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Microsporidiose au cours du SIDA, une infection opportuniste d'actualité
I N F E C T I O N S A VIH
M6d Mal Infect. 1997 ; 27 : 719-22
Microsporidiose au cours du SIDA, une infection opportuniste d' actualit6* E. B I L L A U D * * ,
M. MIEGEVILLE**,
D. P I O L E T * * , M . M I L P I E D * *
et F. R A F F I * *
RESUME
Vingt cas de microsporidioses chez des patients s6ropositifs pour le VIH ont 6t6 6tudi6s de fa~on retrospective. Ils reprdsentent l'ensemble des cas diagnostiqu6s entre j anvier 1993 et mai 1995 au CISIH de Nantes. Les cas 6taient identifids par la coloration du trichrome (technique de Weber) et confirmds par l'Uvirex 2B (technique de van Gool). L'incidence a 6t6 estimde ~ 2,9 % de l'ensemble de la file active du CISIH. Les examens coprologiques 6taient effectuds, le plus souvent, sur l'existence d'une diarrhde. Tousles patients 6taient au stade C de la classification du CDC. La perte de poids moyenne 6tait de 2,56 kg/mois. Diffdrents traitements ont 6t6 tentds chez ces patients, sans aucun succ~s clinique ou parasitologique. Des co-pathogenes 6taient identifids chez 5 patients (25 %). Cette 6tude permet de mieux cemer l'incidence de la microsporidiose au cours de l'infection ~ VIH darts une population non sdlectionnde. Par ailleurs, elle met en avant la ndcessit6 d'6tudes ultdrieures sur le r6servoir et le mode de transmission de ce germe. Mots-el6s : Microsporidiose - Incidence - VIH - Dian-hde.
Au cours des dix derni~res ann6es, de nombreux cas de microsporidiose ont 6t6 d6crits en pathologie humaine chez les patients infectds par le virus de l'immunoddficience humaine (VIH). Les microsporidies sont des protozoaires parasites intracellulaires obligatoires dont Enterocytozoon bieneusi est le plus fr6quemment isol6 au cours du SIDA. Leur pathog6nie a longtemps 6t6 discut6e, et le r6servoir et le mode de transmission de ce parasite demeurent inconnus. Afin de mieux pr6ciser leur r61e darts 1' apparition de sympt6mes digestifs au cours du SIDA nous avons repris de faqon r6trospective l'ensemble des cas de microsporidioses survenus au CHU de Nantes.
recherche de spores dans les selles, prdsence d' autres pathog~nes dans les selles, bilan biologique, traitement, 6volution, survie. La diarrh6e 6tait d6finie comme 6tant une 6mission de selles ganant le patient soit par son abondance, soit par sa consistance : d'une selle molle g plusieurs selles liquides par jour. Compte tenu du caract6re rdtrospectif de l'6tude, certaines informations 6taient manquantes pour un ou plusieurs param6tres Chez chaque patient.
MATERIEL ET METHODES L'6tude concernait l'ensemble des cas de microsporidioses survenus au CHU de Nantes entre le mois de janvier 1993 et le mois de mai 1995. Vingt dossiers de microsporidioses ont ainsi 6t6 analysds. Le diagnostic de microsporidiose 6tait port6 sur la prdsence dans un prdl~vement biologique de spores de microsporidies isoldes par la mdthode du trichrome (Weber) (1) am61ior6e par une technique de concentration (2), compl6t6 par l'Uvitex 2B (van Gool) (3). Pour tous les patients les donndes suivantes ont 6t6 recueillies : age; sexe, mode de transmission du VIH, statut immunitaire au moment du diagnostic de microsporidiose, sympt6me ayant motiv6 la * Requ le 14.3.97. Acceptation d6finitive le 1.4.97. ** CISIH, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes - F44035 Nantes Cedex 01. 719
RESULTATS Durant la p6riode d'6tude (janvier 1993-mai 1995), la file active du CISIH de Nantes 6tait de 682 patients (616 vivants, 66 d6c6dant pendant la p6riode) dont 29,5 % 6taient au stade SIDA selon la classification du CDC (donn6es D M I II). Durant cette m~me p6riode, 234 patients ont pr6sent6 au moins un 6pisode diarrh6ique (34,3 %). Des microsporidies ont 6t6 isol6es chez 20 patients ce qui correspond ~ une incidence de 2,9 % de l'ensemble de la population s6ropositive pour le VIH suivie ~ Nantes. La comparaison des caract6ristiques 6pid~miologiques de ces patients par rapport aux patients non porteurs de microsporidies ne montre pas de diff6rence significative. L'fige moyen est de 34,6 ans, le sex ratio : 1 femme/10 hommes = 0,1; le mode de contamination, homo-bisexualit6 : 40 %, h6t6rosexuel : 35 %; toxicomanie : 5 %; ind6termin6 : 20 %. Tous les patients 6taient au stade C du CDC. Le nombre moyen de CD4 au moment du diagnostic 6tait de 39/mm 3 (1-213) avec une m6diane ~ 15,5/ram 3. L'antig6n6mie P24 6tait en
