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Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie
Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012 Bull Cancer 2017; //: ///
Synthèse
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Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie Charles Fouillade 1,2, Vincent Favaudon 1,2, Marie-Catherine Vozenin 3, Paul-Henri Romeo 4,5, Jean Bourhis 3, Pierre Verrelle 6, Patrick Devauchelle 7, Annalisa Patriarca 8, Sophie Heinrich 9, Alejandro Mazal 8, Marie Dutreix 1,2
Reçu le 27 janvier 2017 Accepté le 28 janvier 2017 Disponible sur internet le :
1. PSL research university, institut Curie, CNRS, Inserm, UMR3347, U1021, 91405 Orsay, France 2. Université Paris Sud, université Paris-Saclay, CNRS, Inserm, UMR 3347, U1021, 91405 Orsay, France 3. Centre hospitalier universitaire Vaudois, laboratoire de radio-oncologie, 1011 Lausanne, Suisse 4. CEA/DRF/iRCM/LRTS, 92265 Fontenay-aux-Roses cedex, France 5. Inserm U967, 92265 Fontenay-aux-Roses cedex, France 6. Université Clermont-d'Auvergne, institut Curie, département de radiothérapie oncologique, 75005 Paris, France 7. Micen Vet, 94000 Créteil, France 8. Institut Curie, service de physique médicale, 75005 Paris, France 9. Institut Curie, département de recherche translationnelle, plate-forme de radiothérapie expérimentale, 91405 Orsay, France
Correspondance : Marie Dutreix, Université Paris Sud, université Paris-Saclay, CNRS, Inserm, UMR 3347, U1021, 91405 Orsay, France. [email protected]
Mots clés Haut débit de dose Radiothérapie Atelier
Keywords High dose-rate Radiotherapy Workshop
Résumé Dans cette revue, est présentée la synthèse des connaissances récemment acquises concernant les irradiations à forts débits de doses et les espoirs que ces nouvelles modalités de radiothérapie font naître. Les résultats décrits ont été présentés lors d'un symposium récent sur le sujet.
Summary Hopes of high dose-rate radiotherapy In this review, we present the synthesis of the newly acquired knowledge concerning high doserate irradiations and the hopes that these new radiotherapy modalities give rise to. The results were presented at a recent symposium on the subject.
L
e 1er décembre 2016, a eu lieu pour la première fois dans le monde un workshop réunissant les chercheurs, physiciens, vétérinaires et oncologues radiothérapeutes travaillant sur l'utilisation des hauts débits de dose en radiothérapie. Tous les
intervenants ont présenté des données non publiées et discuté de l'évolution de leurs projets, des difficultés techniques et des perspectives cliniques, dans un bel esprit de collaboration et d'intérêt scientifique commun.
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tome xx > n8x > xx 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012 © 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française du Cancer.
BULCAN-356
Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012
Synthèse
C. Fouillade, V. Favaudon, M-C Vozenin, P-H Romeo, J. Bourhis, P. Verrelle, et al.
Les irradiations à haut débit (plus communément appelées irradiations FLASH) sont des méthodes d'irradiation qui permettent de délivrer une dose de l'ordre de grandeur de celles utilisées en clinique (2–15 Gy) en une fraction de seconde soit environ 600 à 2000 fois plus rapidement qu'avec les irradiateurs actuellement utilisés. Cette prouesse technologique peut être obtenue grâce à des irradiateurs de nouvelle génération qui produisent des rayonnements avec des hauts débits de dose (> 20 Gy/s à plus de 100 Gy/s). De tels débits ne sont actuellement pas atteints par les irradiateurs utilisables en clinique mais l'intérêt de ce type d'irradiation pourrait stimuler la construction de nouveaux prototypes encore plus performants. Les discussions lors du workshop ont montré l'avantage potentiel de l'irradiation FLASH qui semble réduire la toxicité radio-induite tout en gardant l'activité antitumorale, et de plus le très haut débit permettrait le cas échéant de s'affranchir du mouvement des organes notamment pour les tumeurs en mouvement lors de la respiration.
