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L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ?
Bull Acad Natl Med (2019) 203, 94—101
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
REVUE GÉNÉRALE
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ?夽 Alveolar echinococcosis in the 21st century: An opportunistic infection?
D.A. Vuitton a,b,c,d,∗, S. Bresson-Hadni b,c,e, A. Chauchet b,c, C. Richou b,c, F. Grenouillet b,c,e, E. Delabrousse b,c, L. Millon b,c,e, G. Mantion a,b,c a
Académie nationale de médecine, 16, rue Bonaparte, 75006 Paris, France Centre Collaborateur OMS pour la prévention et le traitement des échinococcoses humaines et Centre National de Référence pour les Échinococcoses, CHRU de Besanc¸on et université Bourgogne Franche-Comté (UBFC), France c Centre hospitalier régional universitaire de Besanc¸on, laboratoire de parasitologie-mycologie, hôpital Jean-Minjoz (PCBIO bâtiment bleu niveau +3), 3, boulevard Fleming, 25030 Besanc¸on cedex, France d EA 3181 « Carcinogenèse épithéliale, facteurs prédictifs et pronostiques », UFR Santé, 19, rue Ambroise-Paré, CS 71806, 25030 Besanc¸on cedex, France e UMR UBFC/CNRS associée à l’Inra 6249 « Chrono-environnement », université de Franche-Comté, 16, route de Gray, 25030 Besanc¸on cedex, France b
Rec ¸u le 22 novembre 2018 ; accepté le 28 janvier 2019 Disponible sur Internet le 12 mars 2019
MOTS CLÉS Echinococcus multilocularis ; Echinococcose alveolaire ; Immunosuppression ; Infection opportuniste ; Interaction hôte-parasite ; Maladies inflammatoires 夽 ∗
Résumé L’augmentation de la susceptibilité des animaux expérimentaux immunodéprimés vis-à-vis de l’échinococcose alvéolaire (EA) est connue depuis plus de 30 ans, ainsi que la progression rapide des lésions résiduelles chez les patients transplantés pour EA. Cependant, ce n’est que depuis le début des années 2000 que des publications isolées ont fait état de cas d’EA chez des patients atteints d’immunosuppression acquise. Une étude systématique des cas d’EA chez les transplantés d’organe et les patients atteints de sida ou d’affections malignes et/ou inflammatoires chroniques traités pas immunosuppresseurs a bénéficié de l’existence d’un Registre Franc ¸ais des cas d’EA (FrancEchino). Elle a confirmé l’augmentation significative du nombre et du pourcentage de cas d’EA associés à une immunosuppression de 1992 à 2012, plac ¸ant désormais l’EA au sein des infections « opportunistes ». Dans cette situation l’EA est généralement une découverte fortuite lors du bilan de la pathologie sous-jacente. Le diagnostic est souvent retardé et son traitement parfois erroné du fait de la confusion avec cette pathologie, en particulier en cas de cancer. Si l’EA est symptomatique, le caractère aigu des
Séance du 29 janvier 2019. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D.A. Vuitton).
https://doi.org/10.1016/j.banm.2019.01.002 0001-4079/© 2019 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Academie Nationale De Medecine.
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ?
chroniques ; Cancer ; Hemopathies malignes ; Transplantation
KEYWORDS Echinococcus multilocularis; Alveolar echinococcosis; Immune suppression; Opportunistic infection; Host-parasite interaction; Inflammatory disorders; Cancer; Transplantation
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symptômes, simulant un abcès hépatique, est aussi source d’errance diagnostique, d’autant que la sérologie est plus souvent négative et l’imagerie plus souvent atypique que chez les patients sans immunosuppression. La stratégie thérapeutique de l’EA s’applique cependant : résection hépatique complète des lésions si elle est possible et si la maladie sous-jacente le permet, et traitement à vie par albendazole chez les patients inopérables ; dans ce dernier cas, l’amélioration peut être spectaculaire, mais les effets secondaires semblent plus fréquents. Des études complémentaires permettront de dire si l’EA est due à une réactivation d’une infection ancienne ou à une contamination récente. © 2019 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Academie Nationale De Medecine.
Summary Increased susceptibility of experimental animals with immune suppression to alveolar echinococcosis (AE), due to Echinococcus multilocularis infection, has been known for more than 30 years, as well as the fast progression of residual AE lesions in patients with liver transplantation. However, occurrence of AE in patients with acquired immune suppression has been published as isolated cases only from the beginning of the 21st century. Based on the French Registry of Alveolar Echinococcosis cases (FrancEchino), a systematic study of AE cases in immunosuppressed patients, patients with AIDS, with cancer and malignant hematological disorders, with chronic inflammatory diseases, and with organ transplantations, has been performed. This study has confirmed the significant increase of AE cases in patients with immune suppression since 2000, compared to previous years, and of the percentage of such cases among all French AE patients, thus giving AE the status of ‘opportunistic infection’. AE is most often an incidental finding in patients with a follow-up for the underlying disease. AE diagnosis is generally delayed and the treatment often erroneous because of misleading diagnostic findings, especially in patients with cancer. When the patients are symptomatic, unusual acute symptoms that simulate a liver abscess may be seen; these presenting symptoms, as well as more frequent negative serology and unusual imaging findings than in patients without immune suppression contribute to delayed diagnosis. Usual therapeutic strategy nevertheless applies to AE in immunosuppressed patients, with complete surgical resection of AE lesions whenever possible, anatomically and in the context of the underlying disease, and long-term administration of albendazole in non-operable patients. In such cases, albendazole efficacy is often excellent and fast; however, adverse effects of albendazole seem more frequent than in other patients. Complementary studies are necessary to understand whether AE occurrence in immunosuppressed patients is due to newly acquired infection or to the reactivation of dormant microscopic lesions. © 2019 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Academie Nationale De Medecine.
Introduction L’échinococcose alvéolaire (EA) est une infection parasitaire pseudo-tumorale due à la larve du cestode Echinococcus (E.) multilocularis [1,2]. Le cycle du parasite responsable de cette zoonose fait intervenir un hôte animal définitif, un carnivore, le plus souvent le renard en Europe, mais aussi le chien, et un hôte intermédiaire, un petit mammifère de la faune sauvage. L’hôte intermédiaire est accidentellement l’homme ; les primates sont de plus en plus souvent atteints par l’EA, en particulier dans les zoos ou parcs animaliers [3,4]. L’hôte définitif héberge dans son intestin des petits vers plats segmenté de 3—4 mm de long. À maturité, les derniers segments des vers sont déposés avec les fèces du carnivore, libérant des milliers d’œufs sensibles à la chaleur et la dessiccation, mais très résistants au froid, en particulier en milieu humide. Ces caractéristiques et la présence dans ces régions d’un grand nombre d’hôtes
intermédiaires réceptifs expliquent la localisation géographique de la maladie dans des régions de moyenne montagne ou de plateaux de l’hémisphère nord, aux longs hivers froids et enneigés, et aux étés aux températures moyennes [5]. Les œufs ingérés par les petits mammifères libèrent les oncosphères qui traversent l’intestin et transitent par le système porte ou lymphatique pour se développer dans le foie et les organes de voisinage qu’ils envahissent en proliférant par bourgeonnement ; on peut aussi observer des métastases à distance. L’homme est une impasse dans le cycle ; il prend la place des petits mammifères lors de l’ingestion accidentelle d’œufs d’E. multilocularis après manipulation de terre contaminée, contacts à main nue avec des carnivores parasités, ou ingestion de fruits et légumes crus ; la cuisson et même un chauffage prolongé à 50◦ détruisent les œufs qui sont au contraire très résistants au froid, y compris à la congélation à -20◦ [6].
96 Le métacestode partage avec les autres espèces d’Echinococcus la structure « hydatique » en 3 couches autour d’une cavité remplie d’un liquide : • la couche germinative, cellulaire, proliférative, qui secrète le liquide hydatique et produit les protoscolex qui seront ensuite ingérés par l’hôte définitif et deviendront des vers ; • la cuticule acellulaire produite par le parasite et composée essentiellement de mucopolysaccharides ; • la réaction périparasitaire de l’hôte qui prend dans l’EA la forme d’un granulome inflammatoire, associé à une fibrose irréversible et à de la nécrose. Cette réaction granulomateuse et l’absence de séparation nette entre le métacestode et le foie environnant distinguent clairement l’interaction d’E. multilocularis avec son hôte intermédiaire de celle des différentes espèces d’E. granulosus sensu lato avec leurs hôtes ongulés domestiques ou humains, à l’origine de formations kystiques (« kystes hydatiques ») ; la réaction de l’hôte n’y est représentée que par une couche adventitielle fibreuse qui sépare nettement le parasite du parenchyme hépatique environnant [7]. Depuis les années 1980 l’extrême sensibilité d’E. multilocularis aux différentes formes de déficit de l’immunité cellulaire est un fait acquis [8]. Il a cependant fallu attendre le début du XXIe siècle pour que ces faits se traduisent en données épidémiologiques et que l’infection par E. multilocularis chez les patients immunodéprimés devienne une circonstance diagnostique fréquente, souvent troublante pour le clinicien par son mode de présentation inhabituel.
