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Nouvelles approches thérapeutiques dans la Maladie d’Alzheimer
Nouvelles approches thérapeutiques dans la Maladie d’Alzheimer T. AUGY (1), S. BONIN-GUILLAUME (2, 3), O. BLIN (3)
La Maladie d’Alzheimer touche plus de 600 000 sujets de 75 ans et plus. Ces chiffres vont croissant en raison du vieillissement de la population (54). Les thérapies pharmacologiques actuelles ont des bénéfices limités pour ralentir de façon efficace la perte cognitive chez les patients atteints de la MA. Or l’analyse génomique et protéomique de la maladie, a permis l’identification de multiples « gènes à risques polymorphes » dont l’expression est suffisante pour développer les formes tardives, sporadiques de la maladie. Elles apportent une avancée essentielle non seulement pour la prédiction de la maladie mais aussi pour les recherches pharmacologiques de prévention. Actuellement, la génomique est au cœur des recherches (voir 60). En effet, la génomique permet de comprendre les bases moléculaires et génétiques de la pathogénicité de maladies complexes comme la MA. Cette approche peut éventuellement être efficace dans la recherche d’une cohorte de gènes et de leurs produits d’expression, dont le polymorphisme identifierait les risques élevés d’atteintes par la MA. Les études de transmission de gènes et de séquences afin de trouver les gènes à risques de la MA ont mis à jour des directions prometteuses incluant, l’insulysin (chromosome 10) et probablement l’α2 macroglobuline (chromosome 12). Une récente analyse génomique suggère ainsi que les patients atteints par la MA présentent 3 à 5 fois plus de modifications génétiques qu’une population contrôle. Certaines données indiquent que la réponse thérapeutique aux inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase chez les patients atteints par la MA serait dépendante du génotype. De plus, les analyses génomiques et protéomiques pour la prédiction et la prévention de la MA pourraient remplacer les diagnostiques de clinique courante et les traitements symptomatiques.
Un immense espoir repose sur la thérapie pharmacogénomique destinée à prévenir la progression pré clinique de la MA avant même l’apparition de la maladie clinique évidente. Il est prématuré de prévoir exactement quel effet thérapeutique résultera d’une approche protéomique et génomique. Mais cette nouvelle approche est nécessaire puisque les traitements pharmacologiques actuels se sont révélés peu satisfaisants. Les bases génomiques et protéomiques de la MA vont être définies dans un futur proche et les cibles correspondantes en thérapie moléculaires seront identifiées.
PATHOGÉNIE DE LA MALADIE L’essentiel de nos connaissances sur la pathogénie de la MA provient d’études sur la forme familiale de la MA. La forme autosomique dominante, d’apparition précoce résulte de mutations génétiques. Ainsi les mutations sur le gène précurseur de la protéine amyloïde (APP), situé sur le chromosome 21q, et sur les gènes des presenilin 1 (PS1) et presenilin 2 (PS2) respectivement situés sur les chromosomes 14q et 1q, sont responsables d’approximativement 50 % des atteintes précoces dans les formes autosomales dominantes et pour 3 à 5 % de toutes les MA. D’autres localisations de gènes pouvant augmenter les risques de MA ont été identifiées sur les chromosomes 9, 10, 12 et 19 (9, 12, 13, 49, 62, 68, 71, 79, 83). Toutefois, seul un tiers des vrais jumeaux sont atteints tous deux de la maladie, montrant bien l’importance aussi des facteurs environnementaux (37).
(1) Service de Pharmacie, Hôpital de la Conception, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille, 13395 Marseille cedex 5. (2) Service de Médecine Interne Gériatrie, Hôpital Nord, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille, 13915 Marseille cedex 20. (3) Centre de Pharmacologie Clinique et d’Évaluation Thérapeutique, Institut des Neurosciences Cognitives de la Méditerranée, Faculté de Médecine, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille, Hôpital de la Timone, boulevard Jean Moulin, 13385 Marseille cedex 5. L’Encéphale, 2006 ; 32 : 641-9, cahier 5
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Les mutations génétiques n’interviennent que pour 3 à 5 % dans les formes tardives. En effet, la forme tardive, sporadique, qui représente 90 % des patients résulte de facteurs à la fois environnementaux et génétiques, tel que l’héritage de l’allèle de l’Apolipoprotéine ε4 ainsi que d’autres gènes polymorphes présents également dans les formes précoces (58). Si les progrès dans l’identification des facteurs de risques environnementaux est encore insuffisante, ceux ayant permis la découverte des gènes responsables de la MA permettent d’envisager des avancées thérapeutiques. Les données moléculaires et génétiques concernant la forme précoce de la Maladie d’Alzheimer (MA) sont forte-
ment en faveur de l’hypothèse de la cascade amyloïde. (figure 1). La MA peut être considérée comme une forme d’amyloïdose résultant d’un dysfonctionnement de la protéolyse de la protéine APP, protéine transmembranaire dont la fonction est inconnue. Le rôle essentiel de l’altération de l’amyloïdogénèse dans l’apparition de la maladie est fortement établi (22, 37, 40, 58). L’hypothèse de la cascade amyloïde repose sur une synthèse accrue du peptide β amyloïde (Aβ) à partir de l’APP, dans les formes précoces, due aux mutations des gènes codants pour APP, PS1 et PS2. Cette hypothèse peut être exposée ainsi ; l’augmentation de l’amyloïdogénèse et/ou la diminution de la clairance de l’amy-
Formes familiales
Formes sporadiques
Mutations dans les gènes aβpp, ps1 et ps2
Métabolisme défectueux de l’AβPP (ex : APOε4, dégradation, etc.)