Les enjeux et limites de la radiothérapie actuelle
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La radiothérapie est, avec la chirurgie, la technique la plus utilisée pour le traitement locorégional des tumeurs solides. Elle consiste à utiliser des rayonnements ionisants pour détruire les cellules cancéreuses en endommageant leur ADN et les constituants cellulaires. Actuellement plus de 50 % des malades atteints de cancer vont recevoir une radiothérapie au cours de la prise en charge de leur maladie. Les progrès effectués durant les 30 dernières années sont considérables et ont permis d'améliorer l'efficacité de la radiothérapie sur les tumeurs tout en limitant les effets adverses de l'irradiation sur les tissus sains. Ces progrès sont essentiellement dus à l'amélioration de l'imagerie, de la balistique et de la dosimétrie qui permet en toute sécurité de réduire les marges et par conséquent les volumes de tissus sains irradiés à fortes doses. Le scanner, l'imagerie par résonance magnétique et la tomographie par émission de positons (TEP), permettent de mieux identifier le volume et l'extension de la tumeur et ses paramètres fonctionnels. De plus, toujours grâce à l'imagerie, un suivi pendant la radiothérapie autorise un réajustement en cours de traitement du volume traité en cas de modification tumorale et/ou de son environnement, c'est la radiothérapie adaptative. Les techniques de simulation et de dosimétrie permettent ainsi de déterminer la zone à traiter au millimètre près, d'ajuster l'intensité et la forme du faisceau à la conformation 3D et 4D de la tumeur et de les faire évoluer au cours de son administration afin de proposer un traitement personnalisé pour chaque patient. Les progrès techniques de la radiothérapie ont ainsi permis un meilleur contrôle local de l'irradiation et une diminution des effets secondaires des patients. Ces progrès balistiques ont abouti à une amélioration majeure de l'index thérapeutique, c'est-à-dire l'effet différentiel entre la réponse de la tumeur et la
toxicité dans les tissus sains. Dans le cas de la stéréo-radiothérapie qui met en jeu l'irradiation de petits volumes de tissus sains on observe une très forte efficacité antitumorale et pratiquement pas d'effets secondaires ce qui permet de limiter considérablement le nombre de fractions (< 3–5) tout en délivrant de très fortes doses par fraction (> 8–10 Gy). Par contre, la problématique des complications liées à la radiothérapie reste entière lorsque l'on s'adresse à des grands volumes d'irradiation incluant des organes sensibles. Dans ce contexte des irradiations à grand volume, les facteurs de risque d'apparition de complications sont principalement liés à la dose totale, à la dose par fraction (qui doit être maintenue autour de 2 Gy), à l'éventuelle prescription de chimiothérapie concomitante, ou le cas échéant à la radiosensibilité individuelle du patient. La technique d'irradiation FLASH pourrait répondre à cette problématique en majorant l'index thérapeutique de la radiothérapie et cela sans compromettre l'efficacité du traitement.
L'irradiation FLASH C'est dans le laboratoire de Vincent Favaudon, à l'Institut Curie en collaboration avec l'équipe de Marie-Catherine Vozenin (actuellement au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois ; Suisse) que les premiers travaux ont mis en évidence les propriétés de l'irradiation FLASH [1,2]. En étudiant l'apparition de la fibrose pulmonaire radio-induite chez des souris C57BL/6J, les chercheurs ont observé que les souris exposées en une dose unique d'irradiation délivrée au thorax en mode FLASH ( 60 Gy/s, durée d'irradiation 0,5 s pour 17 Gy) développaient beaucoup moins de fibrose que lorsque l'irradiation était de type conventionnel CONV (0,03 Gy/s, durée d'irradiation > 500 s pour 17 Gy). Alors que tous les animaux irradiés à la dose de 17 Gy en CONV développaient au bout de 36 semaines une fibrose massive du poumon, les animaux irradiés FLASH présentaient peu (voire pas) de lésions à cette dose. Il fallait utiliser une dose de 30 Gy pour observer une toxicité équivalente après irradiation FLASH [1,2]. La tolérance inattendue des tissus sains à l'irradiation FLASH a été validée dans d'autres organes. L'équipe du Dr Loo au Stanford Cancer Institute a retrouvé ce phénomène pour des irradiations FLASH abdominales totales et le groupe de MC Vozenin a rapporté une épargne des capacités cognitives après une irradiation du cerveau en totalité en comparant une irradiation conventionnelle (CONV) versus FLASH (Montay-Gruel, article soumis). Par ailleurs, une étude en cours au synchroton de Melbourne présentée par Peter Rogers (Université de Melbourne) dans le cadre d'une application des irradiations avec fractionnement spatial de la dose (MRT), utilise le rayonnement synchroton à des débits de dose FLASH. Ils ont comparé les effets d'une irradiation CONV vs FLASH vs MRT et retrouvent de façon encore très préliminaire un effet bénéfique du FLASH avec une irradiation photon (rayonnement synchroton). De même, les travaux menés par les équipes de Raphaël Serduc et Elke Brauer-Kirsh au synchrotron de l'ESRF
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Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012
Les générateurs et les contraintes techniques pour la production des faisceaux Les faisceaux utilisés pour les études biologiques, précliniques et cliniques nécessitent des spécifications particulières telles que : (1) énergie (KeV, MeV. . .) du type d'émission (électrons, photons, protons, ions) ; (2) débit de dose (ex 100 Gy/s), temps d'irradiation (ex. < 500 ms) et structure temporelle du faisceau (continu, pulsé. . .) ; et (3) taille du faisceau (ex. 10 10 cm) et homogénéité (ex. 2–3 %) en fonction de la cible (et en conséquence la distance à la source, l'utilisation de faisceaux balayés ou pas. . .) ; et (4) la « contamination » du faisceau par des électrons, photons ou neutrons différents du faisceau original désiré. Une revue des machines disponibles et/ou en cours d'étude pour satisfaire ces spécifications inclut (S. Meyroneinc et A. Mazal) : (1) des générateurs dits « industriels » adaptés comme le Kinetron (et leur successeur eRT6), Rhodotron, Linatron, Dynamitron pour des faisceaux d'électrons de 5–10 MeV, (2) les accélérateurs linéaires médicaux (encore avec des débits insuffisants en conditions standards) et, (3) pour les protons, la plupart des accélérateurs disponibles circulaires tels que les cyclotrons. Des cas particuliers existent tels que l'utilisation des synchrotrons pour la production de microstrips ou microbeams de 25–75 microns, de rayonnement synchrotron de 40– 150 KeV et 15 kGy/s (Stephan Bartzsch, Munich ; Elke BräuerKrisch, Grenoble ; et J.C. Crosby et al., Melbourne) et la production des faisceaux par l'interaction laser-matière en pulses ultracourts (ex. femto secondes). La conception de ces accélérateurs présente des défis dans la capacité de la source, la puissance de haute fréquence, la linéarité du monitorage et, dans l'état actuel du développement, le refroidissement de la cible pour la production d'un faisceau de photons d'énergie de plusieurs MeV et de haut débit. Ils sont déjà en cours de développement. Afin d'effectuer des recherches, les bunkers nécessitent le plus souvent des blindages spéciaux.