moyenne de 64,06 pg/ml. Le sympt6me ayant motivd dans 70 % des cas la recherche de microsporidies dtait la diarrhde (12 cas). Les autres sympt6mes dtaient : une altdration isolde de l'dtat gdndral (4 cas), une cytolyse hdpatique et une diarrhde (1 cas), une sinusite associde ~ une diarrhde (1 cas), une sinusite isolde (1 cas), une cytolyse hdpatique isolde (1 cas). Au moment du diagnostic la tempdrature moyenne dtait de 37,3°C (37°-39°), l'indice de Karnofsky dtait en moyenne de 85,8 %; 45 % des patients avaient des douleurs abdominales. L'anciennetd de la diarrhde dtait de 7,38 mois en moyenne. La prdsence de microsporidies dtait associde d'antres micro-organismes digestifs dans 11 cas. La perte de poids dtait, an contraire de la diarrhde, une constante chez ces patients. Elle a dtd de 2,56 kg/mois en moyenne sur toute la durde d'observation (maximum 20 kg en 1 mois). Les prdldvements biologiques effectuds ont donnd les rdsultats suivants : • Les valeurs moyennes de l'hdmoglobine sont de 11,53 g/1. Celle-ci est normale pour 4 patients. Le volume globulaire moyen est normal dans 12 cas et est augmentd darts 7 cas (patients ayant re~u de I'AZT). Le nombre de plaquettes est normal dans 13 cas. • La kalidmie a dtd dosde dans 17 cas et n'est abaissde que dans 1 cas de fa~on moddrde (3 mmol/1). • Deux cas d'hypocalcdmie vraie ont dtd identifids avec une moyenne de 2,07 mmol/1 (normale comprise entre 2,20 et 2,60). • La crdatinindmie est diminude dans 5 cas dont 2 en association avec une diminution de l'urde et augmentde moddrdment darts 1 cas (105 mmol). • La protiddmie a dtd dosde dans 14 cas, avec une valeur moyenne de 74,5g/1 et n'est diminude que 3 fois. Cinq patients ont bdndficid de prdl~vements urinaires ~ la recherche de microsporidies qui ont dtd ndgatifs. Les 15 autres patients n'ont pas bdndficid de cette recherche dans les urines. Une recherche de gdnomes d'E. bieneusi et de Septata intestinalis a dtd effectude chez l'ensemble des 20 patients ayant prdsentd une microsporidiose. Aucun n'a dtd positif pour S. intestinalis. Neuf patients ont bdndficid d'investigations fibroscopiques. Dans 6 cas (66 %), l'examen anatomo-pathologique retrouvait des amas de spores situds en position supranucldaire dans quelques entdrocytes. Cinq biopsies du gr~le dtaient positives confirmant la prdsence de spores. Une biopsie du gr~le dtait positive permettant de faire le diagnostic alors que la coproculture avec examen parasitologique des selles 6tait ndgative. TRAITEMENTS Le pourcentage de patients recevant un antirdtroviral n' a pas dtd significativement diffdrent de celui de la population VIH suivie par le CISIH de Nantes. Les traitements utilisds durant le mois prdcddant l'apparition du symptdme ayant motivd la recherche de microsporidies dtaient reprdsentds essentiellement par I ' A Z T et la DDI en monothdrapie, respectivement 35 et 30 %. Seulement 15 % des patients ne recevaient pas d'antirdtroviraux. Concernant la prophylaxie des infections 720
opportunistes, 80 % des patients recevaient du cotrimoxazole au moment du diagnostic de microsporidiose; 50 % recevaient du fluconazole. Parmi les antiseptiques intestinaux, les nitrofuranes dtaient utilisds dans 2 cas. Trois patients ont re~u de l'hydroxyquinoldine (Intdtrix ®) en traitement de cette microsporidiose. Compte-tenu de l'absence de traitement antibiotique clairement identifid, les patients ont regu diffdrentes antibiothdrapies empiriques (Rulid ®, Zeclar ®, Ciflox ®, Bactrim ®, Dalacine ®, Adiazine ®, Myambutol ®, Triflucan ®, Fungizone ®, Flagyl ®, Flagentyl ®, Malocide®). Aucun de ces traitements n ' a entra~nd d'amdlioration de la consistance ou de la frdquence des selles. Le Zentel ® (Albendazole), a dtd essayd chez 9 patients ~t la posologie de 400 mg x 2/jour (doublde au bout d'un mois ~ 800 mg x 2/jour dans 2 cas) pendant une durde moyenne de 3 mois (1 ~t 7 mois). Le traitement par Zentel ® a rdduit le nombre de spores excrdtdes dans les selles dans 8 cas avec une ndgativation temporaire dans 7 cas (35 %); il a par ailleurs rdduit la quantitd quotidienne de selles dans 4 cas. Dans 3 cas, on note une activitd sur la frdquence d'dmission des selles et la rdduction de spores dans celles-ci. Aucun traitement antibiotique prdventif ou curatif d'infection opportuniste administrd chez les patients de l'dtude n ' a permis d'obtenir une amdlioration tant sur la quantitd des spores dlimindes, que sur le sympt6me d'appel. EVOLUTION Concernant les 6 patients ne prdsentant pas de diarrhde, le