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Nouvelles formulations en dermatologie
Galénique en dermatologie Nouvelles formulations en dermatologie
Ann Dermatol Venereol 2007;134:2S30-6
Nouvelles formulations en dermatologie L. FREDON (1), C. MALLARD (1)
Introduction Si les fondements des traitements de la peau et des pathologies cutanées virent le jour à la fin du XIXe siècle, avec la publication par Paul Gerson Unna de Histopathologie der Haut [Histopathologie de la peau], ouvrage dans lequel la peau était pour la première fois considérée comme un organe, il fallut attendre le début des années 50 pour voir la commercialisation du premier médicament pour application cutanée. Le produit se présentait sous la forme d’une pommade [1] contenant de la nitroglycérine comme substance active et permettait de traiter de façon systémique les angines de poitrine. Ce médicament ouvrait l’ère des systèmes transdermiques, mais ce n’est qu’au début des années 80 qu’une forme plus adaptée fut mise sur le marché sous la forme d’un patch [2]. Cette avancée technologique en matière de formulation marquait l’apparition des concepts de Drug Delivery Systems travaillés aujourd’hui par de nombreux acteurs de l’industrie pharmaceutique. De façon similaire, les corticostéroïdes locaux qui existent depuis de très nombreuses années sous des formes pharmaceutiques conventionnelles de type pommade, crème ou solution, sont maintenant proposés sous forme de shampooing (Clobex® Shampoo) ou encore de mousse (Betamousse®). Ces formes pharmaceutiques rencontrent beaucoup de succès auprès des patients pour leur activité et leurs propriétés cosmétiques très appréciées. L’objectif de cet article est de décrire les nouvelles formulations à usage topique au regard de l’évolution des connaissances en matière de : – physiologie de la peau et compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans les maladies cutanées ; – compréhension des interactions entre la peau et les substances actives formulées ; – adéquation entre : pathologie, forme pharmaceutique et attentes des patients en terme de traitements ; – progrès dans la mise au point et l’obtention d’excipients de plus en plus performants. Par « formulations à usage topique », on entend les compositions permettant l’administration d’une substance active dans la peau. Les systèmes permettant l’administration transdermique d’actifs ne seront pas explicités en tant
(1) Galderma R&D, 635, route des Lucioles, BP 87, 06902 Sophia-Antipolis Cedex. Correspondance : [email protected]
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que tels, mais nous y ferons référence pour mentionner les avancées technologiques pouvant servir à la mise au point de nouvelles formulations topiques. Nous ferons également référence aux technologies de formulation travaillées aujourd’hui dans le monde de la dermocosmétique et trouvant des applications dans l’univers de la dermatologie.
Évolution de la formulation en dermatologie La formulation des formes pharmaceutiques destinées à l’application sur la peau et les ongles a considérablement évolué ces vingt dernières années. Formuler un médicament à usage topique afin de traiter une maladie de la peau ne se limite plus aujourd’hui à associer une substance active à un ou plusieurs excipients pour conférer à l’ensemble la stabilité physicochimique désirée. Le formulateur doit aujourd’hui comprendre la cible pharmacologique visée par la substance active et concevoir la formulation la plus apte à délivrer cette substance pour une activité optimale en limitant autant que faire se peut ses effets indésirables. Il se doit également de concevoir le produit le plus adapté à la zone d’application et permettant le plus grand confort du patient pendant et après son utilisation. BIODISPONIBILITÉ CUTANÉE Plus que pour toutes autres voies d’administration, la formulation d’un produit pour application cutanée revêt une importance considérable sur les propriétés thérapeutiques de la substance active. À titre d’illustration, nous pouvons évoquer le cas des corticostéroïdes tels que le dipropionate de bêtaméthasone qui, formulé à 0,5 % dans différentes formes galéniques voit son activité thérapeutique varier de façon importante [3] depuis la classe I (très forte activité) jusqu’à la classe V (faible activité). Cette grande différence d’activité pour une même substance active formulée à la même concentration dans une formulation topique s’explique, dans ce cas-là, par une grande différence de la « biodisponibilité cutanée » de la molécule en fonction de son « environnement formulaire », défini également comme le « véhicule » [4] de la substance active. C’est la composition de ce véhicule, combinée aux caractéristiques physicochimiques de la substance active qui va influer sur la biodisponibilité cutanée de celle-ci principalement contrôlée par les interactions suivantes [5].
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Interactions véhicule-substance active Ces interactions signent l’activité thermodynamique de la substance active dans le véhicule. Elles sont liées à la concentration de cette substance et de son activité propre. Interactions véhicule-peau Ces interactions représentent la capacité des constituants du véhicule à interagir principalement avec les lipides du stratum corneum afin d’augmenter la perméabilité de la peau. Interactions substance active-peau Ces interactions comprennent notamment le métabolisme de la peau et l’affinité de la substance active avec les différentes assises cutanées Interactions véhicule-substance active-peau Ce sont les interactions les plus courantes. Elles traduisent les effets combinés du véhicule sur la solubilité de la substance active, le coefficient de partage véhicule/peau et la perméabilité de la barrière cutanée vis-à-vis de cette substance active. L’ensemble des phénomènes régissant ces différentes interactions n’est pas encore aujourd’hui complètement compris et maîtrisé. Néanmoins, un grand nombre de travaux sur les phénomènes de pénétration cutanée des substances actives est publié depuis de très nombreuses années [6].
Quelques exemples de technologies de formulation de produits récemment mis sur le marché TECHNOLOGIES DES SYSTÈMES « RÉSERVOIRS » Le concept d’« effet réservoir » est fondé sur les capacités d’un excipient ou d’un véhicule à maintenir la substance active sur la peau lors de son application et à moduler sa pénétration. Cet effet est très souvent recherché pour améliorer la tolérance de certaines molécules irritantes. Plusieurs technologies sont développées essentiellement autour de polymères de nature et formes différentes. Il n’est donc plus rare de voir apparaître de nouvelles spécialités contenant un nouveau polymère, très souvent issu des applications cosmétiques. Parmi ces technologies, nous citerons les plus pertinentes. Technologie Microsponges® Ce sont des microparticules poreuses de polyamides, biologiquement inertes non toxiques et non irritantes dans lesquelles sont incorporées les substances actives. Ces particules sont produites industriellement par polymérisation en solution et présentent généralement une surface d’échange de 20 à 500 m2/g. La taille moyenne de ces particules varie entre 5 et 300 μm en fonction du procédé de préparation utilisé. Cette technologie est brevetée par la société Advance Polymer System et commercialisée aujourd’hui par Cardinal Health.
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• Cas de la trétinoïne La trétinoine est largement utilisée dans le traitement local de l’acné et bien connue pour provoquer des phénomènes d’irritation cutanée. Ce médicament se présente sous des formes pharmaceutiques conventionnelles de type : gel hydroalcoolique (Retin-A® 0,05 % gel) - émulsion (Retin-A® 0,05 % crème) ou solution (Locacid® 0,1 %). En 2001, le premier médicament formulé sur le concept des Microsponges® contenant de la trétinoïne est mis sur le marché : Retina Micro® 0,04 % et 0,01 % (trétinoïne), Ortho J&J. Les microsphères chargées de trétinoïne sont incorporées dans un véhicule de type gel. La substance active est progressivement libérée des microsphères après application du produit sur la peau. Cette libération modifiée permettrait d’expliquer l’atténuation de l’irritation habituellement rencontrée pour la trétinoïne.
