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Les maladies bulleuses auto-immunes
La Revue de médecine interne 35 (2014) 166–173
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Les maladies bulleuses auto-immunes Autoimmune blistering diseases S. Duvert-Lehembre ∗ , P. Joly Clinique dermatologique, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le 5 juin 2013 Mots clés : Maladies bulleuses auto-immunes Pemphigoïde bulleuse Pemphigus Pemphigoïde des muqueuses Traitement
r é s u m é Les maladies bulleuses auto-immunes sont liées à la production d’auto-anticorps pathogènes responsables de la formation de bulles au sein de l’épiderme. Leurs mécanismes lésionnels sont maintenant mieux connus et ont permis des avancées thérapeutiques importantes. De récentes données épidémiologiques ont montré que la pemphigoïde bulleuse touchait des patients très âgés ayant fréquemment des maladies neurologiques dégénératives. Le pronostic est sévère avec une mortalité trois à six fois supérieure à la population générale. L’incidence de la pemphigoïde bulleuse est en forte augmentation. Son traitement a été révolutionné par l’utilisation de la corticothérapie locale forte en remplacement de la corticothérapie générale. Le rôle des protéines desmosomales est bien démontré dans l’initiation, la propagation et la pérennisation de la réponse auto-immune au cours du pemphigus. Plusieurs études ont montré une corrélation entre le titre des anticorps et l’activité de la maladie. Des gènes de susceptibilité du pemphigus ont pu être identifiés. Le traitement du pemphigus reste dominé par la corticothérapie générale. Le rituximab a montré des résultats très favorables dans les formes corticorésistantes ou corticodépendantes. Les autres dermatoses bulleuses avec atteinte jonctionelle sont des maladies très rares, parfois graves. De nouvelles techniques immunologiques ont permis d’améliorer leur diagnostic. Leur traitement repose principalement sur les immunosuppresseurs et reste difficile. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Autoimmune blistering diseases Bullous pemphigoid Pemphigus Mucous membrane pemphigoid Treatment
Autoimmune blistering diseases are characterized by the production of pathogenic autoantibodies that are responsible for the formation of epidermal blisters. Major advances in the understanding of the pathogenesis of these disorders have allowed the development of new therapeutic agents. Recent epidemiologic data showed that bullous pemphigoid mainly affects elderly patients. Bullous pemphigoid is often associated with degenerative neurologic disorders. A major increase in the incidence of bullous pemphigoid has been observed in France. Treatment of bullous pemphigoid is mainly based on superpotent topical corticosteroids. The role of desmosomal proteins has been demonstrated in the initiation, propagation and persistence of the autoimmune response in pemphigus. Several studies have shown a correlation between anti-desmoglein antibody titers and disease activity. Pemphigus susceptibility genes have been identified. Oral corticosteroids remain the mainstay of pemphigus treatment. Dramatic and long-lasting improvement has been recently obtained with rituximab in recalcitrant types of pemphigus. Other autoimmune junctional blistering diseases are rare entities, whose prognosis can be severe. Their diagnosis has been improved by the use of new immunological assays and immunoelectronic microscopy. Immunosupressants are widely used in severe types in order to prevent mucosal sequelae. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Duvert-Lehembre).
Les maladies bulleuses auto-immunes (MBAI) comprennent sept maladies liées à la production d’auto-anticorps pathogènes responsables de la formation de bulles au sein de l’épiderme. On distingue le pemphigus, dans lequel les auto-anticorps ciblent
0248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.04.016
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Fig. 2. Examen en immunofluorescence directe d’une biopsie en peau périlésionnelle. Marquage linéaire de la jonction dermoépidermique typique des dermatoses bulleuses de la jonction.
Fig. 1. Examen en immunofluorescence directe d’une biopsie en peau périlésionnelle. Marquage en résille au sein de l’épiderme typique de pemphigus.
les protéines d’adhésion interkératinocytaires (protéines desmosomales) et les dermatoses bulleuse de la jonction dermoépidermique (pemphigoïde bulleuse, pemphigoïde cicatricielle, pemphigoïde gestationis, dermatose à IgA linéaire, épidermolyse bulleuse acquise, dermatite herpétiforme) dans lesquelles les auto-anticorps se fixent sur différentes protéines de la jonction épiderme–derme (protéines hémidesmosomales, de la lamina lucida, lamina densa, ou des fibres d’ancrage du derme superficiel). Depuis 30 ans, la recherche clinique et biologique sur les MBAI a considérablement progressé et permis l’identification et le clonage des antigènes cibles et la compréhension des mécanismes lésionnels. Le diagnostic de ces maladies rares se fait sur l’aspect clinique des lésions, l’histologie cutanée, et l’identification et le dosage des anticorps anti-épiderme dans le sérum. L’examen en immunofluorescence directe (IFD) d’une biopsie en peau périlésionnelle reste la référence en matière de diagnostic. Elle montre un marquage en résille au sein de l’épiderme dans le pemphigus (Fig. 1), et un marquage linéaire de la jonction dermoépidermique dans les dermatoses bulleuses de la jonction (Fig. 2). La réalisation d’une IFD en peau séparée par le NaCl molaire permet de distinguer les dermatoses jonctionnelles superficielles (essentiellement la pemphigoïde bulleuse) dans lesquelles le marquage concerne le toit de la zone de clivage, des dermatoses profondes, dans lesquelles le marquage concerne le plancher de la zone de clivage. Les examens sérologiques aident pour discriminer les différentes dermatoses jonctionnelles. Ils ont également un intérêt dans le suivi pour mesurer l’activité de la maladie au cours du pemphigus et de la pemphigoïde bulleuse.
protéines des hémidesmosomes : BPAG1 (PB 230) protéine intracellulaire et BPAG2 (PB 180) qui est une protéine transmembranaire [1]. L’incidence annuelle de la PB en France est située autour de 30 cas/million d’habitants mais monte à plus de 300 cas/million d’habitants chez les sujets de plus de 80 ans. En effet, la PB touche avec prédilection les sujets âgés puisque l’âge moyen des malades en France est de 83 ans [2]. Plusieurs études ont montré que des pathologies neurologiques dégénératives comme les démences, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les troubles bipolaires étaient des facteurs de risque de la PB [3]. La mise en évidence d’une isoforme neuronale de BPAG1, protéine cible des auto-anticorps dans la PB, suggère l’existence de réactions immunologiques croisées pouvant jouer un rôle dans la survenue de PB chez des patients atteints de pathologies neurologiques [4]. Cette association doit inciter à réaliser un bilan mnésique chez les patients atteints de PB. L’incidence de la PB a été multipliée par trois en 15 ans. Cette hausse d’incidence a évolué parallèlement avec celle de la maladie d’Alzheimer, et avec l’augmentation de la prescription de médicaments psychotropes ces 20 dernières années. Cette hausse d’incidence de la PB pourrait être expliquée par le vieillissement de la population, mais surtout par l’augmentation de l’incidence des démences dans la population générale. L’incidence de la PB augmente avec l’âge des patients : ainsi, en France elle est trois fois plus fréquente dans la population âgée de plus de 85 ans que chez les sujets de 70 ans [2]. La PB est une maladie grave puisque le taux de mortalité en France est très élevé, entre 30 % et 40 % après un an de traitement, même si une large partie de cette mortalité est liée aux pathologies associées, notamment neurologiques [2,5]. 2.2. Manifestations cliniques et diagnostiques
2. Pemphigoïde bulleuse 2.1. Épidémiologie La pemphigoïde bulleuse (PB) est la plus fréquente des MBAI. Elle correspond à 70 % des dermatoses bulleuses de la jonction dermoépidermique. Les cibles des anticorps dans la PB sont deux
Cliniquement, la PB se caractérise par des bulles tendues, parfois de grande taille reposant sur une base urticarienne ou eczématiforme, distribuées de fac¸on symétrique à la racine et sur les faces de flexion des membres (Fig. 3). Les lésions s’associent à un prurit intense, précédant parfois l’apparition des bulles de plusieurs années. Des formes atypiques à type de prurigo, de dyshydrose
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Fig. 3. Lésions cutanées de pemphigoïde bulleuse. Bulles tendues sur une base urticarienne.