sympt6me d'appel dtait pour 5 d'entre eux une altdration de l'dtat gdndral associant perte de poids, douleurs abdominales et anorexie. Dans 1 cas, a dtd associde une sinusite et, dans 1 autre cas, une perturbation isolde du bilan hdpatique. Aucun de ces 6 patients ne prdsentait dans les selles un co-pathog~ne digestif. Deux patients sont ddcddds sans dpisode diarrhdique, le ddcbs n'dtant pas en rapport avec une pathologie digestive. Quatre patients ont survdcu en prdsentant quelques dpisodes diarrhdiques (1 ~ 2 selles molles par jour, 3 fi 10 mois aprds le diagnostic). Leur survie ~t la fin de l'dtude allait de 10 22 mois. Parmi les 14 patients prdsentant une diarrhde au moment du diagnostic positif de microsporidioses, 7 sont ddcddds durant la pdriode d'observation avec une survie allant de 15 jours ~ 28 tools. Pour 1 de ces patients, le bilan retrouvait une augmentation des enzymes hdpatiques. T o u s l e s patients qui sont ddcddds durant la pdriode d'dtude prdsentaient des co-pathogdnes digestifs associds. Parmi ces 7 patients, 1 a prdsentd une diarrhde profuse avec altdration importante de l'dtat gdndral ayant entra~nd le ddcds. A la fin de l'dtude, 7 patients dtaient encore en vie. Tous prdsentaient de la diarrhde avec un recul de 1 ~ 23 mois. La survie globale la fin de l'dtude (29 mois) est de 55 %. DISCUSSION Ce travail rdtrospectif a dtd mend ~t partir de dossiers de patients suivis dans 2 services diffdrents du CHU de Nantes. I1 s'agit des services de Mddecine interne et de Dermatologie, sur une pdriode de 29 tools. Comme dans toute dtude rdtros-
pective, certaines donndes manquantes ne permettent pas de faire une dtude analytique compldte sur l'ensemble des parambtres. La prdvalence de la microsporidiose dans notre dtude est de 2,9 % des patients sdropositifs suivis dans la cohorte du CHU de Nantes. Les chiffres avancds dans les autres dtudes s'dchelonnent entre 5 et 50 % (5-7). Cette variabilitd dans les chiffres est lide au fait que les populations dtudides sont plus cibldes - patients porteurs de diarrhdes chroniques, ou de diarrhdes inexpliqudes -. L'ftge moyen de survenue dans notre dtude est de 34,6 ans, ce qui n'est pas diffdrent de faqon significative de la population sdropositive pour le VIH de faqon globale, ou de celui rapportd dans d' autres sdries. Les cas fdminins recensds dans la littdrature sont assez rares (2 cas scandinaves, 4 cas autraliens). Dans notre dtude, le sexe ratio est de 1 femme pour 10 hommes. Le mode de contamination n'est pas diffdrent de ce que l'on observe au niveau de la population globale sdropositive du CHU de Nantes. Ces donndes semblent contradictoires avec celles d'une dtude niqoise (4) qui retrouve une prddominance de patients homosexuels dans leur sdrie. Tousles patients porteurs de microsporidioses au CHU de Nantes dtaient immunoddficients. Les patients nantais dtaient tous au stade C de la classification du CDC, avec un taux de lymphocytes moyen de 39/ram 3. Rabeneck (7) explique la prddominance de patients immunoddficients par un biais darts le choix des populations dtudides (le crit~re de diarrhdes choniques sdlectionnant des patients ?~ des stades plus avancds). Datry (8) observe des spores de microsporidies dans les selles de sujets ~ttousles stades de l'infection ~ VIH, quel que soit le nombre de T4. Alors que Bernard (4) retrouve une plus grande frdquence de patients sans microsporidioses sous traitement prophylactique par la pyrimdthamine et la dapsone, Albrecht (9) dvoque une possible activitd prdventive du cotrimoxazole, infirmde par Molina (6), ainsi que dans notre dtude puisque 80 % des patients recevaient une prophylaxie de pneumocystose par cotrimoxazole. Dans notre dtude, 5 patients (25 %) prdsentaient des micro-organismes associds aux microsporidies dans les selles. Diffdrents agents pathogdnes ont dtd rapportds dans la littdrature en association avec les microsporidies : Blastocystis hominis, Campylobacter sp, Cryptosporidium, cytomdgalovirus, Giardia intestinalis, Isospora belli, Leishmania infantum, Mycobacterium avium intracellulare. Le traitement de l'agent pathog~ne associd semble n'avoir qu'une incidence limitde sur la persistance des signes cliniques et biologiques. Les microsporidioses ne semblent pas &re favorisdes par l'existence d'un pathogbne associd; cependant, il est possible que des remaniements locaux au niveau de l'intestin lids ~ ces infections puissent 6tre ~t l'origine de l'dtablissement de 1'infection par microsporidies.
