015 et 2018. Résultat Pour anticiper cet accroissement, le CNRHP s’est doté d’un amplificateur d’ADN en temps réel et a développé des connexions entre le SGL et les instruments afin d’optimiser les interprétations et de minimiser la saisie manuelle. Entre 2015 et 2018, les demandes d’analyse ont augmenté de 268 % ce qui a doublé et triplé respectivement les temps de technique (191 %) et de validation (268 %). Les performances du test (sensibilité, spécificité et les valeurs prédictives négatives et positives) sont comparables avec une différence inférieure à 1 %. Cependant, le taux de résultats ininterprétables augmente en 2018 dû au nombre de patientes avec un variant RHD qui ont bénéficié de ce test non justifié. Les délais moyens de rendu de résultat sont inchangés (5 jours). Conclusion Le CNRHP a su s’adapter à la demande systématique de génotypage fœtal RHD non invasif chez les femmes RH:-1 enceintes. Néanmoins, les phases pré-analytique (suppression de la décantation) et analytique (PCR multiplex) peuvent être optimisées. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.199 CL-12
Contribution de la technique d’élution dans la mise en évidence des allo-immunisations post-transfusionnelles
Astrid Villars ∗ , Stephan Marfaing , Catherine Humedes , Marion Franc¸ois , Séverine Creppy EFS Auvergne–Rhône-Alpes, Lyon, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Villars) Nous avons étudié les résultats d’épreuves d’élution obtenus en 2018 dans le cadre de l’activité Immuno-Hématologie Érythrocytaire des sites de Lyon (EFS Auvergne–Rhône-Alpes). Cet examen est réalisé principalement chez les patients présentant un examen direct à l’antiglobuline (EDA) positif après transfusion de CGR (au cours des 3 derniers mois), et lors d’explorations d’effets indési® rables receveurs. Les élutions sont réalisées avec le réactif Diacidel (Biorad) puis l’éluât est testé vis-à-vis d’un panel d’identification ® (Identisera (Grifols) ou CNRGS). Les résultats des élutions sont multiples: panel négatif, panel pan-agglutiné, ou identification d’un anticorps anti-érythrocytaire. Nous nous sommes intéressés au pourcentage d’élutions positives parmi les élutions réalisées, et la proportion de celles-ci permettant la mise en évidence d’un anticorps anti-érythrocytaire. Nous avons investigué une possible corrélation entre un résultat positif d’élution et l’intensité de l’EDA. En parallèle, nous avons également recherché si des anticorps antiérythrocytaires avaient été mis en évidence dans le plasma des patients par les techniques de dépistage ou d’identification. La sensibilité des techniques de recherche d’anticorps anti-érythrocytaire s’est fortement améliorée remettant en question l’indication de l’épreuve d’élution. Cette étude a permis de mieux cibler son intérêt et d’en adapter les indications. En effet, cette technique longue et fastidieuse peut parfois allonger le délai de mise à disposition des produits sanguins labiles et entraîner un retard à la transfusion. Il
semble donc important de limiter son utilisation aux dossiers les plus critiques. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.200 CL-13