palmoplantaire, des formes érosives sans bulle, des formes eczématiformes, ou urticaire like sont observées dans 10 à 20 % des cas. Classiquement, l’extrémité cervicocéphalique est respectée et l’évolution non cicatricielle. Une atteinte muqueuse n’est retrouvée que dans 10 à 20 % des cas. On distingue les formes multibulleuses des formes paucibulleuses (plus ou moins de dix nouvelles bulles par jour). Les formes localisées ne concernent qu’un site anatomique. Une étude franc¸aise a validé les quatres critères suivants pour le diagnostic de PB : âge moins de 70 ans, absence d’atteinte muqueuse, absence de cicatrices atrophiques, absence de prédominance cervicocéphaliques des lésions [6]. L’histologie standard d’une bulle récente montre un clivage jonctionnel dermoépidermique associé à un infiltrat dermique de polynucléaires éosinophiles. L’examen en IFD d’une biopsie en peau péribulleuse objective des dépôts linéaires d’IgG ou de C3 le long de la jonction dermoépidermique [1]. L’IFD peut être faussement négative chez des patients déjà traités par corticoïdes [7]. L’immunofluorescence indirecte (IFI) sur coupe de peau humaine normale, met en évidence des anticorps anti-membrane basale de classe IgG dans 70 à 90 % des cas. L’analyse est qualitative et quantitative. Une IFI faiblement positive n’est pas spécifique et peut se voir dans diverses maladies prurigineuses autres que la PB. La réalisation d’une IFI sur peau séparée par le NaCl permet de séparer l’épiderme du derme au niveau de la lamina lucida. Les antigènes de la zone de jonction dermoépidermique sont mieux exposés, ce qui sensibilise la méthode de détection, et permet de distinguer les anticorps se fixant sur le versant épidermique, de ceux situés sur le versant dermique de la jonction dermoépidermique : elle montre un marquage épidermique dans la PB. À l’inverse, une IFI sur peau clivée montrant un marquage dermique élimine en pratique une pemphigoïde bulleuse [8]. La réalisation d’une IFI et d’une recherche d’anticorps antiBPAG2 par Elisa sont généralement suffisantes pour le diagnostic. L’Elisa anti-BPAG1 n’est indiqué qu’en seconde intention [9]. En effet, la combinaison des tests Elisa BPAG1 et BPAG2 ne permet d’augmenter la sensibilité que de 8 % par rapport à l’Elisa BPAG2 seul [7]. Le titre des anticorps anti-BPAG2 en Elisa est corrélé à l’étendue initiale et à l’activité de la maladie [10]. 2.3. Traitement Jusqu’à la fin des années 1990, le traitement de la pemphigoïde bulleuse reposait sur la corticothérapie générale. Il s’agit d’un traitement efficace mais les doses supérieures à 0,5 mg/kg par jour sont associées à un taux élevé d’effets indésirables graves [11]. En 2002, un essai thérapeutique franc¸ais a montré que la corticothérapie locale forte (propionate de clobétasol : 40 g/j) permettait un meilleur contrôle des lésions à trois semaines et améliorait la
survie des patients en diminuant le nombre d’effets secondaires graves dans les pemphigoïdes bulleuses étendues en comparaison avec la corticothérapie générale [12]. Un second essai thérapeutique réalisé chez 312 patients a par la suite montré l’intérêt d’un protocole « allégé » de corticothérapie locale utilisant une dose initiale de propionate de clobétasol réduite (10–30 g/j), et une durée de traitement raccourcie à quatre mois permettant de diminuer les effets secondaires de la corticothérapie locale [13]. Le traitement de première intention de la pemphigoïde bulleuse repose donc sur la corticothérapie locale à des doses variant de 10 à 30 g/j de propionate de clobétasol, en fonction de l’étendue de la maladie. Ce traitement a l’avantage de limiter les effets secondaires sévères de la corticothérapie générale chez ces patients âgés et fragiles. Néanmoins, un passage systémique du propionate de clobétasol est quasi constant à ces fortes doses et il est nécessaire de surveiller l’apparition d’effets secondaires locaux (atrophie cutanée, purpura de Bateman, surinfection cutanée) et parfois généraux (diabète, hypertension artérielle, osseux ou même psychiatriques) [14–17]. Après une décroissance très progressive des applications de la corticothérapie locale guidée par le dosage des anti–BPAG2 en Elisa, une guérison définitive peut être obtenue dans des délais variables allant de quelques mois à quelques années. Les immunosuppresseurs sont utilisés au cours de la PB dans les formes corticorésistantes ou corticodépendantes de la maladie [18,19]. Ils sont à manier avec précaution en raison des effets secondaires potentiellement sévères chez ces patients âgés. En cas de résistance à un traitement par corticothérapie locale forte, on peut associer un traitement par cyclines à visée anti-inflammatoire. Le délai de réponse est cependant relativement long, autour de quatre mois, et aucune étude contrôlée n’a prouvé l’efficacité de ce traitement [20]. Le méthotrexate s’est montré efficace en monothérapie ou associé à la corticothérapie locale forte dans la PB [21]. Il fait actuellement l’objet d’une étude franc¸aise randomisée, testant son intérêt comme traitement d’entretien après contrôle initial de la maladie par une corticothérapie locale. D’autres traitements comme le mycophénolate mofétil, le rituximab, les immunoglobulines intraveineuses ont été testés dans les formes résistantes de PB avec des résultats variables [19]. Quelques cas de réponse spectaculaire à un traitement par omalizumab (anticorps monoclonal anti-IgE) ont été récemment décrits, notamment chez un nourrisson asthmatique présentant une PB multibulleuse [22]. 2.4. Pemphigoïde bulleuse de la grossesse La pemphigoïde de la grossesse (pemphigoïde gestationis) est une forme particulière de pemphigoïde bulleuse, survenant au cours de la grossesse ou du post-partum. Sa prévalence se situe entre 1/20 000 et 1/50 000 grossesses [10]. Elle est liée à des autoanticorps anti-BPAG2 (BP 180) dont la synthèse est consécutive à une rupture de la tolérance immunologique mère–fœtus [23]. La maladie débute habituellement après le premier trimestre de grossesse par un prurit intense, associé à des papules et plaques urticariennes associées à des vésiculobulles, débutant volontiers en péri-ombilical [24]. Le principal diagnostic différentiel est l’éruption polymorphe de la grossesse qui n’est habituellement qu’urticarienne mais non bulleuse. La maladie guérit habituellement spontanément en quelques mois après l’accouchement mais peut récidiver lors de grossesses ultérieures, de fac¸on plus précoce et plus sévère. Le pronostic fœtal est dominé par la prématurité et l’hypotrophie. Des lésions transitoires de pemphigoïde néonatale liée au passage transplacentaire des anticorps sont rarement observées. L’aspect histologique et l’aspect en IFD sont comparable à celui de la pemphigoïde bulleuse. L’IFI est classiquement négative mais la recherche d’anticorps anti-BPAG2 par technique Elisa ou immunoblot est positive dans 90 % des cas [23]. Ces examens sont
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constamment négatifs dans les autres dermatoses de la grossesse [25]. Le traitement par corticothérapie locale forte est efficace et peut être utilisé en première intention [24]. La corticothérapie générale est réservée aux formes sévères de la maladie. Le traitement doit être renforcé au voisinage du terme pour éviter la survenue d’une poussée de la maladie en pré- ou en post-partum. Celle-ci peut ensuite être rapidement diminuée sur une période de six mois. 3. Pemphigus Le pemphigus est une maladie bulleuse auto-immune rare touchant la peau et les muqueuses. Il se caractérise par la production d’auto-anticorps pathogènes dirigés contre les cadhérines desmosomales transmembranaires des kératinocytes, les desmogléines 1 et 3. Cliniquement, il se traduit par la survenue de bulles flasques en peau saine, et d’érosions cutanéomuqueuses. C’est une maladie chronique pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Elle touche habituellement des sujets entre 40 et 60 ans, sans prédominance de sexe [26]. Son incidence annuelle varie d’un à 16 cas par million d’habitants [27]. On distingue trois formes anatomocliniques de pemphigus : • le pemphigus vulgaire (PV), caractérisé par une atteinte muqueuse exclusive ou cutanéomuqueuse ; • le pemphigus superficiel (PS), caractérisé par une atteinte cutanée exclusive et ; • le pemphigus paranéoplasique (PPN). 3.1. Épidémiologie et facteurs de susceptibilité La maladie n’est pas héréditaire, mais il existe des gènes de susceptibilité (antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II) responsables d’une fréquence de la maladie nettement plus élevée dans certaines populations comme chez les Juifs ashkénazes et au Japon. Une forme endémique de pemphigus superficiel a été décrite dans plusieurs régions du monde : le folgo selvagem au Brésil et en Colombie, et le pemphigus tunisien et du Maghreb. Ces pemphigus sévissent avec une prévalence très augmentée dans des zones géographiques limitées chez des populations présentant des caractéristiques épidémiologiques et génétiques particulières. Ces pemphigus endémiques font vraisemblablement intervenir des facteurs environnementaux qui ne peuvent induire la maladie que sur un terrain génétique de prédisposition. Le rôle des leishmanies transmises par différents vecteurs est suspecté dans l’induction de la maladie, tant dans le pemphigus endémique sud-américain que dans le pemphigus tunisien [28].
Fig. 4. Pemphigus vulgaire : gingivite érosive.
est liée à la production d’auto-anticorps dirigés contre la desmogléine 3 (prédominant dans les couches basales de l’épiderme et des muqueuses) responsable d’un clivage suprabasal. L’atteinte cutanée qui peut être associée à l’atteinte muqueuse au cours de certains PV est liée à la production d’auto-anticorps dirigés contre la desmogléine 1, présente exclusivement dans les couches superficielles de l’épiderme, mais qui est en revanche absente des muqueuses. 3.2.2. Pemphigus superficiel Le pemphigus superficiel représente environ 20 % des cas. L’atteinte cutanée est isolée. Dans une forme localisée, il peut mimer un lupus érythémateux ou une dermite seborrhéique. En cas d’atteinte profuse, il peut conduire à une érythrodermie desquammative [26]. L’atteinte cutanée est liée à la production d’anticorps
3.2. Différentes formes de pemphigus 3.2.1. Pemphigus vulgaire Le pemphigus vulgaire est la forme la plus fréquente de pemphigus, représentant plus de 70 % des cas. L’atteinte de la muqueuse buccale, faite d’une gingivite érosive et d’érosions douloureuses gênant l’alimentation peut être responsable d’un amaigrissement important en quelques semaines (Fig. 4). La confusion des érosions de la muqueuse buccale avec des aphtes est souvent responsable d’un retard diagnostique, ce d’autant que la maladie débute souvent par l’atteinte muqueuse. Des érosions œsophagiennes, laryngées, nasales, vaginales et rectales sont également possibles. La surinfection herpétique n’est pas rare et doit être évoquée en cas d’aggravation des lésions. L’atteinte cutanée se caractérise par des bulles flaccides à contenu clair non prurigineuses situées en peau saine et des érosions post-bulleuses (Fig. 5). Il existe un signe de Nikolsky en peau péribulleuse [26]. L’atteinte muqueuse
Fig. 5. Pemphigus vulgaire : bulles flaccides à contenu clair en peau saine et multiples érosions post-bulleuses.