cative par rapport ~t des patients diarrhdiques sans microsporidies. Un seul patient darts notre dtude n ' a pas perdu de poids, cependant son suivi n'a dtd que de 4 mois. Les douIeurs abdominales sont parfois ddcrites dans le cadre des microsporidioses intestinales; dans notre dtude, elles sont prdsentes chez 45 % des patients infectds. Les diarrhdes sont faites de 4 5 6 dmissions par jour, aqueuses et de volume variable. Elles ne sont ni glaireuses, ni sanglantes, et peuvent s'accompagner de vomissements entra~nant, avec la rdduction de l'alimentation, une perte de p0ids lente et constante. Dans notre sdrie, 6 patients n'ont pas de diarrhde au moment du premier examen de selles positif. Deux d'entre eux n' auront jamais de diarrhde au cours de leur suivi (1 des patients aura une survie de 11 mois). Des cholangiopathies darts le cadre d'infections par les microsporidies ont dgalement dtd ddcrites (11-13). Elles se rdvdlent gdndralement par la prdsence de douleurs abdominales, prddominantes dans l'hypocondre droit, assocides ~t une cholestase biologique et anictdrique chez des patients prdsentant une diarrhde chronique ~ E. bieneusi ou ~ E. intestinalis. Dans notre dtude, une perturbation inexpliqude et isolde du bilan hdpatique a fait, par 2 fois, suspecter le diagnostic de microsporidioses intestinales. Les 2 patients prdsentaient une cytolyse et une cholestase en rapport avec une cholangite. Un seul d'entre eux prdsentait une diarrhde associde, le deuxidme n'a jamais dtd diarrhdique jusqu'~ la date de son ddcds survenu 11 mois aprds le diagnostic. Les localisations extra-digestives sont exceptionnelles et, en gdndral, lides ~ une autre microsporidie que E. bieneusi. La prdsence de microsporidies darts les urines est habituellement considdrde comme un argument pour Encephalocytozoon intestinalis. Dans notre sdrie, la recherche urinaire de spores n'a dtd faite que dans 6 cas. Cependant, une dtude par PCR a dtd rdalisde secondairement sur tous les prd16vements provenant des patients ayant prdsentd une microsporidiose. Cette PCR est positive pour E. bieneusi dans tous les cas, et ndgative pour les autres microsporidies. Concernant notre patient qui a prdsentd une sinusite, il n'a pas dtd possible de rdaliser une PCR sur le prdl~vement sinusien. En revanche, des microsporidies ont dtd retrouvdes dans les selles.
CLINIQUE Dans notre dtude, 85 % des patients sont apyrdtiques comme dans les observations publides dans la littdrature. La perte de poids est lente et progressive, reconnue unanimement dans toutes les dtudes (10, 11) et plus importante de faqon signifi721
Bien que discutde, la pathogdnicitd des microsporidies semble rdelle. I1 est possible que la ddcouverte de spores chez un patient asymptomatique soit lide ~ une colonisation. I1 est possible aussi qu'une majoration du ddficit immunitaire chez ces patients pnisse conduire ~ une symptomatologie diarrhdique. Aucun des traitements utilisds n'a permis de rdduire de faqon significative la frdquence des selles ou de faire disparaitre le parasite des coprocultures. I1 semble cependant qu'une moldcule actuellement en cours d'dtude par l'Agence Nationale de Recherche sur le SIDA (protocole 036) puisse avoir une efficacitd sur le parasite. Dans notre dtude, les traitements symptomatiques de la diarrhde ont une efficacitd variable. Concernant la survie, Bernard et coll. (4) ont rdalisd une dtude appariant 2 groupes avec ou sans microsporidioses, et trouvent un nombre de ddc~s sur la pdriode de suivi significativement plus dlevd dans le groupe atteint.
CONCLUSION Les microsporidies sont appeldes ~ prendre une place non ndgligeable dans la pathologie lide au syndrome d'immunod6ficience acquise. L'infection par microsporidies pourrait constituer un crit~re suppldmentaire de classification au stade SIDA. Notre travail met en 6vidence une sous-estimation de la pr6valence par les premieres 6tudes effectudes sur des populations trop restreintes. Aucun traitement pour 1'instant
n'a pu faire la preuve de son efficacit6 dans cette infection. Des 6tudes sont actuellement en cours afin de ddterminer les doses approprides ~ une 6radication du parasite sans apparition majeure d'effets secondaires. La pr6vention de cette infection opportuniste passe par une meilleure connaissance du r6servoir et du mode de transmission. Certaines 6quipes, dont celle de Nantes, sont en cours d'dvaluation de ces param6tres.