L’interaction hôte-parasite dans l’infection par E. multilocularis La dépendance immunogénétique de la sensibilité des rongeurs, hôtes naturels ou expérimentaux vis-à-vis de l’infection par E. multilocularis, a été reconnue depuis les premières études immunologiques de l’EA [8]. Dès les années 1970, Baron et Tanner avaient montré qu’une immunosuppression thérapeutique profonde était associée à une sensibilité accrue au développement du métacestode [9] ; à l’inverse, le traitement par le BCG était capable d’inhiber le développement larvaire [10]. Une croissance parasitaire rapide et incontrôlée a pu ensuite être démontrée chez les souris SCID [11] et les souris nude [12], et après traitement par ciclosporine [13]. De nombreuses études ont pu élucider les 3 principales étapes des réponses immunes de l’hôte confronté au métacestode d’E. multilocularis [7,14]. Dès le premier contact du foie avec les oncosphères, une phase initiale fait intervenir l’immunité innée et très rapidement une réponse T de type mixte, avec un profil cytokinique Th1 prédominant sur Th2. Ensuite, une phase d’état est caractérisée par un profil cytokinique Th2, dominé par la sécrétion d’IL-5, et prédominant sur Th1, et par l’installation durable des lymphocytes T régulateurs (Treg), avec une importante sécrétion d’IL-10 et de TGF-beta. Enfin une phase terminale est caractérisée par un phénomène de T cell exhaustion (« épuisement lymphocytaire T »), avec inhibition totale des processus effecteurs de l’immunité
D.A. Vuitton et al. protectrice, alors que les processus de tolérance prennent le pas définitivement. Le rôle de la couche cuticulaire (et des macrophages et cellules dendritiques à son contact) dans la déviation des réponses immunitaires vers une suppression des réponses effectrices et une facilitation des processus de tolérance a été bien mis en évidence [7]. Les interférons et cytokines à l’interface de l’immunité innée et de l’immunité adaptative sont des intermédiaires-clés dans l’établissement du processus de tolérance vis-à-vis du métacestode, comme l’a montré l’utilisation de souris Knock Out pour les TNF, où la croissance parasitaire est accélérée [15], et a contrario l’administration d’interféron alpha-2-a [16] ou d’IL-12 [17], qui sont capables de protéger contre l’infection par E. multilocularis. Les études les plus récentes ont permis de caractériser les cellules régulatrices, en particulier d’affirmer le rôle des cellules T CD4+CD25+FoxP3+, de montrer l’intervention d’autres facteurs, non cytokiniques, comme le FGL-2 (fibrinogen-like protein 2), et d’imaginer des cibles pour une éventuelle immunothérapie de l’EA [14,18,19]. Parmi ces cibles, on peut noter le couple PD-1/PDL-1 (programmed cell death-1 et son ligand, co-inhibiteur des cellules T lors du phénomène d’épuisement cellulaire T), qui est surexprimé à la phase chronique de l’EA, et pour lequel les études expérimentales avec un anticorps anti-PDL-1 semblent très encourageantes [20]. L’IL-17 a un positionnement assez ambigu, dans la mesure où elle semble intervenir parmi les agents favorisant une réponse immune protectrice de l’hôte, mais aussi pour pérenniser les phénomènes de tolérance qui sont la condition sine qua non du parasitisme [21]. La coexistence d’une tolérance marquée et d’une réponse immunitaire Th1 protectrice largement inhibée au niveau de ses cellules effectrices cytotoxiques mais capable cependant d’agir par les mécanismes effecteurs des granulomes (fibrose et nécrose) est à l’origine d’une croissance lente et progressive du métacestode, garante de la survie de l’hôte et donc du parasite jusqu’à l’obtention de sa forme fertile, le protoscolex. Chez l’homme, hôte de type « résistant », cette croissance larvaire est particulièrement insidieuse, du fait de la localisation hépatique et d’une réponse Th1 relativement bien préservée, et il est rare que des protoscolex soient effectivement produits par les vésicules parasitaires. Le principal marqueur du maintien de l’activité Th1 est la fibrose, puis la calcification des lésions, associées à la dégénérescence du métacestode au centre des lésions ; elles limitent l’extension des lésions mais sont aussi à l’origine de complications de la maladie, comme l’obstruction biliaire et vasculaire, la nécrose centrale des lésions, la communication avec les voies biliaires et la surinfection bactérienne [8,22]. En cas d’immunosuppression thérapeutique, qui agit préférentiellement sur les réponses « protectrices » Th1 et Th17, aucune limite ne s’oppose à la prolifération de l’oncosphère et donc à l’établissement du métacestode, si l’immunosuppression est contemporaine de l’infection. Ensuite l’inhibition des réponses Th1 laisse s’exprimer les phénomènes de tolérance et donc permet une prolifération sans frein des cellules germinative du métacestode, tout en réduisant granulome et fibrose habituellement associés au développement des lésions. Les formes atypiques vues en imagerie chez les patients immunodéprimés peuvent être expliquées par cette réduction de l’installation de la fibrose, la présence de nombreux
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ? micro-kystes parasitaires, et la plus grande discrétion de l’infiltrat inflammatoire péri-lésionnel [23].
Premières observations chez l’homme et émergence des cas d’EA « opportuniste » associée à une immunosuppression thérapeutique L’EA n’a pas fait partie de la liste des maladies infectieuses « opportunistes » que le sida a fait émerger dans les années 1980—1990. Deux cas seulement d’EA associée au sida ont été publiés dans cette période [22]. La rareté de l’association pathologique EA/sida est vraisemblablement due aux facteurs de risque géographiques et comportementaux très différents pour les deux pathologies, tout particulièrement dans les débuts de l’épidémie de sida. La sensibilité de l’infection par E. multilocularis à l’immunodépression thérapeutique chez l’homme a en fait été révélée à l’occasion des premières transplantations hépatiques réalisées avec succès dans notre centre depuis 1986 chez des patients qui présentaient des formes très graves d’EA [24]. Chez ces patients qui n’étaient pas simultanément traités par les agents antiinfectieux, mébendazole et albendazole (ABZ) par crainte d’interférences médicamenteuses, ont été observées des récidives dans le foie greffé ou une croissance rapide de métastases [25], ce qui a largement contribué à limiter le recours à la transplantation hépatique dans l’EA, et a participé aux recommandations internationales dans ce sens [26,27]. Les risques de récidive sur le foie greffé ont aussi incité à développer des techniques de résection in vivo suivie d’auto-transplantation, qui évitent le recours aux immunosuppresseurs anti-rejet, pour le traitement de ces formes très avancées d’EA [28,29]. Au début des années 2000, des cas isolés de formes inhabituelles d’EA chez des transplantés de cœur ou de rein, et chez des patients traités par chimiothérapie, ou des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques (surtout rhumatologiques) ont été publiés, posant à nouveau la question des relations entre immunosuppression et EA chez l’homme [7,23]. Étant donné la relative rareté de l’EA et la relative fréquence des cancers, de la transplantation et des maladies inflammatoires chroniques, la survenue concomitante fortuite de la maladie parasitaire et de ces pathologies ne pouvait être exclue. L’exploitation des données du registre des cas franc ¸ais d’EA FrancEchino [30] nous a permis de confirmer la réalité de l’augmentation de tels évènements pathologiques [23]. Une augmentation significative des tous les cas d’EA entre les 3 périodes décennales, de 1992 à 2012, mais aussi une augmentation significative du pourcentage d’immunodéprimés pour la décennie 2002—2012, comparée aux décennies précédentes, ont été documentées. Les cancers, les hémopathies malignes, les maladies inflammatoires chroniques, la transplantation d’organe ou de tissu (cœur, rein, poumon) et le sida étaient par ordre décroissant les maladies associées à une immunodépression diagnostiquées avant la découverte de l’EA. Le point commun à ces pathologies était l’administration de thérapeutiques immunosuppressives, y compris les agents thérapeutiques biologiques (et tout particulièrement les anti-TNF) ; des associations thérapeutiques étaient très souvent rencontrées. L’étude des facteurs de risque et des régions d’origine
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des patients n’a pas montré de différence significative entre les cas d’EA observés chez les immunodéprimés et les cas de la population générale [31]. Les raisons d’une telle augmentation des cas d’EA chez des patients immunodéprimés sont certainement multifactorielles. On peut évoquer : • l’augmentation des cas d’EA en Europe, liée à l’urbanisation des renards, au rôle des chiens, aux modifications comportementales des populations [32] ; • le recours plus fréquent aux services d’urgence et aux examens d’imagerie responsables de la découverte fortuite d’un nombre croissant de cas d’EA ; • les modifications de la prise en charge des affections malignes depuis le début des années 2000, avec une meilleure organisation et la mise à disposition de nouvelles chimiothérapies et de biothérapies développées contre une grande variété de cibles immunitaires dont certaines sont essentielles à la protection contre l’infection par E. multilocularis ; • l’augmentation du nombre total des patients transplantés traités par médicaments anti-rejet ; • l’augmentation de la prévalence des maladies inflammatoires chroniques et la mise à disposition de nouveaux traitements efficaces (en particulier biothérapies) pour ces pathologies. L’augmentation des cas observés dans la 1re décennie du 21e siècle n’est pas un fait passager : de juillet 2012 à juillet 2018, le pourcentage de cas d’EA chez des patients immunodéprimés s’est stabilisé entre 16 et 21 % des patients atteints d’EA (moyenne : 19,4 % ; données Registre FrancEchino, communiquées par Florent Demonmerot) (Fig. 1) ; ce pourcentage est similaire à celui observé dans la période 2002—2012 du Registre (18 %) [23]. Les pathologies les plus fréquemment associées sont les cancers et hémopathies malignes (47,6 % des patients immunodéprimés), puis les maladies inflammatoires chroniques (33,3 %) ; 6 cas cependant étaient des transplantés et 2 cas des patients atteints de sida. Il est intéressant de noter que dans plusieurs pays, par exemple en Belgique, à la fin des années 1990, ou en Alberta, au Canada, dans les années 2000, les cas ‘index’ qui ont révélé l’infection humaine par E. multilocularis étaient des patients immunodéprimés alors que seul le fonctionnement du cycle chez les hôtes animaux était connu dans ces régions auparavant [30,33].
Particularités cliniques et diagnostiques de l’EA chez les patients immunodéprimés À partir des données publiées sur 50 cas d’EA chez des patients atteints de maladies associées à une immunodépression avant la découverte de la parasitose (sur 509 patients enregistrés dans le Registre FrancEchino lors de l’étude), on peut identifier les caractéristiques de l’EA ‘opportuniste’ en les comparant avec les patients atteints d’EA sans immunodépression concomitante diagnostiqués dans la même période. La découverte de l’EA chez les patients immunodéprimés est plus souvent fortuite que chez les autres patients, en raison du fréquent suivi par imagerie de ce type de patients pour leur pathologie initiale. Chez les patients symptomatiques, un tableau clinique
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D.A. Vuitton et al.
Figure 1 Nombre de patients immunodéprimés (en rouge) parmi les cas d’échinococcose alvéolaire (en bleu) diagnostiqués entre le 01/07/2012 et le 31/06/2018 (données du Registre franc ¸ais des cas d’EA, FrancEchino) ; moyenne : 19,4 %.