Production rapide des peptides amyloïde (particulièrement Aβ42)
Accumulation progressive des peptides Aβ42
Accumulation et oligomérisation des peptides Aβ42
Effets subtils des oligomères Aβ42 sur le plasticité neuronale
Déposition graduelle des oligomères Aß42 en plaques (intracellulaire, puis extracellulaire)
Activation des cellules microgliales et des astrocytes
Hémostasie ionique perturbée : stress oxydatif croissant
Activation des voies de signalisation de stress (kinases/phosphatases altérées)
Enchevêtrements neurofibrillaires (la protéine Tau hyperphosporylée)
Dysfonction généralisés des neurones/synapes
Perte neuronale progressive
Progression des symptômes - DÉMENCE FIG. 1. — La cascade amyloïde décrite par 29. S 642
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loïde associée à une augmentation de la fibrillisation amyloïde serait la cause principale de la pathogénie de la MA (50, 82). Dans cette hypothèse, les autres anomalies moléculaires, pathologiques, comme l’enchevêtrement de composés « tau » hyperphosporylés sont considérées comme secondaires. Une vision plus prudente serait de dire que le dépôt de substance amyloïde est nécessaire mais insuffisant pour déclencher la démence dans la MA. L’augmentation des dépôts de la protéine tau facilite la toxicité Aβ. Le processus de formation de l’amyloïde implique 3 classes d’enzymes ; α, β et γ sécrétase (figure 2). La protéine précurseur de l’amyloïde (APP), est coupée dans un premier temps par l’α ou la β sécrétase. Les pro-
duits de ces premiers clivages sont à nouveau coupés par une γ sécrétase, produisant un fragment soluble pour la portion produite par l’α-γ clivage et un fragment (β amyloïde 40-42) autoaggrégant obtenu à partir du clivage β-γ sécrétase. La protéine β amyloïde ainsi formée peut se polymériser pour former des oligomères (Aβ) constituant la plaque amyloïde. Les facteurs environnementaux, ou non génétiques, peuvent activer une α sécrétase dans les formes sporadiques de la maladie, réduisant les taux de fragment Aβ (2). Les enzymes telles que l’insulysin, (dégrade l’insuline), la nephrolysin et d’autres comme la cathepsins jouent un rôle important dans la dégradation et l’élimination des frag-
Voie non-amyloïdogénique
Voie amyloïdogénique
AβPPα
AβPPβ
AβPP
AβPP
Aβ P3
C83
AICD
C99
AICD
Table des matières α-sécrétase
β-sécrétase
γ-sécrétase FIG. 2. — Métabolisme de l’APP. S 643
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ments β amyloïde. L’équilibre entre le taux de synthèse Aβ, sa dégradation et son élimination constitue un axe de recherche central concernant les formes tardives de la maladie (48). Les fragments β amyloïdes augmentent de façon sélective dans les cerveaux atteints par la maladie et non dans les autres organes. Cela est dû au fait que la β sécrétase 2, active dans les tissus non-neurologiques, produit des fragments non amyloidogéniques à partir de l’APP. Ainsi le taux d’APP, également substrat de la β sécrétase, diminue dans ces tissus, de même que le taux de fragment Aβ (59). Les mutations sur les gènes codant pour l’APP, les PS1 et PS2 responsables de la MA ont été étudiées sur des lignées de souris transgéniques et ont apporté des avancées significatives dans la compréhension du processus de dépôt de substance amyloïde (21). Le développement de plaques amyloïdes chez les souris transgéniques APP 717 dépend de l’expression de l’apolipoprotéine E (34). Gènes protecteurs Un certain nombre de gênes protecteurs de la MA ont été décrits. L’allèle de l’apolipoprotéine ε2 semble retarder l’apparition de la MA, mais d’autres facteurs génétiques protègent également de la maladie. Comme le montre plusieurs études effectuées sur les indiens Cherokee, plus le degré d’ascendance génétique Cherokee est élevé, plus le risque de développer une MA décroît (60). De même, dans la population indienne américaine née dans la région Choctaw, l’âge d’apparition de la MA est retardé par rapport à la population blanche pour des résultats au Mini Mental State Examination (MMSE), (21) équivalents, ce qui suggère une influence génétique protectrice (78). Toutefois, dans cette population, l’augmentation des maladies vasculaires est un facteur majeur à prendre en compte dans l’aggravation de la maladie aussi bien que dans son apparition. Ces données montrent que la protection génétique et les facteurs de risques vasculaires sont impliqués de façon variable dans la maladie chez les indiens Choctaw.
TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES L’arrivée des médicaments symptomatiques dans les années 1990 a révolutionné la prise en charge de la MA. Ce sont actuellement les seuls traitements disponibles couramment utilisés pour le traitement de la MA. L’arrivée de traitements, même symptomatiques, a permis en effet d’améliorer la qualité du diagnostic, de mettre en place des structures de soins adaptées (soins de courte durée, accueil de jour, soins de longue durée dans les unités spéS 644
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cifiques), de développer les outils de diagnostic et de suivi et bien sûr la recherche fondamentale et clinique. Ces traitements ne permettent pourtant que de retarder l’aggravation des fonctions cognitives, la survenue de la perte d’autonomie, de diminuer ou de stabiliser les troubles du comportement associés à la maladie. Certaines études de coûts ont montré que la diminution des coûts de la maladie résultaient surtout de la diminution du temps de présence et de soins auprès du patient, et du retard au placement en institution (10). Ces traitements sont initiés et modifiés par le spécialiste qui a fait le diagnostic (neurologue, psychiatre ou gériatre) et peuvent être reconduits par le médecin traitant. Inhibiteurs de la cholinestérase (ICHE) Les ICHE se basent sur l’hypothèse d’une diminution de la synthèse de l’Acétylcholine secondaire aux processus neuropathologiques de la MA La perte cholinergique due à la dégénérescence neuronale du cerveau antérieur est décrite comme une contribution importante à la perte cognitive des patients atteints de la MA. Sur le plan pharmacologique, ils diminuent la dégradation de l’Acétylcholinestérase afin d’augmenter le taux d’Acétylcholine au niveau synaptique. Quatre inhibiteurs de cholinestérase (ICHE) sont à ce jour proposés comme traitement symptomatique de la MA dans les formes légères à modérées (MMSE compris entre 15 et 26) la tacrine hydrochloride (qui n’est plus utilisée), le donépézil hydrochloride, la rivastigmine tartrate, et la galantamine hydrobromide. Chacun de ces traitements est donné à doses progressivement croissantes. La dose efficace a été établie dans les essais randomisés contre placebo. – Donépézil hydrochloride, 5 mg par jour au début puis 10 mg par jour. – Rivastigmine tartrate, 1,5 mg 2/j au début puis 6 mg 2/jour. – Galantamine hydrobromide, 4 mg 2/j puis 12 mg 2/j. Dans ces essais, chacun de ces traitements a montré une efficacité sur la cognition (amélioration des scores de la Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) (16), l’autonomie (stabilisation voire amélioration de l’autonomie pour les activités de la vie quotidienne), et dans les troubles du comportement de la MA (diminution des troubles mesurés par le Neuropsychiatric Inventory). L’efficacité des produits sur la MA est sensiblement la même pour ces trois produits (8). De nouvelles ouvertures thérapeutiques apparaissent avec les ICHE (23). En effet, pour chacun de ces produits des études d’efficacité sont conduites dans des formes de démences autres que la maladie d’Alzheimer : rivastigmine pour les démences à corps de Lewy ou parkinsoniennes (18, 46), donezepil pour les démences débutantes et pour les démences sévères ; et la galantamine pour les démences cérébrovasculaires (15). Ces recherches permettront d’élargir l’indication de ces traitements à des patients déments pour l’instant exclus des thérapeutiques