SUMMARY
INTESTINAL MICROSPORIDIOSIS IN AIDS: AN OPPORTUNISTIC INFECTION
Twenty cases of microsporidiosis in AIDS have been studied retrospectively. They represent all the cases diagnosed between january 1993 and may 1995 in the Nantes AIDS Reference Center. The cases were identified by trichrome staining (Weber) and confirmed by Uvitex 2B (van Gool). Annual incidence was estimated to reach 2.9 % for the whole Reference Center population. Diarrhea in patients was an indication for stool examination most of the time. All patients were at stage C of the CDC classification. The mean weight loss was 2.56 kg/month. Different treatment regimens were tested, none of which showed any efficacy. Co-pathogens were present in 5 patients (25 %). This study is indicative of this pathogen's true incidence in a cohort of non selected patients. It shows the need for further investigations on reservoir and transmission course of microsporidiosis. Key-words: Microsporidiosis - Incidence - HIV - Diarrhea.
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Au cours des dix derni~res ann6es, de nombreux cas de microsporidiose ont 6t6 d6crits en pathologie humaine chez les patients infectds par le virus de l'immunoddficience humaine (VIH). Les microsporidies sont des protozoaires parasites intracellulaires obligatoires dont Enterocytozoon bieneusi est le plus fr6quemment isol6 au cours du SIDA. Leur pathog6nie a longtemps 6t6 discut6e, et le r6servoir et le mode de transmission de ce parasite demeurent inconnus. Afin de mieux pr6ciser leur r61e darts 1' apparition de sympt6mes digestifs au cours du SIDA nous avons repris de faqon r6trospective l'ensemble des cas de microsporidioses survenus au CHU de Nantes.
recherche de spores dans les selles, prdsence d' autres pathog~nes dans les selles, bilan biologique, traitement, 6volution, survie. La diarrh6e 6tait d6finie comme 6tant une 6mission de selles ganant le patient soit par son abondance, soit par sa consistance : d'une selle molle g plusieurs selles liquides par jour. Compte tenu du caract6re rdtrospectif de l'6tude, certaines informations 6taient manquantes pour un ou plusieurs param6tres Chez chaque patient.
MATERIEL ET METHODES L'6tude concernait l'ensemble des cas de microsporidioses survenus au CHU de Nantes entre le mois de janvier 1993 et le mois de mai 1995. Vingt dossiers de microsporidioses ont ainsi 6t6 analysds. Le diagnostic de microsporidiose 6tait port6 sur la prdsence dans un prdl~vement biologique de spores de microsporidies isoldes par la mdthode du trichrome (Weber) (1) am61ior6e par une technique de concentration (2), compl6t6 par l'Uvitex 2B (van Gool) (3). Pour tous les patients les donndes suivantes ont 6t6 recueillies : age; sexe, mode de transmission du VIH, statut immunitaire au moment du diagnostic de microsporidiose, sympt6me ayant motiv6 la * Requ le 14.3.97. Acceptation d6finitive le 1.4.97. ** CISIH, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes - F44035 Nantes Cedex 01. 719
RESULTATS Durant la p6riode d'6tude (janvier 1993-mai 1995), la file active du CISIH de Nantes 6tait de 682 patients (616 vivants, 66 d6c6dant pendant la p6riode) dont 29,5 % 6taient au stade SIDA selon la classification du CDC (donn6es D M I II). Durant cette m~me p6riode, 234 patients ont pr6sent6 au moins un 6pisode diarrh6ique (34,3 %). Des microsporidies ont 6t6 isol6es chez 20 patients ce qui correspond ~ une incidence de 2,9 % de l'ensemble de la population s6ropositive pour le VIH suivie ~ Nantes. La comparaison des caract6ristiques 6pid~miologiques de ces patients par rapport aux patients non porteurs de microsporidies ne montre pas de diff6rence significative. L'fige moyen est de 34,6 ans, le sex ratio : 1 femme/10 hommes = 0,1; le mode de contamination, homo-bisexualit6 : 40 %, h6t6rosexuel : 35 %; toxicomanie : 5 %; ind6termin6 : 20 %. Tous les patients 6taient au stade C du CDC. Le nombre moyen de CD4 au moment du diagnostic 6tait de 39/mm 3 (1-213) avec une m6diane ~ 15,5/ram 3. L'antig6n6mie P24 6tait en