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La biologie des irradiations FLASH Les mécanismes moléculaires permettant d'expliquer l'effet FLASH sont encore mal connus. In vitro, les cellules en cultures ne paraissent pas présenter une sensibilité différente pour les deux protocoles d'irradiation (CONV et FLASH), l'hypothèse selon laquelle le nombre de dommages induits par les deux protocoles serait différent paraît donc peu probable. Il a néanmoins été montré que l'irradiation pulsée à ultra haut débit de dose entraînait moins de cassures sur l'ADN non réparées (détectées par l'apparition de micronoyaux) [5,6], et moins de mort cellulaire différée, conséquence de l'instabilité chromosomique induite par l'irradiation. Ces résultats ne permettent cependant pas d'expliquer le différentiel observé entre les tissus sains et les tumeurs. Le rôle du micro-environnement tumoral, de la réponse immune et de la réponse vasculaire dans l'établissement de ce différentiel est en cours d'investigation. Il reste aussi de nombreuses questions sans réponses, telles que l'effet du fractionnement, en effet toutes les expérimentations effectuées jusqu'ici ont utilisé une dose unique.
La physique des irradiations FLASH par électrons En radiothérapie, l'un des enjeux pour assurer la délivrance exacte de la dose prescrite par le radiothérapeute est la mesure de la dose absolue dans le faisceau d'irradiation. Pour cette mesure, réalisée en suivant des protocoles internationaux de l'Agence internationale de l'énergie Atomique (AIEA), le détecteur de référence est la chambre d'ionisation, dont la mesure dépend fortement de la structure temporelle fine du faisceau. Le problème majeur de la mesure des irradiations à haut débit de dose est le phénomène de saturation des détecteurs (recombinaison, quenching, réponses fortement non linéaires). Cependant, l'équipe du CHUV a montré que la chambre d'ionisation de type Markus pouvait être utilisée en appliquant un facteur de correction pour compenser la recombinaison des ions [7]. Par ailleurs, du fait de leur taille, les détecteurs traditionnels sont souvent inappropriés aux mesures dans les très petits faisceaux utilisés pour l'irradiation localisée des petits rongeurs. Plusieurs solutions alternatives de « dosimétrie haut débit » sont actuellement à l'étude. L'utilisation de films [8] ou encore de détecteurs diamants (Dominique Tromson, CEA) permettant une mesure de la dose à haut débit. La dosimétrie chimique (ex. Methyl Viologen) et par films (ex. Gafchromic) peut également être utilisée. Parmi d'autres détecteurs en étude pour la dosimétrie et le monitorage figurent la Faraday, les semi-conducteurs, les détecteurs Cerenkov, les TLD et alanine, et les bobines par induction. Enfin, une orientation vers la dosimétrie biologique est proposée par certaines équipes [9]. Des développements sont encore nécessaires mais des protocoles communs sont en cours de mise en place, non seulement pour la mesure de la dose absolue, mais aussi pour le contrôle qualité en 2D et
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montrent une efficacité antitumorale remarquable associée à une faible toxicité sur les tissus sains de ce type de rayonnement MRT et probablement liée à la combinaison du fractionnement spatial et du débit de dose FLASH [3,4]. L'état des travaux précliniques actuels sur les tissus sains indiquent que selon les modèles utilisés l'irradiation FLASH produit soit un effet identique soit un effet moins important (protection) par rapport à l'irradiation conventionnelle. Par contre, l'ensemble des travaux effectués jusqu'ici convergent et confirment que l'effet sur les tumeurs est identique entre les deux types d'irradiation. Cette irradiation FLASH pourrait ainsi permettre dans certains cas d'augmenter l'effet différentiel entre tumeurs et tissus sains et si ces travaux se confirment, être un moyen d'améliorer l'index thérapeutique de la radiothérapie en jouant sur le débit de dose.