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dirigés contre la desmogléine 1 responsable d’un clivage sous-corné en histologie. 3.2.3. Pemphigus paranéoplasique Le pemphigus paranéoplasique est une maladie rare caractérisée par un polymorphisme clinique associant des lésions de pemphigus, d’érythème polymorphe, de PB, ainsi que des lésions lichénoïdes. L’atteinte du versant muqueux externe des lèvres est fréquemment retrouvée. L’atteinte muqueuse est sévère, associée à une altération de l’état général. Les tumeurs associées au PPN sont avant tout des proliférations lymphoïdes : lymphomes, thymomes, tumeur de Castleman, leucémies lymphoïde chronique [26]. Une étude récente a retrouvé que l’association à une tumeur de Castleman était un facteur de bon pronostic pour le PPN. Malheureusement, son pronostic reste globalement sombre, avec un taux de mortalité variant de 50 % à 75 % [29]. 3.3. Diagnostic histologique et sérologique Dans le pemphigus, la fixation des anticorps anti-desmogléine sur les desmosomes entraîne une disjonction interkératinocytaire appelée acantholyse, responsable en histologie d’un clivage intraépidermique. Dans le cas particulier du PPN, l’histologie révèle souvent la présence de nécroses kératinocytaires associées aux signes classiques de pemphigus. L’IFD d’une biopsie réalisée en peau lésionnelle péribulleuse met en évidence des dépôts d’IgG à la surface des kératinocytes, donnant un marquage en « résille », ou en « maille de filet ». Cet aspect est très spécifique du pemphigus. L’IFI permet la mise en évidence d’anticorps anti-substance intercellulaire dont le titre est corrélé à l’activité de la maladie [30]. L’IFI est moins sensible que l’IFD. L’IFI sur vessie de rat est positive dans le PPN et permet de le différencier des autres formes de pemphigus. Le profil immunologique des auto-anticorps est corrélé au phénotype clinique de la maladie : l’Elisa permet de détecter les anticorps anti-desmogléine 1 (au cours du PS et des PV avec atteinte cutanée) et les anticorps anti-desmogléine 3 qui sont spécifiques des atteintes muqueuses et ne sont détectés qu’au cours du PV et du PPN [31]. L’examen du sérum en immunoempreinte permet de reconnaître des anticorps anti-plakines spécifiques du PPN [1]. Le pemphigus représente une des rares maladies auto-immunes dans laquelle la pathogénicité des auto-anticorps a pu être montrée. En effet, ils peuvent induire une acantholyse in vitro sur des cultures de peau humaine, mais aussi in vivo après injection à des souris [1]. La corrélation entre l’activité de la maladie et le titre des anticorps détectés en Elisa a été clairement démontrée [31]. 3.4. Pronostic et traitement Un consensus international a été établi en 2008 pour définir la maladie, les objectifs de la prise en charge et de la réponse thérapeutique (contrôle de la maladie, rémission, rechute, traitement minimum) [32]. Le pronostic du pemphigus a été révolutionné par l’avènement des corticoïdes de synthèses dans les années 1950, faisant reculer la mortalité de 80 à 30 % [33]. La cicatrisation des lésions est cependant très lente, de l’ordre de quelques semaines à quelques mois après instauration du traitement. La décroissance de la corticothérapie se fait ensuite très lentement sur plusieurs années, guidée par le titre Elisa des anticorps. Cependant, la morbi-mortalité liée à la corticothérapie générale est notable [14–17,34]. Des traitements immunosuppresseurs peuvent être associés à la corticothérapie générale (mycophénolate mofétil, aziathioprine, méthotrexate, cyclophosphamide et ciclosporine), soit d’emblée dans le but d’épargne cortisonique, soit secondairement en cas
de corticodépendance ou de corticorésistance. Très peu d’études randomisées ont pu montrer l’intérêt des immunosuppresseurs en première intention, la plupart des études n’ayant montré aucune différence par rapport à la corticothérapie générale seule, en termes de contrôle de la maladie ou en termes de rechute. Dans la plupart de ces études, les patients traités par immunosuppresseurs en première intention avaient un taux d’effets secondaires plus élevé [35–37]. Les immunoglobulines intraveineuses peuvent être nécessaires dans des cas de pemphigus sévères récalcitrants, et semblent efficaces au moins à court terme mais sont un traitement onéreux qui nécessite certaines précautions et dont la durée reste à définir [38]. La dapsone peut être efficace dans les PS, seule ou le plus souvent en association à une corticothérapie locale ou générale [39]. L’utilisation du rituximab dans le pemphigus a été rapportée depuis 2002 et de nombreux cas cliniques et petites séries ont montré des résultats favorables en particulier chez des patients qui n’avaient pas répondu à des traitements conventionnels. Le rationnel de l’utilisation du rituximab dans les maladies bulleuses auto-immunes repose sur le rôle pathogène des auto-anticorps, et sur le rôle de cellules présentatrices d’antigène des lymphocytes B qui leur permet d’activer des lymphocytes T spécifiques d’antigènes. Le rituximab semble capable d’induire une modification du répertoire B avec disparition des populations autoréactives et la reconstitution d’un répertoire B normal, expliquant des rémissions prolongées chez les patients traités [40]. En 2007, une étude franc¸aise a montré l’efficacité du rituximab chez des patients atteint de pemphigus sévère, avec une réponse complète trois mois après le traitement chez 86 % des patients. Le taux d’effets secondaires sévères était d’environ 10 %. La dose moyenne de corticoïde chez les malades initialement corticorésistants a pu être réduite de 94 mg/j au début de l’étude à 12 mg/j à la fin de celle-ci. L’amélioration des lésions cliniques était corrélées à la réduction des anticorps anti-desmogléine 1 et à un moindre degré, des anticorps antidesmogléine 3 chez les patients en rémission. Le rituximab ne semblait pas influencer le niveau des IgG sériques totales [41]. Bien que le rituximab n’ait pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les maladies bulleuses auto-immunes, certaines indications sont reconnues comme acceptables par l’Afssaps dans le cadre d’un protocole thérapeutique temporaire : pemphigus corticorésistant, corticodépendant ou en cas de contre-indication aux corticoïdes, et pemphigus résistant ou contre-indiquant les immunosuppresseurs. Le rituximab reste pour l’instant un traitement de seconde intention dans le pemphigus en raison de son coût et d’effets secondaires potentiellement sévères, mais il est actuellement à l’essai en traitement de première intention dans le pemphigus. 4. Autres dermatoses bulleuses jonctionnelles À l’exception de la dermatite herpétiforme, ces maladies peuvent se présenter avec une atteinte muqueuse prédominante parfois grave, correspondant à un clivage jonctionnel profond. Toutes les muqueuses peuvent êtres atteintes : bouche, voies aériennes supérieures, œsophage, muqueuses génitales, anus et œil. Il s’agit de maladies très rares dont le diagnostic est parfois difficile. 4.1. Pemphigoïde cicatricielle La pemphigoïde cicatricielle (PC) survient préférentiellement entre 60 et 70 ans, avec une certaine prédominance féminine. Son incidence est de 70 nouveaux cas par an en France. Cliniquement, on observe des lésions bulleuses, érosives ou cicatricielles, prédominant sur la région cervicocéphalique, ainsi qu’une atteinte
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des muqueuses orale, génitale, anale ou plus rarement conjonctivale, qui peuvent être isolées, ou s’associer entre elles, ou encore s’accompagner de lésions cutanées. L’atteinte oculaire est rare mais potentiellement grave. Elle se caractérise par une conjonctivite fibrosante avec néovaisseaux cornéens pouvant aboutir à la cécité. L’atteinte laryngée peut engager le pronostic vital en cas d’évolution sténosante [42]. Le polymorphisme clinique de la PC est corrélé aux différentes cibles antigéniques identifiées : l’antigène BPAG2 est la cible principale, mais d’autres protéines ont été identifiées comme l’antigènes BPAG1, les laminines 5 et 6, l’intégrine ␣6 et 4 et le collagène 7 [43]. L’histologie standard et l’IFD montrent des dépôts linéaires d’IgG et parfois d’IgA le long de la jonction dermoépidermique. Les examens sérologiques sont peu performants pour le diagnostic de PC puisque l’IFI sur peau clivée peut être positive sur le versant épidermique, dermique ou mixte. L’Elisa et l’immunoblot montrent inconstamment des anticorps anti-BPAG2 ou plus rarement des anticorps anti-BPAG1 [42]. Le diagnostic de certitude requiert parfois de réaliser un examen en immunomicroscopie électronique (IME) qui retrouve des dépôts d’IgG et parfois d’IgA sur la partie inférieure de la lamina lucida débordant sur la lamina densa [44]. Le traitement repose sur la dapsone ou salazopyrine, le mycophénolate mofétil dans les PC de sévérité modérée, et sur le cyclophosphamide (bolus ou per os), les immunoglobulines intraveineuses, ou pour certains le rituximab ou l’étanercept dans les PC les plus graves. La dapsone constitue le traitement de première intention à la posologie de 100 à 150 mg/j [45]. La salazopyrine est indiquée en cas de contre-indication ou d’intolérance à la dapsone mais son utilisation reste limitée en raison du risque élevé de toxidermie [46]. La corticothérapie générale peut être utile pour contrôler une poussée de la maladie sur une durée de quelques mois. Les cyclines sont efficaces sur les douleurs oropharyngées par leur effet antiinflammatoire [47]. Le cyclophosphamide est utilisé soit par voie orale, soit en bolus intraveineux mensuels dans les formes oculaires sévères et dans les formes muqueuses résistantes [48]. Les anti-TNF␣ et notamment l’étanercept ont une place qui reste à définir dans les formes oculaires menac¸ant le pronostic visuel. Le rationnel physiopathologique de l’étanercept dans la PC repose sur le rôle profibrosant du TNF␣ maintenant clairement établi [49]. Le mycophénolate mofétil est utile dans les formes muqueuses sévères ou réfractaires à la dapsone [50]. Le rituximab, réservé aux formes oculaires sévères résistantes au cyclophosphamide, a montré récemment des résultats prometteurs et un délai d’action rapide de quelques semaines sur les lésions [51]. Une prise en charge multidisciplinaire avec notamment un suivi annuel ophtalmologique, voire ORL est essentiel pour le suivi de ces patients. 4.2. Dermatose linéaire à IgA La dermatose à IgA linéaire (DIGAL) est une dermatose bulleuse auto-immune jonctionnelle rare dont l’incidence est estimée à moins d’un cas par million d’habitants par an en France [52]. C’est la MBAI la plus fréquente de l’enfant. La DIGAL est caractérisée par des anticorps IgA pathogènes dirigés typiquement contre un fragment protéolytique de BPAG2 mais aussi contre d’autres constituants de la membrane basale. La maladie peut être idiopathique ou déclenchée par certains médicaments, dont la vancomycine avec laquelle de nombreux cas ont été décrits. La maladie survient alors quelques jours à quelques semaines après l’introduction du médicament et la guérison en quelques jours après l’arrêt de celui-ci, sans nécessité d’introduire un traitement de fond [53]. L’association de la DIGAL aux maladies inflammatoires digestives est par ailleurs clairement établie [54].
