- Email: [email protected]
O50 Premiers tests de l’algorithme de régulation «Diabeloop » chez des diabétiques de type 1 traités par pompe, en situation d’activité physique, qu’elle soit anticipée ou non
SFD
de cette voie, est activée par l’inflammation et son expression est augmentée dans le tissu adipeux blanc des individus obèses par rapport aux minces. Dès 1955, une association entre le diabète et certaines kynurénines avait été suggérée. Notre objectif est d’analyser les propriétés diabétogènes de ces kynurénines et de caractériser la voie KP chez des individus obèses normoglycémiques ou diabétiques avant et après une chirurgie bariatrique. Matériels et méthodes : 100 individus obèses de la banque ABOS (50 diabétiques et 50 normo-glycémiques) ont été sélectionnés. Les kynurénines ont été dosées dans les sérums, prélevés le jour de l’opération et un an plus tard, par chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à un spectromètre de masse en tandem. La lignée cellulaire béta pancréatique MIN-6 a été soumise à un test de sécrétion d’insuline en présence ou non d’acide xanthurénique. Résultats : L’activité d’IDO1 évaluée par le rapport kynurénine sur tryptophane diminue significativement (P = 0,0077) après la chirurgie bariatrique chez les individus normoglycémiques mais pas chez les diabétiques. Cependant, dans les deux groupes, après chirurgie bariatrique, HbA1c est diminuée significativement (P < 0,0001) ainsi que la concentration circulante d’acide xanthurénique (P < 0,0002). La diminution d’acide xanthurénique (rapport de la valeur le jour de la chirurgie sur la valeur à un an) est corrélée à la valeur de la glycémie à jeun à un an dans le groupe diabétique (P = 0,025 ; r = 0,322) et dans le groupe normoglycémique (P = 0,0171 ; r = 0,346). Par ailleurs, l’acide xanthurénique inhibe la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose dans les cellules MIN-6. Discussion : Nos résultats montrent une association entre l’amélioration de la valeur d’HbA1c après chirurgie bariatrique et la diminution de certaines kynurénines inhibitrices de la sécrétion d’insuline.
O48 Le butyrate de sodium – un inhibiteur des histones déacétylases – améliore la sensibilité à l’insuline, dans des myotubes L6 rendus insulino-résistants par une exposition au palmitate, par l’intermédiaire d’une surexpression d’IRS1 S. Chriett, O. Zerzaihi, H. Vidal, L. Pirola Inserm U1060, CARMEN Institute, Oullins.
Introduction : L’administration d’inhibiteurs des histones déacétylases (HDACs), y compris l’acide butyrique – un acide gras à chaine courte produit par la flore intestinale – augmente la dépense énergétique et favorise la sensibilité à l’insuline dans le muscle en induisant PGC-1α, AMPK et l’augmentation de l’oxydation mitochondriale des acides gras. Nous avons cherché si ces améliorations physiologiques sont associées aux effets du butyrate sur la cascade de signalisation de l’insuline et sur de possibles modulations épigénétiques, par le biais d’une augmentation de l’acétylation des histones. Matériels et méthodes : Des myotubes ont été rendus insulino-résistants par un traitement au palmitate, en présence ou non de butyrate de sodium (NaBut). Les myotubes ont été ensuite stimulés à l’insuline de façon aigue (20 min, 100 nM) et des analyses de la voie de signalisation de l’insuline, transcriptionnelles et de ChIP ont été effectuées. Résultats : Nous avons constaté que la résistance à l’insuline induite par une exposition prolongée au palmitate est diminuée par le NaBut, qui améliore l’activation des voies PKB et MAPK de la signalisation de l’insuline et favorise le maintien de l’acétylation des histones au site d’initiation de la transcription d’IRS1. L’insulino-résistance induite par le palmitate n’était pas reversée par une inhibition continue de la PI3K, comme c’est le cas pour l’insulino-résistance provoquée par une exposition prolongée à l’insuline. Cela indique que le palmitate et la surexposition à l’insuline agissent par des mécanismes distincts. De façon plus spécifique, la surexpression d’IRS1 – à la fois de son ARNm et de la protéine – en présence de butyrate, était maintenue lors de l’insulino-résistance provoquée par le palmitate, laissant penser qu’IRS1 est une des cibles de l’effet insulino-sensibilisant du butyrate. Conclusion : Nos observations indiquent que le butyrate – à travers son action en tant qu’inhibiteur des HDACs – peut améliorer la sensibilité à l’insuline dans les myotubes L6 rendus insulino-résistants par le palmitate.