Synthèse
Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie
Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012
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C. Fouillade, V. Favaudon, M-C Vozenin, P-H Romeo, J. Bourhis, P. Verrelle, et al.
en 3D des distributions de dose, la planification des traitements et le monitorage du faisceau. Pour l'heure, ces développements en physique sont indispensables pour permettre le transfert des expériences de machines très expérimentales vers des machines cliniques et ainsi planifier des études précliniques à partir des études fondamentales. À l'avenir, ils seront essentiels pour pouvoir se conformer aux standards de qualité nécessaires aux traitements des patients.
Les protons Le proton est la particule thérapeutique par excellence en raison de ses propriétés balistiques générant un différentiel spatial de la dose déposée dans le tissu irradié (Pic de Bragg). Il est ainsi de plus en plus utilisé, notamment chez l'enfant, pour minimiser les séquelles tardives notamment sur le développement et la croissance. Cependant, la protonthérapie peut induire des effets délétères parfois invalidants sur des patients guéris (tel que la perte de l'œil dans le mélanome uvéal). Or il se trouve que certaines infrastructures de protonthérapie déjà existantes, comme le Centre de protonthérapie d'Orsay (CPO) de l'institut Curie, sont physiquement capables de générer un faisceau de protons à haut débit de dose répondant aux critères d'une irradiation FLASH (40 Gy/s) et utilisables pour des études précliniques. Une étude sur le poumon de souris et le mélanome uvéal xénogreffé est en cours et une seconde sur le cerveau de souris doit débuter en 2017. Si cette preuve de concept est validée pour les protons, la protonthérapie FLASH ouvrira certainement un champ d'investigation considérable en radiooncologie notamment pédiatrique. Certaines tumeurs contrôlables par irradiation mais au prix de séquelles inacceptables pourront être irradiées à visée radicale sans qu'il soit nécessaire d'augmenter la dose (médulloblastomes ou tumeurs rhabdoïdes ATRT (Atypical Teratoid Rhabdoïd Tumours) du très jeune enfant) ; d'autres tumeurs échappant à la radiothérapie en raison d'une dose insuffisante mais limitée pour des problèmes de tolérance, verront leur dose majorée avec une toxicité désormais acceptable (cancer bronchique non à petites cellules, sarcomes inopérables).
La physique des irradiations FLASH par protons
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Deux techniques pour obtenir des faisceaux de protons homogènes et à haut débit sont actuellement investiguées : les faisceaux diffusés et modulés en énergie, ce qui est possible dans les salles de traitement où le faisceau est horizontal, et les mini-faisceaux balayés, pouvant tourner tout autour du volume cible. Cette dernière méthode consiste à superposer dans un
plan un grand nombre de petits faisceaux, tout en modifiant dynamiquement leurs paramètres. De plus grands volumes seraient ainsi accessibles et avec de plus amples possibilités d'investigation, mais cela signifie une irradiation séquentielle et éventuellement répétitive des différentes parties du volume cible. Cette approche séquentielle et répétitive existe aussi lorsque la modulation d'énergie est faite pour les faisceaux diffusés. Pour réaliser les premières expériences au CPO (L. DeMarzi, A.-L. Patriarca, communication personnelle), la méthode de mise en forme par faisceaux diffusés a été choisie. Un mini-diffuseur a été conçu pour assurer l'homogénéité du champ à irradier en maintenant un débit de dose FLASH. Un système électronique de coupure du faisceau a été développé, permettant une précision à la milliseconde sur le contrôle du temps d'irradiation. Différents systèmes de comptage des protons et de mesure de la dose ont également été introduits, tels que des scintillateurs (mesure à deux dimensions), ou des chambres d'ionisation de différentes tailles pour calibrer la dose.
Les applications possibles en clinique La radiothérapie FLASH pourrait faire progresser de manière conséquente le traitement du cancer. Plusieurs étapes de validation dans le domaine de la dosimétrie et de la physique médicale sont indispensables. Les investigations précliniques et biologiques doivent être systématisées dans des études multi-centriques. Dans une première expérience sur des mammifères non rongeurs, des expériences utilisant l'irradiation FLASH électron pour le traitement de tumeurs ORL chez le chat sont en cours. Ces premières études chez le gros animal vont sans aucun doute stimuler le transfert en clinique de la stratégie FLASH. D'autres études précliniques sont nécessaires pour faire la preuve de l'effet bénéfique d'une irradiation à haut débit de dose avec d'autres particules (proton, photon). Sur le plan technique, seuls les centres de Protonthérapie pourraient actuellement envisager rapidement un traitement FLASH en clinique. Remerciements : les auteurs remercient l'ensemble des orateurs du workshop qui ont contribué à la réussite de cette journée (Samuel Meyroneinc, Maud Jaccard, Dominique Tromson, Stefan Bartzsch, Jeffrey Crosbie, Peter Rogers, Bill Loo, Pierre Montay-Gruel, Audrey Bouchet, Pauline Fornel) ainsi que Ludovic de Marzi pour sa contribution à la rédaction de ce manuscrit. Merci également à Sandrine Bourgeois pour sa participation active dans l'organisation de cette journée. Déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012
