- Email: [email protected]
Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków
PEPO-420; No. of Pages 5 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia as a problem for pediatricians and obstetricians – case reports Anna Dąbrowska *, Sylwia Kołtan, Agnieszka Jatczak-Gaca, Magdalena Tworkiewicz, Jan Styczyński, Mariusz Wysocki Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia (FNAIT) is the most common reason
Otrzymano: 23.05.2016
of isolated severe thrombocytopenias in neonates. It is caused by maternal alloantibodies
Zaakceptowano: 01.06.2016
against paternally inherited platelet antigens, resulting in platelet destruction. It might
Dostępne online: xxx
occur in the first pregnancy. Intracranial hemorrhage (ICH) is the most destructive consequence of FNAIT. It is noteworthy that FNAIT is one of the most common causes of ICH
Słowa kluczowe: małopłytkowość
in an otherwise healthy full-term neonate. In the subsequent pregnancy, there is
alloimmunologiczna krwawienie wewnątrzczaszkowe program przesiewowy HPA-1a
future pregnancies as prevention for FNAIT is very significant. We present three case
profilaktyka
a higher risk of severe FNAIT-related complications, and so a maternal treatment in reports of neonatal alloimmune thrombocytopenia and the current schemes of the prophylaxis against FNAIT and we also focus on the new prevention program in Poland. © 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Keywords: Alloimmune thrombocytopenia Intracranial hemorrhage HPA-1a screening program Prevention
* Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, ul. M. Skłodowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz, Polska. Tel.: +48 607 923 270. Adres email: [email protected] (A. Dąbrowska). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002 0031-3939/© 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
PEPO-420; No. of Pages 5
2
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Wstęp Małopłytkowość, zarówno w okresie płodowym, jak i noworodkowym, definiuje się jako liczbę płytek krwi poniżej 150 109/l [1–3]. Częstość występowania małopłytkowości wśród noworodków ocenia się na 1–5% [2]. W diagnostyce różnicowej małopłytkowości noworodkowej należy wziąć po uwagę wrodzone zakażenia (toksoplazmozę, infekcje CMV, HIV, HSV, wirusem różyczki), aberracje chromosomalne (trisomie 13, 18, 21), zespoły wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, choroby metaboliczne, choroby rozrostowe (białaczki, neuroblastoma), a także czynniki matczyne, do których zalicza się układowe choroby tkanki łącznej, cukrzycę, małopłytkowość autoimmunologiczną, przyjmowanie niektórych leków przez matkę. Do wystąpienia małopłytkowości predysponują także wcześniactwo oraz niedotlenienie okołoporodowe [1, 2]. Różnorodność antygenowa glikoprotein błony komórkowej płytek krwi leży u podłoża procesów wytwarzania alloprzeciwciał w odpowiedzi na obcy antygen płytkowy. Powyższy proces alloimmunizacji odpowiada za powstanie płodowej i noworodkowej małopłytkowości alloimmunologicznej ( fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia; FNAIT) [4]. FNAIT stanowi około 15% wszystkich trombocytopenii noworodkowych [1]. Występuje z częstością od 1:500 do 1:1000 żywych urodzeń. Powstaje w wyniku przedostania się przez łożysko, około 14.