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Signalétique dépendante des protéines G : de nouvelles implications en dermatologie
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ARTICLE IN PRESS
ANNDER-2166; No. of Pages 2
Annales de dermatologie et de vénéréologie (2016) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
CHRONIQUE GÉNOMIQUE
Signalétique dépendante des protéines G : de nouvelles implications en dermatologie G-protein-dependent signalling: New implications in dermatology O. Dereure Unité Inserm U1058, département de dermatologie, hôpital Saint-Eloi, université Montpellier I, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France
L’implication des voies de signalétique cellulaires sous la dépendance de récepteurs membranaires, notamment à des facteurs de croissance, couplés à des protéines utilisant le GTP (protéines G) qui assurent la transmission d’aval du signal, n’est pas nouvelle en dermatologie avec notamment mise en évidence de mutations le plus souvent activatrices de diverses sous-unités alpha (catalytiques du GTP) qui entraînent une activité constitutive de la voie de signalisation indépendante de la liaison ligand-récepteur ou au contraire inhibitrices où la transmission du message n’est plus possible (syndrome de Surge Weber, angiomes plans isolés, syndrome de Mc Cune Albright notamment). Ainsi des mutations activatrices de certaines de ces sous-unités alpha et notamment de deux sous-unités très homologues codées respectivement par GNAQ et GNA11 ont été décrites dans les mélanomes de l’uvée où le paysage moléculaire est manifestement différent de celui qui est identifié dans les mélanomes cutanés ; par ailleurs, des mutations également activatrices de la phospholipase C bêta4 (PLCB4) qui est un des effecteurs d’aval de la voie de signalétique dépendant de ces protéines G ont également été identifiées dans ces mélanomes uvéaux. Toutefois, certains mélanomes de l’uvée ne portent aucune de ces mutations et les auteurs de l’article se sont intéressés plus particulièrement à ces cas. Cent trente-six mélanomes de l’uvée ont ainsi été analysés et une mutation faux sens particulière portant sur l’acide aminé 129 (p.Leu129Gln)
Adresse e-mail : [email protected]
a été identifiée sur un récepteur membranaire qui intervient en amont des protéines G (récepteur aux cystéinyl leucotriènes de type 2) chez 4 sur 9 patients ne présentant pas de mutation de GNAQ, GNA11 ni PLCB4 [1]. La protéine mutante active de fac ¸on constitutive la protéine G d’aval avec un effet finalement similaire à celui des mutations déjà décrites des sous-unités alpha catalytiques et de la phospholipase d’aval, confirmant ainsi la remarquable homogénéité du mécanisme oncogénétique de ces mélanomes. L’expression de cette protéine mutée in vitro dans des mélanocytes de culture entraîne une prolifération cellulaire, ce qui prouve définitivement son implication dans le mécanisme physiopathologique de la prolifération. Des agents ciblés interférant avec cette voie activée de fac ¸on anormale devraient bientôt voir le jour par analogie avec ceux qui interagissent avec la voie des MAPkinases. Dans un registre bien différent, une vaste étude collaborative en partie franc ¸aise s’est récemment intéressée à des entités cliniques particulières caractérisées par des tâches mongoliques extensives et permanentes, isolées ou associées à des angiomes plans ou autres malformations vasculaires, ce qui définit le cadre des phacomatoses pigmento-vasculaires dans ce dernier cas. Ces éléments cutanés peuvent s’associer à des anomalies extracutanées neurologiques, notamment neurovasculaires, ophtalmologiques, à des syndromes hypertrophiques régionaux et à des complications malignes. Ce consortium a démontré que ces deux situations (taches mongoliques extensives et permanentes et phacomatoses pigmento-vasculaires,
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.07.004 0151-9638/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Dereure O. Signalétique dépendante des protéines G : de nouvelles implications en dermatologie. Ann Dermatol Venereol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.07.004
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2
O. Dereure
probablement très proches sur le plan physiopathologique) sont associées là aussi à des mutations activatrices des mêmes sous-unités catalytiques alpha des protéines G codées par GNA11 (mutation R183C) et GNAQ (Q209L) [2]. Ces mutations étaient détectables à un très faible niveau dans des tissus cutanés atteints mais pas dans le sang indiquant qu’il s’agit probablement de mutations post-zygotiques en mosaïque. Un certain nombre d’expérimentations in vitro (notamment activation de la voie des MAK kinases dans des lignées de cellules humaines exprimant les protéines mutantes et développement d’une mélanocytose dermique extensive chez dans le modèle zebrafish transgénique pour les gènes mutants en mosaïque) sont venues confirmer le rôle physiopathologique direct de ces mutations. L’étude génétique de ces molécules très précises sur les lésions cutanées permettra probablement de mieux classer les malformations vasculaires superficielles et d’identifier les patients (et notamment les enfants) à risque de complications extra cutanées, parfois sérieuses.
Par ailleurs, elles constituent là encore autant de cibles thérapeutiques potentielles.
Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Moore AR, Ceraudo E, Sher JJ, Guan Y, Shoushtari AN, Chang MT, et al. Recurrent activating mutations of G-proteincoupled receptor CYSLTR2 in uveal melanoma. Nat Genet 2016;48:675—80. [2] Thomas AC, Zeng Z, Rivière JB, O’Shaughnessy R, Al-Olabi L, St-Onge J, et al. Mosaic activating mutations in GNA11 and GNAQ are associated with phakomatosis pigmentovascularis and extensive dermal melanocytosis. J Invest Dermatol 2016;136:770—8.