• Cas du peroxyde de benzoyle Toujours dans l’objectif d’améliorer la tolérance cutanée des traitements, la technologie Microsponges® est également utilisée depuis peu dans un produit à base de peroxyde de benzoyle : NeoBenz® Micro 3 % ; 5,5 % et 8,5 % (peroxyde de benzoyle) mis sur le marché aux États-Unis par SkinMedica. Technologie Topicare Delivery® (Penederm Inc.) La technologie Topicare Delivery® est fondée sur un ensemble de polymères (les polyolprepolymers) dérivés du polyuréthane. Ces polymères, largement utilisés en cosmétiques, forment un réseau tridimensionnel dans lequel la substance active est contenue. Dans le domaine de la dermatologie, les spécialités Avita® Gel 0,025 % et Avita® Cream 0,025 % (trétinoïne) de Mylan Bertek Pharmaceuticals utilisent ces polymères dans le traitement de l’acné. Technologie HIT® (Hyaluronan Induced Targeting) La technologie HIT développée initialement par Hyal Pharmaceutical Corporation et acquise par SkyePharma en 1999, est fondée sur l’utilisation de l’acide hyaluronique. L’« effet reservoir » est obtenu comme précédemment par un réseau formé de ce biopolymère. La spécialité Solaraze® Gel 3 % (Diclofénac) de Bradley Pharmaceuticals pour le traitement des kératoses actiniques est un exemple d’utilisation de cette technologie. Polymères filmogènes Dernièrement, en novembre 2005, Novartis Consumer Health a lancé sur le marché une spécialité antifongique : Lamisil Once® 1 % (terbinafine hydrochloride). Grâce à la présence d’un copolymère acrylique/acrylamide, Dermacryl®, la substance active est fixée sur la peau pour plusieurs jours ce qui permet de maintenir l’activité fongicide. Technologie ResiDerm® A La technologie ResiDerm® A [7-8] utilise la complexation d’ions zinc avec la substance active. Contrairement aux effets décrits dans les exemples précédents, l’effet réservoir est dû au phénomène de complexation qui entraîne une augmentation du temps de résidence de la 2S31
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substance dans la peau et une limitation de l’absorption systémique [9]. Cette technologie est aujourd’hui appliquée aux antibiotiques topiques dans les spécialités suivantes : – Zindaclin® Gel 1 % (clindamycine phosphate) - Access Pharmaceutical 2002 ; – Zineryt® Solution 4 % (érythromycine) - Yamanouchi. TECHNOLOGIES DE SOLUBILISATION Le premier geste du formulateur dans les étapes de mise au point de la composition consiste à solubiliser la substance active dans son véhicule afin d’obtenir les meilleures conditions pour la diffusion de celle-ci depuis son environnement formulaire vers la peau, puis ensuite dans la peau. L’état solubilisé d’un principe actif facilite également sa caractérisation dans les étapes de fabrication du produit ainsi que lors du suivi de stabilité de ce produit au cours du temps. Mais bien souvent, les substances actives sont très peu solubles dans les formes habituelles et il faut alors trouver des procédés permettant d’augmenter cette solubilité. Cyclodextrines Les cyclodextrines, découvertes par Villiers il y a un siècle [10], sont des oligosaccharides cycliques capables de former des complexes d’inclusion non covalents avec une grande variété de principes actifs. Cette capacité leur confère de nombreuses propriétés dont celle de solubiliser les actifs en phase aqueuse. Elles sont déjà utilisées dans de nombreuses spécialités pour les voies oculaire, orale et parentérale. MetroGel® 1 % (métronidazole) - Galderma Laboratories avec cyclodextrine et vitamine B12 est un des rares exemples de composition à base de cyclodextrines pour la dermatologie par voie topique. Cette composition a permis d’obtenir un produit contenant 1 % de métronidazole sous forme solubilisée dans la formulation contrairement à la forme Noritate® crème 1 % (métronidazole) - Dermik laboratories dans laquelle le métronidazole est à la fois partiellement solubilisé et dispersé. Technologie SMP® (Solvent-MicroParticle) La technologie SMP® développée par Atrix Laboratories s’adresse aux substances actives insolubles dans l’eau. Le principe de cette technologie combine au sein d’une même formulation, la substance active sous forme solubilisée et sous forme microparticulaire. La forme soluble étant rapidement disponible pour une absorption cutanée immédiate, la forme microparticulaire permet une libération retardée de la substance active. Récemment, une spécialité avec cette technologie a été mise sur le marché aux États-Unis (2006) : Aczone® Gel 5 % (Dapsone) - QLT États-Unis. NOUVELLES FORMES GALÉNIQUES L’efficacité clinique de certains traitements, comme par exemple le traitement du psoriasis du cuir chevelu par des corticostéroïdes, dépend beaucoup de l’observance du patient. Les formes pharmaceutiques conventionnelles telles que les pommades, émulsions, gels ou solutions ne permettent 2S32
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pas toujours de satisfaire le patient en termes de facilité d’utilisation et de propriétés « cosmétiques ». Pour concevoir des formes pharmaceutiques parfaitement adaptées aux zones d’application cutanée, les formulateurs doivent imaginer et concevoir les meilleures solutions techniques permettant une utilisation optimale du produit par le patient. Plusieurs formes pharmaceutiques nouvelles sont particulièrement appréciées des patients, en particulier pour le traitement des pathologies du cuir chevelu. Elles se présentent sous formes de mousses, shampoings ou solutions pulvérisables (sprays). Mousses Selon la Pharmacopée française : « Les mousses sont des produits constitués par la dispersion d’un volume important de gaz dans une préparation liquide contenant généralement un ou plusieurs principes actifs, un agent de surface assurant leur formation et d’autres adjuvants. » Cette forme galénique utilisée depuis longtemps dans d’autres secteurs d’activités comme la cosmétique, est proposée depuis peu en dermatologie. La société Connetics commercialise trois spécialités pharmaceutiques à base de corticostéroides ou d’antibiotique : – Olux® Foam 0,05 % (clobétasol propionate) - Connetics ; – Luxiq® Foam 0,12 % (bêtaméthasone valérate) - Connetics ; – Evoclin® Foam 1 % (clindamycin phosphate) - Connetics. Plusieurs études menées auprès de patients atteints de psoriasis ont montré une nette préférence pour les formes mousses comparées aux formes crème ou gel [11]. À n’en pas douter, cette forme galénique est intéressante pour le développement de futurs produits dermatologiques. Le champ d’investigation pour le formulateur est important et les propriétés de ces futurs produits devraient amener une réelle avancée en termes d’efficacité des traitements et confort pour les patients. Cependant, les gaz propulseurs liquéfiés utilisables pour réaliser ce type de préparation font l’objet de réglementation très stricte au regard du respect de l’environnement. Ainsi, les CFC (chlorofluorocarbones) et HCFC (hydroxychlofluorocarbones) sont interdits depuis les accords de Montréal en 1987 et l’utilisation de gaz de type hydrocarbure est limitée du fait de leur inflammabilité. Il faudra donc compter sur la mise au point de nouveaux gaz propulseurs pour que les formulateurs permettent à cette forme galénique d’exprimer tout son potentiel. Shampooing L’utilisation de ce type de formulation dans le cadre d’un traitement thérapeutique permet de combiner deux actions distinctes, l’une pour le traitement du cuir chevelu et l’autre pour le soin du cheveu. Cette idée a été développée par les laboratoires Galderma à travers le concept de « short contact therapy » pour le traitement du psoriasis du cuir chevelu : – Clobex® Shampoo 0,05 % (clobétasol propionate) - Galderma Laboratories.