Mosaïques et chimères érythropoéïtiques : intérêt et difficultés d’interprétation des analyses de biologie moléculaire Jérôme Babinet 1,∗ , Cédric Vrignaud 1,3,4 , Michèle Roussel 1 , Mickael Anselmi 1 , Marion Chausse 1 , Martine Verdier 2 , Michel Hennion 1 , Odile Denjean 2 , Laure Bourguignat 2 , Thierry Peyrard 1,3,4 1 Centre National de Référence pour les Groupes Sanguins – INTS, Paris, France 2 Établissement Franc¸ais du Sang, Saint-Denis, France 3 UMR S1134 Inserm/Université Paris Diderot, Paris, France 4 LABEX GR-Ex, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Babinet) Nous rapportons 4 cas de mosaïque ou chimère érythropoïétique, découverts dans diverses circonstances : études de doublepopulation (DP) non transfusionnelle, d’antigène (Ag) faible ou de phénotype rare. Donneur no 1 : DP pour les Ag RH1 et RH2. L’étude moléculaire montre la présence d’un gène RHD et des polymorphismes correspondant aux Ag RH2 et RH4, sans articularité ⇒ mosaïque R1 r/−r. Donneur no 2 : suspicion d’Ag KEL1 affaibli. L’étude sérologique montre la présence de DP dans les systèmes ABO, RH, KEL et MNS. Une étude fine des histogrammes de la puce à ADN HEA v1.2 Immucor révèle des différences entre ce sujet et des sujets hétérozygotes sans anomalie phénotypique ⇒ probable chimérisme gémellaire. Patient no 1 : perte d’expression des Ag RH1 et RH2 entre 2011 et 2018. L’étude du gène RHD ne montre aucune particularité ; celle du gène RHCE par puce ADN wRHCE Immucor conclut à un phénotype RH:−2 et le séquenc¸age révèle des signaux faibles correspondant aux polymorphismes de l’antigène RH2 ⇒ mosaïque R1 r/−r. Patient no 2 : demande de confirmation d’un phénotype rare RH:−1,2,−3,−4,5 (contexte de myélodysplasie, échantillons post-transfusionnels). L’étude du gène RHD montre la présence d’un allèle RHD*Weak D type 2, classiquement associé à un allèle RHCE*cE. L’analyse par puce du gène RHCE conclut RH:2,−3,4,5, mais le séquenc¸age révèle un signal faible au niveau du polymorphisme RH3 ⇒ probable mosaïque R2 r’/−r’. L’étude moléculaire permet de suspecter ou confirmer la présence de mosaïque ou de chimère. La confrontation avec les données sérologiques et/ou une étude attentive des données moléculaires brutes reste indispensable pour conclure les phénotypes. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.201 CL-14
Bilan du rappel des patients pour les LABM ayant réalisé des RAI non réglementaires
Dorine Seuront-Scheffbuch ∗ , Martine Aiache , Philippe Cabre , Maryse Pandolfo ARS Hauts De France, Euralille, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Seuront-Scheffbuch)
Centre Hospitalier Régional de la Citadelle, Département de médecine de laboratoire, Unité d’hémostase et de transfusion, Liège, Belgique 6 Hôpital Universitaire de Nantes, Département de gynécologie et d’obstétrique, Nantes, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Bertrand) Les thrombopénies fœtales et néonatales allo-immunes sont dues au passage transplacentaire d’allo-anticorps maternels dirigés contre un antigène HPA présent à la surface des plaquettes fœtales. En cas de thrombopénie sévère, des complications hémorragiques peuvent survenir, notamment des hémorragies intracrâniennes qui peuvent être à l’origine de séquelles neurologiques graves voire de décès. En 2015, le Groupe Franc¸ais d’Études sur l’Hémostase et la Thrombose (GFHT) a créé un groupe de travail dédié à l’immunologie plaquettaire, dont un sous-groupe consacré à l’alloimmunisation fœto-maternelle plaquettaire. Ce groupe rassemble des cliniciens et biologistes médicaux spécialistes du domaine. Entre 2016 et 2018, le travail a porté sur la prise en charge du cas index : un état des lieux des pratiques a été effectué à l’aide d’un questionnaire adressé aux cliniciens. Il en ressort une homogénéité des pratiques en termes de seuil transfusionnel plaquettaire, mais avec des disparités quant au type de produits transfusés localement. Malgré ces disparités, les experts du Groupe de Travail sont parvenus à un consensus validé par la Société Franc¸aise de Néonatologie, et par la Société Franc¸aise d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique (Figure 1).