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spécifiques. Par contre, les essais concernant les Mild Cognitive impairments n’ont pas été, à ce jour, concluants (35). Les effets de ces traitements sur le retentissement sociofamilial et économique sont plus difficiles à mettre directement en évidence car ce retentissement n’a pas été l’objectif direct des études des laboratoires qui sont, par ailleurs, de trop faibles durées pour une bonne appréciation (42). Le traitement par des inhibiteurs de cholinestérase apporte un bénéfice clinique aux patients dans la phase précoce de la maladie, en ralentissant, à la fois, les pertes cognitives et fonctionnelles. Mémantine La Mémantine, un antagoniste des récepteurs Nméthyl-D-aspartate du glutamate, utilisée dans le traitement des « Alzheimer » modérément réduit le potentiel glutamatergique exitotoxique. Elle est un actuellement l’un des traitements proposés dans les formes modérées à sévères de la MA (MMSE compris entre 3 et 15) soit seule, soit en association avec les ICHE. Selon une étude versus placebo, l’utilisation de la mémantine dans les formes modérées à sévères améliore le score de certaines échelles d’évaluation de l’autonomie (« Activities of Daily Living Inventory », des fonctions cognitives « Severe Impairment Battery », réservée aux formes sévères de la maladie) et sur les troubles du comportement de la démence mesurés par le Neuropsychiatric Inventory (55). Elle est prescrite à la dose de 5 mg par jour, augmenté a 5 mg 2/j, puis 10 mg 2/j. En association avec le donépézil, la mémantine a montré une amélioration des scores concernant la cognition, les activités quotidiennes et le comportement par rapport au groupe traité par donézepil seul (76). TRAITEMENTS PRÉVENTIFS Traitement hormonal substitutif Pendant de nombreuses années, le traitement hormonal substitutif (THS) a été considéré comme un traitement potentiellement protecteur contre la MA. Cependant, l’étude Women’s Health Initiative Study, a totalement infirmé ce concept en montrant, à l’inverse, une augmentation des pathologies de démences chez les femmes post-ménopausées traitées par des œstrogènes et de la médroxyprogestérone (70). Ainsi, en post-ménopause, un traitement par œstrogènes seul ne réduit, non seulement pas les démences ou l’incidence des troubles cognitifs légers mais en augmenterait même le risque d’apparition (69). De plus partir de 65 ans la thérapie œstrogénique aurait des effets néfastes sur les capacités cognitives (19). Actuellement, il est donc clairement établi que la mise en place d’un traitement hormonal substitutif pour prévenir
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la démence ou la perte des fonctions cognitives chez les femmes de plus de 65 ans n’est pas recommandé (19, 69, 70). Antioxydants De nombreux travaux ont tenté de démontrer l’intérêt des antioxydants pour retarder la survenue d’une MA. Un essai clinique randomisé a comparé respectivement la sélegiline (N, 2-diméthyl-N-2 propynyl phenthylamine hydrochloride, un inhibiteur irréversible de la monoamine oxydase B), la vitamine E, et l’association des deux, à un placebo, chez des patients atteints de MA. Il est apparu que dans tous les groupes, le délai de placement dans une maison de retraite était allongé, que l’apparition de démences sévères était retardée, de même que le décès, comparé au groupe placebo (61). La vitamine E à la posologie de 2000 UI/jour a été recommandé, avec l’intention de ralentir la progression de la maladie (61). Toutefois, le Cochrane Dementia Group Registre of Clinical Trials a conclu à l’efficacité insuffisante de la vitamine E dans le traitement de la MA (73). Une autre étude, « Cache County Study » montre que l’utilisation en association de suppléments vitaminiques E et C entraîne une réduction de la prévalence et de l’incidence de la MA et ainsi mérite d’autres études plus approfondies pour la prévention primaire de la maladie (84). Anti-inflammatoires Plusieurs essais cliniques recherchant l’efficacité des anti-inflammatoires ont été élaborés à la suite de la découverte chez certains patients de signes inflammatoires (élévation des protéines de la phase aiguë : cytokines et interleukines). Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle avec un groupe d’essai versus placebo portant sur un an d’exposition au rofécoxib (inhibiteur de la cox 2) ou naproxen (inhibiteur des cyclooxygénases 1 et 2) a été conduite chez des patients atteints de formes légères a modérées (1). Les résultats indiquent que ni le rofécoxib ni le naproxene à faible dose ne ralentissent la perte des fonctions cognitives, ou le déclin fonctionnel des patients atteints par la MA (1). Traitement anti-cholestérolémiant L’effet protecteur des statines, inhibiteurs de la 3hydroxy-3-méthylglutaryl co-enzyme A (HMGCoA) a été recherché en comparant la prévalence de la MA dans différents groupes de patients (vétérans de l’administration hospitalière). On a montré que le groupe recevant les inhibiteurs de l’HMGCoA réductase avait une prévalence 60 à 73 % moindre que la population contrôle ou que les patients recevant des traitements contre l’hypertension ou contre les maladies cardiovasculaires (81). S 645
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Dans une autre étude (36), rétrospective, il a été prouvé, que les personnes âgées de plus de 50 ans, traitées par des inhibiteurs de l’HMGCoA réductase ont moins de risques de développer une démence. Le Risque Relatif dans le groupe traité était de : 0,29 (Intervalle de confiance 95 % : 0,13-0,63 ; p = 0,002), et ceci indépendamment de la présence ou de l’absence d’une hyperlipidémie non traitée ou d’un traitement par des hypocholestérolémiants non HMGCoA réductase. Récemment, un essai prospectif, randomisé, d’ajustement de doses effectué sur 36 semaines de traitement avec des statines (simvastatine ou atorvastatine) a été conduit chez 39 patients atteints d’hypercholestérolémie (37). Les taux plasmatiques de Aβ 40 et Aβ 42 ont été mesurés. Les 2 statines ont réduit les taux plasmatiques de cholestérol total de 56 %, mais les taux de Aβ 40 et 42 ainsi que le taux de Aβ total n’ont pas été modifiés. Cette étude ne démontre, donc pas l’effet des statines sur le processus de formation de l’APP chez l’homme. Enfin, le « Heart Protection Study Collaborative Group » (28) et la « Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk » (Prosper) (67) ont tous deux récemment montré que ni la Simvasttine ni la Pravastatine ne semblent réduire le déclin cognitif des personnes âgées pendant les 5 années de traitement de la première étude et les 3.2 années de la seconde. Ces résultats donnent à penser que les faibles taux de démences trouvés dans études antérieures (36, 81) ne pouvaient être spécifiquement attribués à l’action propre des statines, en raison de facteurs confondants ou biais méthodologiques (12).