Figure 2 Formes typiques et atypiques d’échinococcose alvéolaire observées chez des patients immunodéprimés. A. Forme atypique multicentrique diffuse ; aspect pathognomonique d’imagerie par résonance magnétique (IRM) en pondération T2 qui identifie les très nombreux microkystes du métacestode d’Echinococcus multilocularis. B. Forme atypique simulant un abcès aigu du foie ; image en cocarde en tomodensitométrie (flèches). C. Forme typique avec nécrose (N) et calcifications centrales (C), entourées d’une activité métabolique intense en tomographie par émission de positons après injection de fluorodéoxyglucose (FDG-TEP) (flèches) ; image de fusion tomodensitométrie/FDG-TEP [images communiquées par Eric Delabrousse, Oleg Blagosklonov et Eléonore Brumpt].
jamais observé auparavant dans l’EA a été rapporté dans des cas isolés publiés et chez 4 patients dans l’étude issue du registre FrancEchino. Il s’agit d’une présentation symptomatique aiguë, avec douleur brutale de l’hypochondre droit, évoquant un abcès bactérien du foie. Cette forme clinique suggère que la croissance rapide des lésions du fait de l’immunodépression est responsable d’une distension de la capsule de Glisson, à l’origine des douleurs, alors que la progression extrêmement lente des lésion habituelles d’EA ne déclenche jamais de réaction douloureuse aiguë, mais est le plus souvent associée à des douleurs abdominales vagues [22]. Ces formes « aiguës » de l’EA sont d’autant plus sources de confusion diagnostique pour le clinicien que s’y associent en tomodensitométrie des images de pseudo-abcès, avec centre hypodense et hyperdensité périphérique ‘en cocarde’ (Fig. 2). D’autres images atypiques sont susceptibles de faire errer le diagnostic chez des patients atteints d’affections malignes, comme des images pseudo-métastatiques ou simulant un lymphome ou un myélome, d’autant que les lésions d’EA « métaboliquement actives » (du fait de l’infiltrat inflammatoire péri-lésionnel) sont positives en Tomographie par émission de positons au fluorodeoxyglucose (FDG-TEP) (Fig. 2) [34]. Enfin, les
lésions d’EA au stade très initial de leur développement se présentent comme des pseudo-angiomes [35] ; ce type d’image est souvent négligé, du fait de la grande fréquence des angiomes dans la population générale ; or il est aussi observé au cours des dépistages échographiques de masse de l’EA, ou dans les récidives après transplantation hépatique par exemple, mais sa signification est le plus souvent ignorée des radiologues, en particulier en dehors des zones d’endémies. Enfin, des lésions hépatiques multicentriques diffuses dans le foie, comme on peut l’observer dans les modèles expérimentaux chez les souris très sensibles à l’infection par E. multilocularis, peuvent aussi être rencontrées (Fig. 2). La survenue concomitante d’une autre infection opportuniste peut aussi compliquer le diagnostic (EA et aspergillome ; EA et tuberculose). Au total, dans la série issue du registre FrancEchino, 48 % des images étaient atypiques, ce qui a été à l’origine d’un retard diagnostique chez la moitié des patients et/ou d’attitudes thérapeutiques préjudiciables au patient : traitement de la lésion hépatique par radio-fréquence ou intensification inutile du traitement du cancer, aggravant encore l’immunosuppression, donc la croissance des lésions d’EA.
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ?
La confirmation de l’EA chez les patients immunodéprimés Comme les images échographiques, tomodensitométriques et en FDG-TEP sont sources de confusion, la confirmation diagnostique de l’EA est difficile et doit faire appel à des examens complémentaires capables d’affirmer la présence d’E. multilocularis dans le foie. Chez les patients sans immunodépression, la confirmation diagnostique fait appel à la sérologie spécifique d’E. multilocularis, en 2 étapes, « dépistage » et « confirmation » [6]. La sensibilité de ces tests est excellente pour l’EA, approchant les 99 % [1,6]. Or, du fait de l’immunosuppression, la sérologie est plus souvent négative chez les patients immunodéprimés, 14 % de ces patients ayant une sérologie négative dans la série du registre FrancEchino [23]. Cette négativité ajoute à la confusion diagnostique, et impose de faire appel à des outils diagnostiques plus performants. Les séquences en pondération T2 de l’IRM montrent des images pathognomoniques : les aspects de microkystes en ‘grappes de raisin’ ne sont observées que dans l’EA, jamais dans les lésions cancéreuses primitives ou secondaires du foie ; ils témoignent de la présence de vésicules d’E. multilocularis, et de l’activité biologique du parasite [34,35] (Fig. 2). En cas de sérologie négative, l’analyse directe des lésions par biopsie devient indispensable ; la biopsie diagnostique à l’aiguille n’est indiquée qu’en cas de fort doute diagnostique en imagerie. L’aspect microscopique des lésions et la cuticule PAS positive sont généralement suffisants au diagnostic histologique ; mais la seule mise en évidence du granulome périparasitaire contribue à l’errance diagnostique, suggérant par exemple une tuberculose, plus fréquente dans ce contexte, et la mise en œuvre d’un traitement anti-tuberculeux [36]. En fait, seule la mise en évidence directe du génome parasitaire par PCR confirme de fac ¸on indubitable l’EA [1,6]. Pour les centres hospitaliers ne disposant pas de cet examen moléculaire en routine, il peut être réalisé, y compris sur coupes déparaffinées, au Centre National de Référence pour les échinococcoses ([email protected]). Après la réalisation d’une biopsie à l’aiguille le traitement par ABZ doit être initié immédiatement afin d’éviter le risque de dissémination des cellules larvaires parasitaires le long du trajet de l’aiguille lors de la biopsie.
Conséquences thérapeutiques de la survenue d’une EA chez les patients immunodéprimés Le traitement de l’EA repose sur la résection complète des lésions, si elle est possible, et sur le traitement antiinfectieux par ABZ ou mébendazole [1,26]. La résection peut ne pas être possible pour des raisons « techniques/anatomiques » (taille et/ou envahissement des voies biliaires et/ou des gros vaisseaux portes et hépatiques ou de la veine cave), ou « générales » (âge ou pathologies associées, nature et pronostic de l’affection sous-jacente responsable de l’immunosuppression thérapeutique). L’ABZ est le seul médicament (partiellement) actif contre E. multilocularis qui ait l’AMM en France dans
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cette indication ; selon les recommandations du WHOInformal Working Group on Echinococcosis (WHO-IWGE), l’ABZ, à la posologie moyenne de 15 mg/kg/jour doit être administré 2 ans après la résection complète des lésions hépatiques, ou à très long terme, généralement à vie, chez tous les autres patients [26]. Paradoxalement, du fait de l’activité proliférative importante des lésions d’EA dans ce contexte, la réponse au traitement est le plus souvent excellente, avec parfois une évolution régressive des lésions et une inactivation de la FDG-TEP en quelques semaines, ce qui est exceptionnellement observé chez les patients atteints d’EA sans immunosuppression. La seule observation inattendue dans l’analyse des 50 cas de la série du registre FrancEchino a été la fréquence apparemment plus élevée des effets secondaires indésirables de l’ABZ, tout spécialement l’hépatotoxicité qui est le principal obstacle au traitement au long cours [23]. Cette observation doit être confirmée sur un plus grand nombre de patients dans une étude prospective actuellement en cours. En cas d’impossibilité d’utiliser l’ABZ (du fait d’effet secondaire hépatotoxique), l’administration du mébendazole peut être tentée en Autorisation Temporaire d’Utilisation individuelle. La modification du traitement immunosuppresseur (diminution des doses, modification des traitements) a pu se révéler efficace dans quelques cas, mais elle est rarement possible. La poursuite des traitements immunosuppresseurs est généralement rendue nécessaire par l’affection associée ; leur administration non seulement facilite la croissance des lésions d’EA mais complique aussi l’administration de l’ABZ. Les interactions médicamenteuses sont nombreuses et le pilotage thérapeutique doit être individualisé. Plus encore que chez les autres patients, le suivi pharmacologique est important ; en France, le dosage du sulfoxyde d’albendazole est réalisé au Centre National de Référence pour les échinococcoses au CHU de Besanc ¸on, qui a mission de le réaliser pour l’ensemble des patients franc ¸ais atteints d’EA et auquel ce dosage peut être demandé ([email protected]). L’association de l’EA à une affection comportant un traitement immunosuppresseur au long cours ne contrindique pas le recours à la chirurgie d’exérèse des lésions d’EA ; elle peut même devenir un élément décisionnel important. Dès lors que le pronostic vital n’est pas mis en jeu par l’affection sousjacente, la résection radicale des lésions va permettre une prise en charge sans contrainte de cette affection sousjacente, au prix d’un traitement par ABZ de deux ans, selon les recommandations internationales [26]. En dehors de localisations difficilement accessibles à la résection chirurgicale, la relative petite taille des lésions asymptomatiques découvertes généralement précocement chez les patients immunodéprimés par comparaison aux situations habituelles de diagnostic est un atout pour le recours à la chirurgie d’exérèse. L’analyse des cas de la série de 50 patients du registre FrancEchino montrait que 36 % des patients avec immunosuppression avaient pu bénéficier d’une hépatectomie réglée à visée curative, un pourcentage similaire à celui rapporté dans toutes les études européennes chez les patients sans immunosuppression associée [1].