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Spray sans aérosol La formulation est une solution délivrée sur la peau sous forme de fines gouttelettes obtenues par pulvérisation. Ce concept permet au patient de pouvoir appliquer un produit sur la zone cutanée désirée en évitant, s’il le souhaite, de devoir l’étaler avec les doigts : – Clobex® Spray 0,05 % (clobétasol propionate) - Galderma Laboratories COMBINAISON DE PRINCIPES ACTIFS L’avancée des connaissances en termes de compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans les maladies de la peau permet d’imaginer l’utilisation combinée de substances actives qui s’avèrent être complémentaires et synergiques dans l’efficacité thérapeutique de certains traitements. Plusieurs produits de combinaison ont ainsi vu le jour ces dernières années : – Duac® Topical Gel, (clindamycine 1 %, peroxyde de benzoyle 5 %) - Stiefel Laboratories 2002 ; – Benzaclin® (clindamycine 1 %, peroxyde de benzoyle 5 %) - Dermik Laboratories 2001- dans le traitement de l’acné ; – Daivobet® (calcipotriol 0,05 %, bêtaméthasone valérate 0,5 %) - Leo Pharmaceutical 2001 - dans le traitement du psoriasis ; – Tri Luma® (trétinoïne 0,05 %, hydroquinone 4 %, fluocinolone acétonide 0,01 %) - Galderma laboratories ; – Solage® (méquinol 2 %, trétinoïne 0,01 %) - Barrier Therapeutics - dans le traitement des désordres pigmentaires. COMBINAISON DE PRINCIPES ACTIFS ET ÉCRANS SOLAIRES La rosacée est une pathologie dont l’étiologie est complexe et présente comme facteur de risque l’exposition solaire. La mise au point d’un traitement combinant une action curative et préventive est rendue possible, en associant dans la même formulation un principe actif et un ou plusieurs filtres solaires. Les laboratoires Stiefel ont récemment mis sur le marché deux spécialités [12-13] contenant des filtres solaires approuvés par la FDA, l’avobenzone et l’ocinoxate : – Rosasol® Gel 1 % (métronidazole); – Rosac® Cream (sodium sulfacétamide 10 %, sulfure 5 %). LES THÉRAPIES COMBINÉES : PRODUITS ET SOURCE ÉNERGÉTIQUE (CHALEUR, LUMIÈRE, COURANT ÉLECTRIQUE, LASERS) La thérapie photodynamique (PDT) Le terme de « thérapie photodynamique » a été utilisé pour la première fois par H. von Tappeiner au début du XXe siècle [14] après une expérience de destruction d’un tissu préalablement imprégné par une substance photosensibilisante, puis soumis à une irradiation lumineuse. La thérapie photodynamique implique l’administration d’une substance active photosensibilisante qui s’accumule préférentiellement dans les tissus cibles. L’irradiation de la
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substance active par une source lumineuse à une longueur d’onde donnée, provoque la formation d’une espèce radicalaire hautement réactive qui provoque la destruction des cellules cibles par une cascade complexe de réactions chimiques, biologiques et physiologiques. Cette technologie est utilisée dans le traitement des kératoses actiniques du visage et cuir chevelu avec comme principal avantage de limiter les effets secondaires par rapport aux traitements classiques comme la chirurgie par exemple. De par la nature des principes actifs utilisés (instabilité chimique, faible biodisponibilité cutanée), la formulation des produits utilisant cette technologie est un point clé pour permettre au traitement de produire toute son efficacité et diminuer au maximum ses effets indésirables. Les produits enregistrés actuellement sont : – Metvix® (5-méthyl aminolévulinate) - Galderma Laboratories ; – Levulan® (aminolévulinique acide 5-ALA) - DUSA.
Les technologies de formulation émergentes NOUVEAUX EXCIPIENTS Polymères L’utilisation de polymères pour la formulation de produits topiques est déjà largement répandue et de nouveaux polymères fonctionnalisés sont régulièrement proposés par les fabricants aux formulateurs afin de leur permettre d’obtenir les effets recherchés du produit sur la peau. Les polymères amphiphiles dérivés de l’acide acrylique comme les Pemulen® (commercialisé par Noveon) permettent de réaliser des émulsions sans l’apport de tensioactifs classiques et ainsi d’obtenir des formulations très bien tolérées sur la peau. Les polymères blocs thermoassociatifs, comme les copolymères polyéthylène oxyde/polypropylène oxyde/acide polyacrylique développés par la société PolymerExpert, ont la particularité d’augmenter en viscosité sous l’effet de la température et/ou du cisaillement. Ceci peut potentiellement offrir de nouvelles propriétés aux formulations topiques en termes de texture, de contrôle de libération de substance active [15]. Silicones Les silicones sont largement utilisées aujourd’hui dans plusieurs spécialités pharmaceutiques disponibles sur le marché [16], aussi bien comme principes actifs (les polydiméthylsiloxanes – PDMS – en gastro-entérologie), comme adhésif dans les systèmes transdermiques ou encore comme inserts ou implants du fait de leur biocompatibilité et leur perméabilité aux principes actifs. Pour les formes topiques, les silicones sont utilisées en tant qu’excipient, comme par exemple les diméthicones qui permettent d’atténuer « l’effet savon » des tensioactifs lors de l’application d’une crème sur la peau. Leurs propriétés physicochimiques uniques telles 2S33
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que leur faible tension de surface, leur toucher non gras, leur grande perméabilité, leur biocompatibilité et leur absence d’effets irritant et sensibilisant, en font des excipients extrêmement intéressants pour la mise au point de nouvelles formes topiques. Parmi les fabricants de silicones, la société Dow Corning propose aujourd’hui une gamme d’excipients pharmaceutiques complète (Gamme Silky Touch®) permettant de réaliser des formes galéniques conventionnelles ou plus innovantes avec des propriétés sensorielles remarquables ou encore des propriétés particulières de biodisponibilité des substances actives appliquées sur la peau. NOUVELLES FORMES PHARMACEUTIQUES Patch topique in situ (peau et ongle) Contrairement aux formes patchs conventionnelles, autrement appelé systèmes transdermiques, les patchs topiques in situ se présentent sous une forme liquide de type solution ou sous une forme semi-solide de type gel. Lors de l’application et en raison de la présence de composés volatils, ces compositions ont la particularité de former un film fin sur la peau qui permet de contrôler la pénétration de la substance active. On peut citer plusieurs technologies illustrant ce concept de formulation : – LiquiPatch® - Connetics : c’est une matrice polymère contenant une substance active qui s’applique sur la peau comme les formes