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partielle des plaques ainsi qu’une réduction substantielle de la gliose réactive. Basés sur la réduction impressionnante de la charge amyloïde dans le cerveau de souris transgéniques après ce type d’immunisation, des essais cliniques d’un « vaccin » injectable ont débuté sur l’homme. Dans une étude versus placebo (31), les patients immunisés par une première injection de A42 pré agrégé, suivie d’une injection bolus, ont créé des anticorps dirigés contre les plaques A. Ainsi les injections par des peptides A42 chez des patients atteints, ont induit la production d’anticorps ayant un haut degré de sélectivité pour les structures cibles pathologiques. D’ailleurs, certains patients qui créent de tels anticorps montrent des scores plus lents de déclins cognitifs et d’activités de la vie courante (4, 31). La vaccination par des peptides A42 est apparue comme une thérapie positive. Mais l’étude clinique de phase 2 a du être arrêtée car 6 % des patients immunisés ont développé une méningo-encéphalite auto-immune (51). Les cerveaux de quatre patients vaccinés, atteints de formes légères à modérées de la Maladie d’Alzheimer, et décédés pour des raisons non élucidées, ont été examinés. Chaque cerveau montrait une presque totale absence de plaque A avec la persistance d’enchevêtrement neurofibrillaire (5, 44). La raison évoquée est que l’injection de peptides A42 avait ciblé les plaques A mais aussi la myéline normale entraînant des lésions aiguës de démyélinisation par manque de spécificité de la cible (5, 7, 51). Un programme utilisant l’immunisation passive, injection d’anticorps A est actuellement en développement afin de prévenir les encéphalites secondaires.
Clioquinol Une étude pilote a été effectuée sur le clioquinol, chélateur de métaux, afin de mettre en évidence son action sur la réduction de la vitesse des pertes cognitives. Il s’agit d’un essai clinique de phase II, effectué en double aveugle, versus placebo incluant 36 patients atteints par la maladie (56). L’effet du clioquinol dans cette étude préliminaire est due à son affinité à chelater le zinc et le cuivre associé aux plaques amyloïdes. Son effet thérapeutique constaté semble être le recyclage et la disparition des plaques amyloïdes présentes dans le cerveau par augmentation des concentrations sériques de zinc et de cuivre (56). LES PISTES THÉRAPEUTIQUES Vaccination Les injections mensuelles de peptides A42 pendant 11 mois ont montré qu’elles prévenaient le développement de la formation de la plaque A amyloïde, de la dystrophie neurologique et de l’astrogliose chez des souris portant le gène mutant humain de l’APP, V717F (63). Par ailleurs, même chez les animaux ayant déjà développé la plaque A, ces injections entraînent une régression S 646
Inhibiteurs de sécrétases Les études (60) concernant le clonage, l’isolation et la caractérisation de l’aspartyl protéase, sont d’un grand intérêt. Cette protéase clive la totalité de l’APP au niveau du site de clivage de la sécrétase qui se trouve être le clivage prédominant au niveau du cerveau humain. La surexpression du gène de la bêta sécrétase augmente par la même la quantité de produit de clivage de celle-ci. La démonstration qu’une enzyme clive l’APP spécifiquement au niveau du site bêta forme un axe de recherche pour les molécules dont l’activité pharmacologique aura pour conséquences d’inhiber l’expression de ce gène. L’inhibition de la gamma sécrétase par un inhibiteur spécifique est également une cible potentielle pour diminuer la formation A et influencer le niveau de production des plaques (60). La recherche s’oriente actuellement vers une efficacité clinique des inhibiteurs de sécrétases. Insulysin Une autre piste, développée récemment est le rôle de l’insulinase dans la limitation de la dégradation des peptides cérébraux A chez les souris in vivo (48).
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Parce que l’insulysin a, aussi, un rôle proéminent dans la dégradation de l’insuline, la diminution de son expression est non seulement un facteur de risque de MA mais explique aussi, raisonnablement, une haute incidence d’anomalies du métabolisme glucidique dans la MA (à développer relation insuline, intolérance au glucose et démence). L’activation de l’insulysin est une approche thérapeutique possible pour réduire les niveaux cérébraux de A.
CONCLUSION Les traitements actuels de la MA sont symptomatiques ; aucun traitement n’a pu à ce jour montrer une action curable ou préventive de la MA. Un certain nombre d’études ont démontré que la MA, qui est un syndrome clinique commun reflétait plusieurs génotypes différents. Il est donc indispensable d’étudier de façon exhaustive les profils protéiques et génomiques afin de mettre en évidence le ou les modèles d’expression les plus associées à la MA cliniquement identifiée. Ainsi la variabilité de la réponse thérapeutique aux Inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase pourrait être liée aux génotypes (38). Par ailleurs, l’identifications des altérations de l’expression des gênes et des protéines dans la MA permettra de définir les cibles de la thérapie moléculaire. La thérapie pharmaco-génomique est un espoir pour traiter voire prévenir la maladie avant qu’elle ne s’exprime cliniquement. Les pistes prometteuses actuelles sont l’insulysin et l’α2-macroglobuline.