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Conclusion et pistes de recherche suggérées par la survenue de l’EA chez les patients immunodéprimés Il est communément admis que chez les patients sans immunosuppression, la découverte de la maladie survient plus de 10 ans après la contamination par E. multilocularis [1]. Chez les 15 patients immunodéprimés pour lesquels une imagerie antérieure était disponible, il n’y avait aucune image évocatrice d’EA dans les 5 ans avant la découverte de l’EA [23]. Il semble donc bien qu’il s’agisse d’une infection récente avec croissance larvaire rapide, facilitée par l’immunosuppression. La date de la contamination par les œufs du parasite n’est cependant pas totalement claire : sur 10 patients pour lesquels on disposait de sérum prélevé plusieurs années avant le diagnostic, 7 avaient une sérologie antérieure négative selon les critères diagnostiques d’EA ; cependant, chez 3 patients l’analyse par Western Blot montrait un profil d’infection par Echinococcus spp, non spécifique d’E. multilocularis, ce qui évoque une contamination antérieure, réactivée par l’immunosuppression. La réactivation de lésions microscopiques ‘dormantes’, comme évoqué pour d’autres infections opportunistes comme la toxoplasmose, reste une possibilité pour l’instant non prouvée. La survenue d’une EA comme infection opportuniste chez les patients avec immunosuppression thérapeutique fait désormais partie de l’épidémiologie de l’EA dans les pays développés. Le diagnostic de l’EA dans ce contexte n’est pas aisé dans les zones d’endémie, mais surtout dans les pays — mais aussi dans les régions en France — où l’EA est moins connue. L’extension des zones à risques en Europe et plus spécifiquement en France [32] et l’augmentation globale du nombre de patients traités par immunosuppresseurs vont de plus en plus souvent confronter les médecins de toutes spécialités à des images atypiques d’une pathologie parasitaire qu’ils n’ont jamais rencontrée ni apprise. L’information est donc essentielle, par l’intermédiaire des Sociétés savantes et des académies pour que l’EA soit au moins pensée comme une possibilité lors de la découverte d’une lésion hépatique peu compatible avec l’évolution de la maladie sous-jacente. L’analyse des lésions en IRM, et le recours au Centre national de références pour les échinococcoses sont des éléments essentiels à la confirmation diagnostique et à la prise en charge correcte des patients.
Déclaration de liens d’intérêts
D.A. Vuitton et al.
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[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Kern P, Menezes da Silva A, Akhan O, Müllhaupt B, Vizcaychipi KA, Budke C, et al. The Echinococcoses: diagnosis, clinical management and burden of disease. Adv Parasitol 2017;96:259—369. [2] Bresson-Hadni S, Miguet J-P, Mantion G, Giraudoux P, Vuitton D-A. [Alveolar echinococcosis: a disease comparable to a slow growing cancer]. Bull Acad Natl Med 2008;192:1131—8 [discussion 1139]. [3] Umhang G, Lahoreau J, Hormaz V, Boucher J-M, Guenon A, Montange D, et al. Surveillance and management of
[18]
[19]
[20]
Echinococcus multilocularis in a wildlife park. Parasitol Int 2016;65:45—50. Deplazes P, Rinaldi L, Alvarez Rojas CA, Torgerson PR, Harandi MF, Romig T, et al. Global distribution of alveolar and cystic Echinococcosis. Adv Parasitol 2017;95:315—493. Cadavid Restrepo AM, Yang YR, McManus DP, Gray DJ, Giraudoux P, Barnes TS, et al. The landscape epidemiology of echinococcoses. Infect Dis Poverty 2016;5:13. Grenouillet F, Chauchet A, Richou C, Vuitton D, Knapp J, Millon L, et al. Échinococcose alvéolaire : épidémiologie, surveillance et prise en charge. J Antifectieux 2013;10:204—14. Gottstein B, Soboslay P, Ortona E, Wang J, Siracusano A, Vuitton DA. Immunology of alveolar and cystic Echinococcosis (AE and CE). Adv Parasitol 2017;96:1—54. Vuitton DA. The ambiguous role of immunity in echinococcosis: protection of the host or of the parasite? Acta Trop 2003;85:119—32. Baron RW, Tanner CE. The effect of immunosuppression on secondary Echinococcus multilocularis infections in mice. Int J Parasitol 1976;6:37—42. Reuben JM, Tanner CE, Rau ME. Immunoprophylaxis with BCG of experimental Echinococcus multilocularis infections. Infect Immun 1978;21:135—9. Playford MC, Ooi HK, Oku Y, Kamiya M. Secondary Echinococcus multilocularis infection in severe combined immunodeficient (scid) mice: biphasic growth of the larval cyst mass. Int J Parasitol 1992;22:975—82. Dai WJ, Waldvogel A, Siles-Lucas M, Gottstein B. Echinococcus multilocularis proliferation in mice and respective parasite 14-3-3 gene expression is mainly controlled by an alphabeta CD4 T-cell-mediated immune response. Immunology 2004;112:481—8. Liance M, Bresson-Hadni S, Vuitton DA, Lenys D, Carbillet JP, Houin R. Effects of cyclosporin A on the course of murine alveolar echinococcosis and on specific cellular and humoral immune responses against Echinococcus multilocularis. Int J Parasitol 1992;22:23—8. Zhang C, Shao Y, Yang S, Bi X, Li L, Wang H, et al. T-cell tolerance and exhaustion in the clearance of Echinococcus multilocularis: role of inoculum size in a quantitative hepatic experimental model. Sci Rep 2017;7:11153. Amiot F, Vuong P, Defontaines M, Pater C, Dautry F, Liance M. Secondary alveolar echinococcosis in lymphotoxin-alpha and tumour necrosis factor-alpha deficient mice: exacerbation of Echinococcus multilocularis larval growth is associated with cellular changes in the periparasitic granuloma. Parasite Immunol 1999;21:475—83. Godot V, Harraga S, Podoprigora G, Liance M, Bardonnet K, Vuitton DA. IFN alpha-2a protects mice against a helminth infection of the liver and modulates immune responses. Gastroenterology 2003;124:1441—50. Emery I, Leclerc C, Sengphommachanh K, Vuitton DA, Liance M. In vivo treatment with recombinant IL-12 protects C57BL/6 J mice against secondary alveolar echinococcosis. Parasite Immunol 1998;20:81—91. Wang J, Müller S, Lin R, Siffert M, Vuitton DA, Wen H, et al. Depletion of FoxP3+ Tregs improves control of larval Echinococcus multilocularis infection by promoting co-stimulation and Th1/17 immunity. Immun Inflamm Dis 2017;5:435—47. Wang J, Vuitton DA, Müller N, Hemphill A, Spiliotis M, Blagosklonov O, et al. Deletion of Fibrinogen-like Protein 2 (FGL-2), a Novel CD4+ CD25+ Treg Effector Molecule, Leads to Improved Control of Echinococcus multilocularis Infection in Mice. PLoS Neglected Tropical Diseases 2015;9:e0003755. Wang J, Jebbawi F, Bellanger A-P, Beldi G, Millon L, Gottstein B. Immunotherapy of alveolar echinococcosis via PD-1/PDL1 immune checkpoint blockade in mice. Parasite Immunol 2018:e12596.
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ? [21] Wang J, Lin R, Zhang W, Li L, Gottstein B, Blagosklonov O, et al. Transcriptional profiles of cytokine/chemokine factors of immune cell-homing to the parasitic lesions: a comprehensive one-year course study in the liver of E. multilocularis-infected mice. PLoS ONE 2014;9:e91638. [22] Vuitton DA, Zhang SL, Yang Y, Godot V, Beurton I, Mantion G, et al. Survival strategy of Echinococcus multilocularis in the human host. Parasitol Int 2006;55(Suppl):S51—5. [23] Chauchet A, Grenouillet F, Knapp J, Richou C, Delabrousse E, Dentan C, et al. Increased incidence and characteristics of alveolar echinococcosis in patients with immunosuppressionassociated conditions. Clin Infect Dis 2014;59:1095—104. [24] Bresson-Hadni S, Koch S, Beurton I, Vuitton DA, Bartholomot B, Hrusovsky S, et al. Primary disease recurrence after liver transplantation for alveolar echinococcosis: long-term evaluation in 15 patients. Hepatology 1999;30:857—64. [25] Koch S, Bresson-Hadni S, Miguet J-P, Crumbach J-P, Gillet M, Mantion G-A, et al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report. Transplantation 2003;75: 856—63. [26] Brunetti E, Kern P, Vuitton DA. Writing Panel for the WHOIWGE Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Acta Tropica 2010;114:1—16. [27] Bresson-Hadni S, Blagosklonov O, Knapp J, Grenouillet F, Sako Y, Delabrousse E, et al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-year follow-up study. Liver Transpl 2011;17:855—65.
101
[28] Aji T, Dong J-H, Shao Y-M, Zhao J-M, Li T, Tuxun T, et al. Ex vivo liver resection and autotransplantation as alternative to allotransplantation for end-stage hepatic alveolar echinococcosis. J Hepatol 2018;69:1037—46. [29] Mantion GA, Vuitton DA. Auto-versus allo-transplantation of the liver for end-stage alveolar echinococcosis? Chin Med J 2011;124:2803—5. [30] Kern P, Bardonnet K, Renner E, Auer H, Pawlowski Z, Ammann RW, et al. European echinococcosis registry: human alveolar echinococcosis, Europe, 1982—2000. Emerging Infect Dis 2003;9:343—9. [31] Piarroux M, Piarroux R, Knapp J, Bardonnet K, Dumortier J, Watelet J, et al. Populations at risk for alveolar echinococcosis. France. Emerging Infect Dis 2013;19:721—8. [32] Vuitton DA, Demonmerot F, Knapp J, Richou C, Grenouillet F, Chauchet A, et al. Clinical epidemiology of human AE in Europe. Vet Parasitol 2015;213:110—20. [33] Massolo A, Liccioli S, Budke C, Klein C. Echinococcus multilocularis in North America: the great unknown. Parasite 2014;21:73. [34] Azizi A, Blagosklonov O, Lounis A, Berthet L, Vuitton D-A, Bresson-Hadni S, et al. Alveolar echinococcosis: correlation between hepatic MRI findings and FDG-PET/CT metabolic activity. Abdom Imaging 2015;40:56—63. [35] Bresson-Hadni S, Delabrousse E, Blagosklonov O, Bartholomot B, Koch S, Miguet J-P, et al. Imaging aspects and non-surgical interventional treatment in human alveolar echinococcosis. Parasitol Int 2006;55Suppl:S267—72. [36] Gadby F, Quaesaet L, Eveilleau C, Payet-Charneau A, Couturaud F, Tromeur C. Granulome pumonaire chez un patient immunodéprimé. Rev Mal Respir 2018;35:74—7.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
REVUE GÉNÉRALE
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ?夽 Alveolar echinococcosis in the 21st century: An opportunistic infection?