conventionnelles et forme en séchant un film fin résistant à l’eau, permettant la libération progressive de la substance active dans la peau. Des résultats d’études précliniques avec la trétinoïne ont montré une meilleure pénétration de la substance active, notamment dans les couches supérieures cutanée [17] ; – Spray Patch® Medspray- MedPharm : en développement pour le traitement de l’eczéma et de l’acné ; – LabiPatch® - Labtec : en développement pour le traitement de l’herpès (aciclovir). Les microémulsions Les microémulsions sont des systèmes colloïdaux isotropes transparents, de basse viscosité doués d’une stabilité thermodynamique et se formant spontanément à partir d’un liquide polaire, d’un liquide hydrophobe et d’un ou plusieurs agents de surface. Proposés par Hoar et Schulman en 1943 [18], ce type de système tarde à voir le jour dans le domaine pharmaceutique. Pourtant, les microémulsions sont intéressantes à plus d’un titre dans les applications cutanées, notamment pour leurs propriétés de stabilité, leur procédé d’obtention aisé et leur capacité à augmenter la solubilisation et l’absorption percutanée des substances actives, qu’elles soient de nature lipophile ou hydrophile. Le point faible de ces systèmes reste leur innocuité encore perfectible, mais il ne fait aucun doute que ce type de forme galénique sera disponible dans un futur proche. Les émulsions multiples Ce sont des « émulsions d’émulsions » capables de véhiculer dans la peau à la fois des substances actives hydro2S34
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philes et lipophiles. Les applications dermatologiques ont été peu envisagées et évaluées. Les travaux de Raynal et al. [19] sur la mise au point d’une émulsion multiple destinée au traitement de l’acné sont très intéressants. L’idée est de réaliser une émulsion multiple renfermant la spironolactone dans la phase huileuse intermédiaire, un sel de chlorhexidine dans la phase aqueuse externe et enfin le lactate de sodium dans la phase aqueuse interne. L’émulsion multiple possède alors trois actions, traiter l’acné (spironolactone), combattre les bactéries présentes dans cette affection (sel de chlorhexidine) et hydrater l’épiderme souvent desséché par ce type de traitement (lactate de sodium). Il est probable que ces émulsions particulières se développent dans les années à venir dès lors que leur formulation, caractérisation et procédés de fabrication seront maîtrisés. Les gels Les formes gels sont largement utilisées pour les formes topiques et actuellement très étudiées, notamment pour les systèmes transdermiques. Les gels peuvent être classés en deux catégories. En fonction des caractéristiques de la phase continue, on parle d’hydrogel quand cette phase est aqueuse et de lipogel lorsque celle-ci est de nature organique. Très appréciés pour leur facilité d’application sur la peau et leur bonne tolérance, ces systèmes polymériques tridimensionnels peuvent être formulés avec des adjuvants qui vont augmenter la pénétration cutanée des substances actives présents dans ces gels. La société Antares Pharma développe ainsi la technologie ATD (advance transdermal delivery) qui combine un polymère, un système de solvants et une combinaison d’excipients promoteurs de pénétration cutanée des substances actives. LES TECHNOLOGIES DE DÉLIVRANCE CUTANÉE Les systèmes nanoparticulaires De nouvelles approches dans le développement de médicaments à usage topique consistent à associer des substances actives à des systèmes particulaires de taille nanométrique. Les systèmes vecteurs particulaires obtenus présentent de nombreux avantages comme : – la protection des molécules encapsulées de leur environnement extérieur ; – le comportement d’effet réservoir et ainsi la modulation de la biodisponibilité cutanée ; – l’amélioration de la pénétration cutanée de certaines substances actives. Les systèmes nanoparticulaires se présentent généralement sous forme de suspensions colloïdales aqueuses opalescentes dont les vecteurs particulaires peuvent être de consistances variables allant des particules fluides comme les liposomes jusqu’aux particules solides pleines comme les nanosphères ou encore les particules solides creuses comme les nanocapsules. Ces systèmes trouvent actuellement leur utilisation en cosmétique pour les applications cutanées et en pharmaceutique pour l’administration par voie orale, parentérale ou
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oculaire de substances actives [20]. En dermatologie, l’utilisation de nanocristaux de sels d’argent (Technologie Nucryst) est actuellement en développement pour le traitement de la dermatite atopique, au stade de la phase II aux États-Unis et au Canada. Des études précliniques ont également démontré une activité potentielle pour le traitement de l’acné et du psoriasis (brevet US7 008,647). Les sels d’argent sont déjà très largement utilisés dans la cicatrisation et sont reconnus pour leurs propriétés bactéricides. Une meilleure connaissance et compréhension des mécanismes de diffusion de l’ensemble de ces vecteurs dans les assises cutanées ainsi qu’une bonne maîtrise du devenir de ces vecteurs dans la peau devraient permettre l’aboutissement de la mise au point de spécialités topiques dans un futur proche.
sation d’équipement et de performances techniques permettront, entre autres, l’administration optimisée dans la peau de molécules biologiques (peptides et protéines) pour lesquelles les attentes thérapeutiques sont importantes [21]. Ces dispositifs miniaturisés devraient ouvrir des possibilités nouvelles de traitement, des nouvelles habitudes et des nouveaux gestes pour les patients. Les traitements combinés, produits et source d’énergie devraient également se développer avec les avancées technologiques en matière de lasers notamment. Pourquoi ne pas penser, pour certains traitements, que les formes galéniques soient imprégnées sur des supports textiles à l’image des cosmétotextiles aujourd’hui. Et même si les progrès technologiques montraient leurs limites, il faudrait encore compter sur l’imagination des formulateurs pour développer les produits de demain.
PACKAGING L’innovation en packaging n’est pas à proprement parler une technologie émergente de formulation, mais le conditionnement primaire d’un médicament joue un rôle important sur l’observance du traitement et le respect de la posologie par le patient. Parmi les exemples possibles, on peut citer : – les « Dual-Pack » comme par exemple les doubles poches unidoses de Benzaclin® - Dermik) ; – les systèmes unidoses ; – les flacons pompe doseur (par exemple l’aciclovir dans le traitement de l’herpès).