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Références
Synthèse
Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie
Synthèse
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Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie Charles Fouillade 1,2, Vincent Favaudon 1,2, Marie-Catherine Vozenin 3, Paul-Henri Romeo 4,5, Jean Bourhis 3, Pierre Verrelle 6, Patrick Devauchelle 7, Annalisa Patriarca 8, Sophie Heinrich 9, Alejandro Mazal 8, Marie Dutreix 1,2
Reçu le 27 janvier 2017 Accepté le 28 janvier 2017 Disponible sur internet le :
1. PSL research university, institut Curie, CNRS, Inserm, UMR3347, U1021, 91405 Orsay, France 2. Université Paris Sud, université Paris-Saclay, CNRS, Inserm, UMR 3347, U1021, 91405 Orsay, France 3. Centre hospitalier universitaire Vaudois, laboratoire de radio-oncologie, 1011 Lausanne, Suisse 4. CEA/DRF/iRCM/LRTS, 92265 Fontenay-aux-Roses cedex, France 5. Inserm U967, 92265 Fontenay-aux-Roses cedex, France 6. Université Clermont-d'Auvergne, institut Curie, département de radiothérapie oncologique, 75005 Paris, France 7. Micen Vet, 94000 Créteil, France 8. Institut Curie, service de physique médicale, 75005 Paris, France 9. Institut Curie, département de recherche translationnelle, plate-forme de radiothérapie expérimentale, 91405 Orsay, France
Correspondance : Marie Dutreix, Université Paris Sud, université Paris-Saclay, CNRS, Inserm, UMR 3347, U1021, 91405 Orsay, France. [email protected]
Mots clés Haut débit de dose Radiothérapie Atelier
Keywords High dose-rate Radiotherapy Workshop
Résumé Dans cette revue, est présentée la synthèse des connaissances récemment acquises concernant les irradiations à forts débits de doses et les espoirs que ces nouvelles modalités de radiothérapie font naître. Les résultats décrits ont été présentés lors d'un symposium récent sur le sujet.
Summary Hopes of high dose-rate radiotherapy In this review, we present the synthesis of the newly acquired knowledge concerning high doserate irradiations and the hopes that these new radiotherapy modalities give rise to. The results were presented at a recent symposium on the subject.
L
e 1er décembre 2016, a eu lieu pour la première fois dans le monde un workshop réunissant les chercheurs, physiciens, vétérinaires et oncologues radiothérapeutes travaillant sur l'utilisation des hauts débits de dose en radiothérapie. Tous les
intervenants ont présenté des données non publiées et discuté de l'évolution de leurs projets, des difficultés techniques et des perspectives cliniques, dans un bel esprit de collaboration et d'intérêt scientifique commun.
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tome xx > n8x > xx 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012 © 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française du Cancer.
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Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012
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C. Fouillade, V. Favaudon, M-C Vozenin, P-H Romeo, J. Bourhis, P. Verrelle, et al.
Les irradiations à haut débit (plus communément appelées irradiations FLASH) sont des méthodes d'irradiation qui permettent de délivrer une dose de l'ordre de grandeur de celles utilisées en clinique (2–15 Gy) en une fraction de seconde soit environ 600 à 2000 fois plus rapidement qu'avec les irradiateurs actuellement utilisés. Cette prouesse technologique peut être obtenue grâce à des irradiateurs de nouvelle génération qui produisent des rayonnements avec des hauts débits de dose (> 20 Gy/s à plus de 100 Gy/s). De tels débits ne sont actuellement pas atteints par les irradiateurs utilisables en clinique mais l'intérêt de ce type d'irradiation pourrait stimuler la construction de nouveaux prototypes encore plus performants. Les discussions lors du workshop ont montré l'avantage potentiel de l'irradiation FLASH qui semble réduire la toxicité radio-induite tout en gardant l'activité antitumorale, et de plus le très haut débit permettrait le cas échéant de s'affranchir du mouvement des organes notamment pour les tumeurs en mouvement lors de la respiration.