D.A. Vuitton a,b,c,d,∗, S. Bresson-Hadni b,c,e, A. Chauchet b,c, C. Richou b,c, F. Grenouillet b,c,e, E. Delabrousse b,c, L. Millon b,c,e, G. Mantion a,b,c a
Académie nationale de médecine, 16, rue Bonaparte, 75006 Paris, France Centre Collaborateur OMS pour la prévention et le traitement des échinococcoses humaines et Centre National de Référence pour les Échinococcoses, CHRU de Besanc¸on et université Bourgogne Franche-Comté (UBFC), France c Centre hospitalier régional universitaire de Besanc¸on, laboratoire de parasitologie-mycologie, hôpital Jean-Minjoz (PCBIO bâtiment bleu niveau +3), 3, boulevard Fleming, 25030 Besanc¸on cedex, France d EA 3181 « Carcinogenèse épithéliale, facteurs prédictifs et pronostiques », UFR Santé, 19, rue Ambroise-Paré, CS 71806, 25030 Besanc¸on cedex, France e UMR UBFC/CNRS associée à l’Inra 6249 « Chrono-environnement », université de Franche-Comté, 16, route de Gray, 25030 Besanc¸on cedex, France b
Rec ¸u le 22 novembre 2018 ; accepté le 28 janvier 2019 Disponible sur Internet le 12 mars 2019
MOTS CLÉS Echinococcus multilocularis ; Echinococcose alveolaire ; Immunosuppression ; Infection opportuniste ; Interaction hôte-parasite ; Maladies inflammatoires 夽 ∗
Résumé L’augmentation de la susceptibilité des animaux expérimentaux immunodéprimés vis-à-vis de l’échinococcose alvéolaire (EA) est connue depuis plus de 30 ans, ainsi que la progression rapide des lésions résiduelles chez les patients transplantés pour EA. Cependant, ce n’est que depuis le début des années 2000 que des publications isolées ont fait état de cas d’EA chez des patients atteints d’immunosuppression acquise. Une étude systématique des cas d’EA chez les transplantés d’organe et les patients atteints de sida ou d’affections malignes et/ou inflammatoires chroniques traités pas immunosuppresseurs a bénéficié de l’existence d’un Registre Franc ¸ais des cas d’EA (FrancEchino). Elle a confirmé l’augmentation significative du nombre et du pourcentage de cas d’EA associés à une immunosuppression de 1992 à 2012, plac ¸ant désormais l’EA au sein des infections « opportunistes ». Dans cette situation l’EA est généralement une découverte fortuite lors du bilan de la pathologie sous-jacente. Le diagnostic est souvent retardé et son traitement parfois erroné du fait de la confusion avec cette pathologie, en particulier en cas de cancer. Si l’EA est symptomatique, le caractère aigu des
Séance du 29 janvier 2019. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D.A. Vuitton).
https://doi.org/10.1016/j.banm.2019.01.002 0001-4079/© 2019 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Academie Nationale De Medecine.
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ?
chroniques ; Cancer ; Hemopathies malignes ; Transplantation
KEYWORDS Echinococcus multilocularis; Alveolar echinococcosis; Immune suppression; Opportunistic infection; Host-parasite interaction; Inflammatory disorders; Cancer; Transplantation
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symptômes, simulant un abcès hépatique, est aussi source d’errance diagnostique, d’autant que la sérologie est plus souvent négative et l’imagerie plus souvent atypique que chez les patients sans immunosuppression. La stratégie thérapeutique de l’EA s’applique cependant : résection hépatique complète des lésions si elle est possible et si la maladie sous-jacente le permet, et traitement à vie par albendazole chez les patients inopérables ; dans ce dernier cas, l’amélioration peut être spectaculaire, mais les effets secondaires semblent plus fréquents. Des études complémentaires permettront de dire si l’EA est due à une réactivation d’une infection ancienne ou à une contamination récente. © 2019 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Academie Nationale De Medecine.
Summary Increased susceptibility of experimental animals with immune suppression to alveolar echinococcosis (AE), due to Echinococcus multilocularis infection, has been known for more than 30 years, as well as the fast progression of residual AE lesions in patients with liver transplantation. However, occurrence of AE in patients with acquired immune suppression has been published as isolated cases only from the beginning of the 21st century. Based on the French Registry of Alveolar Echinococcosis cases (FrancEchino), a systematic study of AE cases in immunosuppressed patients, patients with AIDS, with cancer and malignant hematological disorders, with chronic inflammatory diseases, and with organ transplantations, has been performed. This study has confirmed the significant increase of AE cases in patients with immune suppression since 2000, compared to previous years, and of the percentage of such cases among all French AE patients, thus giving AE the status of ‘opportunistic infection’. AE is most often an incidental finding in patients with a follow-up for the underlying disease. AE diagnosis is generally delayed and the treatment often erroneous because of misleading diagnostic findings, especially in patients with cancer. When the patients are symptomatic, unusual acute symptoms that simulate a liver abscess may be seen; these presenting symptoms, as well as more frequent negative serology and unusual imaging findings than in patients without immune suppression contribute to delayed diagnosis. Usual therapeutic strategy nevertheless applies to AE in immunosuppressed patients, with complete surgical resection of AE lesions whenever possible, anatomically and in the context of the underlying disease, and long-term administration of albendazole in non-operable patients. In such cases, albendazole efficacy is often excellent and fast; however, adverse effects of albendazole seem more frequent than in other patients. Complementary studies are necessary to understand whether AE occurrence in immunosuppressed patients is due to newly acquired infection or to the reactivation of dormant microscopic lesions. © 2019 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Academie Nationale De Medecine.
Introduction L’échinococcose alvéolaire (EA) est une infection parasitaire pseudo-tumorale due à la larve du cestode Echinococcus (E.) multilocularis [1,2]. Le cycle du parasite responsable de cette zoonose fait intervenir un hôte animal définitif, un carnivore, le plus souvent le renard en Europe, mais aussi le chien, et un hôte intermédiaire, un petit mammifère de la faune sauvage. L’hôte intermédiaire est accidentellement l’homme ; les primates sont de plus en plus souvent atteints par l’EA, en particulier dans les zoos ou parcs animaliers [3,4]. L’hôte définitif héberge dans son intestin des petits vers plats segmenté de 3—4 mm de long. À maturité, les derniers segments des vers sont déposés avec les fèces du carnivore, libérant des milliers d’œufs sensibles à la chaleur et la dessiccation, mais très résistants au froid, en particulier en milieu humide. Ces caractéristiques et la présence dans ces régions d’un grand nombre d’hôtes
intermédiaires réceptifs expliquent la localisation géographique de la maladie dans des régions de moyenne montagne ou de plateaux de l’hémisphère nord, aux longs hivers froids et enneigés, et aux étés aux températures moyennes [5]. Les œufs ingérés par les petits mammifères libèrent les oncosphères qui traversent l’intestin et transitent par le système porte ou lymphatique pour se développer dans le foie et les organes de voisinage qu’ils envahissent en proliférant par bourgeonnement ; on peut aussi observer des métastases à distance. L’homme est une impasse dans le cycle ; il prend la place des petits mammifères lors de l’ingestion accidentelle d’œufs d’E. multilocularis après manipulation de terre contaminée, contacts à main nue avec des carnivores parasités, ou ingestion de fruits et légumes crus ; la cuisson et même un chauffage prolongé à 50◦ détruisent les œufs qui sont au contraire très résistants au froid, y compris à la congélation à -20◦ [6].
96 Le métacestode partage avec les autres espèces d’Echinococcus la structure « hydatique » en 3 couches autour d’une cavité remplie d’un liquide : • la couche germinative, cellulaire, proliférative, qui secrète le liquide hydatique et produit les protoscolex qui seront ensuite ingérés par l’hôte définitif et deviendront des vers ; • la cuticule acellulaire produite par le parasite et composée essentiellement de mucopolysaccharides ; • la réaction périparasitaire de l’hôte qui prend dans l’EA la forme d’un granulome inflammatoire, associé à une fibrose irréversible et à de la nécrose. Cette réaction granulomateuse et l’absence de séparation nette entre le métacestode et le foie environnant distinguent clairement l’interaction d’E. multilocularis avec son hôte intermédiaire de celle des différentes espèces d’E. granulosus sensu lato avec leurs hôtes ongulés domestiques ou humains, à l’origine de formations kystiques (« kystes hydatiques ») ; la réaction de l’hôte n’y est représentée que par une couche adventitielle fibreuse qui sépare nettement le parasite du parenchyme hépatique environnant [7]. Depuis les années 1980 l’extrême sensibilité d’E. multilocularis aux différentes formes de déficit de l’immunité cellulaire est un fait acquis [8]. Il a cependant fallu attendre le début du XXIe siècle pour que ces faits se traduisent en données épidémiologiques et que l’infection par E. multilocularis chez les patients immunodéprimés devienne une circonstance diagnostique fréquente, souvent troublante pour le clinicien par son mode de présentation inhabituel.