Conclusions et perspectives Au regard des nombreux exemples cités tout au long de cet article, l’apport de la formulation dans la quête du produit le mieux toléré, le plus efficace et contribuant de façon optimale au confort et à l’observance du patient, est essentiel. Les progrès dans le domaine des excipients permettent aujourd’hui au formulateur d’imaginer des produits nouveaux et plus conformes aux attentes des patients, même si quelques paradoxes subsistent entre le besoin de nouveaux excipients et la grande difficulté et réticence à les utiliser devant des contraintes réglementaires de jour en jour grandissantes. La « palette » des formes galéniques pour la dermatologie s’enrichit des avancées technologiques de la cosmétique ou d’autres secteurs. La lumière faite sur les mécanismes de certaines maladies de la peau permet d’entrevoir plus précisément les produits les plus adaptés au traitement. Les outils d’évaluation et de caractérisation des formulations évoluent jour après jour pour une meilleure prédictibilité. Pour pouvoir intégrer l’ensemble de ces paramètres, le défi du formulateur est très ambitieux et l’innovation reste le maître mot. L’innovation justement, est-elle sans limite et quels types de technologies pourraient conduire aux traitements topiques de demain ? Il faudra sans doute compter avec les dispositifs médicaux (medical devices) dont les avancées en termes de miniaturi-
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Introduction Si les fondements des traitements de la peau et des pathologies cutanées virent le jour à la fin du XIXe siècle, avec la publication par Paul Gerson Unna de Histopathologie der Haut [Histopathologie de la peau], ouvrage dans lequel la peau était pour la première fois considérée comme un organe, il fallut attendre le début des années 50 pour voir la commercialisation du premier médicament pour application cutanée. Le produit se présentait sous la forme d’une pommade [1] contenant de la nitroglycérine comme substance active et permettait de traiter de façon systémique les angines de poitrine. Ce médicament ouvrait l’ère des systèmes transdermiques, mais ce n’est qu’au début des années 80 qu’une forme plus adaptée fut mise sur le marché sous la forme d’un patch [2]. Cette avancée technologique en matière de formulation marquait l’apparition des concepts de Drug Delivery Systems travaillés aujourd’hui par de nombreux acteurs de l’industrie pharmaceutique. De façon similaire, les corticostéroïdes locaux qui existent depuis de très nombreuses années sous des formes pharmaceutiques conventionnelles de type pommade, crème ou solution, sont maintenant proposés sous forme de shampooing (Clobex® Shampoo) ou encore de mousse (Betamousse®). Ces formes pharmaceutiques rencontrent beaucoup de succès auprès des patients pour leur activité et leurs propriétés cosmétiques très appréciées. L’objectif de cet article est de décrire les nouvelles formulations à usage topique au regard de l’évolution des connaissances en matière de : – physiologie de la peau et compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans les maladies cutanées ; – compréhension des interactions entre la peau et les substances actives formulées ; – adéquation entre : pathologie, forme pharmaceutique et attentes des patients en terme de traitements ; – progrès dans la mise au point et l’obtention d’excipients de plus en plus performants. Par « formulations à usage topique », on entend les compositions permettant l’administration d’une substance active dans la peau. Les systèmes permettant l’administration transdermique d’actifs ne seront pas explicités en tant
(1) Galderma R&D, 635, route des Lucioles, BP 87, 06902 Sophia-Antipolis Cedex. Correspondance : [email protected]
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que tels, mais nous y ferons référence pour mentionner les avancées technologiques pouvant servir à la mise au point de nouvelles formulations topiques. Nous ferons également référence aux technologies de formulation travaillées aujourd’hui dans le monde de la dermocosmétique et trouvant des applications dans l’univers de la dermatologie.
Évolution de la formulation en dermatologie La formulation des formes pharmaceutiques destinées à l’application sur la peau et les ongles a considérablement évolué ces vingt dernières années. Formuler un médicament à usage topique afin de traiter une maladie de la peau ne se limite plus aujourd’hui à associer une substance active à un ou plusieurs excipients pour conférer à l’ensemble la stabilité physicochimique désirée. Le formulateur doit aujourd’hui comprendre la cible pharmacologique visée par la substance active et concevoir la formulation la plus apte à délivrer cette substance pour une activité optimale en limitant autant que faire se peut ses effets indésirables. Il se doit également de concevoir le produit le plus adapté à la zone d’application et permettant le plus grand confort du patient pendant et après son utilisation. BIODISPONIBILITÉ CUTANÉE Plus que pour toutes autres voies d’administration, la formulation d’un produit pour application cutanée revêt une importance considérable sur les propriétés thérapeutiques de la substance active. À titre d’illustration, nous pouvons évoquer le cas des corticostéroïdes tels que le dipropionate de bêtaméthasone qui, formulé à 0,5 % dans différentes formes galéniques voit son activité thérapeutique varier de façon importante [3] depuis la classe I (très forte activité) jusqu’à la classe V (faible activité). Cette grande différence d’activité pour une même substance active formulée à la même concentration dans une formulation topique s’explique, dans ce cas-là, par une grande différence de la « biodisponibilité cutanée » de la molécule en fonction de son « environnement formulaire », défini également comme le « véhicule » [4] de la substance active. C’est la composition de ce véhicule, combinée aux caractéristiques physicochimiques de la substance active qui va influer sur la biodisponibilité cutanée de celle-ci principalement contrôlée par les interactions suivantes [5].
Nouvelles formulations en dermatologie
Interactions véhicule-substance active Ces interactions signent l’activité thermodynamique de la substance active dans le véhicule. Elles sont liées à la concentration de cette substance et de son activité propre. Interactions véhicule-peau Ces interactions représentent la capacité des constituants du véhicule à interagir principalement avec les lipides du stratum corneum afin d’augmenter la perméabilité de la peau. Interactions substance active-peau Ces interactions comprennent notamment le métabolisme de la peau et l’affinité de la substance active avec les différentes assises cutanées Interactions véhicule-substance active-peau Ce sont les interactions les plus courantes. Elles traduisent les effets combinés du véhicule sur la solubilité de la substance active, le coefficient de partage véhicule/peau et la perméabilité de la barrière cutanée vis-à-vis de cette substance active. L’ensemble des phénomènes régissant ces différentes interactions n’est pas encore aujourd’hui complètement compris et maîtrisé. Néanmoins, un grand nombre de travaux sur les phénomènes de pénétration cutanée des substances actives est publié depuis de très nombreuses années [6].
Quelques exemples de technologies de formulation de produits récemment mis sur le marché TECHNOLOGIES DES SYSTÈMES « RÉSERVOIRS » Le concept d’« effet réservoir » est fondé sur les capacités d’un excipient ou d’un véhicule à maintenir la substance active sur la peau lors de son application et à moduler sa pénétration. Cet effet est très souvent recherché pour améliorer la tolérance de certaines molécules irritantes. Plusieurs technologies sont développées essentiellement autour de polymères de nature et formes différentes. Il n’est donc plus rare de voir apparaître de nouvelles spécialités contenant un nouveau polymère, très souvent issu des applications cosmétiques. Parmi ces technologies, nous citerons les plus pertinentes. Technologie Microsponges® Ce sont des microparticules poreuses de polyamides, biologiquement inertes non toxiques et non irritantes dans lesquelles sont incorporées les substances actives. Ces particules sont produites industriellement par polymérisation en solution et présentent généralement une surface d’échange de 20 à 500 m2/g. La taille moyenne de ces particules varie entre 5 et 300 μm en fonction du procédé de préparation utilisé. Cette technologie est brevetée par la société Advance Polymer System et commercialisée aujourd’hui par Cardinal Health.
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• Cas de la trétinoïne La trétinoine est largement utilisée dans le traitement local de l’acné et bien connue pour provoquer des phénomènes d’irritation cutanée. Ce médicament se présente sous des formes pharmaceutiques conventionnelles de type : gel hydroalcoolique (Retin-A® 0,05 % gel) - émulsion (Retin-A® 0,05 % crème) ou solution (Locacid® 0,1 %). En 2001, le premier médicament formulé sur le concept des Microsponges® contenant de la trétinoïne est mis sur le marché : Retina Micro® 0,04 % et 0,01 % (trétinoïne), Ortho J&J. Les microsphères chargées de trétinoïne sont incorporées dans un véhicule de type gel. La substance active est progressivement libérée des microsphères après application du produit sur la peau. Cette libération modifiée permettrait d’expliquer l’atténuation de l’irritation habituellement rencontrée pour la trétinoïne.
