Maladie périodique, atteinte digestive et amylose

Rev Mgd Interne 2002 ; 23 Suppl 1 : 21-22 © 2002 t~ditions scientifiqueset mddicalesElsevierSAS.Tous droits r6serv6s

Ent6ropathies et maladies et/ou syndromes syst6miques

Maladie pdriodique, atteinte digestive et amylose G. Grateau Service de mgdecine interne, L'H6tel-Dieu, i, place du parvis Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04, France

Les maladies inflammatoires rdcurrentes h6r6ditaires, au premier rang desquelles figure la maladie p6riodique ou fi6vre m6diterran6enne familiale (FMF), offrent d'int6ressantes perspectives dans la compr6hension des maladies inflammatoires et de l'inflammation dans sa globalit6. Nous n'envisagerons ici que quelques aspects des plus r6cents de ces maladies inflammatoires ~ composante digestive.

LA FII~VRE MI~DITERRANI~ENNE FAMILIALE EST UNE PI~RITONITE La fi~vre m6diterrandenne familiale (FMF) offre, dans sa forme typique, des signes qui ont permis de l'individualiser : caractbre familial, age de ddbut prdcoce, fi~vre intermittente et inflammation focale. Le si~ge le plus fr6quent de cette inflammation est la s6reuse p6riton6ale, avant la pl~vre, la vaginale testiculaire et le p6ricarde. Le terme de p6ritonite peut ici ~tre utilis6, l'intensit6 des douleurs et des signes locaux conduit souvent ~t l'intervention chirurgicale. C'est aussi le p6ritoine qui est l'origine de la principale hypoth~se des mdcanismes de la FME avant l'~re de la g6n6tique. Matzner a propos6 que l'inflammation p6riton6ale soit secondaire ~ un ddficit complet (~ 1'6tat homozygote) d'un inhibiteur de l'inflammation p6riton6ale. Cet inhibiteur n' a pas 6t6 parfaitement caractdris6, sa ddfinition reste fonctionnelle, et ses relations avec la mardnostrine/pyrine, dont les altdrations sont la cause de la maladie, ne sont pas connues.

LA FII~VRE MI~DITERRANI~ENNE FAMILIALE ET SES S(EURS Des signes d'inflammation focale sont aussi pr6sents chez ses petites sceurs qui sont maintenant au nombre de trois : le syndrome d'hyperimmunoglobulin6mieD, la fibvre intermittente li6e au r6cepteur de type 1A du Tumor

Necrosis Factor ou TNFRSF1A (TNF receptor superfamily 1A), ou TRAPS (TNFRSFIA associated periodic syndrome), et certaines formes d'urticaire familiale dont le syndrome de Muckle-WeUs et l'urticaire familiale au froid. Des signes digestifs int6ressent au moins deux de ces entit6s, le TRAPS et le syndrome d'hyperimmunoglobulindmie D. La nature exacte des 16sions inflammatoires qui sont responsables de douleurs abdominales et des signes associds n'est pas connue dans ces affections. Les gbnes dont les mutations ddterminent ces affections sont maintenant tousles 4 connus. Ils codent deux prot6ines d6jg connues : le rdcepteur de type 1 du TNF pour le TRAPS, et la m6valonate kinase pour le syndrome d'hyperimmunoglobulindmie D ; et deux prot6ines nouvelles, d6couvertes par clonage positionnel, la mar6nostrine/pyrine de la FMF et la cryopyrine de l'urticaire familiale au froid, nomm6e ainsi en raison de la pr6sence dans la partie N-terminale de cette prot6ine d'un domaine pyrine, pr6sent dans la partie N-terminale de la mar6nostrine/pyrine, et <>rappelant le d6clenchement par le froid de l'urticaire darts certaines families. L ' A P O P T O S E : UN M I ~ C A N I S M E C O M M U N ? Un m6canisme commun h ces maladies ferait intervenir la mort cellulaire programm6e par l'intervention du domaine pyrine que l'on retrouve dans la cryopyrine, mais aussi dans de nombreuses autres prot6ines, et qui ouvre de nouvelles pistes physiopathologiques. D'616gantes exp6riences de biologie cellulaire ont montr6 que la mardnostrine/ pyrine se lie, par l'interm6diaire de son domaine pyrine, ~t la prot6ine ASC (apoptotic speck protein), prot6ine qui intervient dans l'apoptose, et dont la mar6nostrine/pyrine module les effets. I1 est probable que le r61e de la mar6nostrine/pyrine ne se limite pas g cette modulation de l'apoptose et que comme toutes les prot6ines qui participent ~ ce