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S 649
La Maladie d’Alzheimer touche plus de 600 000 sujets de 75 ans et plus. Ces chiffres vont croissant en raison du vieillissement de la population (54). Les thérapies pharmacologiques actuelles ont des bénéfices limités pour ralentir de façon efficace la perte cognitive chez les patients atteints de la MA. Or l’analyse génomique et protéomique de la maladie, a permis l’identification de multiples « gènes à risques polymorphes » dont l’expression est suffisante pour développer les formes tardives, sporadiques de la maladie. Elles apportent une avancée essentielle non seulement pour la prédiction de la maladie mais aussi pour les recherches pharmacologiques de prévention. Actuellement, la génomique est au cœur des recherches (voir 60). En effet, la génomique permet de comprendre les bases moléculaires et génétiques de la pathogénicité de maladies complexes comme la MA. Cette approche peut éventuellement être efficace dans la recherche d’une cohorte de gènes et de leurs produits d’expression, dont le polymorphisme identifierait les risques élevés d’atteintes par la MA. Les études de transmission de gènes et de séquences afin de trouver les gènes à risques de la MA ont mis à jour des directions prometteuses incluant, l’insulysin (chromosome 10) et probablement l’α2 macroglobuline (chromosome 12). Une récente analyse génomique suggère ainsi que les patients atteints par la MA présentent 3 à 5 fois plus de modifications génétiques qu’une population contrôle. Certaines données indiquent que la réponse thérapeutique aux inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase chez les patients atteints par la MA serait dépendante du génotype. De plus, les analyses génomiques et protéomiques pour la prédiction et la prévention de la MA pourraient remplacer les diagnostiques de clinique courante et les traitements symptomatiques.
Un immense espoir repose sur la thérapie pharmacogénomique destinée à prévenir la progression pré clinique de la MA avant même l’apparition de la maladie clinique évidente. Il est prématuré de prévoir exactement quel effet thérapeutique résultera d’une approche protéomique et génomique. Mais cette nouvelle approche est nécessaire puisque les traitements pharmacologiques actuels se sont révélés peu satisfaisants. Les bases génomiques et protéomiques de la MA vont être définies dans un futur proche et les cibles correspondantes en thérapie moléculaires seront identifiées.
PATHOGÉNIE DE LA MALADIE L’essentiel de nos connaissances sur la pathogénie de la MA provient d’études sur la forme familiale de la MA. La forme autosomique dominante, d’apparition précoce résulte de mutations génétiques. Ainsi les mutations sur le gène précurseur de la protéine amyloïde (APP), situé sur le chromosome 21q, et sur les gènes des presenilin 1 (PS1) et presenilin 2 (PS2) respectivement situés sur les chromosomes 14q et 1q, sont responsables d’approximativement 50 % des atteintes précoces dans les formes autosomales dominantes et pour 3 à 5 % de toutes les MA. D’autres localisations de gènes pouvant augmenter les risques de MA ont été identifiées sur les chromosomes 9, 10, 12 et 19 (9, 12, 13, 49, 62, 68, 71, 79, 83). Toutefois, seul un tiers des vrais jumeaux sont atteints tous deux de la maladie, montrant bien l’importance aussi des facteurs environnementaux (37).
(1) Service de Pharmacie, Hôpital de la Conception, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille, 13395 Marseille cedex 5. (2) Service de Médecine Interne Gériatrie, Hôpital Nord, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille, 13915 Marseille cedex 20. (3) Centre de Pharmacologie Clinique et d’Évaluation Thérapeutique, Institut des Neurosciences Cognitives de la Méditerranée, Faculté de Médecine, Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille, Hôpital de la Timone, boulevard Jean Moulin, 13385 Marseille cedex 5. L’Encéphale, 2006 ; 32 : 641-9, cahier 5
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Les mutations génétiques n’interviennent que pour 3 à 5 % dans les formes tardives. En effet, la forme tardive, sporadique, qui représente 90 % des patients résulte de facteurs à la fois environnementaux et génétiques, tel que l’héritage de l’allèle de l’Apolipoprotéine ε4 ainsi que d’autres gènes polymorphes présents également dans les formes précoces (58). Si les progrès dans l’identification des facteurs de risques environnementaux est encore insuffisante, ceux ayant permis la découverte des gènes responsables de la MA permettent d’envisager des avancées thérapeutiques. Les données moléculaires et génétiques concernant la forme précoce de la Maladie d’Alzheimer (MA) sont forte-
ment en faveur de l’hypothèse de la cascade amyloïde. (figure 1). La MA peut être considérée comme une forme d’amyloïdose résultant d’un dysfonctionnement de la protéolyse de la protéine APP, protéine transmembranaire dont la fonction est inconnue. Le rôle essentiel de l’altération de l’amyloïdogénèse dans l’apparition de la maladie est fortement établi (22, 37, 40, 58). L’hypothèse de la cascade amyloïde repose sur une synthèse accrue du peptide β amyloïde (Aβ) à partir de l’APP, dans les formes précoces, due aux mutations des gènes codants pour APP, PS1 et PS2. Cette hypothèse peut être exposée ainsi ; l’augmentation de l’amyloïdogénèse et/ou la diminution de la clairance de l’amy-
Formes familiales
Formes sporadiques
Mutations dans les gènes aβpp, ps1 et ps2
Métabolisme défectueux de l’AβPP (ex : APOε4, dégradation, etc.)