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La DIGAL se manifeste par des bulles en peau saine fréquemment regroupées de fac¸on herpétiforme, en « rosettes » et disposées préférentiellement sur le visage et le périnée. Des formes trompeuses existent, et notamment une forme de type Lyell. L’atteinte muqueuse est rare chez l’enfant et dans les formes médicamenteuses de l’adulte [55]. L’histologie retrouve un infiltrat de polynucléaires neutrophiles et l’IFD montre un marquage linéaire d’IgA parfois associé à du C3. L’IFI est le plus souvent négative. L’IFI sur peau clivée retrouve en général un marquage au toit de la bulle, bien que des formes profondes dermiques aient été décrites [55]. En cas de doute diagnostique, l’IME permet de trancher en montrant un marquage évocateur, typiquement en miroir de part et d’autre de la lamina densa [56]. Le traitement de référence de la DIGAL est la dapsone (qui dispose d’une AMM dans cette indication), débutée entre 50 et 100 mg/j. D’autres traitements sont possibles : sulfapyridine, colchicine. En cas de formes résistantes, on peut proposer une corticothérapie générale, du mycophénolate mofétil ou des immunoglobulines intraveineuses [57]. 4.3. Épidermolyse bulleuse acquise L’épidermolyse bulleuse acquise (EBA) est la plus rare des MBAI. Elle survient secondairement à la production d’anticorps anti-collagène 7 ayant pour cible les fibrilles d’ancrage du derme superficiel [58]. Son incidence annuelle est évaluée à environ 0,26 cas/million d’habitants [52]. Elle survient à tout âge avec une prédisposition génétique chez les sujets noirs [59]. Chez l’enfant, c’est la MBAI la plus fréquente après la DIGAL. La forme classique se caractérise par des bulles tendues non inflammatoires et des vésicules disposées sur des zones de microtraumatisme et d’évolution cicatricielle avec des grains de millium. Elle peut être confondue avec une porphyrie cutanée tardive ou une épidermolyse bulleuse génétique. D’autres formes cliniques aiguës et inflammatoires existent, pouvant mimer une PB, une PC, une DIGAL. L’atteinte muqueuse peut être très sévère et engager le pronostic vital, surtout en cas d’atteinte ORL ou œsophagienne [58,60]. L’association de l’EBA aux maladies inflammatoires chroniques intestinales et notamment la maladie de Crohn a été clairement établie. Le diagnostic d’EBA repose sur l’histologie standard et l’IFD, en faveur d’une dermatose jonctionnelle. L’IFI classique est inconstamment positive, et à taux faible. L’IFI sur peau clivée est l’examen de choix et montre un marquage dermique pur. L’immunoblot sur extrait dermique met en évidence, dans environ 60 % des cas, une bande à 290 kDa correspondant à la chaîne alpha du collagène 7 ou à 145 kDa correspondant à sa portion globulaire N terminale non collagénique NC1 [60,61]. La présence d’un anticorps anti-collagène 7 peut être mis en évidence en IFI par mise en contact du sérum avec des cellules transfectées exprimant à leur surface du collagène 7 [62]. Plusieurs Elisa anti-collagène 7 sont actuellement commercialisés, avec globalement une bonne sensibilité, mais une spécificité variable. L’IME peut être indiquée pour le diagnostic d’EBA en cas de discordance des données de l’IFI sur peau clivée et de l’Elisa : elle montre des dépôts d’IgG sur les fibres de collagène du derme superficiel [60,61]. Le traitement de l’EBA est difficile car l’évolution de la maladie est prolongée. La maladie est habituellement réfractaire à la corticothérapie générale. Les formes peu sévères relèvent habituellement d’une corticothérapie locale et de la dapsone. Les formes sévères sont traitées par ciclosporine en première intention et en cas d’échec par immunoglobulines intraveineuses, rituximab ou éventuellement photochimiothérapie extracorporelle. Seule la dapsone a l’AMM dans cette indication. La corticothérapie générale
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est réservée aux poussées inflammatoires avec situations d’urgence (œdème laryngé) [63]. 4.4. Dermatite herpétiforme La dermatite herpétiforme est une MBAI dont l’incidence annuelle est d’environ deux cas/million d’habitants. Elle s’associe quasi constamment à une entéropathie au gluten. Elle est due à des auto-anticorps anti-transglutaminase épidermique. Elle survient sur un terrain génétique particulier avec une prédisposition des sujets HLA DQ2 ou DQ8. Cliniquement, la maladie se caractérise par une éruption vésiculeuse très prurigineuse disposée préférentiellement de fac¸on symétrique sur les genoux, les coudes et les fesses. Une symptomatologie clinique de maladie cœliaque est présente dans 15 % des cas. Le diagnostic est porté sur l’association d’un marquage granuleux d’IgA ± C3 au sommet des papilles dermiques et de la détection quasi constante à la phase active d’anticorps antitransglutaminase [64]. La biopsie duodénale montre une atrophie villositaire dans deux tiers des cas. La dermatite herpétiforme peut être associée à d’autres maladies auto-immunes, mais surtout à terme à un lymphome digestif [65]. Le traitement repose sur la dapsone pour les lésions cutanées (inefficace sur l’atrophie villositaire) et sur le régime sans gluten en cas d’atrophie villositaire pour limiter le risque de survenue d’un lymphome digestif. 5. Conclusion Les maladies bulleuses auto-immunes sont multiples et de diagnostic parfois difficile. La découverte de nouvelles cibles antigéniques permettent encore de reconnaître de nouvelles entités comme la pemphigoïde à anticorps anti-P200 d’individualisation récente [66]. La base du traitement de ces maladies reste actuellement la corticothérapie locale ou générale et les immunosuppresseurs. L’émergence de thérapies ciblées modifiera vraisemblablement à l’avenir la stratégie thérapeutique de ces maladies. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Mouquet H, Gilbert D, Musette P, Tron F, Joly P. Molecular advances in pathogenesis of autoimmune blistering skin diseases. Ann Dermatol Venereol 2005;132:231–42. [2] Joly P, Baricault S, Sparsa A, Bernard P, Bedane C, Duvert-Lehembre S, et al. Incidence and mortality of bullous pemphigoid in France. J Invest Dermatol 2012;132:1998–2004. [3] Langan SM, Groves RW, West J. The relationship between neurological disease and bullous pemphigoid: a population-based case-control study. J Invest Dermatol 2011;131:631–6. [4] Chen J, Li L, Chen J, Zeng Y, Xu H, Song Y, et al. Sera of elderly bullous pemphigoid patients with associated neurological diseases recognize bullous pemphigoid antigens in the human brain. Gerontology 2011;57:211–6. [5] Joly P, Benichou J, Lok C, Hellot MF, Saiag P, Tancrede-Bohin E, et al. Prediction of survival for patients with bullous pemphigoid – A prospective study. Arch Dermatol 2005;141:691–8. [6] Vaillant L, Bernard P, Joly P, Prost C, Labeille B, Bedane C, et al. Evaluation of clinical criteria for diagnosis of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1998;134:1075–80. [7] Roussel A, Benichou J, Randriamanantany ZA, Gilbert D, Drenovska K, Houivet E, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay for the combination of bullous pemphigoid antigens 1 and 2 in the diagnosis of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2011;147:293–8. [8] Di Zenzo G, Marazza G, Borradori L. Bullous pemphigoid: physiopathology, clinical features and management. Adv Dermatol 2007;23:257–88. [9] Schmidt E, Obe K, Brocker EB, Zillikens D. Serum levels of autoantibodies to BP180 correlate with disease activity in patients with bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2000;136:174–8.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Les maladies bulleuses auto-immunes Autoimmune blistering diseases S. Duvert-Lehembre ∗ , P. Joly Clinique dermatologique, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le 5 juin 2013 Mots clés : Maladies bulleuses auto-immunes Pemphigoïde bulleuse Pemphigus Pemphigoïde des muqueuses Traitement