–16. tygodnia ciąży, matczynych IgG skierowanych przeciwko antygenom płytkowym płodu, odziedziczonym od ojca [5]. Rozpoznanie FNAIT jest wysoce prawdopodobne, gdy u donoszonego noworodka, bez żadnych obciążeń, w ciągu pierwszych 24 godzin życia, stwierdza się jako jedyną nieprawidłowość w badaniach laboratoryjnych liczbę płytek krwi poniżej 50 109/l [1]. Wyróżnia się 17 ludzkich antygenów płytkowych (human platelet antigens; HPA), przy czym istnieje duże zróżnicowanie pod względem częstości występowania poszczególnych antygenów w zależności od grupy etnicznej [4]. W rasie kaukaskiej najczęściej występują HPA-3 i HPA-15, jednakże za małopłytkowość alloimmunologiczną najczęściej, gdyż w 80% przypadków, odpowiada niezgodność w zakresie HPA-1a [4]. Wśród populacji azjatyckiej w patogenezie FNAIT najczęściej biorą udział antygeny HPA-4 oraz HPA-5b [2, 3, 6], a w afrykańskiej- HPA-1a [7]. W literaturze podkreśla się ostatnio potrzebę prowadzenia diagnostyki prenatalnej FNAIT, gdyż ten rodzaj konfliktu płytkowego, w odróżnieniu od konfliktu w układzie Rh, może pojawić się już w pierwszej ciąży. Po wprowadzeniu przesiewowego oznaczania antygenu D oraz przeciwciał anty-Rh u ciężarnych znacząco obniżyła się częstość występowania choroby hemolitycznej noworodka, która obecnie występuje z podobną częstością do FNAIT [8]. Od października 2013 roku w całej Polsce istnieje możliwość przeprowadzenia u kobiet badań przesiewowych antygenu HPA-1a w ramach bezpłatnego programu badawczego PREVFNAIT, prowadzonego przez Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie we współpracy z Uniwersytetem w Tromsø w Norwegii. Jak wiadomo, konflikt płytkowy w zakresie antygenu HPA-1a ma najcięższy przebieg.
W przypadku kobiet HPA-1a ujemnych wykonywane są oznaczenia przeciwciał anty-HPA-1a w okresie 16.–20., w 24, 32. i 40. tygodniu ciąży i około 6 tygodni po porodzie. Jeżeli przeciwciała zostaną wykryte, kolejnym etapem jest nieinwazyjna analiza DNA płodu izolowanego z osocza matki, w celu ustalenia niezgodności w zakresie antygenów płytkowych matki i dziecka. Projekt będzie trwać do października 2016 roku [8]. Celem pracy jest opis trzech przypadków małopłytkowości alloimunologicznej oraz przedstawienie propozycji postępowania z ciężarną, w kolejnej ciąży po incydencie FNAIT, w oparciu o dane z piśmiennictwa.
Przypadek 1 Niemowlę 4-tygodniowe, płci męskiej, z ciąży I, prawidłowej, urodzone siłami natury o czasie (masa urodzeniowa 4000 g; 10 pkt. Apgar) z nieobciążonym wywiadem rodzinnym skierowane zostało do Kliniki z powodu małopłytkowości 10 109/l. W wywiadzie w 5. dobie życia pojawiła się małopłytkowość 75 109/l, która samoistnie ustąpiła do 10. doby życia (do tego czasu hospitalizowany był w Oddziale Noworodkowym, wykluczono wrodzoną infekcję, w tym z grupy TORCH), następnie w wieku 4 tygodni nastąpił nawrót małopłytkowości (10 109/l), który został rozpoznany w czasie zaleconej kontroli. Przy przyjęciu do Kliniki dziecko było w stanie ogólnym dobrym, bez cech skazy krwotocznej, bez odchyleń w badaniu fizykalnym. W badaniach laboratoryjnych poza małopłytkowością nie wykazano nieprawidłowości, a w szczególności wykluczono serologicznie zakażenie HCV, HBV, HIV. Obraz cytomorfologiczny szpiku był prawidłowy, bez zaburzeń ilościowych ani jakościowych megakariocytów. W badaniu genotypów HPA rodziców stwierdzono niezgodność w zakresie antygenów HPA-5b i HPA-3b. Z uwagi na małą liczbę płytek krwi (10 109/l) przetoczono napromieniany ubogoleukocytarny koncentrat krwinek płytkowych (NUKKP), uzyskując wzrost liczby płytek krwi do 58 109/l dzień po transfuzji. Po kolejnych 3 dniach liczba płytek krwi wynosiła u dziecka 91 109/l. Pacjent został wypisany do domu. W dalszej obserwacji ambulatoryjnej, prowadzonej od 7. tygodnia życia do 5. miesiąca, w morfologii krwi obwodowej odnotowywano prawidłową liczbę płytek krwi.