moyenne de 64,06 pg/ml. Le sympt6me ayant motivd dans 70 % des cas la recherche de microsporidies dtait la diarrhde (12 cas). Les autres sympt6mes dtaient : une altdration isolde de l'dtat gdndral (4 cas), une cytolyse hdpatique et une diarrhde (1 cas), une sinusite associde ~ une diarrhde (1 cas), une sinusite isolde (1 cas), une cytolyse hdpatique isolde (1 cas). Au moment du diagnostic la tempdrature moyenne dtait de 37,3°C (37°-39°), l'indice de Karnofsky dtait en moyenne de 85,8 %; 45 % des patients avaient des douleurs abdominales. L'anciennetd de la diarrhde dtait de 7,38 mois en moyenne. La prdsence de microsporidies dtait associde d'antres micro-organismes digestifs dans 11 cas. La perte de poids dtait, an contraire de la diarrhde, une constante chez ces patients. Elle a dtd de 2,56 kg/mois en moyenne sur toute la durde d'observation (maximum 20 kg en 1 mois). Les prdldvements biologiques effectuds ont donnd les rdsultats suivants : • Les valeurs moyennes de l'hdmoglobine sont de 11,53 g/1. Celle-ci est normale pour 4 patients. Le volume globulaire moyen est normal dans 12 cas et est augmentd darts 7 cas (patients ayant re~u de I'AZT). Le nombre de plaquettes est normal dans 13 cas. • La kalidmie a dtd dosde dans 17 cas et n'est abaissde que dans 1 cas de fa~on moddrde (3 mmol/1). • Deux cas d'hypocalcdmie vraie ont dtd identifids avec une moyenne de 2,07 mmol/1 (normale comprise entre 2,20 et 2,60). • La crdatinindmie est diminude dans 5 cas dont 2 en association avec une diminution de l'urde et augmentde moddrdment darts 1 cas (105 mmol). • La protiddmie a dtd dosde dans 14 cas, avec une valeur moyenne de 74,5g/1 et n'est diminude que 3 fois. Cinq patients ont bdndficid de prdl~vements urinaires ~ la recherche de microsporidies qui ont dtd ndgatifs. Les 15 autres patients n'ont pas bdndficid de cette recherche dans les urines. Une recherche de gdnomes d'E. bieneusi et de Septata intestinalis a dtd effectude chez l'ensemble des 20 patients ayant prdsentd une microsporidiose. Aucun n'a dtd positif pour S. intestinalis. Neuf patients ont bdndficid d'investigations fibroscopiques. Dans 6 cas (66 %), l'examen anatomo-pathologique retrouvait des amas de spores situds en position supranucldaire dans quelques entdrocytes. Cinq biopsies du gr~le dtaient positives confirmant la prdsence de spores. Une biopsie du gr~le dtait positive permettant de faire le diagnostic alors que la coproculture avec examen parasitologique des selles 6tait ndgative. TRAITEMENTS Le pourcentage de patients recevant un antirdtroviral n' a pas dtd significativement diffdrent de celui de la population VIH suivie par le CISIH de Nantes. Les traitements utilisds durant le mois prdcddant l'apparition du symptdme ayant motivd la recherche de microsporidies dtaient reprdsentds essentiellement par I ' A Z T et la DDI en monothdrapie, respectivement 35 et 30 %. Seulement 15 % des patients ne recevaient pas d'antirdtroviraux. Concernant la prophylaxie des infections 720
opportunistes, 80 % des patients recevaient du cotrimoxazole au moment du diagnostic de microsporidiose; 50 % recevaient du fluconazole. Parmi les antiseptiques intestinaux, les nitrofuranes dtaient utilisds dans 2 cas. Trois patients ont re~u de l'hydroxyquinoldine (Intdtrix ®) en traitement de cette microsporidiose. Compte-tenu de l'absence de traitement antibiotique clairement identifid, les patients ont regu diffdrentes antibiothdrapies empiriques (Rulid ®, Zeclar ®, Ciflox ®, Bactrim ®, Dalacine ®, Adiazine ®, Myambutol ®, Triflucan ®, Fungizone ®, Flagyl ®, Flagentyl ®, Malocide®). Aucun de ces traitements n ' a entra~nd d'amdlioration de la consistance ou de la frdquence des selles. Le Zentel ® (Albendazole), a dtd essayd chez 9 patients ~t la posologie de 400 mg x 2/jour (doublde au bout d'un mois ~ 800 mg x 2/jour dans 2 cas) pendant une durde moyenne de 3 mois (1 ~t 7 mois). Le traitement par Zentel ® a rdduit le nombre de spores excrdtdes dans les selles dans 8 cas avec une ndgativation temporaire dans 7 cas (35 %); il a par ailleurs rdduit la quantitd quotidienne de selles dans 4 cas. Dans 3 cas, on note une activitd sur la frdquence d'dmission des selles et la rdduction de spores dans celles-ci. Aucun traitement antibiotique prdventif ou curatif d'infection opportuniste administrd chez les patients de l'dtude n ' a permis d'obtenir une amdlioration tant sur la quantitd des spores dlimindes, que sur le sympt6me d'appel. EVOLUTION Concernant les 6 patients ne prdsentant pas de diarrhde, le sympt6me d'appel dtait pour 5 d'entre eux une altdration de l'dtat gdndral associant perte de poids, douleurs abdominales et anorexie. Dans 1 cas, a