r é s u m é Les maladies bulleuses auto-immunes sont liées à la production d’auto-anticorps pathogènes responsables de la formation de bulles au sein de l’épiderme. Leurs mécanismes lésionnels sont maintenant mieux connus et ont permis des avancées thérapeutiques importantes. De récentes données épidémiologiques ont montré que la pemphigoïde bulleuse touchait des patients très âgés ayant fréquemment des maladies neurologiques dégénératives. Le pronostic est sévère avec une mortalité trois à six fois supérieure à la population générale. L’incidence de la pemphigoïde bulleuse est en forte augmentation. Son traitement a été révolutionné par l’utilisation de la corticothérapie locale forte en remplacement de la corticothérapie générale. Le rôle des protéines desmosomales est bien démontré dans l’initiation, la propagation et la pérennisation de la réponse auto-immune au cours du pemphigus. Plusieurs études ont montré une corrélation entre le titre des anticorps et l’activité de la maladie. Des gènes de susceptibilité du pemphigus ont pu être identifiés. Le traitement du pemphigus reste dominé par la corticothérapie générale. Le rituximab a montré des résultats très favorables dans les formes corticorésistantes ou corticodépendantes. Les autres dermatoses bulleuses avec atteinte jonctionelle sont des maladies très rares, parfois graves. De nouvelles techniques immunologiques ont permis d’améliorer leur diagnostic. Leur traitement repose principalement sur les immunosuppresseurs et reste difficile. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Autoimmune blistering diseases Bullous pemphigoid Pemphigus Mucous membrane pemphigoid Treatment
Autoimmune blistering diseases are characterized by the production of pathogenic autoantibodies that are responsible for the formation of epidermal blisters. Major advances in the understanding of the pathogenesis of these disorders have allowed the development of new therapeutic agents. Recent epidemiologic data showed that bullous pemphigoid mainly affects elderly patients. Bullous pemphigoid is often associated with degenerative neurologic disorders. A major increase in the incidence of bullous pemphigoid has been observed in France. Treatment of bullous pemphigoid is mainly based on superpotent topical corticosteroids. The role of desmosomal proteins has been demonstrated in the initiation, propagation and persistence of the autoimmune response in pemphigus. Several studies have shown a correlation between anti-desmoglein antibody titers and disease activity. Pemphigus susceptibility genes have been identified. Oral corticosteroids remain the mainstay of pemphigus treatment. Dramatic and long-lasting improvement has been recently obtained with rituximab in recalcitrant types of pemphigus. Other autoimmune junctional blistering diseases are rare entities, whose prognosis can be severe. Their diagnosis has been improved by the use of new immunological assays and immunoelectronic microscopy. Immunosupressants are widely used in severe types in order to prevent mucosal sequelae. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Duvert-Lehembre).
Les maladies bulleuses auto-immunes (MBAI) comprennent sept maladies liées à la production d’auto-anticorps pathogènes responsables de la formation de bulles au sein de l’épiderme. On distingue le pemphigus, dans lequel les auto-anticorps ciblent
0248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.04.016
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Fig. 2. Examen en immunofluorescence directe d’une biopsie en peau périlésionnelle. Marquage linéaire de la jonction dermoépidermique typique des dermatoses bulleuses de la jonction.
Fig. 1. Examen en immunofluorescence directe d’une biopsie en peau périlésionnelle. Marquage en résille au sein de l’épiderme typique de pemphigus.
les protéines d’adhésion interkératinocytaires (protéines desmosomales) et les dermatoses bulleuse de la jonction dermoépidermique (pemphigoïde bulleuse, pemphigoïde cicatricielle, pemphigoïde gestationis, dermatose à IgA linéaire, épidermolyse bulleuse acquise, dermatite herpétiforme) dans lesquelles les auto-anticorps se fixent sur différentes protéines de la jonction épiderme–derme (protéines hémidesmosomales, de la lamina lucida, lamina densa, ou des fibres d’ancrage du derme superficiel). Depuis 30 ans, la recherche clinique et biologique sur les MBAI a considérablement progressé et permis l’identification et le clonage des antigènes cibles et la compréhension des mécanismes lésionnels. Le diagnostic de ces maladies rares se fait sur l’aspect clinique des lésions, l’histologie cutanée, et l’identification et le dosage des anticorps anti-épiderme dans le sérum. L’examen en immunofluorescence directe (IFD) d’une biopsie en peau périlésionnelle reste la référence en matière de diagnostic. Elle montre un marquage en résille au sein de l’épiderme dans le pemphigus (Fig. 1), et un marquage linéaire de la jonction dermoépidermique dans les dermatoses bulleuses de la jonction (Fig. 2). La réalisation d’une IFD en peau séparée par le NaCl molaire permet de distinguer les dermatoses jonctionnelles superficielles (essentiellement la pemphigoïde bulleuse) dans lesquelles le marquage concerne le toit de la zone de clivage, des dermatoses profondes, dans lesquelles le marquage concerne le plancher de la zone de clivage. Les examens sérologiques aident pour discriminer les différentes dermatoses jonctionnelles. Ils ont également un intérêt dans le suivi pour mesurer l’activité de la maladie au cours du pemphigus et de la pemphigoïde bulleuse.
protéines des hémidesmosomes : BPAG1 (PB 230) protéine intracellulaire et BPAG2 (PB 180) qui est une protéine transmembranaire [1]. L’incidence annuelle de la PB en France est située autour de 30 cas/million d’habitants mais monte à plus de 300 cas/million d’habitants chez les sujets de plus de 80 ans. En effet, la PB touche avec prédilection les sujets âgés puisque l’âge moyen des malades en France est de 83 ans [2]. Plusieurs études ont montré que des pathologies neurologiques dégénératives comme les démences, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les troubles bipolaires étaient des facteurs de risque de la PB [3]. La mise en évidence d’une isoforme neuronale de BPAG1, protéine cible des auto-anticorps dans la PB, suggère l’existence de réactions immunologiques croisées pouvant jouer un rôle dans la survenue de PB chez des patients atteints de pathologies neurologiques [4]. Cette association doit inciter à réaliser un bilan mnésique chez les patients atteints de PB. L’incidence de la PB a été multipliée par trois en 15 ans. Cette hausse d’incidence a évolué parallèlement avec celle de la maladie d’Alzheimer, et avec l’augmentation de la prescription de médicaments psychotropes ces 20 dernières années. Cette hausse d’incidence de la PB pourrait être expliquée par le vieillissement de la population, mais surtout par l’augmentation de l’incidence des démences dans la population générale. L’incidence de la PB augmente avec l’âge des patients : ainsi, en France elle est trois fois plus fréquente dans la population âgée de plus de 85 ans que chez les sujets de 70 ans [2]. La PB est une maladie grave puisque le taux de mortalité en France est très élevé, entre 30 % et 40 % après un an de traitement, même si une large partie de cette mortalité est liée aux pathologies associées, notamment neurologiques [2,5]. 2.2. Manifestations cliniques et diagnostiques
2. Pemphigoïde bulleuse 2.1. Épidémiologie La pemphigoïde bulleuse (PB) est la plus fréquente des MBAI. Elle correspond à 70 % des dermatoses bulleuses de la jonction dermoépidermique. Les cibles des anticorps dans la PB sont deux
Cliniquement, la PB se caractérise par des bulles tendues, parfois de grande taille reposant sur une base urticarienne ou eczématiforme, distribuées de fac¸on symétrique à la racine et sur les faces de flexion des membres (Fig. 3). Les lésions s’associent à un prurit intense, précédant parfois l’apparition des bulles de plusieurs années. Des formes atypiques à type de prurigo, de dyshydrose
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Fig. 3. Lésions cutanées de pemphigoïde bulleuse. Bulles tendues sur une base urticarienne.