Figure 1 Algorithme de prise en charge d’une thrombopénie néonatale avec possible allo-immunisation fœto-maternelle (adaptation de l’algorithme proposé par Bertrand & Kaplan, How do we treat fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia? Transfusion 2014). Déclaration de liens d’intérêts de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir
https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.197
S93
OR-S45 – Communications orales : Immuno-hématologie. Modérateurs : Sofia Lejon-Crottet (Bern), Guillaume Letizia (Boulogne sur Mer) CL-10
Évaluation externe de la qualité pour le test de Kleihauer, une aide à la prestation de conseil Stéphanie Huguet-Jacquot 1,∗ , Anne Vassault 2 , Olivier Oudin 1 , Cécile Toly-Ndour 1 , Helene Delaby 1 , Michel Vaubourdolle 3 , Agnès Mailloux 1 1 Centre National de référence en Hémobiologie Périnatale – Hôpital Saint-Antoine, Paris, France 2 ASQUALAB, Paris, France 3 Pôle de biologie médicale et pathologie–Hôpital Saint-Antoine, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Huguet-Jacquot) Depuis 2016, l’association ASQUALAB en collaboration avec le CNRHP a mis en place un contrôle externe de la qualité pour le test de Kleihauer. Ce programme propose 2 fois par an 2 échantillons, une lame colorée et un mélange calibré de sang fœtal et adulte avec présentation d’un cas clinique. Le test de Kleihauer est souvent décrié en raison de son manque de standardisation et sa difficulté d’interprétation. De plus, la réglementation et la norme oblige le biologiste à fournir une prestation de conseil associée au résultat. Depuis 2016, le nombre de participants est passé d’une quarantaine de laboratoires à plus de 130 en 2018. Même si la prophylaxie rhésus est dans l’ensemble plutôt bien conseillée (70 à 95 % de bonnes réponses), les réponses aux cas cliniques montrent une hétérogénéité des pratiques essentiellement sur les examens complémentaires à réaliser (10 à 95 % de réponses appropriées). Le risque fœtal est également mal apprécié (30 à 75 % de réponses appropriées). On observe cependant une amélioration des résultats sur la dernière campagne objectivée par l’enquête de satisfaction réalisée cette année auprès des participants. L’objectif de cet EEQ est donc double, à la fois de diffuser des conseils de bonnes pratiques de réalisation de ce test, mais aussi d’aider les biologistes à se prononcer sur le risque fœtal, néonatal et maternel, sur la prophylaxie rhésus de la patiente RhD négatif et enfin sur les examens complémentaires à réaliser (Contrôle du Kleihauer/RAI/électrophorèse de l’hémoglobine). Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.198 CL-11
Impact de la réalisation du génotypage RHD fœtal non invasif en systématique chez la femme RH:-1 enceinte
Nelly Da Silva ∗ , Hélène Delaby , Cécile Toly-Ndour , Stéphanie Huguet-Jacquot , Agnès Mailloux Centre National de Référence en Hémobiologie Périnatale, Pôle de biologie médicale et pathologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Da Silva) Contexte Le génotypage RHD fœtal non invasif est un bénéfice dans le suivi de grossesse des femmes RH:-1 car il permet : – chez les femmes allo-immunisées d’identifier les grossesses incompatibles et de légitimer une surveillance lourdes
S94
Communications orales / Transfusion Clinique et Biologique 26 (2019) S91–S106
– chez les femmes non allo-immunisées d’identifier les grossesses devant faire l’objet d’une prophylaxie. Depuis le 13 juillet 2017, cet examen est remboursé. But Évaluer l’impact de la prescription systématique du génotypage RHD fœtal non invasif chez les femmes RH:-1 enceintes au CNRHP. Méthode Comparaison des moyens de réalisations et des performances du génotypage RHD fœtal non invasif entre les années 2015 et 2018. Résultat Pour anticiper cet accroissement, le CNRHP s’est doté d’un amplificateur d’ADN en temps réel et a développé des connexions entre le SGL et les instruments afin d’optimiser les interprétations et de minimiser la saisie manuelle. Entre 2015 et 2018, les demandes d’analyse ont augmenté de 268 % ce qui a doublé et triplé respectivement les temps de technique (191 %) et de validation (268 %). Les performances du test (sensibilité, spécificité et les valeurs prédictives négatives et positives) sont comparables avec une différence inférieure à 1 %. Cependant, le taux de résultats ininterprétables augmente en 2018 dû au nombre de patientes avec un variant RHD qui ont bénéficié de ce test non justifié. Les délais moyens de rendu de résultat sont inchangés (5 jours). Conclusion Le CNRHP a su s’adapter à la demande systématique de génotypage fœtal RHD non invasif chez les femmes RH:-1 enceintes. Néanmoins, les phases pré-analytique (suppression de la décantation) et analytique (PCR multiplex) peuvent être optimisées. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.199 CL-12