dtd associde une sinusite et, dans 1 autre cas, une perturbation isolde du bilan hdpatique. Aucun de ces 6 patients ne prdsentait dans les selles un co-pathog~ne digestif. Deux patients sont ddcddds sans dpisode diarrhdique, le ddcbs n'dtant pas en rapport avec une pathologie digestive. Quatre patients ont survdcu en prdsentant quelques dpisodes diarrhdiques (1 ~ 2 selles molles par jour, 3 fi 10 mois aprds le diagnostic). Leur survie ~t la fin de l'dtude allait de 10 22 mois. Parmi les 14 patients prdsentant une diarrhde au moment du diagnostic positif de microsporidioses, 7 sont ddcddds durant la pdriode d'observation avec une survie allant de 15 jours ~ 28 tools. Pour 1 de ces patients, le bilan retrouvait une augmentation des enzymes hdpatiques. T o u s l e s patients qui sont ddcddds durant la pdriode d'dtude prdsentaient des co-pathogdnes digestifs associds. Parmi ces 7 patients, 1 a prdsentd une diarrhde profuse avec altdration importante de l'dtat gdndral ayant entra~nd le ddcds. A la fin de l'dtude, 7 patients dtaient encore en vie. Tous prdsentaient de la diarrhde avec un recul de 1 ~ 23 mois. La survie globale la fin de l'dtude (29 mois) est de 55 %. DISCUSSION Ce travail rdtrospectif a dtd mend ~t partir de dossiers de patients suivis dans 2 services diffdrents du CHU de Nantes. I1 s'agit des services de Mddecine interne et de Dermatologie, sur une pdriode de 29 tools. Comme dans toute dtude rdtros-
pective, certaines donndes manquantes ne permettent pas de faire une dtude analytique compldte sur l'ensemble des parambtres. La prdvalence de la microsporidiose dans notre dtude est de 2,9 % des patients sdropositifs suivis dans la cohorte du CHU de Nantes. Les chiffres avancds dans les autres dtudes s'dchelonnent entre 5 et 50 % (5-7). Cette variabilitd dans les chiffres est lide au fait que les populations dtudides sont plus cibldes - patients porteurs de diarrhdes chroniques, ou de diarrhdes inexpliqudes -. L'ftge moyen de survenue dans notre dtude est de 34,6 ans, ce qui n'est pas diffdrent de faqon significative de la population sdropositive pour le VIH de faqon globale, ou de celui rapportd dans d' autres sdries. Les cas fdminins recensds dans la littdrature sont assez rares (2 cas scandinaves, 4 cas autraliens). Dans notre dtude, le sexe ratio est de 1 femme pour 10 hommes. Le mode de contamination n'est pas diffdrent de ce que l'on observe au niveau de la population globale sdropositive du CHU de Nantes. Ces donndes semblent contradictoires avec celles d'une dtude niqoise (4) qui retrouve une prddominance de patients homosexuels dans leur sdrie. Tousles patients porteurs de microsporidioses au CHU de Nantes dtaient immunoddficients. Les patients nantais dtaient tous au stade C de la classification du CDC, avec un taux de lymphocytes moyen de 39/ram 3. Rabeneck (7) explique la prddominance de patients immunoddficients par un biais darts le choix des populations dtudides (le crit~re de diarrhdes choniques sdlectionnant des patients ?~ des stades plus avancds). Datry (8) observe des spores de microsporidies dans les selles de sujets ~ttousles stades de l'infection ~ VIH, quel que soit le nombre de T4. Alors que Bernard (4) retrouve une plus grande frdquence de patients sans microsporidioses sous traitement prophylactique par la pyrimdthamine et la dapsone, Albrecht (9) dvoque une possible activitd prdventive du cotrimoxazole, infirmde par Molina (6), ainsi que dans notre dtude puisque 80 % des patients recevaient une prophylaxie de pneumocystose par cotrimoxazole. Dans notre dtude, 5 patients (25 %) prdsentaient des micro-organismes associds aux microsporidies dans les selles. Diffdrents agents pathogdnes ont dtd rapportds dans la littdrature en association avec les microsporidies : Blastocystis hominis, Campylobacter sp, Cryptosporidium, cytomdgalovirus, Giardia intestinalis, Isospora belli, Leishmania infantum, Mycobacterium avium intracellulare. Le traitement de l'agent pathog~ne associd semble n'avoir qu'une incidence limitde sur la persistance des signes cliniques et biologiques. Les microsporidioses ne semblent pas &re favorisdes par l'existence d'un pathogbne associd; cependant, il est possible que des remaniements locaux au niveau de l'intestin lids ~ ces infections puissent 6tre ~t l'origine de l'dtablissement de 1'infection par microsporidies.