• Cas du peroxyde de benzoyle Toujours dans l’objectif d’améliorer la tolérance cutanée des traitements, la technologie Microsponges® est également utilisée depuis peu dans un produit à base de peroxyde de benzoyle : NeoBenz® Micro 3 % ; 5,5 % et 8,5 % (peroxyde de benzoyle) mis sur le marché aux États-Unis par SkinMedica. Technologie Topicare Delivery® (Penederm Inc.) La technologie Topicare Delivery® est fondée sur un ensemble de polymères (les polyolprepolymers) dérivés du polyuréthane. Ces polymères, largement utilisés en cosmétiques, forment un réseau tridimensionnel dans lequel la substance active est contenue. Dans le domaine de la dermatologie, les spécialités Avita® Gel 0,025 % et Avita® Cream 0,025 % (trétinoïne) de Mylan Bertek Pharmaceuticals utilisent ces polymères dans le traitement de l’acné. Technologie HIT® (Hyaluronan Induced Targeting) La technologie HIT développée initialement par Hyal Pharmaceutical Corporation et acquise par SkyePharma en 1999, est fondée sur l’utilisation de l’acide hyaluronique. L’« effet reservoir » est obtenu comme précédemment par un réseau formé de ce biopolymère. La spécialité Solaraze® Gel 3 % (Diclofénac) de Bradley Pharmaceuticals pour le traitement des kératoses actiniques est un exemple d’utilisation de cette technologie. Polymères filmogènes Dernièrement, en novembre 2005, Novartis Consumer Health a lancé sur le marché une spécialité antifongique : Lamisil Once® 1 % (terbinafine hydrochloride). Grâce à la présence d’un copolymère acrylique/acrylamide, Dermacryl®, la substance active est fixée sur la peau pour plusieurs jours ce qui permet de maintenir l’activité fongicide. Technologie ResiDerm® A La technologie ResiDerm® A [7-8] utilise la complexation d’ions zinc avec la substance active. Contrairement aux effets décrits dans les exemples précédents, l’effet réservoir est dû au phénomène de complexation qui entraîne une augmentation du temps de résidence de la 2S31
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substance dans la peau et une limitation de l’absorption systémique [9]. Cette technologie est aujourd’hui appliquée aux antibiotiques topiques dans les spécialités suivantes : – Zindaclin® Gel 1 % (clindamycine phosphate) - Access Pharmaceutical 2002 ; – Zineryt® Solution 4 % (érythromycine) - Yamanouchi. TECHNOLOGIES DE SOLUBILISATION Le premier geste du formulateur dans les étapes de mise au point de la composition consiste à solubiliser la substance active dans son véhicule afin d’obtenir les meilleures conditions pour la diffusion de celle-ci depuis son environnement formulaire vers la peau, puis ensuite dans la peau. L’état solubilisé d’un principe actif facilite également sa caractérisation dans les étapes de fabrication du produit ainsi que lors du suivi de stabilité de ce produit au cours du temps. Mais bien souvent, les substances actives sont très peu solubles dans les formes habituelles et il faut alors trouver des procédés permettant d’augmenter cette solubilité. Cyclodextrines Les cyclodextrines, découvertes par Villiers il y a un siècle [10], sont des oligosaccharides cycliques capables de former des complexes d’inclusion non covalents avec une grande variété de principes actifs. Cette capacité leur confère de nombreuses propriétés dont celle de solubiliser les actifs en phase aqueuse. Elles sont déjà utilisées dans de nombreuses spécialités pour les voies oculaire, orale et parentérale. MetroGel® 1 % (métronidazole) - Galderma Laboratories avec cyclodextrine et vitamine B12 est un des rares exemples de composition à base de cyclodextrines pour la dermatologie par voie topique. Cette composition a permis d’obtenir un produit contenant 1 % de métronidazole sous forme solubilisée dans la formulation contrairement à la forme Noritate® crème 1 % (métronidazole) - Dermik laboratories dans laquelle le métronidazole est à la fois partiellement solubilisé et dispersé. Technologie SMP® (Solvent-MicroParticle) La technologie SMP® développée par Atrix Laboratories s’adresse aux substances actives insolubles dans l’eau. Le principe de cette technologie combine au sein d’une même formulation, la substance active sous forme solubilisée et sous forme microparticulaire. La forme soluble étant rapidement disponible pour une absorption cutanée immédiate, la forme microparticulaire permet une libération retardée de la substance active. Récemment, une spécialité avec cette technologie a été mise sur le marché aux États-Unis (2006) : Aczone® Gel 5 % (Dapsone) - QLT États-Unis. NOUVELLES FORMES GALÉNIQUES L’efficacité clinique de certains traitements, comme par exemple le traitement du psoriasis du cuir chevelu par des corticostéroïdes, dépend beaucoup de l’observance du patient. Les formes pharmaceutiques conventionnelles telles que les pommades, émulsions, gels ou solutions ne permettent 2S32
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pas toujours de satisfaire le patient en termes de facilité d’utilisation et de propriétés « cosmétiques ». Pour concevoir des formes pharmaceutiques parfaitement adaptées aux zones d’application cutanée, les formulateurs doivent imaginer et concevoir les meilleures solutions techniques permettant une utilisation optimale du produit par le patient. Plusieurs formes pharmaceutiques nouvelles sont particulièrement appréciées des patients, en particulier pour le traitement des pathologies du cuir chevelu. Elles se présentent sous formes de mousses, shampoings ou solutions pulvérisables (sprays). Mousses Selon la Pharmacopée française : « Les mousses sont des produits constitués par la dispersion d’un volume important de gaz dans une préparation liquide contenant généralement un ou plusieurs principes actifs, un agent de surface assurant leur formation et d’autres adjuvants. » Cette forme galénique utilisée depuis longtemps dans d’autres secteurs d’activités comme la cosmétique, est proposée depuis peu en dermatologie. La société Connetics commercialise trois spécialités pharmaceutiques à base de corticostéroides ou d’antibiotique : – Olux® Foam 0,05 % (clobétasol propionate) - Connetics ; – Luxiq® Foam 0,12 % (bêtaméthasone valérate) - Connetics ; – Evoclin® Foam 1 % (clindamycin phosphate) - Connetics. Plusieurs études menées auprès de patients atteints de psoriasis ont montré une nette préférence pour les formes mousses comparées aux formes crème ou gel [11]. À n’en pas douter, cette forme galénique est intéressante pour le développement de futurs produits dermatologiques. Le champ d’investigation pour le formulateur est important et les propriétés de ces futurs produits devraient amener une réelle avancée en termes d’efficacité des traitements et confort pour les patients. Cependant, les gaz propulseurs liquéfiés utilisables pour réaliser ce type de préparation font l’objet de réglementation très stricte au regard du respect de l’environnement. Ainsi, les CFC (chlorofluorocarbones) et HCFC (hydroxychlofluorocarbones) sont interdits depuis les accords de Montréal en 1987 et l’utilisation de gaz de type hydrocarbure est limitée du fait de leur inflammabilité. Il faudra donc compter sur la mise au point de nouveaux gaz propulseurs pour que les formulateurs permettent à cette forme galénique d’exprimer tout son potentiel. Shampooing L’utilisation de ce type de formulation dans le cadre d’un traitement thérapeutique permet de combiner deux actions distinctes, l’une pour le traitement du cuir chevelu et l’autre pour le soin du cheveu. Cette idée a été développée par les laboratoires Galderma à travers le concept de « short contact therapy » pour le traitement du psoriasis du cuir chevelu : – Clobex® Shampoo 0,05 % (clobétasol propionate) - Galderma Laboratories.