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ph6nom6ne, elle a <>. Cette piste est ndanmoins tr6s prometteuse car la cryopyrine pourrait aussi participer h l'apoptose par son domaine pyrine, et car le TNE par l'interm6dialre de son r6cepteur de type 1, transmet deux types de signaux : pro-inflarnmatoire et pro-apoptotique.

FII~VRE MI~DITERRANI~ENNE FAMILIALE ET AI~iYLOSE L'amylose de la FMF est avant tout une amylose rdnale, comme dans les autres amyloses A&: La n6phropathie est pr6c6d6e par l'atteinte de la rate, quf reste souvent infraclinique, et suivie par l'atteinte du tube digestif et du foie. Tousles malades atteints de FMF ne d6veloppent pas d'amylose. Si dans l'ensemble l'amylose complique des formes de FMF marqu6es par la prdcocit6 et la gravit6 des acc~s inflammatoires (ph6notype 1), cela n'est pas absolu et cette complication peut marne survenir en 1'absence de tout acc~s inflammatoire clinique, ce que les anteurs isra6liens ont appeld le ph6notype 2 de 1' amylose de la FME On salt aussi depuis longtemps que la pr6valence de l'amylose est variable suivant les ethnies. Toutes ces donn6es sugg~rent que des facteurs g6n6tiques et/ou environnementaux participent ~ la survenue de l'amylose dans la FME et d'autres maladies inflammatoires chroniques. Parmi les g~nes candidats ?t un r61e de modificateur de l'expression de la maladie figurent an premier rang les gbnes codant la prot6ine SAA dont ddrive la prot6ine AA qui forme les d6p6ts amylo'fdes dans l'amylose de

l'inflammation (amylose AA). Chez la souris, un seul des 2 variants circulant est amylog~ne et chez l'homme on a montr6, par exemple, que dans la population japonaise l'homozygotie pour l'all~le SAA17 est un facteur de risque d'amylose au cours de la polyarthrite rhumatoYde. D'antres auteurs ont montr6 que chez les malades arm6niens atteints de FME l'homozygotie pour le variant S A A l a angmente consid6rablement le risque d'amylose par rapport aux autres g6notypes SAA1.

DE LA FIEVRE M£DITERRANI~ENNE FAMILIALE A LA MALADIE DE CROHN Plusieurs travaux soulignent qu'il existe probablement des familles off sont regroup6s des cas de FMF et de maladie de Crohn, une maladie de cause inconnue dans laquelle des facteurs g6ndtiques et d'environnement ont 6td d6finis. Mais les relations entre le groupe des maladies inflammatoires intermittentes h6r6ditaires et la maladie de Crohn pourraient se nouer aussi ~ l'6chelle mol6culaire. En effet, la cryopyrine poss~de, outre son domaine pyrine, un domaine LRR (leucine-rich repeat) dans sa partie Cterminale. Ce domaine LRR appartient aussi h la protdine Nod2 (ou CARD15) cod6e par le g~ne qui semble atre majeur dans la susceptibilit6 g6ndtique de la maladie de Crohn. Son r61e semble crucial dans la transmission et l'activation du signal induit par le lipoplysaccharide. I1 se met ainsi en place un vaste jeu de dominos/domaines prot6iques qui devrait nous apporter bient6t de nombreuses informations sur l'inflammation.