Les enjeux et limites de la radiothérapie actuelle
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La radiothérapie est, avec la chirurgie, la technique la plus utilisée pour le traitement locorégional des tumeurs solides. Elle consiste à utiliser des rayonnements ionisants pour détruire les cellules cancéreuses en endommageant leur ADN et les constituants cellulaires. Actuellement plus de 50 % des malades atteints de cancer vont recevoir une radiothérapie au cours de la prise en charge de leur maladie. Les progrès effectués durant les 30 dernières années sont considérables et ont permis d'améliorer l'efficacité de la radiothérapie sur les tumeurs tout en limitant les effets adverses de l'irradiation sur les tissus sains. Ces progrès sont essentiellement dus à l'amélioration de l'imagerie, de la balistique et de la dosimétrie qui permet en toute sécurité de réduire les marges et par conséquent les volumes de tissus sains irradiés à fortes doses. Le scanner, l'imagerie par résonance magnétique et la tomographie par émission de positons (TEP), permettent de mieux identifier le volume et l'extension de la tumeur et ses paramètres fonctionnels. De plus, toujours grâce à l'imagerie, un suivi pendant la radiothérapie autorise un réajustement en cours de traitement du volume traité en cas de modification tumorale et/ou de son environnement, c'est la radiothérapie adaptative. Les techniques de simulation et de dosimétrie permettent ainsi de déterminer la zone à traiter au millimètre près, d'ajuster l'intensité et la forme du faisceau à la conformation 3D et 4D de la tumeur et de les faire évoluer au cours de son administration afin de proposer un traitement personnalisé pour chaque patient. Les progrès techniques de la radiothérapie ont ainsi permis un meilleur contrôle local de l'irradiation et une diminution des effets secondaires des patients. Ces progrès balistiques ont abouti à une amélioration majeure de l'index thérapeutique, c'est-à-dire l'effet différentiel entre la réponse de la tumeur et la
toxicité dans les tissus sains. Dans le cas de la stéréo-radiothérapie qui met en jeu l'irradiation de petits volumes de tissus sains on observe une très forte efficacité antitumorale et pratiquement pas d'effets secondaires ce qui permet de limiter considérablement le nombre de fractions (< 3–5) tout en délivrant de très fortes doses par fraction (> 8–10 Gy). Par contre, la problématique des complications liées à la radiothérapie reste entière lorsque l'on s'adresse à des grands volumes d'irradiation incluant des organes sensibles. Dans ce contexte des irradiations à grand volume, les facteurs de risque d'apparition de complications sont principalement liés à la dose totale, à la dose par fraction (qui doit être maintenue autour de 2 Gy), à l'éventuelle prescription de chimiothérapie concomitante, ou le cas échéant à la radiosensibilité individuelle du patient. La technique d'irradiation FLASH pourrait répondre à cette problématique en majorant l'index thérapeutique de la radiothérapie et cela sans compromettre l'efficacité du traitement.
L'irradiation FLASH C'est dans le laboratoire de Vincent Favaudon, à l'Institut Curie en collaboration avec l'équipe de Marie-Catherine Vozenin (actuellement au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois ; Suisse) que les premiers travaux ont mis en évidence les propriétés de l'irradiation FLASH [1,2]. En étudiant l'apparition de la fibrose pulmonaire radio-induite chez des souris C57BL/6J, les chercheurs ont observé que les souris exposées en une dose unique d'irradiation délivrée au thorax en mode FLASH ( 60 Gy/s, durée d'irradiation 0,5 s pour 17 Gy) développaient beaucoup moins de fibrose que lorsque l'irradiation était de type conventionnel CONV (0,03 Gy/s, durée d'irradiation > 500 s pour 17 Gy). Alors que tous les animaux irradiés à la dose de 17 Gy en CONV développaient au bout de 36 semaines une fibrose massive du poumon, les animaux irradiés FLASH présentaient peu (voire pas) de lésions à cette dose. Il fallait utiliser une dose de 30 Gy pour observer une toxicité équivalente après irradiation FLASH [1,2]. La tolérance inattendue des tissus sains à l'irradiation FLASH a été validée dans d'autres organes. L'équipe du Dr Loo au Stanford Cancer Institute a retrouvé ce phénomène pour des irradiations FLASH abdominales totales et le groupe de MC Vozenin a rapporté une épargne des capacités cognitives après une irradiation du cerveau en totalité en comparant une irradiation conventionnelle (CONV) versus FLASH (Montay-Gruel, article soumis). Par ailleurs, une étude en cours au synchroton de Melbourne présentée par Peter Rogers (Université de Melbourne) dans le cadre d'une application des irradiations avec fractionnement spatial de la dose (MRT), utilise le rayonnement synchroton à des débits de dose FLASH. Ils ont comparé les effets d'une irradiation CONV vs FLASH vs MRT et retrouvent de façon encore très préliminaire un effet bénéfique du FLASH avec une irradiation photon (rayonnement synchroton). De même, les travaux menés par les équipes de Raphaël Serduc et Elke Brauer-Kirsh au synchrotron de l'ESRF
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Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012
Les générateurs et les contraintes techniques pour la production des faisceaux Les faisceaux utilisés pour les études biologiques, précliniques et cliniques nécessitent des spécifications particulières telles que : (1) énergie (KeV, MeV. . .) du type d'émission (électrons, photons, protons, ions) ; (2) débit de dose (ex 100 Gy/s), temps d'irradiation (ex. < 500 ms) et structure temporelle du faisceau (continu, pulsé. . .) ; et (3) taille du faisceau (ex. 10 10 cm) et homogénéité (ex. 2–3 %) en fonction de la cible (et en conséquence la distance à la source, l'utilisation de faisceaux balayés ou pas. . .) ; et (4) la « contamination » du faisceau par des électrons, photons ou neutrons différents du faisceau original désiré. Une revue des machines disponibles et/ou en cours d'étude pour satisfaire ces spécifications inclut (S. Meyroneinc et A. Mazal) : (1) des générateurs dits « industriels » adaptés comme le Kinetron (et leur successeur eRT6), Rhodotron, Linatron, Dynamitron pour des faisceaux d'électrons de 5–10 MeV, (2) les accélérateurs linéaires médicaux (encore avec des débits insuffisants en conditions standards) et, (3) pour les protons, la plupart des accélérateurs disponibles circulaires tels que les cyclotrons. Des cas particuliers existent tels que l'utilisation des synchrotrons pour la production de microstrips ou microbeams de 25–75 microns, de rayonnement synchrotron de 40– 150 KeV et 15 kGy/s (Stephan Bartzsch, Munich ; Elke BräuerKrisch, Grenoble ; et J.C. Crosby et al., Melbourne) et la production des faisceaux par l'interaction laser-matière en pulses ultracourts (ex. femto secondes). La conception de ces accélérateurs présente des défis dans la capacité de la source, la puissance de haute fréquence, la linéarité du monitorage et, dans l'état actuel du développement, le refroidissement de la cible pour la production d'un faisceau de photons d'énergie de plusieurs MeV et de haut débit. Ils sont déjà en cours de développement. Afin d'effectuer des recherches, les bunkers nécessitent le plus souvent des blindages spéciaux.