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Spray sans aérosol La formulation est une solution délivrée sur la peau sous forme de fines gouttelettes obtenues par pulvérisation. Ce concept permet au patient de pouvoir appliquer un produit sur la zone cutanée désirée en évitant, s’il le souhaite, de devoir l’étaler avec les doigts : – Clobex® Spray 0,05 % (clobétasol propionate) - Galderma Laboratories COMBINAISON DE PRINCIPES ACTIFS L’avancée des connaissances en termes de compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans les maladies de la peau permet d’imaginer l’utilisation combinée de substances actives qui s’avèrent être complémentaires et synergiques dans l’efficacité thérapeutique de certains traitements. Plusieurs produits de combinaison ont ainsi vu le jour ces dernières années : – Duac® Topical Gel, (clindamycine 1 %, peroxyde de benzoyle 5 %) - Stiefel Laboratories 2002 ; – Benzaclin® (clindamycine 1 %, peroxyde de benzoyle 5 %) - Dermik Laboratories 2001- dans le traitement de l’acné ; – Daivobet® (calcipotriol 0,05 %, bêtaméthasone valérate 0,5 %) - Leo Pharmaceutical 2001 - dans le traitement du psoriasis ; – Tri Luma® (trétinoïne 0,05 %, hydroquinone 4 %, fluocinolone acétonide 0,01 %) - Galderma laboratories ; – Solage® (méquinol 2 %, trétinoïne 0,01 %) - Barrier Therapeutics - dans le traitement des désordres pigmentaires. COMBINAISON DE PRINCIPES ACTIFS ET ÉCRANS SOLAIRES La rosacée est une pathologie dont l’étiologie est complexe et présente comme facteur de risque l’exposition solaire. La mise au point d’un traitement combinant une action curative et préventive est rendue possible, en associant dans la même formulation un principe actif et un ou plusieurs filtres solaires. Les laboratoires Stiefel ont récemment mis sur le marché deux spécialités [12-13] contenant des filtres solaires approuvés par la FDA, l’avobenzone et l’ocinoxate : – Rosasol® Gel 1 % (métronidazole); – Rosac® Cream (sodium sulfacétamide 10 %, sulfure 5 %). LES THÉRAPIES COMBINÉES : PRODUITS ET SOURCE ÉNERGÉTIQUE (CHALEUR, LUMIÈRE, COURANT ÉLECTRIQUE, LASERS) La thérapie photodynamique (PDT) Le terme de « thérapie photodynamique » a été utilisé pour la première fois par H. von Tappeiner au début du XXe siècle [14] après une expérience de destruction d’un tissu préalablement imprégné par une substance photosensibilisante, puis soumis à une irradiation lumineuse. La thérapie photodynamique implique l’administration d’une substance active photosensibilisante qui s’accumule préférentiellement dans les tissus cibles. L’irradiation de la
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substance active par une source lumineuse à une longueur d’onde donnée, provoque la formation d’une espèce radicalaire hautement réactive qui provoque la destruction des cellules cibles par une cascade complexe de réactions chimiques, biologiques et physiologiques. Cette technologie est utilisée dans le traitement des kératoses actiniques du visage et cuir chevelu avec comme principal avantage de limiter les effets secondaires par rapport aux traitements classiques comme la chirurgie par exemple. De par la nature des principes actifs utilisés (instabilité chimique, faible biodisponibilité cutanée), la formulation des produits utilisant cette technologie est un point clé pour permettre au traitement de produire toute son efficacité et diminuer au maximum ses effets indésirables. Les produits enregistrés actuellement sont : – Metvix® (5-méthyl aminolévulinate) - Galderma Laboratories ; – Levulan® (aminolévulinique acide 5-ALA) - DUSA.
Les technologies de formulation émergentes NOUVEAUX EXCIPIENTS Polymères L’utilisation de polymères pour la formulation de produits topiques est déjà largement répandue et de nouveaux polymères fonctionnalisés sont régulièrement proposés par les fabricants aux formulateurs afin de leur permettre d’obtenir les effets recherchés du produit sur la peau. Les polymères amphiphiles dérivés de l’acide acrylique comme les Pemulen® (commercialisé par Noveon) permettent de réaliser des émulsions sans l’apport de tensioactifs classiques et ainsi d’obtenir des formulations très bien tolérées sur la peau. Les polymères blocs thermoassociatifs, comme les copolymères polyéthylène oxyde/polypropylène oxyde/acide polyacrylique développés par la société PolymerExpert, ont la particularité d’augmenter en viscosité sous l’effet de la température et/ou du cisaillement. Ceci peut potentiellement offrir de nouvelles propriétés aux formulations topiques en termes de texture, de contrôle de libération de substance active [15]. Silicones Les silicones sont largement utilisées aujourd’hui dans plusieurs spécialités pharmaceutiques disponibles sur le marché [16], aussi bien comme principes actifs (les polydiméthylsiloxanes – PDMS – en gastro-entérologie), comme adhésif dans les systèmes transdermiques ou encore comme inserts ou implants du fait de leur biocompatibilité et leur perméabilité aux principes actifs. Pour les formes topiques, les silicones sont utilisées en tant qu’excipient, comme par exemple les diméthicones qui permettent d’atténuer « l’effet savon » des tensioactifs lors de l’application d’une crème sur la peau. Leurs propriétés physicochimiques uniques telles 2S33
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que leur faible tension de surface, leur toucher non gras, leur grande perméabilité, leur biocompatibilité et leur absence d’effets irritant et sensibilisant, en font des excipients extrêmement intéressants pour la mise au point de nouvelles formes topiques. Parmi les fabricants de silicones, la société Dow Corning propose aujourd’hui une gamme d’excipients pharmaceutiques complète (Gamme Silky Touch®) permettant de réaliser des formes galéniques conventionnelles ou plus innovantes avec des propriétés sensorielles remarquables ou encore des propriétés particulières de biodisponibilité des substances actives appliquées sur la peau. NOUVELLES FORMES PHARMACEUTIQUES Patch topique in situ (peau et ongle) Contrairement aux formes patchs conventionnelles, autrement appelé systèmes transdermiques, les patchs topiques in situ se présentent sous une forme liquide de type solution ou sous une forme semi-solide de type gel. Lors de l’application et en raison de la présence de composés volatils, ces compositions ont la particularité de former un film fin sur la peau qui permet de contrôler la pénétration de la substance active. On peut citer plusieurs technologies illustrant ce concept de formulation : – LiquiPatch® - Connetics : c’est une matrice polymère contenant une substance active qui s’applique sur la peau comme les formes conventionnelles et forme en séchant un film fin résistant à l’eau, permettant la libération progressive de la substance active dans la peau. Des résultats d’études précliniques avec la trétinoïne ont montré une meilleure pénétration de la substance active, notamment dans les couches supérieures cutanée [17] ; – Spray Patch® Medspray- MedPharm : en développement pour le traitement de l’eczéma et de l’acné ; – LabiPatch® - Labtec : en développement pour le traitement de l’herpès (aciclovir). Les microémulsions Les microémulsions sont des systèmes colloïdaux isotropes transparents, de basse viscosité doués d’une stabilité thermodynamique et se formant spontanément à partir d’un liquide polaire, d’un liquide hydrophobe et d’un ou plusieurs agents de surface. Proposés par Hoar et Schulman en 1943 [18], ce type de système tarde à voir le jour dans le domaine pharmaceutique. Pourtant, les microémulsions sont intéressantes à plus d’un titre dans les applications cutanées, notamment pour leurs propriétés de stabilité, leur procédé d’obtention aisé et leur capacité à augmenter la solubilisation et l’absorption percutanée des substances actives, qu’elles soient de nature lipophile ou hydrophile. Le point faible de ces systèmes reste leur innocuité encore perfectible, mais il ne fait aucun doute que ce type de forme galénique sera disponible dans un futur proche. Les émulsions multiples Ce sont des « émulsions d’émulsions » capables de véhiculer dans la peau à la fois des substances actives hydro2S34