L’interaction hôte-parasite dans l’infection par E. multilocularis La dépendance immunogénétique de la sensibilité des rongeurs, hôtes naturels ou expérimentaux vis-à-vis de l’infection par E. multilocularis, a été reconnue depuis les premières études immunologiques de l’EA [8]. Dès les années 1970, Baron et Tanner avaient montré qu’une immunosuppression thérapeutique profonde était associée à une sensibilité accrue au développement du métacestode [9] ; à l’inverse, le traitement par le BCG était capable d’inhiber le développement larvaire [10]. Une croissance parasitaire rapide et incontrôlée a pu ensuite être démontrée chez les souris SCID [11] et les souris nude [12], et après traitement par ciclosporine [13]. De nombreuses études ont pu élucider les 3 principales étapes des réponses immunes de l’hôte confronté au métacestode d’E. multilocularis [7,14]. Dès le premier contact du foie avec les oncosphères, une phase initiale fait intervenir l’immunité innée et très rapidement une réponse T de type mixte, avec un profil cytokinique Th1 prédominant sur Th2. Ensuite, une phase d’état est caractérisée par un profil cytokinique Th2, dominé par la sécrétion d’IL-5, et prédominant sur Th1, et par l’installation durable des lymphocytes T régulateurs (Treg), avec une importante sécrétion d’IL-10 et de TGF-beta. Enfin une phase terminale est caractérisée par un phénomène de T cell exhaustion (« épuisement lymphocytaire T »), avec inhibition totale des processus effecteurs de l’immunité
D.A. Vuitton et al. protectrice, alors que les processus de tolérance prennent le pas définitivement. Le rôle de la couche cuticulaire (et des macrophages et cellules dendritiques à son contact) dans la déviation des réponses immunitaires vers une suppression des réponses effectrices et une facilitation des processus de tolérance a été bien mis en évidence [7]. Les interférons et cytokines à l’interface de l’immunité innée et de l’immunité adaptative sont des intermédiaires-clés dans l’établissement du processus de tolérance vis-à-vis du métacestode, comme l’a montré l’utilisation de souris Knock Out pour les TNF, où la croissance parasitaire est accélérée [15], et a contrario l’administration d’interféron alpha-2-a [16] ou d’IL-12 [17], qui sont capables de protéger contre l’infection par E. multilocularis. Les études les plus récentes ont permis de caractériser les cellules régulatrices, en particulier d’affirmer le rôle des cellules T CD4+CD25+FoxP3+, de montrer l’intervention d’autres facteurs, non cytokiniques, comme le FGL-2 (fibrinogen-like protein 2), et d’imaginer des cibles pour une éventuelle immunothérapie de l’EA [14,18,19]. Parmi ces cibles, on peut noter le couple PD-1/PDL-1 (programmed cell death-1 et son ligand, co-inhibiteur des cellules T lors du phénomène d’épuisement cellulaire T), qui est surexprimé à la phase chronique de l’EA, et pour lequel les études expérimentales avec un anticorps anti-PDL-1 semblent très encourageantes [20]. L’IL-17 a un positionnement assez ambigu, dans la mesure où elle semble intervenir parmi les agents favorisant une réponse immune protectrice de l’hôte, mais aussi pour pérenniser les phénomènes de tolérance qui sont la condition sine qua non du parasitisme [21]. La coexistence d’une tolérance marquée et d’une réponse immunitaire Th1 protectrice largement inhibée au niveau de ses cellules effectrices cytotoxiques mais capable cependant d’agir par les mécanismes effecteurs des granulomes (fibrose et nécrose) est à l’origine d’une croissance lente et progressive du métacestode, garante de la survie de l’hôte et donc du parasite jusqu’à l’obtention de sa forme fertile, le protoscolex. Chez l’homme, hôte de type « résistant », cette croissance larvaire est particulièrement insidieuse, du fait de la localisation hépatique et d’une réponse Th1 relativement bien préservée, et il est rare que des protoscolex soient effectivement produits par les vésicules parasitaires. Le principal marqueur du maintien de l’activité Th1 est la fibrose, puis la calcification des lésions, associées à la dégénérescence du métacestode au centre des lésions ; elles limitent l’extension des lésions mais sont aussi à l’origine de complications de la maladie, comme l’obstruction biliaire et vasculaire, la nécrose centrale des lésions, la communication avec les voies biliaires et la surinfection bactérienne [8,22]. En cas d’immunosuppression thérapeutique, qui agit préférentiellement sur les réponses « protectrices » Th1 et Th17, aucune limite ne s’oppose à la prolifération de l’oncosphère et donc à l’établissement du métacestode, si l’immunosuppression est contemporaine de l’infection. Ensuite l’inhibition des réponses Th1 laisse s’exprimer les phénomènes de tolérance et donc permet une prolifération sans frein des cellules germinative du métacestode, tout en réduisant granulome et fibrose habituellement associés au développement des lésions. Les formes atypiques vues en imagerie chez les patients immunodéprimés peuvent être expliquées par cette réduction de l’installation de la fibrose, la présence de nombreux
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ? micro-kystes parasitaires, et la plus grande discrétion de l’infiltrat inflammatoire péri-lésionnel [23].
Premières observations chez l’homme et émergence des cas d’EA « opportuniste » associée à une immunosuppression thérapeutique L’EA n’a pas fait partie de la liste des maladies infectieuses « opportunistes » que le sida a fait émerger dans les années 1980—1990. Deux cas seulement d’EA associée au sida ont été publiés dans cette période [22]. La rareté de l’association pathologique EA/sida est vraisemblablement due aux facteurs de risque géographiques et comportementaux très différents pour les deux pathologies, tout particulièrement dans les débuts de l’épidémie de sida. La sensibilité de l’infection par E. multilocularis à l’immunodépression thérapeutique chez l’homme a en fait été révélée à l’occasion des premières transplantations hépatiques réalisées avec succès dans notre centre depuis 1986 chez des patients qui présentaient des formes très graves d’EA [24]. Chez ces patients qui n’étaient pas simultanément traités par les agents antiinfectieux, mébendazole et albendazole (ABZ) par crainte d’interférences médicamenteuses, ont été observées des récidives dans le foie greffé ou une croissance rapide de métastases [25], ce qui a largement contribué à limiter le recours à la transplantation hépatique dans l’EA, et a participé aux recommandations internationales dans ce sens [26,27]. Les risques de récidive sur le foie greffé ont aussi incité à développer des techniques de résection in vivo suivie d’auto-transplantation, qui évitent le recours aux immunosuppresseurs anti-rejet, pour le traitement de ces formes très avancées d’EA [28,29]. Au début des années 2000, des cas isolés de formes inhabituelles d’EA chez des transplantés de cœur ou de rein, et chez des patients traités par chimiothérapie, ou des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques (surtout rhumatologiques) ont été publiés, posant à nouveau la question des relations entre immunosuppression et EA chez l’homme [7,23]. Étant donné la relative rareté de l’EA et la relative fréquence des cancers, de la transplantation et des maladies inflammatoires chroniques, la survenue concomitante fortuite de la maladie parasitaire et de ces pathologies ne pouvait être exclue. L’exploitation des données du registre des cas franc ¸ais d’EA FrancEchino [30] nous a permis de confirmer la réalité de l’augmentation de tels évènements pathologiques [23]. Une augmentation significative des tous les cas d’EA entre les 3 périodes décennales, de 1992 à 2012, mais aussi une augmentation significative du pourcentage d’immunodéprimés pour la décennie 2002—2012, comparée aux décennies précédentes, ont été documentées. Les cancers, les hémopathies malignes, les maladies inflammatoires chroniques, la transplantation d’organe ou de tissu (cœur, rein, poumon) et le sida étaient par ordre décroissant les maladies associées à une immunodépression diagnostiquées avant la découverte de l’EA. Le point commun à ces pathologies était l’administration de thérapeutiques immunosuppressives, y compris les agents thérapeutiques biologiques (et tout particulièrement les anti-TNF) ; des associations thérapeutiques étaient très souvent rencontrées. L’étude des facteurs de risque et des régions d’origine
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des patients n’a pas montré de différence significative entre les cas d’EA observés chez les immunodéprimés et les cas de la population générale [31]. Les raisons d’une telle augmentation des cas d’EA chez des patients immunodéprimés sont certainement multifactorielles. On peut évoquer : • l’augmentation des cas d’EA en Europe, liée à l’urbanisation des renards, au rôle des chiens, aux modifications comportementales des populations [32] ; • le recours plus fréquent aux services d’urgence et aux examens d’imagerie responsables de la découverte fortuite d’un nombre croissant de cas d’EA ; • les modifications de la prise en charge des affections malignes depuis le début des années 2000, avec une meilleure organisation et la mise à disposition de nouvelles chimiothérapies et de biothérapies développées contre une grande variété de cibles immunitaires dont certaines sont essentielles à la protection contre l’infection par E. multilocularis ; • l’augmentation du nombre total des patients transplantés traités par médicaments anti-rejet ; • l’augmentation de la prévalence des maladies inflammatoires chroniques et la mise à disposition de nouveaux traitements efficaces (en particulier biothérapies) pour ces pathologies. L’augmentation des cas observés dans la 1re décennie du 21e siècle n’est pas un fait passager : de juillet 2012 à juillet 2018, le pourcentage de cas d’EA chez des patients immunodéprimés s’est stabilisé entre 16 et 21 % des patients atteints d’EA (moyenne : 19,4 % ; données Registre FrancEchino, communiquées par Florent Demonmerot) (Fig. 1) ; ce pourcentage est similaire à celui observé dans la période 2002—2012 du Registre (18 %) [23]. Les pathologies les plus fréquemment associées sont les cancers et hémopathies malignes (47,6 % des patients immunodéprimés), puis les maladies inflammatoires chroniques (33,3 %) ; 6 cas cependant étaient des transplantés et 2 cas des patients atteints de sida. Il est intéressant de noter que dans plusieurs pays, par exemple en Belgique, à la fin des années 1990, ou en Alberta, au Canada, dans les années 2000, les cas ‘index’ qui ont révélé l’infection humaine par E. multilocularis étaient des patients immunodéprimés alors que seul le fonctionnement du cycle chez les hôtes animaux était connu dans ces régions auparavant [30,33].
Particularités cliniques et diagnostiques de l’EA chez les patients immunodéprimés À partir des données publiées sur 50 cas d’EA chez des patients atteints de maladies associées à une immunodépression avant la découverte de la parasitose (sur 509 patients enregistrés dans le Registre FrancEchino lors de l’étude), on peut identifier les caractéristiques de l’EA ‘opportuniste’ en les comparant avec les patients atteints d’EA sans immunodépression concomitante diagnostiqués dans la même période. La découverte de l’EA chez les patients immunodéprimés est plus souvent fortuite que chez les autres patients, en raison du fréquent suivi par imagerie de ce type de patients pour leur pathologie initiale. Chez les patients symptomatiques, un tableau clinique
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Figure 1 Nombre de patients immunodéprimés (en rouge) parmi les cas d’échinococcose alvéolaire (en bleu) diagnostiqués entre le 01/07/2012 et le 31/06/2018 (données du Registre franc ¸ais des cas d’EA, FrancEchino) ; moyenne : 19,4 %.