Production rapide des peptides amyloïde (particulièrement Aβ42)
Accumulation progressive des peptides Aβ42
Accumulation et oligomérisation des peptides Aβ42
Effets subtils des oligomères Aβ42 sur le plasticité neuronale
Déposition graduelle des oligomères Aß42 en plaques (intracellulaire, puis extracellulaire)
Activation des cellules microgliales et des astrocytes
Hémostasie ionique perturbée : stress oxydatif croissant
Activation des voies de signalisation de stress (kinases/phosphatases altérées)
Enchevêtrements neurofibrillaires (la protéine Tau hyperphosporylée)
Dysfonction généralisés des neurones/synapes
Perte neuronale progressive
Progression des symptômes - DÉMENCE FIG. 1. — La cascade amyloïde décrite par 29. S 642
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Nouvelles approches thérapeutiques dans la Maladie d’Alzheimer
loïde associée à une augmentation de la fibrillisation amyloïde serait la cause principale de la pathogénie de la MA (50, 82). Dans cette hypothèse, les autres anomalies moléculaires, pathologiques, comme l’enchevêtrement de composés « tau » hyperphosporylés sont considérées comme secondaires. Une vision plus prudente serait de dire que le dépôt de substance amyloïde est nécessaire mais insuffisant pour déclencher la démence dans la MA. L’augmentation des dépôts de la protéine tau facilite la toxicité Aβ. Le processus de formation de l’amyloïde implique 3 classes d’enzymes ; α, β et γ sécrétase (figure 2). La protéine précurseur de l’amyloïde (APP), est coupée dans un premier temps par l’α ou la β sécrétase. Les pro-
duits de ces premiers clivages sont à nouveau coupés par une γ sécrétase, produisant un fragment soluble pour la portion produite par l’α-γ clivage et un fragment (β amyloïde 40-42) autoaggrégant obtenu à partir du clivage β-γ sécrétase. La protéine β amyloïde ainsi formée peut se polymériser pour former des oligomères (Aβ) constituant la plaque amyloïde. Les facteurs environnementaux, ou non génétiques, peuvent activer une α sécrétase dans les formes sporadiques de la maladie, réduisant les taux de fragment Aβ (2). Les enzymes telles que l’insulysin, (dégrade l’insuline), la nephrolysin et d’autres comme la cathepsins jouent un rôle important dans la dégradation et l’élimination des frag-
Voie non-amyloïdogénique
Voie amyloïdogénique
AβPPα
AβPPβ
AβPP
AβPP
Aβ P3
C83
AICD
C99
AICD
Table des matières α-sécrétase
β-sécrétase
γ-sécrétase FIG. 2. — Métabolisme de l’APP. S 643
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ments β amyloïde. L’équilibre entre le taux de synthèse Aβ, sa dégradation et son élimination constitue un axe de recherche central concernant les formes tardives de la maladie (48). Les fragments β amyloïdes augmentent de façon sélective dans les cerveaux atteints par la maladie et non dans les autres organes. Cela est dû au fait que la β sécrétase 2, active dans les tissus non-neurologiques, produit des fragments non amyloidogéniques à partir de l’APP. Ainsi le taux d’APP, également substrat de la β sécrétase, diminue dans ces tissus, de même que le taux de fragment Aβ (59). Les mutations sur les gènes codant pour l’APP, les PS1 et PS2 responsables de la MA ont été étudiées sur des lignées de souris transgéniques et ont apporté des avancées significatives dans la compréhension du processus de dépôt de substance amyloïde (21). Le développement de plaques amyloïdes chez les souris transgéniques APP 717 dépend de l’expression de l’apolipoprotéine E (34). Gènes protecteurs Un certain nombre de gênes protecteurs de la MA ont été décrits. L’allèle de l’apolipoprotéine ε2 semble retarder l’apparition de la MA, mais d’autres facteurs génétiques protègent également de la maladie. Comme le montre plusieurs études effectuées sur les indiens Cherokee, plus le degré d’ascendance génétique Cherokee est élevé, plus le risque de développer une MA décroît (60). De même, dans la population indienne américaine née dans la région Choctaw, l’âge d’apparition de la MA est retardé par rapport à la population blanche pour des résultats au Mini Mental State Examination (MMSE), (21) équivalents, ce qui suggère une influence génétique protectrice (78). Toutefois, dans cette population, l’augmentation des maladies vasculaires est un facteur majeur à prendre en compte dans l’aggravation de la maladie aussi bien que dans son apparition. Ces données montrent que la protection génétique et les facteurs de risques vasculaires sont impliqués de façon variable dans la maladie chez les indiens Choctaw.
TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES L’arrivée des médicaments symptomatiques dans les années 1990 a révolutionné la prise en charge de la MA. Ce sont actuellement les seuls traitements disponibles couramment utilisés pour le traitement de la MA. L’arrivée de traitements, même symptomatiques, a permis en effet d’améliorer la qualité du diagnostic, de mettre en place des structures de soins adaptées (soins de courte durée, accueil de jour, soins de longue durée dans les unités spéS 644
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cifiques), de développer les outils de diagnostic et de suivi et bien sûr la recherche fondamentale et clinique. Ces traitements ne permettent pourtant que de retarder l’aggravation des fonctions cognitives, la survenue de la perte d’autonomie, de diminuer ou de stabiliser les troubles du comportement associés à la maladie. Certaines études de coûts ont montré que la diminution des coûts de la maladie résultaient surtout de la diminution du temps de présence et de soins auprès du patient, et du retard au placement en institution (10). Ces traitements sont initiés et modifiés par le spécialiste qui a fait le diagnostic (neurologue, psychiatre ou gériatre) et peuvent être reconduits par le médecin traitant. Inhibiteurs de la cholinestérase (ICHE) Les ICHE se basent sur l’hypothèse d’une diminution de la synthèse de l’Acétylcholine secondaire aux processus neuropathologiques de la MA La perte cholinergique due à la dégénérescence neuronale du cerveau antérieur est décrite comme une contribution importante à la perte cognitive des patients atteints de la MA. Sur le plan pharmacologique, ils diminuent la dégradation de l’Acétylcholinestérase afin d’augmenter le taux d’Acétylcholine au niveau synaptique. Quatre inhibiteurs de cholinestérase (ICHE) sont à ce jour proposés comme traitement symptomatique de la MA dans les formes légères à modérées (MMSE compris entre 15 et 26) la tacrine hydrochloride (qui n’est plus utilisée), le donépézil hydrochloride, la rivastigmine tartrate, et la galantamine hydrobromide. Chacun de ces traitements est donné à doses progressivement croissantes. La dose efficace a été établie dans les essais randomisés contre placebo. – Donépézil hydrochloride, 5 mg par jour au début puis 10 mg par jour. – Rivastigmine tartrate, 1,5 mg 2/j au début puis 6 mg 2/jour. – Galantamine hydrobromide, 4 mg 2/j puis 12 mg 2/j. Dans ces essais, chacun de ces traitements a montré une efficacité sur la cognition (amélioration des scores de la Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) (16), l’autonomie (stabilisation voire amélioration de l’autonomie pour les activités de la vie quotidienne), et dans les troubles du comportement de la MA (diminution des troubles mesurés par le Neuropsychiatric Inventory). L’efficacité des produits sur la MA est sensiblement la même pour ces trois produits (8). De nouvelles ouvertures thérapeutiques apparaissent avec les ICHE (23). En effet, pour chacun de ces produits des études d’efficacité sont conduites dans des formes de démences autres que la maladie d’Alzheimer : rivastigmine pour les démences à corps de Lewy ou parkinsoniennes (18, 46), donezepil pour les démences débutantes et pour les démences sévères ; et la galantamine pour les démences cérébrovasculaires (15). Ces recherches permettront d’élargir l’indication de ces traitements à des patients déments pour l’instant exclus des thérapeutiques