Matériels et méthodes : Un essai clinique bicentrique (Grenoble Toulouse) a comparé en cross-over le profil des glycémies interstitielles (capteur DexCom G4) sur 2 périodes de 5 heures après la prise d’un déjeuner calibré. Le jour témoin, l’insulinothérapie délivrée par pompe SC était déterminée selon les paramètres habituels du patient. Le jour test, une amorce de 50 ou 75 % du bolus théorique était délivrée, tandis que l’algorithme, informé des apports glucidiques, proposait des modifications du débit basal ou des bolus toutes les 15þminutes selon la modélisation prévisionnelle des glycémies. Le critère de jugement principal était le pourcentage de temps passé avec une glycémie interstitielle de 70 à 180 mg/dl. Résultats : 12 adultes diabétiques de type 1 (9 hommes, âge 35,6 (±12,7) ans, durée de diabète 19,8 (±12,7) ans ; HbA1c 7,3 (±0,8)% ) ont été inclus. Le temps passé dans la cible est de 84,5 ± 20,8 (jour test) versus 69,2 ± 33,9 % (jour témoin) (p = 0,11). Le temps passé en hypoglycémie < 70 mg/dl est de 0,2 ± 0,8 (jour test) versus 4,4 ± 8,2 % (jour témoin). La glycémie à la fin de l’épreuve (5 h) est de 127,5 ± 40,1 (jour test) versus 146 ± 53,5 mg/dl (jour témoin) (p = 0,25). Les doses d’insuline sont indistinctes. Les amorces à 50 ou 75 % n’ont pas eu d’effet différentiel. Conclusion : Dans une configuration semi-fermée, avec amorce manuelle du bolus (réduction de 25 ou 50 %), l’algorithme Diabeloop V1 a été aussi performant que la détermination manuelle du bolus dans la période post-prandiale, sans exposer à un sur-risque hypoglycémique. Cela autorise la conduite d’essais contrôlés.
O50 Premiers tests de l’algorithme de régulation « Diabeloop » chez des diabétiques de type 1 traités par pompe, en situation d’activité physique, qu’elle soit anticipée ou non S. Franc1, F. Dutrech2, A. Daoudi3, I. Xhaard3, A. Quemerais4, P. Benhamou4, H. Hanaire5, M. Antoniakos2, E. Doron2, G. Charpentier6, au nom du consortium DIABELOOP 1
Centre hospitalier Sud-Francilien (CHSF), Corbeil-Essonnes ; CEA-LETI, Grenoble ; CERITD, Évry ; 4 CHU de Grenoble, Grenoble ; 5 Hôpital Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse ; 6 CERITD & CHSF, Évry-Corbeil. 2 3
Objectif : étude pilote visant à tester l’algorithme de régulation « Diabeloop » (ARD), lors d’une activité physique (AP) annoncée ou non, dans ses fonctions de prédiction de la glycémie à 1 h et dans ses propositions d’ajustement thérapeutique (modification du débit basal (DB), ajout de bolus et resucrage préventif lorsque les modifications de DB s’avèrent insuffisantes pour prévenir l’hypoglycémie) Patients et méthodes : 6 patients diabétiques de type 1 sous pompe, équipés d’un capteur Dexcom G4 masqué, ont réalisé 3 h après un déjeuner standardisé, 30 min d’AP