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La biologie des irradiations FLASH Les mécanismes moléculaires permettant d'expliquer l'effet FLASH sont encore mal connus. In vitro, les cellules en cultures ne paraissent pas présenter une sensibilité différente pour les deux protocoles d'irradiation (CONV et FLASH), l'hypothèse selon laquelle le nombre de dommages induits par les deux protocoles serait différent paraît donc peu probable. Il a néanmoins été montré que l'irradiation pulsée à ultra haut débit de dose entraînait moins de cassures sur l'ADN non réparées (détectées par l'apparition de micronoyaux) [5,6], et moins de mort cellulaire différée, conséquence de l'instabilité chromosomique induite par l'irradiation. Ces résultats ne permettent cependant pas d'expliquer le différentiel observé entre les tissus sains et les tumeurs. Le rôle du micro-environnement tumoral, de la réponse immune et de la réponse vasculaire dans l'établissement de ce différentiel est en cours d'investigation. Il reste aussi de nombreuses questions sans réponses, telles que l'effet du fractionnement, en effet toutes les expérimentations effectuées jusqu'ici ont utilisé une dose unique.
La physique des irradiations FLASH par électrons En radiothérapie, l'un des enjeux pour assurer la délivrance exacte de la dose prescrite par le radiothérapeute est la mesure de la dose absolue dans le faisceau d'irradiation. Pour cette mesure, réalisée en suivant des protocoles internationaux de l'Agence internationale de l'énergie Atomique (AIEA), le détecteur de référence est la chambre d'ionisation, dont la mesure dépend fortement de la structure temporelle fine du faisceau. Le problème majeur de la mesure des irradiations à haut débit de dose est le phénomène de saturation des détecteurs (recombinaison, quenching, réponses fortement non linéaires). Cependant, l'équipe du CHUV a montré que la chambre d'ionisation de type Markus pouvait être utilisée en appliquant un facteur de correction pour compenser la recombinaison des ions [7]. Par ailleurs, du fait de leur taille, les détecteurs traditionnels sont souvent inappropriés aux mesures dans les très petits faisceaux utilisés pour l'irradiation localisée des petits rongeurs. Plusieurs solutions alternatives de « dosimétrie haut débit » sont actuellement à l'étude. L'utilisation de films [8] ou encore de détecteurs diamants (Dominique Tromson, CEA) permettant une mesure de la dose à haut débit. La dosimétrie chimique (ex. Methyl Viologen) et par films (ex. Gafchromic) peut également être utilisée. Parmi d'autres détecteurs en étude pour la dosimétrie et le monitorage figurent la Faraday, les semi-conducteurs, les détecteurs Cerenkov, les TLD et alanine, et les bobines par induction. Enfin, une orientation vers la dosimétrie biologique est proposée par certaines équipes [9]. Des développements sont encore nécessaires mais des protocoles communs sont en cours de mise en place, non seulement pour la mesure de la dose absolue, mais aussi pour le contrôle qualité en 2D et
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montrent une efficacité antitumorale remarquable associée à une faible toxicité sur les tissus sains de ce type de rayonnement MRT et probablement liée à la combinaison du fractionnement spatial et du débit de dose FLASH [3,4]. L'état des travaux précliniques actuels sur les tissus sains indiquent que selon les modèles utilisés l'irradiation FLASH produit soit un effet identique soit un effet moins important (protection) par rapport à l'irradiation conventionnelle. Par contre, l'ensemble des travaux effectués jusqu'ici convergent et confirment que l'effet sur les tumeurs est identique entre les deux types d'irradiation. Cette irradiation FLASH pourrait ainsi permettre dans certains cas d'augmenter l'effet différentiel entre tumeurs et tissus sains et si ces travaux se confirment, être un moyen d'améliorer l'index thérapeutique de la radiothérapie en jouant sur le débit de dose.
Synthèse
Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie
Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012
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C. Fouillade, V. Favaudon, M-C Vozenin, P-H Romeo, J. Bourhis, P. Verrelle, et al.
en 3D des distributions de dose, la planification des traitements et le monitorage du faisceau. Pour l'heure, ces développements en physique sont indispensables pour permettre le transfert des expériences de machines très expérimentales vers des machines cliniques et ainsi planifier des études précliniques à partir des études fondamentales. À l'avenir, ils seront essentiels pour pouvoir se conformer aux standards de qualité nécessaires aux traitements des patients.