Pour citer cet article : Dereure O. Signalétique dépendante des protéines G : de nouvelles implications en dermatologie. Ann Dermatol Venereol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.07.004
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Signalétique dépendante des protéines G : de nouvelles implications en dermatologie G-protein-dependent signalling: New implications in dermatology O. Dereure Unité Inserm U1058, département de dermatologie, hôpital Saint-Eloi, université Montpellier I, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France
L’implication des voies de signalétique cellulaires sous la dépendance de récepteurs membranaires, notamment à des facteurs de croissance, couplés à des protéines utilisant le GTP (protéines G) qui assurent la transmission d’aval du signal, n’est pas nouvelle en dermatologie avec notamment mise en évidence de mutations le plus souvent activatrices de diverses sous-unités alpha (catalytiques du GTP) qui entraînent une activité constitutive de la voie de signalisation indépendante de la liaison ligand-récepteur ou au contraire inhibitrices où la transmission du message n’est plus possible (syndrome de Surge Weber, angiomes plans isolés, syndrome de Mc Cune Albright notamment). Ainsi des mutations activatrices de certaines de ces sous-unités alpha et notamment de deux sous-unités très homologues codées respectivement par GNAQ et GNA11 ont été décrites dans les mélanomes de l’uvée où le paysage moléculaire est manifestement différent de celui qui est identifié dans les mélanomes cutanés ; par ailleurs, des mutations également activatrices de la phospholipase C bêta4 (PLCB4) qui est un des effecteurs d’aval de la voie de signalétique dépendant de ces protéines G ont également été identifiées dans ces mélanomes uvéaux. Toutefois, certains mélanomes de l’uvée ne portent aucune de ces mutations et les auteurs de l’article se sont intéressés plus particulièrement à ces cas. Cent trente-six mélanomes de l’uvée ont ainsi été analysés et une mutation faux sens particulière portant sur l’acide aminé 129 (p.Leu129Gln)
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a été identifiée sur un récepteur membranaire qui intervient en amont des protéines G (récepteur aux cystéinyl leucotriènes de type 2) chez 4 sur 9 patients ne présentant pas de mutation de GNAQ, GNA11 ni PLCB4 [1]. La protéine mutante active de fac ¸on constitutive la protéine G d’aval avec un effet finalement similaire à celui des mutations déjà décrites des sous-unités alpha catalytiques et de la phospholipase d’aval, confirmant ainsi la remarquable homogénéité du mécanisme oncogénétique de ces mélanomes. L’expression de cette protéine mutée in vitro dans des mélanocytes de culture entraîne une prolifération cellulaire, ce qui prouve définitivement son implication dans le mécanisme physiopathologique de la prolifération. Des agents ciblés interférant avec cette voie activée de fac ¸on anormale devraient bientôt voir le jour par analogie avec ceux qui interagissent avec la voie des MAPkinases. Dans un registre bien différent, une vaste étude collaborative en partie franc ¸aise s’est récemment intéressée à des entités cliniques particulières caractérisées par des tâches mongoliques extensives et permanentes, isolées ou associées à des angiomes plans ou autres malformations vasculaires, ce qui définit le cadre des phacomatoses pigmento-vasculaires dans ce dernier cas. Ces éléments cutanés peuvent s’associer à des anomalies extracutanées neurologiques, notamment neurovasculaires, ophtalmologiques, à des syndromes hypertrophiques régionaux et à des complications malignes. Ce consortium a démontré que ces deux situations (taches mongoliques extensives et permanentes et phacomatoses pigmento-vasculaires,
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.07.004 0151-9638/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Dereure O. Signalétique dépendante des protéines G : de nouvelles implications en dermatologie. Ann Dermatol Venereol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.07.004
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probablement très proches sur le plan physiopathologique) sont associées là aussi à des mutations activatrices des mêmes sous-unités catalytiques alpha des protéines G codées par GNA11 (mutation R183C) et GNAQ (Q209L) [2]. Ces mutations étaient détectables à un très faible niveau dans des tissus cutanés atteints mais pas dans le sang indiquant qu’il s’agit probablement de mutations post-zygotiques en mosaïque. Un certain nombre d’expérimentations in vitro (notamment activation de la voie des MAK kinases dans des lignées de cellules humaines exprimant les protéines mutantes et développement d’une mélanocytose dermique extensive chez dans le modèle zebrafish transgénique pour les gènes mutants en mosaïque) sont venues confirmer le rôle physiopathologique direct de ces mutations. L’étude génétique de ces molécules très précises sur les lésions cutanées permettra probablement de mieux classer les malformations vasculaires superficielles et d’identifier les patients (et notamment les enfants) à risque de complications extra cutanées, parfois sérieuses.
Par ailleurs, elles constituent là encore autant de cibles thérapeutiques potentielles.
Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Moore AR, Ceraudo E, Sher JJ, Guan Y, Shoushtari AN, Chang MT, et al. Recurrent activating mutations of G-proteincoupled receptor CYSLTR2 in uveal melanoma. Nat Genet 2016;48:675—80. [2] Thomas AC, Zeng Z, Rivière JB, O’Shaughnessy R, Al-Olabi L, St-Onge J, et al. Mosaic activating mutations in GNA11 and GNAQ are associated with phakomatosis pigmentovascularis and extensive dermal melanocytosis. J Invest Dermatol 2016;136:770—8.
Pour citer cet article : Dereure O. Signalétique dépendante des protéines G : de nouvelles implications en dermatologie. Ann Dermatol Venereol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.07.004