Figure 2 Formes typiques et atypiques d’échinococcose alvéolaire observées chez des patients immunodéprimés. A. Forme atypique multicentrique diffuse ; aspect pathognomonique d’imagerie par résonance magnétique (IRM) en pondération T2 qui identifie les très nombreux microkystes du métacestode d’Echinococcus multilocularis. B. Forme atypique simulant un abcès aigu du foie ; image en cocarde en tomodensitométrie (flèches). C. Forme typique avec nécrose (N) et calcifications centrales (C), entourées d’une activité métabolique intense en tomographie par émission de positons après injection de fluorodéoxyglucose (FDG-TEP) (flèches) ; image de fusion tomodensitométrie/FDG-TEP [images communiquées par Eric Delabrousse, Oleg Blagosklonov et Eléonore Brumpt].
jamais observé auparavant dans l’EA a été rapporté dans des cas isolés publiés et chez 4 patients dans l’étude issue du registre FrancEchino. Il s’agit d’une présentation symptomatique aiguë, avec douleur brutale de l’hypochondre droit, évoquant un abcès bactérien du foie. Cette forme clinique suggère que la croissance rapide des lésions du fait de l’immunodépression est responsable d’une distension de la capsule de Glisson, à l’origine des douleurs, alors que la progression extrêmement lente des lésion habituelles d’EA ne déclenche jamais de réaction douloureuse aiguë, mais est le plus souvent associée à des douleurs abdominales vagues [22]. Ces formes « aiguës » de l’EA sont d’autant plus sources de confusion diagnostique pour le clinicien que s’y associent en tomodensitométrie des images de pseudo-abcès, avec centre hypodense et hyperdensité périphérique ‘en cocarde’ (Fig. 2). D’autres images atypiques sont susceptibles de faire errer le diagnostic chez des patients atteints d’affections malignes, comme des images pseudo-métastatiques ou simulant un lymphome ou un myélome, d’autant que les lésions d’EA « métaboliquement actives » (du fait de l’infiltrat inflammatoire péri-lésionnel) sont positives en Tomographie par émission de positons au fluorodeoxyglucose (FDG-TEP) (Fig. 2) [34]. Enfin, les
lésions d’EA au stade très initial de leur développement se présentent comme des pseudo-angiomes [35] ; ce type d’image est souvent négligé, du fait de la grande fréquence des angiomes dans la population générale ; or il est aussi observé au cours des dépistages échographiques de masse de l’EA, ou dans les récidives après transplantation hépatique par exemple, mais sa signification est le plus souvent ignorée des radiologues, en particulier en dehors des zones d’endémies. Enfin, des lésions hépatiques multicentriques diffuses dans le foie, comme on peut l’observer dans les modèles expérimentaux chez les souris très sensibles à l’infection par E. multilocularis, peuvent aussi être rencontrées (Fig. 2). La survenue concomitante d’une autre infection opportuniste peut aussi compliquer le diagnostic (EA et aspergillome ; EA et tuberculose). Au total, dans la série issue du registre FrancEchino, 48 % des images étaient atypiques, ce qui a été à l’origine d’un retard diagnostique chez la moitié des patients et/ou d’attitudes thérapeutiques préjudiciables au patient : traitement de la lésion hépatique par radio-fréquence ou intensification inutile du traitement du cancer, aggravant encore l’immunosuppression, donc la croissance des lésions d’EA.
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ?
La confirmation de l’EA chez les patients immunodéprimés Comme les images échographiques, tomodensitométriques et en FDG-TEP sont sources de confusion, la confirmation diagnostique de l’EA est difficile et doit faire appel à des examens complémentaires capables d’affirmer la présence d’E. multilocularis dans le foie. Chez les patients sans immunodépression, la confirmation diagnostique fait appel à la sérologie spécifique d’E. multilocularis, en 2 étapes, « dépistage » et « confirmation » [6]. La sensibilité de ces tests est excellente pour l’EA, approchant les 99 % [1,6]. Or, du fait de l’immunosuppression, la sérologie est plus souvent négative chez les patients immunodéprimés, 14 % de ces patients ayant une sérologie négative dans la série du registre FrancEchino [23]. Cette négativité ajoute à la confusion diagnostique, et impose de faire appel à des outils diagnostiques plus performants. Les séquences en pondération T2 de l’IRM montrent des images pathognomoniques : les aspects de microkystes en ‘grappes de raisin’ ne sont observées que dans l’EA, jamais dans les lésions cancéreuses primitives ou secondaires du foie ; ils témoignent de la présence de vésicules d’E. multilocularis, et de l’activité biologique du parasite [34,35] (Fig. 2). En cas de sérologie négative, l’analyse directe des lésions par biopsie devient indispensable ; la biopsie diagnostique à l’aiguille n’est indiquée qu’en cas de fort doute diagnostique en imagerie. L’aspect microscopique des lésions et la cuticule PAS positive sont généralement suffisants au diagnostic histologique ; mais la seule mise en évidence du granulome périparasitaire contribue à l’errance diagnostique, suggérant par exemple une tuberculose, plus fréquente dans ce contexte, et la mise en œuvre d’un traitement anti-tuberculeux [36]. En fait, seule la mise en évidence directe du génome parasitaire par PCR confirme de fac ¸on indubitable l’EA [1,6]. Pour les centres hospitaliers ne disposant pas de cet examen moléculaire en routine, il peut être réalisé, y compris sur coupes déparaffinées, au Centre National de Référence pour les échinococcoses ([email protected]). Après la réalisation d’une biopsie à l’aiguille le traitement par ABZ doit être initié immédiatement afin d’éviter le risque de dissémination des cellules larvaires parasitaires le long du trajet de l’aiguille lors de la biopsie.
Conséquences thérapeutiques de la survenue d’une EA chez les patients immunodéprimés Le traitement de l’EA repose sur la résection complète des lésions, si elle est possible, et sur le traitement antiinfectieux par ABZ ou mébendazole [1,26]. La résection peut ne pas être possible pour des raisons « techniques/anatomiques » (taille et/ou envahissement des voies biliaires et/ou des gros vaisseaux portes et hépatiques ou de la veine cave), ou « générales » (âge ou pathologies associées, nature et pronostic de l’affection sous-jacente responsable de l’immunosuppression thérapeutique). L’ABZ est le seul médicament (partiellement) actif contre E. multilocularis qui ait l’AMM en France dans
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cette indication ; selon les recommandations du WHOInformal Working Group on Echinococcosis (WHO-IWGE), l’ABZ, à la posologie moyenne de 15 mg/kg/jour doit être administré 2 ans après la résection complète des lésions hépatiques, ou à très long terme, généralement à vie, chez tous les autres patients [26]. Paradoxalement, du fait de l’activité proliférative importante des lésions d’EA dans ce contexte, la réponse au traitement est le plus souvent excellente, avec parfois une évolution régressive des lésions et une inactivation de la FDG-TEP en quelques semaines, ce qui est exceptionnellement observé chez les patients atteints d’EA sans immunosuppression. La seule observation inattendue dans l’analyse des 50 cas de la série du registre FrancEchino a été la fréquence apparemment plus élevée des effets secondaires indésirables de l’ABZ, tout spécialement l’hépatotoxicité qui est le principal obstacle au traitement au long cours [23]. Cette observation doit être confirmée sur un plus grand nombre de patients dans une étude prospective actuellement en cours. En cas d’impossibilité d’utiliser l’ABZ (du fait d’effet secondaire hépatotoxique), l’administration du mébendazole peut être tentée en Autorisation Temporaire d’Utilisation individuelle. La modification du traitement immunosuppresseur (diminution des doses, modification des traitements) a pu se révéler efficace dans quelques cas, mais elle est rarement possible. La poursuite des traitements immunosuppresseurs est généralement rendue nécessaire par l’affection associée ; leur administration non seulement facilite la croissance des lésions d’EA mais complique aussi l’administration de l’ABZ. Les interactions médicamenteuses sont nombreuses et le pilotage thérapeutique doit être individualisé. Plus encore que chez les autres patients, le suivi pharmacologique est important ; en France, le dosage du sulfoxyde d’albendazole est réalisé au Centre National de Référence pour les échinococcoses au CHU de Besanc ¸on, qui a mission de le réaliser pour l’ensemble des patients franc ¸ais atteints d’EA et auquel ce dosage peut être demandé ([email protected]). L’association de l’EA à une affection comportant un traitement immunosuppresseur au long cours ne contrindique pas le recours à la chirurgie d’exérèse des lésions d’EA ; elle peut même devenir un élément décisionnel important. Dès lors que le pronostic vital n’est pas mis en jeu par l’affection sousjacente, la résection radicale des lésions va permettre une prise en charge sans contrainte de cette affection sousjacente, au prix d’un traitement par ABZ de deux ans, selon les recommandations internationales [26]. En dehors de localisations difficilement accessibles à la résection chirurgicale, la relative petite taille des lésions asymptomatiques découvertes généralement précocement chez les patients immunodéprimés par comparaison aux situations habituelles de diagnostic est un atout pour le recours à la chirurgie d’exérèse. L’analyse des cas de la série de 50 patients du registre FrancEchino montrait que 36 % des patients avec immunosuppression avaient pu bénéficier d’une hépatectomie réglée à visée curative, un pourcentage similaire à celui rapporté dans toutes les études européennes chez les patients sans immunosuppression associée [1].