Les protons Le proton est la particule thérapeutique par excellence en raison de ses propriétés balistiques générant un différentiel spatial de la dose déposée dans le tissu irradié (Pic de Bragg). Il est ainsi de plus en plus utilisé, notamment chez l'enfant, pour minimiser les séquelles tardives notamment sur le développement et la croissance. Cependant, la protonthérapie peut induire des effets délétères parfois invalidants sur des patients guéris (tel que la perte de l'œil dans le mélanome uvéal). Or il se trouve que certaines infrastructures de protonthérapie déjà existantes, comme le Centre de protonthérapie d'Orsay (CPO) de l'institut Curie, sont physiquement capables de générer un faisceau de protons à haut débit de dose répondant aux critères d'une irradiation FLASH (40 Gy/s) et utilisables pour des études précliniques. Une étude sur le poumon de souris et le mélanome uvéal xénogreffé est en cours et une seconde sur le cerveau de souris doit débuter en 2017. Si cette preuve de concept est validée pour les protons, la protonthérapie FLASH ouvrira certainement un champ d'investigation considérable en radiooncologie notamment pédiatrique. Certaines tumeurs contrôlables par irradiation mais au prix de séquelles inacceptables pourront être irradiées à visée radicale sans qu'il soit nécessaire d'augmenter la dose (médulloblastomes ou tumeurs rhabdoïdes ATRT (Atypical Teratoid Rhabdoïd Tumours) du très jeune enfant) ; d'autres tumeurs échappant à la radiothérapie en raison d'une dose insuffisante mais limitée pour des problèmes de tolérance, verront leur dose majorée avec une toxicité désormais acceptable (cancer bronchique non à petites cellules, sarcomes inopérables).
La physique des irradiations FLASH par protons
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Deux techniques pour obtenir des faisceaux de protons homogènes et à haut débit sont actuellement investiguées : les faisceaux diffusés et modulés en énergie, ce qui est possible dans les salles de traitement où le faisceau est horizontal, et les mini-faisceaux balayés, pouvant tourner tout autour du volume cible. Cette dernière méthode consiste à superposer dans un
plan un grand nombre de petits faisceaux, tout en modifiant dynamiquement leurs paramètres. De plus grands volumes seraient ainsi accessibles et avec de plus amples possibilités d'investigation, mais cela signifie une irradiation séquentielle et éventuellement répétitive des différentes parties du volume cible. Cette approche séquentielle et répétitive existe aussi lorsque la modulation d'énergie est faite pour les faisceaux diffusés. Pour réaliser les premières expériences au CPO (L. DeMarzi, A.-L. Patriarca, communication personnelle), la méthode de mise en forme par faisceaux diffusés a été choisie. Un mini-diffuseur a été conçu pour assurer l'homogénéité du champ à irradier en maintenant un débit de dose FLASH. Un système électronique de coupure du faisceau a été développé, permettant une précision à la milliseconde sur le contrôle du temps d'irradiation. Différents systèmes de comptage des protons et de mesure de la dose ont également été introduits, tels que des scintillateurs (mesure à deux dimensions), ou des chambres d'ionisation de différentes tailles pour calibrer la dose.
Les applications possibles en clinique La radiothérapie FLASH pourrait faire progresser de manière conséquente le traitement du cancer. Plusieurs étapes de validation dans le domaine de la dosimétrie et de la physique médicale sont indispensables. Les investigations précliniques et biologiques doivent être systématisées dans des études multi-centriques. Dans une première expérience sur des mammifères non rongeurs, des expériences utilisant l'irradiation FLASH électron pour le traitement de tumeurs ORL chez le chat sont en cours. Ces premières études chez le gros animal vont sans aucun doute stimuler le transfert en clinique de la stratégie FLASH. D'autres études précliniques sont nécessaires pour faire la preuve de l'effet bénéfique d'une irradiation à haut débit de dose avec d'autres particules (proton, photon). Sur le plan technique, seuls les centres de Protonthérapie pourraient actuellement envisager rapidement un traitement FLASH en clinique. Remerciements : les auteurs remercient l'ensemble des orateurs du workshop qui ont contribué à la réussite de cette journée (Samuel Meyroneinc, Maud Jaccard, Dominique Tromson, Stefan Bartzsch, Jeffrey Crosbie, Peter Rogers, Bill Loo, Pierre Montay-Gruel, Audrey Bouchet, Pauline Fornel) ainsi que Ludovic de Marzi pour sa contribution à la rédaction de ce manuscrit. Merci également à Sandrine Bourgeois pour sa participation active dans l'organisation de cette journée. Déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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Pour citer cet article : Fouillade C, et al. Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie. Bull Cancer (2017), http://dx.doi. org/10.1016/j.bulcan.2017.01.012
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Références
Synthèse
Les promesses du haut débit de dose en radiothérapie