palmoplantaire, des formes érosives sans bulle, des formes eczématiformes, ou urticaire like sont observées dans 10 à 20 % des cas. Classiquement, l’extrémité cervicocéphalique est respectée et l’évolution non cicatricielle. Une atteinte muqueuse n’est retrouvée que dans 10 à 20 % des cas. On distingue les formes multibulleuses des formes paucibulleuses (plus ou moins de dix nouvelles bulles par jour). Les formes localisées ne concernent qu’un site anatomique. Une étude franc¸aise a validé les quatres critères suivants pour le diagnostic de PB : âge moins de 70 ans, absence d’atteinte muqueuse, absence de cicatrices atrophiques, absence de prédominance cervicocéphaliques des lésions [6]. L’histologie standard d’une bulle récente montre un clivage jonctionnel dermoépidermique associé à un infiltrat dermique de polynucléaires éosinophiles. L’examen en IFD d’une biopsie en peau péribulleuse objective des dépôts linéaires d’IgG ou de C3 le long de la jonction dermoépidermique [1]. L’IFD peut être faussement négative chez des patients déjà traités par corticoïdes [7]. L’immunofluorescence indirecte (IFI) sur coupe de peau humaine normale, met en évidence des anticorps anti-membrane basale de classe IgG dans 70 à 90 % des cas. L’analyse est qualitative et quantitative. Une IFI faiblement positive n’est pas spécifique et peut se voir dans diverses maladies prurigineuses autres que la PB. La réalisation d’une IFI sur peau séparée par le NaCl permet de séparer l’épiderme du derme au niveau de la lamina lucida. Les antigènes de la zone de jonction dermoépidermique sont mieux exposés, ce qui sensibilise la méthode de détection, et permet de distinguer les anticorps se fixant sur le versant épidermique, de ceux situés sur le versant dermique de la jonction dermoépidermique : elle montre un marquage épidermique dans la PB. À l’inverse, une IFI sur peau clivée montrant un marquage dermique élimine en pratique une pemphigoïde bulleuse [8]. La réalisation d’une IFI et d’une recherche d’anticorps antiBPAG2 par Elisa sont généralement suffisantes pour le diagnostic. L’Elisa anti-BPAG1 n’est indiqué qu’en seconde intention [9]. En effet, la combinaison des tests Elisa BPAG1 et BPAG2 ne permet d’augmenter la sensibilité que de 8 % par rapport à l’Elisa BPAG2 seul [7]. Le titre des anticorps anti-BPAG2 en Elisa est corrélé à l’étendue initiale et à l’activité de la maladie [10]. 2.3. Traitement Jusqu’à la fin des années 1990, le traitement de la pemphigoïde bulleuse reposait sur la corticothérapie générale. Il s’agit d’un traitement efficace mais les doses supérieures à 0,5 mg/kg par jour sont associées à un taux élevé d’effets indésirables graves [11]. En 2002, un essai thérapeutique franc¸ais a montré que la corticothérapie locale forte (propionate de clobétasol : 40 g/j) permettait un meilleur contrôle des lésions à trois semaines et améliorait la
survie des patients en diminuant le nombre d’effets secondaires graves dans les pemphigoïdes bulleuses étendues en comparaison avec la corticothérapie générale [12]. Un second essai thérapeutique réalisé chez 312 patients a par la suite montré l’intérêt d’un protocole « allégé » de corticothérapie locale utilisant une dose initiale de propionate de clobétasol réduite (10–30 g/j), et une durée de traitement raccourcie à quatre mois permettant de diminuer les effets secondaires de la corticothérapie locale [13]. Le traitement de première intention de la pemphigoïde bulleuse repose donc sur la corticothérapie locale à des doses variant de 10 à 30 g/j de propionate de clobétasol, en fonction de l’étendue de la maladie. Ce traitement a l’avantage de limiter les effets secondaires sévères de la corticothérapie générale chez ces patients âgés et fragiles. Néanmoins, un passage systémique du propionate de clobétasol est quasi constant à ces fortes doses et il est nécessaire de surveiller l’apparition d’effets secondaires locaux (atrophie cutanée, purpura de Bateman, surinfection cutanée) et parfois généraux (diabète, hypertension artérielle, osseux ou même psychiatriques) [14–17]. Après une décroissance très progressive des applications de la corticothérapie locale guidée par le dosage des anti–BPAG2 en Elisa, une guérison définitive peut être obtenue dans des délais variables allant de quelques mois à quelques années. Les immunosuppresseurs sont utilisés au cours de la PB dans les formes corticorésistantes ou corticodépendantes de la maladie [18,19]. Ils sont à manier avec précaution en raison des effets secondaires potentiellement sévères chez ces patients âgés. En cas de résistance à un traitement par corticothérapie locale forte, on peut associer un traitement par cyclines à visée anti-inflammatoire. Le délai de réponse est cependant relativement long, autour de quatre mois, et aucune étude contrôlée n’a prouvé l’efficacité de ce traitement [20]. Le méthotrexate s’est montré efficace en monothérapie ou associé à la corticothérapie locale forte dans la PB [21]. Il fait actuellement l’objet d’une étude franc¸aise randomisée, testant son intérêt comme traitement d’entretien après contrôle initial de la maladie par une corticothérapie locale. D’autres traitements comme le mycophénolate mofétil, le rituximab, les immunoglobulines intraveineuses ont été testés dans les formes résistantes de PB avec des résultats variables [19]. Quelques cas de réponse spectaculaire à un traitement par omalizumab (anticorps monoclonal anti-IgE) ont été récemment décrits, notamment chez un nourrisson asthmatique présentant une PB multibulleuse [22]. 2.4. Pemphigoïde bulleuse de la grossesse La pemphigoïde de la grossesse (pemphigoïde gestationis) est une forme particulière de pemphigoïde bulleuse, survenant au cours de la grossesse ou du post-partum. Sa prévalence se situe entre 1/20 000 et 1/50 000 grossesses [10]. Elle est liée à des autoanticorps anti-BPAG2 (BP 180) dont la synthèse est consécutive à une rupture de la tolérance immunologique mère–fœtus [23]. La maladie débute habituellement après le premier trimestre de grossesse par un prurit intense, associé à des papules et plaques urticariennes associées à des vésiculobulles, débutant volontiers en péri-ombilical [24]. Le principal diagnostic différentiel est l’éruption polymorphe de la grossesse qui n’est habituellement qu’urticarienne mais non bulleuse. La maladie guérit habituellement spontanément en quelques mois après l’accouchement mais peut récidiver lors de grossesses ultérieures, de fac¸on plus précoce et plus sévère. Le pronostic fœtal est dominé par la prématurité et l’hypotrophie. Des lésions transitoires de pemphigoïde néonatale liée au passage transplacentaire des anticorps sont rarement observées. L’aspect histologique et l’aspect en IFD sont comparable à celui de la pemphigoïde bulleuse. L’IFI est classiquement négative mais la recherche d’anticorps anti-BPAG2 par technique Elisa ou immunoblot est positive dans 90 % des cas [23]. Ces examens sont
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constamment négatifs dans les autres dermatoses de la grossesse [25]. Le traitement par corticothérapie locale forte est efficace et peut être utilisé en première intention [24]. La corticothérapie générale est réservée aux formes sévères de la maladie. Le traitement doit être renforcé au voisinage du terme pour éviter la survenue d’une poussée de la maladie en pré- ou en post-partum. Celle-ci peut ensuite être rapidement diminuée sur une période de six mois. 3. Pemphigus Le pemphigus est une maladie bulleuse auto-immune rare touchant la peau et les muqueuses. Il se caractérise par la production d’auto-anticorps pathogènes dirigés contre les cadhérines desmosomales transmembranaires des kératinocytes, les desmogléines 1 et 3. Cliniquement, il se traduit par la survenue de bulles flasques en peau saine, et d’érosions cutanéomuqueuses. C’est une maladie chronique pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Elle touche habituellement des sujets entre 40 et 60 ans, sans prédominance de sexe [26]. Son incidence annuelle varie d’un à 16 cas par million d’habitants [27]. On distingue trois formes anatomocliniques de pemphigus : • le pemphigus vulgaire (PV), caractérisé par une atteinte muqueuse exclusive ou cutanéomuqueuse ; • le pemphigus superficiel (PS), caractérisé par une atteinte cutanée exclusive et ; • le pemphigus paranéoplasique (PPN). 3.1. Épidémiologie et facteurs de susceptibilité La maladie n’est pas héréditaire, mais il existe des gènes de susceptibilité (antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II) responsables d’une fréquence de la maladie nettement plus élevée dans certaines populations comme chez les Juifs ashkénazes et au Japon. Une forme endémique de pemphigus superficiel a été décrite dans plusieurs régions du monde : le folgo selvagem au Brésil et en Colombie, et le pemphigus tunisien et du Maghreb. Ces pemphigus sévissent avec une prévalence très augmentée dans des zones géographiques limitées chez des populations présentant des caractéristiques épidémiologiques et génétiques particulières. Ces pemphigus endémiques font vraisemblablement intervenir des facteurs environnementaux qui ne peuvent induire la maladie que sur un terrain génétique de prédisposition. Le rôle des leishmanies transmises par différents vecteurs est suspecté dans l’induction de la maladie, tant dans le pemphigus endémique sud-américain que dans le pemphigus tunisien [28].
Fig. 4. Pemphigus vulgaire : gingivite érosive.
est liée à la production d’auto-anticorps dirigés contre la desmogléine 3 (prédominant dans les couches basales de l’épiderme et des muqueuses) responsable d’un clivage suprabasal. L’atteinte cutanée qui peut être associée à l’atteinte muqueuse au cours de certains PV est liée à la production d’auto-anticorps dirigés contre la desmogléine 1, présente exclusivement dans les couches superficielles de l’épiderme, mais qui est en revanche absente des muqueuses. 3.2.2. Pemphigus superficiel Le pemphigus superficiel représente environ 20 % des cas. L’atteinte cutanée est isolée. Dans une forme localisée, il peut mimer un lupus érythémateux ou une dermite seborrhéique. En cas d’atteinte profuse, il peut conduire à une érythrodermie desquammative [26]. L’atteinte cutanée est liée à la production d’anticorps
3.2. Différentes formes de pemphigus 3.2.1. Pemphigus vulgaire Le pemphigus vulgaire est la forme la plus fréquente de pemphigus, représentant plus de 70 % des cas. L’atteinte de la muqueuse buccale, faite d’une gingivite érosive et d’érosions douloureuses gênant l’alimentation peut être responsable d’un amaigrissement important en quelques semaines (Fig. 4). La confusion des érosions de la muqueuse buccale avec des aphtes est souvent responsable d’un retard diagnostique, ce d’autant que la maladie débute souvent par l’atteinte muqueuse. Des érosions œsophagiennes, laryngées, nasales, vaginales et rectales sont également possibles. La surinfection herpétique n’est pas rare et doit être évoquée en cas d’aggravation des lésions. L’atteinte cutanée se caractérise par des bulles flaccides à contenu clair non prurigineuses situées en peau saine et des érosions post-bulleuses (Fig. 5). Il existe un signe de Nikolsky en peau péribulleuse [26]. L’atteinte muqueuse
Fig. 5. Pemphigus vulgaire : bulles flaccides à contenu clair en peau saine et multiples érosions post-bulleuses.