sur bicyclette ergométrique à intensité soit modérée (50 % VO2max) avec DB réduit de 50 % (DBT-50 %) pendant l’AP + 2 h (n = 2, épreuve A), soit intense (75 % VO2max) avec DBT-80 % pendant l’AP + 2 h (n = 2, épreuve B), soit modérée sans modification du DB (n = 2, épreuve C). Chaque épreuve a été réalisée 2 fois : l’une pilotée par le patient seul, l’autre, manuellement par l’ARD, jusqu’au lendemain matin. L’ARD intègre les paramètres de traitement (DB, ratio carbohydrates/insuline, facteur de correction/ resucrage, DBT) et propose différentes adaptations (modification du DB, bolus supplémentaire prandial, resucrage préventif). Résultats : le pourcentage de temps passé dans l’intervalle [70-180 mg/dl] est équivalent pour l’ensemble des épreuves pilotées par le patient ou l’ARD : dans l’après-midi suivant l’AP : 57 ± 20 % vs 70 ± 30 % p = 0,30, le diner (75 ± 24 % vs 76 ± 30) et la nuit (66 ± 28 % vs 84 ± 16 %). Il en va de même pour le temps passé < 70 mg/dl (après-midi : 12 ± 21 % vs 15 ± 31 %, diner : 4 ± 6 % vs 5 ± 11 %, nuit : 17 ± 17 % vs 6 ± 11 %). Pendant l’épreuve C, une patiente a dû recevoir 5 resucrages modérés successifs, que l’épreuve soit pilotée par elle-même ou l’ARD Conclusion : Cette évaluation pilote indique que l’ARD permet un pilotage acceptable de la pompe à insuline lors d’une AP. Toutefois, dans la situation la plus complexe d’AP non anticipée, il convient d’envisager d’amplifier encore la fonction de resucrage préventif
O51 Diaβchip : un nouveau biosenseur hybride de l’état physiologique des îlots de Langerhans et de la demande en insuline
O49 Évaluation préliminaire de l’algorithme d’insulinothérapie en boucle semi-fermée Diabeloop en période prandiale M. Quemerais1, M. Doron2, F. Dutrech2, V. Melki3, S. Franc4, M. Antonakios2, R. Guillemaud2, H. Hanaire3, G. Charpentier4, P. Benhamou5, au nom du consortium DIABELOOP 1
CHU de Grenoble, Grenoble ; 2 CEA-LETI, Grenoble ; 3 CHU de Toulouse, Toulouse ; 4 CHR-CERITD, Corbeil-Essonnes ; 5 Unité d’endocrinologie, diabète, nutrition, Pôle Digidune, CHU de Grenoble, Université Joseph-Fourier de Grenoble, Grenoble.
Introduction : Les algorithmes d’insulinothérapie en boucle fermée sur la période prandiale sont perfectibles. L’étude pilote SP6,0 a évalué l’efficacité et la sécurité de l’algorithme « Diabeloop » (de type Model Predictive Control, version 1) en période postprandiale.
A12
© 2014. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
F. Lebreton1, M. Raoux1, Y. Bornat2, A. Quotb2, J. Floderer2, J. Gaitan1, B. Catargi3, S. Renaud2, J. Lang1 1
Université Bordeaux 1, UMR CNRS 5248-CBMN, Pessac ; UMR CNRS 5218, Université Bordeaux 1, IPB, Talence ; Université Bordeaux 1, UMR CNRS 5248 – CBMN ; Service d’endocrinologie, CHU de Bordeaux, Pessac.