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spécifiques. Par contre, les essais concernant les Mild Cognitive impairments n’ont pas été, à ce jour, concluants (35). Les effets de ces traitements sur le retentissement sociofamilial et économique sont plus difficiles à mettre directement en évidence car ce retentissement n’a pas été l’objectif direct des études des laboratoires qui sont, par ailleurs, de trop faibles durées pour une bonne appréciation (42). Le traitement par des inhibiteurs de cholinestérase apporte un bénéfice clinique aux patients dans la phase précoce de la maladie, en ralentissant, à la fois, les pertes cognitives et fonctionnelles. Mémantine La Mémantine, un antagoniste des récepteurs Nméthyl-D-aspartate du glutamate, utilisée dans le traitement des « Alzheimer » modérément réduit le potentiel glutamatergique exitotoxique. Elle est un actuellement l’un des traitements proposés dans les formes modérées à sévères de la MA (MMSE compris entre 3 et 15) soit seule, soit en association avec les ICHE. Selon une étude versus placebo, l’utilisation de la mémantine dans les formes modérées à sévères améliore le score de certaines échelles d’évaluation de l’autonomie (« Activities of Daily Living Inventory », des fonctions cognitives « Severe Impairment Battery », réservée aux formes sévères de la maladie) et sur les troubles du comportement de la démence mesurés par le Neuropsychiatric Inventory (55). Elle est prescrite à la dose de 5 mg par jour, augmenté a 5 mg 2/j, puis 10 mg 2/j. En association avec le donépézil, la mémantine a montré une amélioration des scores concernant la cognition, les activités quotidiennes et le comportement par rapport au groupe traité par donézepil seul (76). TRAITEMENTS PRÉVENTIFS Traitement hormonal substitutif Pendant de nombreuses années, le traitement hormonal substitutif (THS) a été considéré comme un traitement potentiellement protecteur contre la MA. Cependant, l’étude Women’s Health Initiative Study, a totalement infirmé ce concept en montrant, à l’inverse, une augmentation des pathologies de démences chez les femmes post-ménopausées traitées par des œstrogènes et de la médroxyprogestérone (70). Ainsi, en post-ménopause, un traitement par œstrogènes seul ne réduit, non seulement pas les démences ou l’incidence des troubles cognitifs légers mais en augmenterait même le risque d’apparition (69). De plus partir de 65 ans la thérapie œstrogénique aurait des effets néfastes sur les capacités cognitives (19). Actuellement, il est donc clairement établi que la mise en place d’un traitement hormonal substitutif pour prévenir
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la démence ou la perte des fonctions cognitives chez les femmes de plus de 65 ans n’est pas recommandé (19, 69, 70). Antioxydants De nombreux travaux ont tenté de démontrer l’intérêt des antioxydants pour retarder la survenue d’une MA. Un essai clinique randomisé a comparé respectivement la sélegiline (N, 2-diméthyl-N-2 propynyl phenthylamine hydrochloride, un inhibiteur irréversible de la monoamine oxydase B), la vitamine E, et l’association des deux, à un placebo, chez des patients atteints de MA. Il est apparu que dans tous les groupes, le délai de placement dans une maison de retraite était allongé, que l’apparition de démences sévères était retardée, de même que le décès, comparé au groupe placebo (61). La vitamine E à la posologie de 2000 UI/jour a été recommandé, avec l’intention de ralentir la progression de la maladie (61). Toutefois, le Cochrane Dementia Group Registre of Clinical Trials a conclu à l’efficacité insuffisante de la vitamine E dans le traitement de la MA (73). Une autre étude, « Cache County Study » montre que l’utilisation en association de suppléments vitaminiques E et C entraîne une réduction de la prévalence et de l’incidence de la MA et ainsi mérite d’autres études plus approfondies pour la prévention primaire de la maladie (84). Anti-inflammatoires Plusieurs essais cliniques recherchant l’efficacité des anti-inflammatoires ont été élaborés à la suite de la découverte chez certains patients de signes inflammatoires (élévation des protéines de la phase aiguë : cytokines et interleukines). Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle avec un groupe d’essai versus placebo portant sur un an d’exposition au rofécoxib (inhibiteur de la cox 2) ou naproxen (inhibiteur des cyclooxygénases 1 et 2) a été conduite chez des patients atteints de formes légères a modérées (1). Les résultats indiquent que ni le rofécoxib ni le naproxene à faible dose ne ralentissent la perte des fonctions cognitives, ou le déclin fonctionnel des patients atteints par la MA (1). Traitement anti-cholestérolémiant L’effet protecteur des statines, inhibiteurs de la 3hydroxy-3-méthylglutaryl co-enzyme A (HMGCoA) a été recherché en comparant la prévalence de la MA dans différents groupes de patients (vétérans de l’administration hospitalière). On a montré que le groupe recevant les inhibiteurs de l’HMGCoA réductase avait une prévalence 60 à 73 % moindre que la population contrôle ou que les patients recevant des traitements contre l’hypertension ou contre les maladies cardiovasculaires (81). S 645
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Dans une autre étude (36), rétrospective, il a été prouvé, que les personnes âgées de plus de 50 ans, traitées par des inhibiteurs de l’HMGCoA réductase ont moins de risques de développer une démence. Le Risque Relatif dans le groupe traité était de : 0,29 (Intervalle de confiance 95 % : 0,13-0,63 ; p = 0,002), et ceci indépendamment de la présence ou de l’absence d’une hyperlipidémie non traitée ou d’un traitement par des hypocholestérolémiants non HMGCoA réductase. Récemment, un essai prospectif, randomisé, d’ajustement de doses effectué sur 36 semaines de traitement avec des statines (simvastatine ou atorvastatine) a été conduit chez 39 patients atteints d’hypercholestérolémie (37). Les taux plasmatiques de Aβ 40 et Aβ 42 ont été mesurés. Les 2 statines ont réduit les taux plasmatiques de cholestérol total de 56 %, mais les taux de Aβ 40 et 42 ainsi que le taux de Aβ total n’ont pas été modifiés. Cette étude ne démontre, donc pas l’effet des statines sur le processus de formation de l’APP chez l’homme. Enfin, le « Heart Protection Study Collaborative Group » (28) et la « Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk » (Prosper) (67) ont tous deux récemment montré que ni la Simvasttine ni la Pravastatine ne semblent réduire le déclin cognitif des personnes âgées pendant les 5 années de traitement de la première étude et les 3.2 années de la seconde. Ces résultats donnent à penser que les faibles taux de démences trouvés dans études antérieures (36, 81) ne pouvaient être spécifiquement attribués à l’action propre des statines, en raison de facteurs confondants ou biais méthodologiques (12).