Contribution de la technique d’élution dans la mise en évidence des allo-immunisations post-transfusionnelles
Astrid Villars ∗ , Stephan Marfaing , Catherine Humedes , Marion Franc¸ois , Séverine Creppy EFS Auvergne–Rhône-Alpes, Lyon, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Villars) Nous avons étudié les résultats d’épreuves d’élution obtenus en 2018 dans le cadre de l’activité Immuno-Hématologie Érythrocytaire des sites de Lyon (EFS Auvergne–Rhône-Alpes). Cet examen est réalisé principalement chez les patients présentant un examen direct à l’antiglobuline (EDA) positif après transfusion de CGR (au cours des 3 derniers mois), et lors d’explorations d’effets indési® rables receveurs. Les élutions sont réalisées avec le réactif Diacidel (Biorad) puis l’éluât est testé vis-à-vis d’un panel d’identification ® (Identisera (Grifols) ou CNRGS). Les résultats des élutions sont multiples: panel négatif, panel pan-agglutiné, ou identification d’un anticorps anti-érythrocytaire. Nous nous sommes intéressés au pourcentage d’élutions positives parmi les élutions réalisées, et la proportion de celles-ci permettant la mise en évidence d’un anticorps anti-érythrocytaire. Nous avons investigué une possible corrélation entre un résultat positif d’élution et l’intensité de l’EDA. En parallèle, nous avons également recherché si des anticorps antiérythrocytaires avaient été mis en évidence dans le plasma des patients par les techniques de dépistage ou d’identification. La sensibilité des techniques de recherche d’anticorps anti-érythrocytaire s’est fortement améliorée remettant en question l’indication de l’épreuve d’élution. Cette étude a permis de mieux cibler son intérêt et d’en adapter les indications. En effet, cette technique longue et fastidieuse peut parfois allonger le délai de mise à disposition des produits sanguins labiles et entraîner un retard à la transfusion. Il
semble donc important de limiter son utilisation aux dossiers les plus critiques. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.200 CL-13
Mosaïques et chimères érythropoéïtiques : intérêt et difficultés d’interprétation des analyses de biologie moléculaire Jérôme Babinet 1,∗ , Cédric Vrignaud 1,3,4 , Michèle Roussel 1 , Mickael Anselmi 1 , Marion Chausse 1 , Martine Verdier 2 , Michel Hennion 1 , Odile Denjean 2 , Laure Bourguignat 2 , Thierry Peyrard 1,3,4 1 Centre National de Référence pour les Groupes Sanguins – INTS, Paris, France 2 Établissement Franc¸ais du Sang, Saint-Denis, France 3 UMR S1134 Inserm/Université Paris Diderot, Paris, France 4 LABEX GR-Ex, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Babinet) Nous rapportons 4 cas de mosaïque ou chimère érythropoïétique, découverts dans diverses circonstances : études de doublepopulation (DP) non transfusionnelle, d’antigène (Ag) faible ou de phénotype rare. Donneur no 1 : DP pour les Ag RH1 et RH2. L’étude moléculaire montre la présence d’un gène RHD et des polymorphismes correspondant aux Ag RH2 et RH4, sans articularité ⇒ mosaïque R1 r/−r. Donneur no 2 : suspicion d’Ag KEL1 affaibli. L’étude sérologique montre la présence de DP dans les systèmes ABO, RH, KEL et MNS. Une étude fine des histogrammes de la puce à ADN HEA v1.2 Immucor révèle des différences entre ce sujet et des sujets hétérozygotes sans anomalie phénotypique ⇒ probable chimérisme gémellaire. Patient no 1 : perte d’expression des Ag RH1 et RH2 entre 2011 et 2018. L’étude du gène RHD ne montre aucune particularité ; celle du gène RHCE par puce ADN wRHCE Immucor conclut à un phénotype RH:−2 et le séquenc¸age révèle des signaux faibles correspondant aux polymorphismes de l’antigène RH2 ⇒ mosaïque R1 r/−r. Patient no 2 : demande de confirmation d’un phénotype rare RH:−1,2,−3,−4,5 (contexte de myélodysplasie, échantillons post-transfusionnels). L’étude du gène RHD montre la présence d’un allèle RHD*Weak D type 2, classiquement associé à un allèle RHCE*cE. L’analyse par puce du gène RHCE conclut RH:2,−3,4,5, mais le séquenc¸age révèle un signal faible au niveau du polymorphisme RH3 ⇒ probable mosaïque R2 r’/−r’. L’étude moléculaire permet de suspecter ou confirmer la présence de mosaïque ou de chimère. La confrontation avec les données sérologiques et/ou une étude attentive des données moléculaires brutes reste indispensable pour conclure les phénotypes. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.tracli.2019.06.201 CL-14
Bilan du rappel des patients pour les LABM ayant réalisé des RAI non réglementaires
Dorine Seuront-Scheffbuch ∗ , Martine Aiache , Philippe Cabre , Maryse Pandolfo ARS Hauts De France, Euralille, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Seuront-Scheffbuch)