2 3
Introduction : Les îlots pancréatiques génèrent une activité électrique en réponse aux variations glycémiques et hormonales. Nous avons publié une nouvelle approche pour étudier ces signaux électriques de façon non-invasive sur Multielectrode Arrays (MEA). Nous développons actuellement un capteur bioélectronique dédié (i) au criblage pharmaco-toxicologique, (ii) au contrôlequalité pré-transplantation des îlots, (iii) à l’amélioration des algorithmes de senseurs et, à long terme, au pilotage de pompes à insuline. Il est donc crucial de
de cette voie, est activée par l’inflammation et son expression est augmentée dans le tissu adipeux blanc des individus obèses par rapport aux minces. Dès 1955, une association entre le diabète et certaines kynurénines avait été suggérée. Notre objectif est d’analyser les propriétés diabétogènes de ces kynurénines et de caractériser la voie KP chez des individus obèses normoglycémiques ou diabétiques avant et après une chirurgie bariatrique. Matériels et méthodes : 100 individus obèses de la banque ABOS (50 diabétiques et 50 normo-glycémiques) ont été sélectionnés. Les kynurénines ont été dosées dans les sérums, prélevés le jour de l’opération et un an plus tard, par chromatographie en phase gazeuse ou liquide couplée à un spectromètre de masse en tandem. La lignée cellulaire béta pancréatique MIN-6 a été soumise à un test de sécrétion d’insuline en présence ou non d’acide xanthurénique. Résultats : L’activité d’IDO1 évaluée par le rapport kynurénine sur tryptophane diminue significativement (P = 0,0077) après la chirurgie bariatrique chez les individus normoglycémiques mais pas chez les diabétiques. Cependant, dans les deux groupes, après chirurgie bariatrique, HbA1c est diminuée significativement (P < 0,0001) ainsi que la concentration circulante d’acide xanthurénique (P < 0,0002). La diminution d’acide xanthurénique (rapport de la valeur le jour de la chirurgie sur la valeur à un an) est corrélée à la valeur de la glycémie à jeun à un an dans le groupe diabétique (P = 0,025 ; r = 0,322) et dans le groupe normoglycémique (P = 0,0171 ; r = 0,346). Par ailleurs, l’acide xanthurénique inhibe la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose dans les cellules MIN-6. Discussion : Nos résultats montrent une association entre l’amélioration de la valeur d’HbA1c après chirurgie bariatrique et la diminution de certaines kynurénines inhibitrices de la sécrétion d’insuline.
O48 Le butyrate de sodium – un inhibiteur des histones déacétylases – améliore la sensibilité à l’insuline, dans des myotubes L6 rendus insulino-résistants par une exposition au palmitate, par l’intermédiaire d’une surexpression d’IRS1 S. Chriett, O. Zerzaihi, H. Vidal, L. Pirola Inserm U1060, CARMEN Institute, Oullins.
Introduction : L’administration d’inhibiteurs des histones déacétylases (HDACs), y compris l’acide butyrique – un acide gras à chaine courte produit par la flore intestinale – augmente la dépense énergétique et favorise la sensibilité à l’insuline dans le muscle en induisant PGC-1α, AMPK et l’augmentation de l’oxydation mitochondriale des acides gras. Nous avons cherché si ces améliorations physiologiques sont associées aux effets du butyrate sur la cascade de signalisation de l’insuline et sur de possibles modulations épigénétiques, par le biais d’une augmentation de l’acétylation des histones. Matériels et méthodes : Des myotubes ont été rendus insulino-résistants par un traitement au palmitate, en présence ou non de butyrate de sodium (NaBut). Les myotubes ont été ensuite stimulés à l’insuline de façon aigue (20 min, 100 nM) et des analyses de la voie de signalisation de l’insuline, transcriptionnelles et de ChIP ont été effectuées. Résultats : Nous avons constaté que la résistance à l’insuline induite par une exposition prolongée au palmitate est diminuée par le NaBut, qui améliore l’activation des voies PKB et MAPK de la signalisation de l’insuline et favorise le maintien de l’acétylation des histones au site d’initiation de la transcription d’IRS1. L’insulino-résistance induite par le palmitate n’était pas reversée par une inhibition continue de la PI3K, comme c’est le cas pour l’insulino-résistance provoquée par une exposition prolongée à l’insuline. Cela indique que le palmitate et la surexposition à l’insuline agissent par des mécanismes distincts. De façon plus spécifique, la surexpression d’IRS1 – à la fois de son ARNm et de la protéine – en présence de butyrate, était maintenue lors de l’insulino-résistance provoquée par le palmitate, laissant penser qu’IRS1 est une des cibles de l’effet insulino-sensibilisant du butyrate. Conclusion : Nos observations indiquent que le butyrate – à travers son action en tant qu’inhibiteur des HDACs – peut améliorer la sensibilité à l’insuline dans les myotubes L6 rendus insulino-résistants par le palmitate.