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Conclusion et pistes de recherche suggérées par la survenue de l’EA chez les patients immunodéprimés Il est communément admis que chez les patients sans immunosuppression, la découverte de la maladie survient plus de 10 ans après la contamination par E. multilocularis [1]. Chez les 15 patients immunodéprimés pour lesquels une imagerie antérieure était disponible, il n’y avait aucune image évocatrice d’EA dans les 5 ans avant la découverte de l’EA [23]. Il semble donc bien qu’il s’agisse d’une infection récente avec croissance larvaire rapide, facilitée par l’immunosuppression. La date de la contamination par les œufs du parasite n’est cependant pas totalement claire : sur 10 patients pour lesquels on disposait de sérum prélevé plusieurs années avant le diagnostic, 7 avaient une sérologie antérieure négative selon les critères diagnostiques d’EA ; cependant, chez 3 patients l’analyse par Western Blot montrait un profil d’infection par Echinococcus spp, non spécifique d’E. multilocularis, ce qui évoque une contamination antérieure, réactivée par l’immunosuppression. La réactivation de lésions microscopiques ‘dormantes’, comme évoqué pour d’autres infections opportunistes comme la toxoplasmose, reste une possibilité pour l’instant non prouvée. La survenue d’une EA comme infection opportuniste chez les patients avec immunosuppression thérapeutique fait désormais partie de l’épidémiologie de l’EA dans les pays développés. Le diagnostic de l’EA dans ce contexte n’est pas aisé dans les zones d’endémie, mais surtout dans les pays — mais aussi dans les régions en France — où l’EA est moins connue. L’extension des zones à risques en Europe et plus spécifiquement en France [32] et l’augmentation globale du nombre de patients traités par immunosuppresseurs vont de plus en plus souvent confronter les médecins de toutes spécialités à des images atypiques d’une pathologie parasitaire qu’ils n’ont jamais rencontrée ni apprise. L’information est donc essentielle, par l’intermédiaire des Sociétés savantes et des académies pour que l’EA soit au moins pensée comme une possibilité lors de la découverte d’une lésion hépatique peu compatible avec l’évolution de la maladie sous-jacente. L’analyse des lésions en IRM, et le recours au Centre national de références pour les échinococcoses sont des éléments essentiels à la confirmation diagnostique et à la prise en charge correcte des patients.
Déclaration de liens d’intérêts
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[15]
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Kern P, Menezes da Silva A, Akhan O, Müllhaupt B, Vizcaychipi KA, Budke C, et al. The Echinococcoses: diagnosis, clinical management and burden of disease. Adv Parasitol 2017;96:259—369. [2] Bresson-Hadni S, Miguet J-P, Mantion G, Giraudoux P, Vuitton D-A. [Alveolar echinococcosis: a disease comparable to a slow growing cancer]. Bull Acad Natl Med 2008;192:1131—8 [discussion 1139]. [3] Umhang G, Lahoreau J, Hormaz V, Boucher J-M, Guenon A, Montange D, et al. Surveillance and management of
[18]
[19]
[20]
Echinococcus multilocularis in a wildlife park. Parasitol Int 2016;65:45—50. Deplazes P, Rinaldi L, Alvarez Rojas CA, Torgerson PR, Harandi MF, Romig T, et al. Global distribution of alveolar and cystic Echinococcosis. Adv Parasitol 2017;95:315—493. Cadavid Restrepo AM, Yang YR, McManus DP, Gray DJ, Giraudoux P, Barnes TS, et al. The landscape epidemiology of echinococcoses. Infect Dis Poverty 2016;5:13. Grenouillet F, Chauchet A, Richou C, Vuitton D, Knapp J, Millon L, et al. Échinococcose alvéolaire : épidémiologie, surveillance et prise en charge. J Antifectieux 2013;10:204—14. Gottstein B, Soboslay P, Ortona E, Wang J, Siracusano A, Vuitton DA. Immunology of alveolar and cystic Echinococcosis (AE and CE). Adv Parasitol 2017;96:1—54. Vuitton DA. The ambiguous role of immunity in echinococcosis: protection of the host or of the parasite? Acta Trop 2003;85:119—32. Baron RW, Tanner CE. The effect of immunosuppression on secondary Echinococcus multilocularis infections in mice. Int J Parasitol 1976;6:37—42. Reuben JM, Tanner CE, Rau ME. Immunoprophylaxis with BCG of experimental Echinococcus multilocularis infections. Infect Immun 1978;21:135—9. Playford MC, Ooi HK, Oku Y, Kamiya M. Secondary Echinococcus multilocularis infection in severe combined immunodeficient (scid) mice: biphasic growth of the larval cyst mass. Int J Parasitol 1992;22:975—82. Dai WJ, Waldvogel A, Siles-Lucas M, Gottstein B. Echinococcus multilocularis proliferation in mice and respective parasite 14-3-3 gene expression is mainly controlled by an alphabeta CD4 T-cell-mediated immune response. Immunology 2004;112:481—8. Liance M, Bresson-Hadni S, Vuitton DA, Lenys D, Carbillet JP, Houin R. Effects of cyclosporin A on the course of murine alveolar echinococcosis and on specific cellular and humoral immune responses against Echinococcus multilocularis. Int J Parasitol 1992;22:23—8. Zhang C, Shao Y, Yang S, Bi X, Li L, Wang H, et al. T-cell tolerance and exhaustion in the clearance of Echinococcus multilocularis: role of inoculum size in a quantitative hepatic experimental model. Sci Rep 2017;7:11153. Amiot F, Vuong P, Defontaines M, Pater C, Dautry F, Liance M. Secondary alveolar echinococcosis in lymphotoxin-alpha and tumour necrosis factor-alpha deficient mice: exacerbation of Echinococcus multilocularis larval growth is associated with cellular changes in the periparasitic granuloma. Parasite Immunol 1999;21:475—83. Godot V, Harraga S, Podoprigora G, Liance M, Bardonnet K, Vuitton DA. IFN alpha-2a protects mice against a helminth infection of the liver and modulates immune responses. Gastroenterology 2003;124:1441—50. Emery I, Leclerc C, Sengphommachanh K, Vuitton DA, Liance M. In vivo treatment with recombinant IL-12 protects C57BL/6 J mice against secondary alveolar echinococcosis. Parasite Immunol 1998;20:81—91. Wang J, Müller S, Lin R, Siffert M, Vuitton DA, Wen H, et al. Depletion of FoxP3+ Tregs improves control of larval Echinococcus multilocularis infection by promoting co-stimulation and Th1/17 immunity. Immun Inflamm Dis 2017;5:435—47. Wang J, Vuitton DA, Müller N, Hemphill A, Spiliotis M, Blagosklonov O, et al. Deletion of Fibrinogen-like Protein 2 (FGL-2), a Novel CD4+ CD25+ Treg Effector Molecule, Leads to Improved Control of Echinococcus multilocularis Infection in Mice. PLoS Neglected Tropical Diseases 2015;9:e0003755. Wang J, Jebbawi F, Bellanger A-P, Beldi G, Millon L, Gottstein B. Immunotherapy of alveolar echinococcosis via PD-1/PDL1 immune checkpoint blockade in mice. Parasite Immunol 2018:e12596.
L’échinococcose alvéolaire au XXIe siècle : une maladie infectieuse opportuniste ? [21] Wang J, Lin R, Zhang W, Li L, Gottstein B, Blagosklonov O, et al. Transcriptional profiles of cytokine/chemokine factors of immune cell-homing to the parasitic lesions: a comprehensive one-year course study in the liver of E. multilocularis-infected mice. PLoS ONE 2014;9:e91638. [22] Vuitton DA, Zhang SL, Yang Y, Godot V, Beurton I, Mantion G, et al. Survival strategy of Echinococcus multilocularis in the human host. Parasitol Int 2006;55(Suppl):S51—5. [23] Chauchet A, Grenouillet F, Knapp J, Richou C, Delabrousse E, Dentan C, et al. Increased incidence and characteristics of alveolar echinococcosis in patients with immunosuppressionassociated conditions. Clin Infect Dis 2014;59:1095—104. [24] Bresson-Hadni S, Koch S, Beurton I, Vuitton DA, Bartholomot B, Hrusovsky S, et al. Primary disease recurrence after liver transplantation for alveolar echinococcosis: long-term evaluation in 15 patients. Hepatology 1999;30:857—64. [25] Koch S, Bresson-Hadni S, Miguet J-P, Crumbach J-P, Gillet M, Mantion G-A, et al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report. Transplantation 2003;75: 856—63. [26] Brunetti E, Kern P, Vuitton DA. Writing Panel for the WHOIWGE Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Acta Tropica 2010;114:1—16. [27] Bresson-Hadni S, Blagosklonov O, Knapp J, Grenouillet F, Sako Y, Delabrousse E, et al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-year follow-up study. Liver Transpl 2011;17:855—65.
101
[28] Aji T, Dong J-H, Shao Y-M, Zhao J-M, Li T, Tuxun T, et al. Ex vivo liver resection and autotransplantation as alternative to allotransplantation for end-stage hepatic alveolar echinococcosis. J Hepatol 2018;69:1037—46. [29] Mantion GA, Vuitton DA. Auto-versus allo-transplantation of the liver for end-stage alveolar echinococcosis? Chin Med J 2011;124:2803—5. [30] Kern P, Bardonnet K, Renner E, Auer H, Pawlowski Z, Ammann RW, et al. European echinococcosis registry: human alveolar echinococcosis, Europe, 1982—2000. Emerging Infect Dis 2003;9:343—9. [31] Piarroux M, Piarroux R, Knapp J, Bardonnet K, Dumortier J, Watelet J, et al. Populations at risk for alveolar echinococcosis. France. Emerging Infect Dis 2013;19:721—8. [32] Vuitton DA, Demonmerot F, Knapp J, Richou C, Grenouillet F, Chauchet A, et al. Clinical epidemiology of human AE in Europe. Vet Parasitol 2015;213:110—20. [33] Massolo A, Liccioli S, Budke C, Klein C. Echinococcus multilocularis in North America: the great unknown. Parasite 2014;21:73. [34] Azizi A, Blagosklonov O, Lounis A, Berthet L, Vuitton D-A, Bresson-Hadni S, et al. Alveolar echinococcosis: correlation between hepatic MRI findings and FDG-PET/CT metabolic activity. Abdom Imaging 2015;40:56—63. [35] Bresson-Hadni S, Delabrousse E, Blagosklonov O, Bartholomot B, Koch S, Miguet J-P, et al. Imaging aspects and non-surgical interventional treatment in human alveolar echinococcosis. Parasitol Int 2006;55Suppl:S267—72. [36] Gadby F, Quaesaet L, Eveilleau C, Payet-Charneau A, Couturaud F, Tromeur C. Granulome pumonaire chez un patient immunodéprimé. Rev Mal Respir 2018;35:74—7.