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philes et lipophiles. Les applications dermatologiques ont été peu envisagées et évaluées. Les travaux de Raynal et al. [19] sur la mise au point d’une émulsion multiple destinée au traitement de l’acné sont très intéressants. L’idée est de réaliser une émulsion multiple renfermant la spironolactone dans la phase huileuse intermédiaire, un sel de chlorhexidine dans la phase aqueuse externe et enfin le lactate de sodium dans la phase aqueuse interne. L’émulsion multiple possède alors trois actions, traiter l’acné (spironolactone), combattre les bactéries présentes dans cette affection (sel de chlorhexidine) et hydrater l’épiderme souvent desséché par ce type de traitement (lactate de sodium). Il est probable que ces émulsions particulières se développent dans les années à venir dès lors que leur formulation, caractérisation et procédés de fabrication seront maîtrisés. Les gels Les formes gels sont largement utilisées pour les formes topiques et actuellement très étudiées, notamment pour les systèmes transdermiques. Les gels peuvent être classés en deux catégories. En fonction des caractéristiques de la phase continue, on parle d’hydrogel quand cette phase est aqueuse et de lipogel lorsque celle-ci est de nature organique. Très appréciés pour leur facilité d’application sur la peau et leur bonne tolérance, ces systèmes polymériques tridimensionnels peuvent être formulés avec des adjuvants qui vont augmenter la pénétration cutanée des substances actives présents dans ces gels. La société Antares Pharma développe ainsi la technologie ATD (advance transdermal delivery) qui combine un polymère, un système de solvants et une combinaison d’excipients promoteurs de pénétration cutanée des substances actives. LES TECHNOLOGIES DE DÉLIVRANCE CUTANÉE Les systèmes nanoparticulaires De nouvelles approches dans le développement de médicaments à usage topique consistent à associer des substances actives à des systèmes particulaires de taille nanométrique. Les systèmes vecteurs particulaires obtenus présentent de nombreux avantages comme : – la protection des molécules encapsulées de leur environnement extérieur ; – le comportement d’effet réservoir et ainsi la modulation de la biodisponibilité cutanée ; – l’amélioration de la pénétration cutanée de certaines substances actives. Les systèmes nanoparticulaires se présentent généralement sous forme de suspensions colloïdales aqueuses opalescentes dont les vecteurs particulaires peuvent être de consistances variables allant des particules fluides comme les liposomes jusqu’aux particules solides pleines comme les nanosphères ou encore les particules solides creuses comme les nanocapsules. Ces systèmes trouvent actuellement leur utilisation en cosmétique pour les applications cutanées et en pharmaceutique pour l’administration par voie orale, parentérale ou
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oculaire de substances actives [20]. En dermatologie, l’utilisation de nanocristaux de sels d’argent (Technologie Nucryst) est actuellement en développement pour le traitement de la dermatite atopique, au stade de la phase II aux États-Unis et au Canada. Des études précliniques ont également démontré une activité potentielle pour le traitement de l’acné et du psoriasis (brevet US7 008,647). Les sels d’argent sont déjà très largement utilisés dans la cicatrisation et sont reconnus pour leurs propriétés bactéricides. Une meilleure connaissance et compréhension des mécanismes de diffusion de l’ensemble de ces vecteurs dans les assises cutanées ainsi qu’une bonne maîtrise du devenir de ces vecteurs dans la peau devraient permettre l’aboutissement de la mise au point de spécialités topiques dans un futur proche.
sation d’équipement et de performances techniques permettront, entre autres, l’administration optimisée dans la peau de molécules biologiques (peptides et protéines) pour lesquelles les attentes thérapeutiques sont importantes [21]. Ces dispositifs miniaturisés devraient ouvrir des possibilités nouvelles de traitement, des nouvelles habitudes et des nouveaux gestes pour les patients. Les traitements combinés, produits et source d’énergie devraient également se développer avec les avancées technologiques en matière de lasers notamment. Pourquoi ne pas penser, pour certains traitements, que les formes galéniques soient imprégnées sur des supports textiles à l’image des cosmétotextiles aujourd’hui. Et même si les progrès technologiques montraient leurs limites, il faudrait encore compter sur l’imagination des formulateurs pour développer les produits de demain.
PACKAGING L’innovation en packaging n’est pas à proprement parler une technologie émergente de formulation, mais le conditionnement primaire d’un médicament joue un rôle important sur l’observance du traitement et le respect de la posologie par le patient. Parmi les exemples possibles, on peut citer : – les « Dual-Pack » comme par exemple les doubles poches unidoses de Benzaclin® - Dermik) ; – les systèmes unidoses ; – les flacons pompe doseur (par exemple l’aciclovir dans le traitement de l’herpès).
Conclusions et perspectives Au regard des nombreux exemples cités tout au long de cet article, l’apport de la formulation dans la quête du produit le mieux toléré, le plus efficace et contribuant de façon optimale au confort et à l’observance du patient, est essentiel. Les progrès dans le domaine des excipients permettent aujourd’hui au formulateur d’imaginer des produits nouveaux et plus conformes aux attentes des patients, même si quelques paradoxes subsistent entre le besoin de nouveaux excipients et la grande difficulté et réticence à les utiliser devant des contraintes réglementaires de jour en jour grandissantes. La « palette » des formes galéniques pour la dermatologie s’enrichit des avancées technologiques de la cosmétique ou d’autres secteurs. La lumière faite sur les mécanismes de certaines maladies de la peau permet d’entrevoir plus précisément les produits les plus adaptés au traitement. Les outils d’évaluation et de caractérisation des formulations évoluent jour après jour pour une meilleure prédictibilité. Pour pouvoir intégrer l’ensemble de ces paramètres, le défi du formulateur est très ambitieux et l’innovation reste le maître mot. L’innovation justement, est-elle sans limite et quels types de technologies pourraient conduire aux traitements topiques de demain ? Il faudra sans doute compter avec les dispositifs médicaux (medical devices) dont les avancées en termes de miniaturi-
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Fabrication en laboratoire d’une préparation semi-liquide.
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