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dirigés contre la desmogléine 1 responsable d’un clivage sous-corné en histologie. 3.2.3. Pemphigus paranéoplasique Le pemphigus paranéoplasique est une maladie rare caractérisée par un polymorphisme clinique associant des lésions de pemphigus, d’érythème polymorphe, de PB, ainsi que des lésions lichénoïdes. L’atteinte du versant muqueux externe des lèvres est fréquemment retrouvée. L’atteinte muqueuse est sévère, associée à une altération de l’état général. Les tumeurs associées au PPN sont avant tout des proliférations lymphoïdes : lymphomes, thymomes, tumeur de Castleman, leucémies lymphoïde chronique [26]. Une étude récente a retrouvé que l’association à une tumeur de Castleman était un facteur de bon pronostic pour le PPN. Malheureusement, son pronostic reste globalement sombre, avec un taux de mortalité variant de 50 % à 75 % [29]. 3.3. Diagnostic histologique et sérologique Dans le pemphigus, la fixation des anticorps anti-desmogléine sur les desmosomes entraîne une disjonction interkératinocytaire appelée acantholyse, responsable en histologie d’un clivage intraépidermique. Dans le cas particulier du PPN, l’histologie révèle souvent la présence de nécroses kératinocytaires associées aux signes classiques de pemphigus. L’IFD d’une biopsie réalisée en peau lésionnelle péribulleuse met en évidence des dépôts d’IgG à la surface des kératinocytes, donnant un marquage en « résille », ou en « maille de filet ». Cet aspect est très spécifique du pemphigus. L’IFI permet la mise en évidence d’anticorps anti-substance intercellulaire dont le titre est corrélé à l’activité de la maladie [30]. L’IFI est moins sensible que l’IFD. L’IFI sur vessie de rat est positive dans le PPN et permet de le différencier des autres formes de pemphigus. Le profil immunologique des auto-anticorps est corrélé au phénotype clinique de la maladie : l’Elisa permet de détecter les anticorps anti-desmogléine 1 (au cours du PS et des PV avec atteinte cutanée) et les anticorps anti-desmogléine 3 qui sont spécifiques des atteintes muqueuses et ne sont détectés qu’au cours du PV et du PPN [31]. L’examen du sérum en immunoempreinte permet de reconnaître des anticorps anti-plakines spécifiques du PPN [1]. Le pemphigus représente une des rares maladies auto-immunes dans laquelle la pathogénicité des auto-anticorps a pu être montrée. En effet, ils peuvent induire une acantholyse in vitro sur des cultures de peau humaine, mais aussi in vivo après injection à des souris [1]. La corrélation entre l’activité de la maladie et le titre des anticorps détectés en Elisa a été clairement démontrée [31]. 3.4. Pronostic et traitement Un consensus international a été établi en 2008 pour définir la maladie, les objectifs de la prise en charge et de la réponse thérapeutique (contrôle de la maladie, rémission, rechute, traitement minimum) [32]. Le pronostic du pemphigus a été révolutionné par l’avènement des corticoïdes de synthèses dans les années 1950, faisant reculer la mortalité de 80 à 30 % [33]. La cicatrisation des lésions est cependant très lente, de l’ordre de quelques semaines à quelques mois après instauration du traitement. La décroissance de la corticothérapie se fait ensuite très lentement sur plusieurs années, guidée par le titre Elisa des anticorps. Cependant, la morbi-mortalité liée à la corticothérapie générale est notable [14–17,34]. Des traitements immunosuppresseurs peuvent être associés à la corticothérapie générale (mycophénolate mofétil, aziathioprine, méthotrexate, cyclophosphamide et ciclosporine), soit d’emblée dans le but d’épargne cortisonique, soit secondairement en cas
de corticodépendance ou de corticorésistance. Très peu d’études randomisées ont pu montrer l’intérêt des immunosuppresseurs en première intention, la plupart des études n’ayant montré aucune différence par rapport à la corticothérapie générale seule, en termes de contrôle de la maladie ou en termes de rechute. Dans la plupart de ces études, les patients traités par immunosuppresseurs en première intention avaient un taux d’effets secondaires plus élevé [35–37]. Les immunoglobulines intraveineuses peuvent être nécessaires dans des cas de pemphigus sévères récalcitrants, et semblent efficaces au moins à court terme mais sont un traitement onéreux qui nécessite certaines précautions et dont la durée reste à définir [38]. La dapsone peut être efficace dans les PS, seule ou le plus souvent en association à une corticothérapie locale ou générale [39]. L’utilisation du rituximab dans le pemphigus a été rapportée depuis 2002 et de nombreux cas cliniques et petites séries ont montré des résultats favorables en particulier chez des patients qui n’avaient pas répondu à des traitements conventionnels. Le rationnel de l’utilisation du rituximab dans les maladies bulleuses auto-immunes repose sur le rôle pathogène des auto-anticorps, et sur le rôle de cellules présentatrices d’antigène des lymphocytes B qui leur permet d’activer des lymphocytes T spécifiques d’antigènes. Le rituximab semble capable d’induire une modification du répertoire B avec disparition des populations autoréactives et la reconstitution d’un répertoire B normal, expliquant des rémissions prolongées chez les patients traités [40]. En 2007, une étude franc¸aise a montré l’efficacité du rituximab chez des patients atteint de pemphigus sévère, avec une réponse complète trois mois après le traitement chez 86 % des patients. Le taux d’effets secondaires sévères était d’environ 10 %. La dose moyenne de corticoïde chez les malades initialement corticorésistants a pu être réduite de 94 mg/j au début de l’étude à 12 mg/j à la fin de celle-ci. L’amélioration des lésions cliniques était corrélées à la réduction des anticorps anti-desmogléine 1 et à un moindre degré, des anticorps antidesmogléine 3 chez les patients en rémission. Le rituximab ne semblait pas influencer le niveau des IgG sériques totales [41]. Bien que le rituximab n’ait pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les maladies bulleuses auto-immunes, certaines indications sont reconnues comme acceptables par l’Afssaps dans le cadre d’un protocole thérapeutique temporaire : pemphigus corticorésistant, corticodépendant ou en cas de contre-indication aux corticoïdes, et pemphigus résistant ou contre-indiquant les immunosuppresseurs. Le rituximab reste pour l’instant un traitement de seconde intention dans le pemphigus en raison de son coût et d’effets secondaires potentiellement sévères, mais il est actuellement à l’essai en traitement de première intention dans le pemphigus. 4. Autres dermatoses bulleuses jonctionnelles À l’exception de la dermatite herpétiforme, ces maladies peuvent se présenter avec une atteinte muqueuse prédominante parfois grave, correspondant à un clivage jonctionnel profond. Toutes les muqueuses peuvent êtres atteintes : bouche, voies aériennes supérieures, œsophage, muqueuses génitales, anus et œil. Il s’agit de maladies très rares dont le diagnostic est parfois difficile. 4.1. Pemphigoïde cicatricielle La pemphigoïde cicatricielle (PC) survient préférentiellement entre 60 et 70 ans, avec une certaine prédominance féminine. Son incidence est de 70 nouveaux cas par an en France. Cliniquement, on observe des lésions bulleuses, érosives ou cicatricielles, prédominant sur la région cervicocéphalique, ainsi qu’une atteinte
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des muqueuses orale, génitale, anale ou plus rarement conjonctivale, qui peuvent être isolées, ou s’associer entre elles, ou encore s’accompagner de lésions cutanées. L’atteinte oculaire est rare mais potentiellement grave. Elle se caractérise par une conjonctivite fibrosante avec néovaisseaux cornéens pouvant aboutir à la cécité. L’atteinte laryngée peut engager le pronostic vital en cas d’évolution sténosante [42]. Le polymorphisme clinique de la PC est corrélé aux différentes cibles antigéniques identifiées : l’antigène BPAG2 est la cible principale, mais d’autres protéines ont été identifiées comme l’antigènes BPAG1, les laminines 5 et 6, l’intégrine ␣6 et 4 et le collagène 7 [43]. L’histologie standard et l’IFD montrent des dépôts linéaires d’IgG et parfois d’IgA le long de la jonction dermoépidermique. Les examens sérologiques sont peu performants pour le diagnostic de PC puisque l’IFI sur peau clivée peut être positive sur le versant épidermique, dermique ou mixte. L’Elisa et l’immunoblot montrent inconstamment des anticorps anti-BPAG2 ou plus rarement des anticorps anti-BPAG1 [42]. Le diagnostic de certitude requiert parfois de réaliser un examen en immunomicroscopie électronique (IME) qui retrouve des dépôts d’IgG et parfois d’IgA sur la partie inférieure de la lamina lucida débordant sur la lamina densa [44]. Le traitement repose sur la dapsone ou salazopyrine, le mycophénolate mofétil dans les PC de sévérité modérée, et sur le cyclophosphamide (bolus ou per os), les immunoglobulines intraveineuses, ou pour certains le rituximab ou l’étanercept dans les PC les plus graves. La dapsone constitue le traitement de première intention à la posologie de 100 à 150 mg/j [45]. La salazopyrine est indiquée en cas de contre-indication ou d’intolérance à la dapsone mais son utilisation reste limitée en raison du risque élevé de toxidermie [46]. La corticothérapie générale peut être utile pour contrôler une poussée de la maladie sur une durée de quelques mois. Les cyclines sont efficaces sur les douleurs oropharyngées par leur effet antiinflammatoire [47]. Le cyclophosphamide est utilisé soit par voie orale, soit en bolus intraveineux mensuels dans les formes oculaires sévères et dans les formes muqueuses résistantes [48]. Les anti-TNF␣ et notamment l’étanercept ont une place qui reste à définir dans les formes oculaires menac¸ant le pronostic visuel. Le rationnel physiopathologique de l’étanercept dans la PC repose sur le rôle profibrosant du TNF␣ maintenant clairement établi [49]. Le mycophénolate mofétil est utile dans les formes muqueuses sévères ou réfractaires à la dapsone [50]. Le rituximab, réservé aux formes oculaires sévères résistantes au cyclophosphamide, a montré récemment des résultats prometteurs et un délai d’action rapide de quelques semaines sur les lésions [51]. Une prise en charge multidisciplinaire avec notamment un suivi annuel ophtalmologique, voire ORL est essentiel pour le suivi de ces patients. 4.2. Dermatose linéaire à IgA La dermatose à IgA linéaire (DIGAL) est une dermatose bulleuse auto-immune jonctionnelle rare dont l’incidence est estimée à moins d’un cas par million d’habitants par an en France [52]. C’est la MBAI la plus fréquente de l’enfant. La DIGAL est caractérisée par des anticorps IgA pathogènes dirigés typiquement contre un fragment protéolytique de BPAG2 mais aussi contre d’autres constituants de la membrane basale. La maladie peut être idiopathique ou déclenchée par certains médicaments, dont la vancomycine avec laquelle de nombreux cas ont été décrits. La maladie survient alors quelques jours à quelques semaines après l’introduction du médicament et la guérison en quelques jours après l’arrêt de celui-ci, sans nécessité d’introduire un traitement de fond [53]. L’association de la DIGAL aux maladies inflammatoires digestives est par ailleurs clairement établie [54].