cative par rapport ~t des patients diarrhdiques sans microsporidies. Un seul patient darts notre dtude n ' a pas perdu de poids, cependant son suivi n'a dtd que de 4 mois. Les douIeurs abdominales sont parfois ddcrites dans le cadre des microsporidioses intestinales; dans notre dtude, elles sont prdsentes chez 45 % des patients infectds. Les diarrhdes sont faites de 4 5 6 dmissions par jour, aqueuses et de volume variable. Elles ne sont ni glaireuses, ni sanglantes, et peuvent s'accompagner de vomissements entra~nant, avec la rdduction de l'alimentation, une perte de p0ids lente et constante. Dans notre sdrie, 6 patients n'ont pas de diarrhde au moment du premier examen de selles positif. Deux d'entre eux n' auront jamais de diarrhde au cours de leur suivi (1 des patients aura une survie de 11 mois). Des cholangiopathies darts le cadre d'infections par les microsporidies ont dgalement dtd ddcrites (11-13). Elles se rdvdlent gdndralement par la prdsence de douleurs abdominales, prddominantes dans l'hypocondre droit, assocides ~t une cholestase biologique et anictdrique chez des patients prdsentant une diarrhde chronique ~ E. bieneusi ou ~ E. intestinalis. Dans notre dtude, une perturbation inexpliqude et isolde du bilan hdpatique a fait, par 2 fois, suspecter le diagnostic de microsporidioses intestinales. Les 2 patients prdsentaient une cytolyse et une cholestase en rapport avec une cholangite. Un seul d'entre eux prdsentait une diarrhde associde, le deuxidme n'a jamais dtd diarrhdique jusqu'~ la date de son ddcds survenu 11 mois aprds le diagnostic. Les localisations extra-digestives sont exceptionnelles et, en gdndral, lides ~ une autre microsporidie que E. bieneusi. La prdsence de microsporidies darts les urines est habituellement considdrde comme un argument pour Encephalocytozoon intestinalis. Dans notre sdrie, la recherche urinaire de spores n'a dtd faite que dans 6 cas. Cependant, une dtude par PCR a dtd rdalisde secondairement sur tous les prd16vements provenant des patients ayant prdsentd une microsporidiose. Cette PCR est positive pour E. bieneusi dans tous les cas, et ndgative pour les autres microsporidies. Concernant notre patient qui a prdsentd une sinusite, il n'a pas dtd possible de rdaliser une PCR sur le prdl~vement sinusien. En revanche, des microsporidies ont dtd retrouvdes dans les selles.
CLINIQUE Dans notre dtude, 85 % des patients sont apyrdtiques comme dans les observations publides dans la littdrature. La perte de poids est lente et progressive, reconnue unanimement dans toutes les dtudes (10, 11) et plus importante de faqon signifi721
Bien que discutde, la pathogdnicitd des microsporidies semble rdelle. I1 est possible que la ddcouverte de spores chez un patient asymptomatique soit lide ~ une colonisation. I1 est possible aussi qu'une majoration du ddficit immunitaire chez ces patients pnisse conduire ~ une symptomatologie diarrhdique. Aucun des traitements utilisds n'a permis de rdduire de faqon significative la frdquence des selles ou de faire disparaitre le parasite des coprocultures. I1 semble cependant qu'une moldcule actuellement en cours d'dtude par l'Agence Nationale de Recherche sur le SIDA (protocole 036) puisse avoir une efficacitd sur le parasite. Dans notre dtude, les traitements symptomatiques de la diarrhde ont une efficacitd variable. Concernant la survie, Bernard et coll. (4) ont rdalisd une dtude appariant 2 groupes avec ou sans microsporidioses, et trouvent un nombre de ddc~s sur la pdriode de suivi significativement plus dlevd dans le groupe atteint.
CONCLUSION Les microsporidies sont appeldes ~ prendre une place non ndgligeable dans la pathologie lide au syndrome d'immunod6ficience acquise. L'infection par microsporidies pourrait constituer un crit~re suppldmentaire de classification au stade SIDA. Notre travail met en 6vidence une sous-estimation de la pr6valence par les premieres 6tudes effectudes sur des populations trop restreintes. Aucun traitement pour 1'instant
n'a pu faire la preuve de son efficacit6 dans cette infection. Des 6tudes sont actuellement en cours afin de ddterminer les doses approprides ~ une 6radication du parasite sans apparition majeure d'effets secondaires. La pr6vention de cette infection opportuniste passe par une meilleure connaissance du r6servoir et du mode de transmission. Certaines 6quipes, dont celle de Nantes, sont en cours d'dvaluation de ces param6tres.
SUMMARY
INTESTINAL MICROSPORIDIOSIS IN AIDS: AN OPPORTUNISTIC INFECTION
Twenty cases of microsporidiosis in AIDS have been studied retrospectively. They represent all the cases diagnosed between january 1993 and may 1995 in the Nantes AIDS Reference Center. The cases were identified by trichrome staining (Weber) and confirmed by Uvitex 2B (van Gool). Annual incidence was estimated to reach 2.9 % for the whole Reference Center population. Diarrhea in patients was an indication for stool examination most of the time. All patients were at stage C of the CDC classification. The mean weight loss was 2.56 kg/month. Different treatment regimens were tested, none of which showed any efficacy. Co-pathogens were present in 5 patients (25 %). This study is indicative of this pathogen's true incidence in a cohort of non selected patients. It shows the need for further investigations on reservoir and transmission course of microsporidiosis. Key-words: Microsporidiosis - Incidence - HIV - Diarrhea.
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