Matériels et méthodes : Un essai clinique bicentrique (Grenoble Toulouse) a comparé en cross-over le profil des glycémies interstitielles (capteur DexCom G4) sur 2 périodes de 5 heures après la prise d’un déjeuner calibré. Le jour témoin, l’insulinothérapie délivrée par pompe SC était déterminée selon les paramètres habituels du patient. Le jour test, une amorce de 50 ou 75 % du bolus théorique était délivrée, tandis que l’algorithme, informé des apports glucidiques, proposait des modifications du débit basal ou des bolus toutes les 15þminutes selon la modélisation prévisionnelle des glycémies. Le critère de jugement principal était le pourcentage de temps passé avec une glycémie interstitielle de 70 à 180 mg/dl. Résultats : 12 adultes diabétiques de type 1 (9 hommes, âge 35,6 (±12,7) ans, durée de diabète 19,8 (±12,7) ans ; HbA1c 7,3 (±0,8)% ) ont été inclus. Le temps passé dans la cible est de 84,5 ± 20,8 (jour test) versus 69,2 ± 33,9 % (jour témoin) (p = 0,11). Le temps passé en hypoglycémie < 70 mg/dl est de 0,2 ± 0,8 (jour test) versus 4,4 ± 8,2 % (jour témoin). La glycémie à la fin de l’épreuve (5 h) est de 127,5 ± 40,1 (jour test) versus 146 ± 53,5 mg/dl (jour témoin) (p = 0,25). Les doses d’insuline sont indistinctes. Les amorces à 50 ou 75 % n’ont pas eu d’effet différentiel. Conclusion : Dans une configuration semi-fermée, avec amorce manuelle du bolus (réduction de 25 ou 50 %), l’algorithme Diabeloop V1 a été aussi performant que la détermination manuelle du bolus dans la période post-prandiale, sans exposer à un sur-risque hypoglycémique. Cela autorise la conduite d’essais contrôlés.
O50 Premiers tests de l’algorithme de régulation « Diabeloop » chez des diabétiques de type 1 traités par pompe, en situation d’activité physique, qu’elle soit anticipée ou non S. Franc1, F. Dutrech2, A. Daoudi3, I. Xhaard3, A. Quemerais4, P. Benhamou4, H. Hanaire5, M. Antoniakos2, E. Doron2, G. Charpentier6, au nom du consortium DIABELOOP 1
Centre hospitalier Sud-Francilien (CHSF), Corbeil-Essonnes ; CEA-LETI, Grenoble ; CERITD, Évry ; 4 CHU de Grenoble, Grenoble ; 5 Hôpital Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse ; 6 CERITD & CHSF, Évry-Corbeil. 2 3
Objectif : étude pilote visant à tester l’algorithme de régulation « Diabeloop » (ARD), lors d’une activité physique (AP) annoncée ou non, dans ses fonctions de prédiction de la glycémie à 1 h et dans ses propositions d’ajustement thérapeutique (modification du débit basal (DB), ajout de bolus et resucrage préventif lorsque les modifications de DB s’avèrent insuffisantes pour prévenir l’hypoglycémie) Patients et méthodes : 6 patients diabétiques de type 1 sous pompe, équipés d’un capteur Dexcom G4 masqué, ont réalisé 3 h après un déjeuner standardisé, 30 min d’AP sur bicyclette ergométrique à intensité soit modérée (50 % VO2max) avec DB réduit de 50 % (DBT-50 %) pendant l’AP + 2 h (n = 2, épreuve A), soit intense (75 % VO2max) avec DBT-80 % pendant l’AP + 2 h (n = 2, épreuve B), soit modérée sans modification du DB (n = 2, épreuve