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La DIGAL se manifeste par des bulles en peau saine fréquemment regroupées de fac¸on herpétiforme, en « rosettes » et disposées préférentiellement sur le visage et le périnée. Des formes trompeuses existent, et notamment une forme de type Lyell. L’atteinte muqueuse est rare chez l’enfant et dans les formes médicamenteuses de l’adulte [55]. L’histologie retrouve un infiltrat de polynucléaires neutrophiles et l’IFD montre un marquage linéaire d’IgA parfois associé à du C3. L’IFI est le plus souvent négative. L’IFI sur peau clivée retrouve en général un marquage au toit de la bulle, bien que des formes profondes dermiques aient été décrites [55]. En cas de doute diagnostique, l’IME permet de trancher en montrant un marquage évocateur, typiquement en miroir de part et d’autre de la lamina densa [56]. Le traitement de référence de la DIGAL est la dapsone (qui dispose d’une AMM dans cette indication), débutée entre 50 et 100 mg/j. D’autres traitements sont possibles : sulfapyridine, colchicine. En cas de formes résistantes, on peut proposer une corticothérapie générale, du mycophénolate mofétil ou des immunoglobulines intraveineuses [57]. 4.3. Épidermolyse bulleuse acquise L’épidermolyse bulleuse acquise (EBA) est la plus rare des MBAI. Elle survient secondairement à la production d’anticorps anti-collagène 7 ayant pour cible les fibrilles d’ancrage du derme superficiel [58]. Son incidence annuelle est évaluée à environ 0,26 cas/million d’habitants [52]. Elle survient à tout âge avec une prédisposition génétique chez les sujets noirs [59]. Chez l’enfant, c’est la MBAI la plus fréquente après la DIGAL. La forme classique se caractérise par des bulles tendues non inflammatoires et des vésicules disposées sur des zones de microtraumatisme et d’évolution cicatricielle avec des grains de millium. Elle peut être confondue avec une porphyrie cutanée tardive ou une épidermolyse bulleuse génétique. D’autres formes cliniques aiguës et inflammatoires existent, pouvant mimer une PB, une PC, une DIGAL. L’atteinte muqueuse peut être très sévère et engager le pronostic vital, surtout en cas d’atteinte ORL ou œsophagienne [58,60]. L’association de l’EBA aux maladies inflammatoires chroniques intestinales et notamment la maladie de Crohn a été clairement établie. Le diagnostic d’EBA repose sur l’histologie standard et l’IFD, en faveur d’une dermatose jonctionnelle. L’IFI classique est inconstamment positive, et à taux faible. L’IFI sur peau clivée est l’examen de choix et montre un marquage dermique pur. L’immunoblot sur extrait dermique met en évidence, dans environ 60 % des cas, une bande à 290 kDa correspondant à la chaîne alpha du collagène 7 ou à 145 kDa correspondant à sa portion globulaire N terminale non collagénique NC1 [60,61]. La présence d’un anticorps anti-collagène 7 peut être mis en évidence en IFI par mise en contact du sérum avec des cellules transfectées exprimant à leur surface du collagène 7 [62]. Plusieurs Elisa anti-collagène 7 sont actuellement commercialisés, avec globalement une bonne sensibilité, mais une spécificité variable. L’IME peut être indiquée pour le diagnostic d’EBA en cas de discordance des données de l’IFI sur peau clivée et de l’Elisa : elle montre des dépôts d’IgG sur les fibres de collagène du derme superficiel [60,61]. Le traitement de l’EBA est difficile car l’évolution de la maladie est prolongée. La maladie est habituellement réfractaire à la corticothérapie générale. Les formes peu sévères relèvent habituellement d’une corticothérapie locale et de la dapsone. Les formes sévères sont traitées par ciclosporine en première intention et en cas d’échec par immunoglobulines intraveineuses, rituximab ou éventuellement photochimiothérapie extracorporelle. Seule la dapsone a l’AMM dans cette indication. La corticothérapie générale
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est réservée aux poussées inflammatoires avec situations d’urgence (œdème laryngé) [63]. 4.4. Dermatite herpétiforme La dermatite herpétiforme est une MBAI dont l’incidence annuelle est d’environ deux cas/million d’habitants. Elle s’associe quasi constamment à une entéropathie au gluten. Elle est due à des auto-anticorps anti-transglutaminase épidermique. Elle survient sur un terrain génétique particulier avec une prédisposition des sujets HLA DQ2 ou DQ8. Cliniquement, la maladie se caractérise par une éruption vésiculeuse très prurigineuse disposée préférentiellement de fac¸on symétrique sur les genoux, les coudes et les fesses. Une symptomatologie clinique de maladie cœliaque est présente dans 15 % des cas. Le diagnostic est porté sur l’association d’un marquage granuleux d’IgA ± C3 au sommet des papilles dermiques et de la détection quasi constante à la phase active d’anticorps antitransglutaminase [64]. La biopsie duodénale montre une atrophie villositaire dans deux tiers des cas. La dermatite herpétiforme peut être associée à d’autres maladies auto-immunes, mais surtout à terme à un lymphome digestif [65]. Le traitement repose sur la dapsone pour les lésions cutanées (inefficace sur l’atrophie villositaire) et sur le régime sans gluten en cas d’atrophie villositaire pour limiter le risque de survenue d’un lymphome digestif. 5. Conclusion Les maladies bulleuses auto-immunes sont multiples et de diagnostic parfois difficile. La découverte de nouvelles cibles antigéniques permettent encore de reconnaître de nouvelles entités comme la pemphigoïde à anticorps anti-P200 d’individualisation récente [66]. La base du traitement de ces maladies reste actuellement la corticothérapie locale ou générale et les immunosuppresseurs. L’émergence de thérapies ciblées modifiera vraisemblablement à l’avenir la stratégie thérapeutique de ces maladies. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Mouquet H, Gilbert D, Musette P, Tron F, Joly P. Molecular advances in pathogenesis of autoimmune blistering skin diseases. Ann Dermatol Venereol 2005;132:231–42. [2] Joly P, Baricault S, Sparsa A, Bernard P, Bedane C, Duvert-Lehembre S, et al. Incidence and mortality of bullous pemphigoid in France. J Invest Dermatol 2012;132:1998–2004. [3] Langan SM, Groves RW, West J. The relationship between neurological disease and bullous pemphigoid: a population-based case-control study. J Invest Dermatol 2011;131:631–6. [4] Chen J, Li L, Chen J, Zeng Y, Xu H, Song Y, et al. Sera of elderly bullous pemphigoid patients with associated neurological diseases recognize bullous pemphigoid antigens in the human brain. Gerontology 2011;57:211–6. [5] Joly P, Benichou J, Lok C, Hellot MF, Saiag P, Tancrede-Bohin E, et al. Prediction of survival for patients with bullous pemphigoid – A prospective study. Arch Dermatol 2005;141:691–8. [6] Vaillant L, Bernard P, Joly P, Prost C, Labeille B, Bedane C, et al. Evaluation of clinical criteria for diagnosis of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1998;134:1075–80. [7] Roussel A, Benichou J, Randriamanantany ZA, Gilbert D, Drenovska K, Houivet E, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay for the combination of bullous pemphigoid antigens 1 and 2 in the diagnosis of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2011;147:293–8. [8] Di Zenzo G, Marazza G, Borradori L. Bullous pemphigoid: physiopathology, clinical features and management. Adv Dermatol 2007;23:257–88. [9] Schmidt E, Obe K, Brocker EB, Zillikens D. Serum levels of autoantibodies to BP180 correlate with disease activity in patients with bullous pemphigoid. Arch Dermatol 2000;136:174–8.
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