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partielle des plaques ainsi qu’une réduction substantielle de la gliose réactive. Basés sur la réduction impressionnante de la charge amyloïde dans le cerveau de souris transgéniques après ce type d’immunisation, des essais cliniques d’un « vaccin » injectable ont débuté sur l’homme. Dans une étude versus placebo (31), les patients immunisés par une première injection de A42 pré agrégé, suivie d’une injection bolus, ont créé des anticorps dirigés contre les plaques A. Ainsi les injections par des peptides A42 chez des patients atteints, ont induit la production d’anticorps ayant un haut degré de sélectivité pour les structures cibles pathologiques. D’ailleurs, certains patients qui créent de tels anticorps montrent des scores plus lents de déclins cognitifs et d’activités de la vie courante (4, 31). La vaccination par des peptides A42 est apparue comme une thérapie positive. Mais l’étude clinique de phase 2 a du être arrêtée car 6 % des patients immunisés ont développé une méningo-encéphalite auto-immune (51). Les cerveaux de quatre patients vaccinés, atteints de formes légères à modérées de la Maladie d’Alzheimer, et décédés pour des raisons non élucidées, ont été examinés. Chaque cerveau montrait une presque totale absence de plaque A avec la persistance d’enchevêtrement neurofibrillaire (5, 44). La raison évoquée est que l’injection de peptides A42 avait ciblé les plaques A mais aussi la myéline normale entraînant des lésions aiguës de démyélinisation par manque de spécificité de la cible (5, 7, 51). Un programme utilisant l’immunisation passive, injection d’anticorps A est actuellement en développement afin de prévenir les encéphalites secondaires.
Clioquinol Une étude pilote a été effectuée sur le clioquinol, chélateur de métaux, afin de mettre en évidence son action sur la réduction de la vitesse des pertes cognitives. Il s’agit d’un essai clinique de phase II, effectué en double aveugle, versus placebo incluant 36 patients atteints par la maladie (56). L’effet du clioquinol dans cette étude préliminaire est due à son affinité à chelater le zinc et le cuivre associé aux plaques amyloïdes. Son effet thérapeutique constaté semble être le recyclage et la disparition des plaques amyloïdes présentes dans le cerveau par augmentation des concentrations sériques de zinc et de cuivre (56). LES PISTES THÉRAPEUTIQUES Vaccination Les injections mensuelles de peptides A42 pendant 11 mois ont montré qu’elles prévenaient le développement de la formation de la plaque A amyloïde, de la dystrophie neurologique et de l’astrogliose chez des souris portant le gène mutant humain de l’APP, V717F (63). Par ailleurs, même chez les animaux ayant déjà développé la plaque A, ces injections entraînent une régression S 646
Inhibiteurs de sécrétases Les études (60) concernant le clonage, l’isolation et la caractérisation de l’aspartyl protéase, sont d’un grand intérêt. Cette protéase clive la totalité de l’APP au niveau du site de clivage de la sécrétase qui se trouve être le clivage prédominant au niveau du cerveau humain. La surexpression du gène de la bêta sécrétase augmente par la même la quantité de produit de clivage de celle-ci. La démonstration qu’une enzyme clive l’APP spécifiquement au niveau du site bêta forme un axe de recherche pour les molécules dont l’activité pharmacologique aura pour conséquences d’inhiber l’expression de ce gène. L’inhibition de la gamma sécrétase par un inhibiteur spécifique est également une cible potentielle pour diminuer la formation A et influencer le niveau de production des plaques (60). La recherche s’oriente actuellement vers une efficacité clinique des inhibiteurs de sécrétases. Insulysin Une autre piste, développée récemment est le rôle de l’insulinase dans la limitation de la dégradation des peptides cérébraux A chez les souris in vivo (48).
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Parce que l’insulysin a, aussi, un rôle proéminent dans la dégradation de l’insuline, la diminution de son expression est non seulement un facteur de risque de MA mais explique aussi, raisonnablement, une haute incidence d’anomalies du métabolisme glucidique dans la MA (à développer relation insuline, intolérance au glucose et démence). L’activation de l’insulysin est une approche thérapeutique possible pour réduire les niveaux cérébraux de A.
CONCLUSION Les traitements actuels de la MA sont symptomatiques ; aucun traitement n’a pu à ce jour montrer une action curable ou préventive de la MA. Un certain nombre d’études ont démontré que la MA, qui est un syndrome clinique commun reflétait plusieurs génotypes différents. Il est donc indispensable d’étudier de façon exhaustive les profils protéiques et génomiques afin de mettre en évidence le ou les modèles d’expression les plus associées à la MA cliniquement identifiée. Ainsi la variabilité de la réponse thérapeutique aux Inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase pourrait être liée aux génotypes (38). Par ailleurs, l’identifications des altérations de l’expression des gênes et des protéines dans la MA permettra de définir les cibles de la thérapie moléculaire. La thérapie pharmaco-génomique est un espoir pour traiter voire prévenir la maladie avant qu’elle ne s’exprime cliniquement. Les pistes prometteuses actuelles sont l’insulysin et l’α2-macroglobuline.
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