C). Chaque épreuve a été réalisée 2 fois : l’une pilotée par le patient seul, l’autre, manuellement par l’ARD, jusqu’au lendemain matin. L’ARD intègre les paramètres de traitement (DB, ratio carbohydrates/insuline, facteur de correction/ resucrage, DBT) et propose différentes adaptations (modification du DB, bolus supplémentaire prandial, resucrage préventif). Résultats : le pourcentage de temps passé dans l’intervalle [70-180 mg/dl] est équivalent pour l’ensemble des épreuves pilotées par le patient ou l’ARD : dans l’après-midi suivant l’AP : 57 ± 20 % vs 70 ± 30 % p = 0,30, le diner (75 ± 24 % vs 76 ± 30) et la nuit (66 ± 28 % vs 84 ± 16 %). Il en va de même pour le temps passé < 70 mg/dl (après-midi : 12 ± 21 % vs 15 ± 31 %, diner : 4 ± 6 % vs 5 ± 11 %, nuit : 17 ± 17 % vs 6 ± 11 %). Pendant l’épreuve C, une patiente a dû recevoir 5 resucrages modérés successifs, que l’épreuve soit pilotée par elle-même ou l’ARD Conclusion : Cette évaluation pilote indique que l’ARD permet un pilotage acceptable de la pompe à insuline lors d’une AP. Toutefois, dans la situation la plus complexe d’AP non anticipée, il convient d’envisager d’amplifier encore la fonction de resucrage préventif
O51 Diaβchip : un nouveau biosenseur hybride de l’état physiologique des îlots de Langerhans et de la demande en insuline
O49 Évaluation préliminaire de l’algorithme d’insulinothérapie en boucle semi-fermée Diabeloop en période prandiale M. Quemerais1, M. Doron2, F. Dutrech2, V. Melki3, S. Franc4, M. Antonakios2, R. Guillemaud2, H. Hanaire3, G. Charpentier4, P. Benhamou5, au nom du consortium DIABELOOP 1
CHU de Grenoble, Grenoble ; 2 CEA-LETI, Grenoble ; 3 CHU de Toulouse, Toulouse ; 4 CHR-CERITD, Corbeil-Essonnes ; 5 Unité d’endocrinologie, diabète, nutrition, Pôle Digidune, CHU de Grenoble, Université Joseph-Fourier de Grenoble, Grenoble.
Introduction : Les algorithmes d’insulinothérapie en boucle fermée sur la période prandiale sont perfectibles. L’étude pilote SP6,0 a évalué l’efficacité et la sécurité de l’algorithme « Diabeloop » (de type Model Predictive Control, version 1) en période postprandiale.
A12
© 2014. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
F. Lebreton1, M. Raoux1, Y. Bornat2, A. Quotb2, J. Floderer2, J. Gaitan1, B. Catargi3, S. Renaud2, J. Lang1 1
Université Bordeaux 1, UMR CNRS 5248-CBMN, Pessac ; UMR CNRS 5218, Université Bordeaux 1, IPB, Talence ; Université Bordeaux 1, UMR CNRS 5248 – CBMN ; Service d’endocrinologie, CHU de Bordeaux, Pessac.
2 3
Introduction : Les îlots pancréatiques génèrent une activité électrique en réponse aux variations glycémiques et hormonales. Nous avons publié une nouvelle approche pour étudier ces signaux électriques de façon non-invasive sur Multielectrode Arrays (MEA). Nous développons actuellement un capteur bioélectronique dédié (i) au criblage pharmaco-toxicologique, (ii) au contrôlequalité pré-transplantation des îlots, (iii) à l’amélioration des algorithmes de senseurs et, à long terme, au pilotage de pompes à insuline. Il est donc crucial de