Promesses de la pharmacogénétique dans les pathologies cardiovaulaires

L'offre de formation se développede façon importante et une véritable filière des métiers de la recherche clinique a vu le jour et grandit actuellement.

Signalisation lipidodépendante

* MODÉRATEURS

M. Lagarde (Lyon) et A. Grynberg (Chatenay-Malabry)

a table ronde a été ouverte par une communication de M. Lagarde (Lyon) qui a fait une synthèse des voies de signalisationlipidodépendantespouvant être impliquées en physiopathologievasculaire. L. Khouzami(Créteil) a ensuite montré que chez l'homme, l'infarctus de myocarde s'accompagne d'une déplétion en glutathion. Dans un modèle animal, cette déplétion est corrigée par un traitement par la Nacétylcystéine (NAC), un précurseur du glutathion qui exerce ses effets bénéfiques sur le myocarde en inhibant la sphingomyélinase neutre et la voie pro-apoptotique BclUcaspase 3. B. Lefebvre (Grenoble) a rapporté une étude suggérant que la voie de la 5-lipoxygénase et les leukotriènes pourrait être impliquée dans lescomplicationscardiovasculairesde l'apnée du sommeil. C. Leroy (Chatenay-Malabry) a exposé ses résultats concernant les effets anti-apoptotiques des acides gras poly-insaturés dans les cardiomyocytes de rats nouveau-nés. Enfin, par des analyses fonctionnelles, K. Retailleau (Angers) a montré que la vasodilatation induite par la stimulation des récepteurs de type 2 de I'angiotensine II est réduite par le diabète de type II, par des mécanismes impliquant les espèces réactives de l'oxygène et le thromboxane A2.

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abordé l'influence de la variabilité génétique en pathologies cardiovasculaires et les hypothèses de pharmacogénétique attenantes. Par exemple, le polymorphismeI/D du gène codant pour l'enzyme de conversion de I'angiotensine est bien connu et le variant DD (augmentation du taux d'enzyme) a été associé à un risque accru de resténose post angioplastie. L'étude PARIS a alors été conduite pour tester I'efficacité d'un IEC chez les patients DD : il n'y eut aucun effet bénéfique. Ceci illustre la fiabilité relative de ces associations entre polymorphismeet trait pathologique dans le contexte de maladie polyfactorielle et la nécessité de valider tout résultat positif. Divers polymorphismes (ACE, B-AR, MMP) ont ainsi pu être associés au remodelage ventriculaire du post-infarctus mais aucune de ces associations n'a ensuite été validée dans la cohorte prospective lilloise REVE. S. Saidi (Monastir) a montré un effet protecteur du polymorphisme 4GI4G de PAI-1 dans l'accident vasculaire cérébral à partir d'une étude cas-contrôle. Un bel exemple de pharmacogénétique a ensuite été donné par L. Sintra Grilo (Lausanne) à propos de la méthadone et du risque d'allongement du QT : par une approche combinant électrophysiologie cellulaire et étude clinique, elle a montré un blocage accru de HERG avec I'énantiomère S de la méthadone et que le QT augmente plus chez les métaboliseurs lents CYPZB6, parallèlement à la concentration sanguine de I'énantiomère S.S. Demolombe a montré des résultats concernant cette fois I'amiodarone qui a des effets propres sur l'expression génomique des cardiomyocytes, et notamment sur le niveau d'expression de divers canaux, expliquant en partie son action anti arythmique. Ce type de travail, de pharmacogénomique cette fois, est encore pionnier en recherche cardiovasculaire.

Promesses de la pharmacogénétique dans les pathologies cardiova~ulaires + MODÉRATEURS J.-S.~ u ~(Paris) o t et D. Logeart (Paris) Club jeune

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ette table ronde s'inscrivait dans la continuité du dernier atelier GRRC sur cette encore jeune et passionnante thématique. La pharmacogénétique- influence de facteurs génétiques sur la réponse pharmacologique laisse entrevoir beaucoup d'espoirs quand à une médecine plus personnalisée. J.-S. Hulot (Paris) a détaillé l'exemple du rôle des polymorphismes des BI-adrénorécepteurs sur la réponse au traitement ,-bloqueur. De nombreux polymorphismes existent avec une forte prévalence (20 % de la population) de certains de ces polymorphismes n'a encore été testée que dans quelques essais cliniques (es (B-bloqueurs dans l'insuffisance cardiaque) : le polymorphisme Gly 49 n'avait pas d'effet mais le polymorphismeArg 389 a été associé à une réponse positive au traitement bucindolol dans l'étude BEST, alors que le résultat global était neutre dans la population de cette étude. De plus en plus d'études génétiques ancillaires sont mises en place par l'industrie lors des essais cliniques et il apparaît nécessaire que les nombreuses données collectées puissent être mieux partagées et analysées par la communauté scientifique. N. Lamblin (Lille) a

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MODÉRATEURS M. Sanson (Toulouse) et A. Agouni (Angers)

. Couffinhal (Bordeaux) a débattu de la place de la thérapie cellulaire cardiovasculaireen tant que potentiel thérapeutique dans certaines pathologies cardiaques à pronostic réservé (insuffisances cardiaques, myocardiopathie ischémique). La thérapie cellulaire tente de répondre à deux objectifs : 1- Augmenter la néo-vascularisation ;2- Apporter un contingent de cellules capables d'avoir une action contractile. Plusieurs types de cellules ont été utilisées ces dernières années expérimentalement ou en clinique (myoblaste squelettique, cellule souche de la moelle osseuse adulte). Ces cellules souches sont peu différenciées et capables d'auto renouvellement, de prolifération et de différenciation in vitro en des lignées multiples vasculaires ou cardiomyocytaires. Si en culture, leur potentiel apparaît très excitant, il existe de nombreux obstacles en pratique expérimentale entre l'injection de ces cellules et leur intégration dans le tissu musculaire. Les difficultés résident dans le mode d'injection et la mortalité cellulaire liée à I'injec-

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~ ~ ~ ~ r a tnoi 1591 ~ uJuin-Juillet e l 2007

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