Przypadek 2 Noworodek płci męskiej w 8. dobie życia został skierowany do Kliniki z powodu małopłytkowości 21 109/l. Dziecko z ciąży II, powikłanej nadciśnieniem tętniczym matki, porodu II, urodzone o czasie z zielonych wód płodowych, drogą cięcia cesarskiego z powodu zagrażającej zamartwicy płodu (masa urodzeniowa 3340 g, 10 pkt. Apgar). W 2. dobie życia pojawiły się wybroczyny na skórze, stwierdzono liczbę płytek krwi 28 109/l. W radiogramie klatki piersiowej wykazano zmiany zapalne płuc. W 3. dobie życia przetoczono dożylny preparat immunoglobulin (intravenous immunoglobulin; IVIG) w dawce 1 g/kg mc, uzyskując liczbę płytek krwi 21 109/l. Przy przyjęciu do Kliniki chłopiec w stanie ogólnym dobrym, w badaniu przedmiotowym z odchyleń pojedyncze
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
PEPO-420; No. of Pages 5 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
wybroczyny. W badaniach laboratoryjnych wykładniki stanu zapalnego były ujemne. Serologicznie wykluczono zakażenie HBV, HCV, HIV, CMV, EBV, T. gondii. W 11. dobie życia wykazano samoistny wzrost liczby płytek krwi do 52 109/l. Stwierdzono niezgodność serologiczną płytek krwi u rodziców dziecka w zakresie antygenu płytkowego HPA-5b. W kontrolnym oznaczeniu morfologii krwi obwodowej w 4. tygodniu życia wykazano prawidłową liczbę płytek krwi, która utrzymywała się do końca obserwacji dziecka, tj. do 5. m.ż.
Przypadek 3 Noworodek płci męskiej w 11. dobie życia został skierowany do Kliniki z powodu małopłytkowości 10 109/l. Dziecko z ciąży I, urodzone o czasie siłami natury (masa urodzeniowa 3350 g, 10 pkt. Apgar). Wywiad rodzinny obciążony małopłytkowością matki na tle hipersplenizmu, najprawdopodobniej wynikającego z obecności 3 dodatkowych śledzion. W drugiej dobie życia dziecka stwierdzono małopłytkowość 5 109/l, z powodu której przetoczono NUKKP, uzyskując wzrost liczby płytek do około 30 109/l. Po 3 dniach wystąpił ponowny spadek liczby płytek krwi do 5 109/l, wobec czego podano IVIG w ciągu dwóch kolejnych dni (łącznie 2 g/kg mc.) – uzyskano liczbę płytek krwi 10 109/l. Przy przyjęciu do Kliniki chłopiec w stanie ogólnym dobrym, w badaniu przedmiotowym nie stwierdzono odchyleń od normy. Serologicznie wykluczono zakażenie HBV, HCV, HIV, CMV, EBV, T. gondii. Obraz cytomorfologiczny szpiku był prawidłowy, bez zaburzeń ilościowych ani jakościowych megakariocytów. W badaniu USG przezciemiączkowym wykazano cechy przebytego krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego I stopnia. Badanie neurologiczne nie wykazało odchyleń od normy. W badaniu genotypów antygenów płytkowych matki i ojca wykazano niezgodność antygenową w układzie HPA-3b. Po pięciu dniach od ostatniego podania IVIG powtórzono jednorazowo wlew immunoglobulin, w dawce 1 g/kg mc. Uzyskano wzrost liczby płytek krwi z 10 109/l przed przetoczeniem IVIG, do 31 109/l po przetoczeniu. W wieku 5 tygodni pojawił się kolejny epizod małopłytkowości (11 109/l). W leczeniu zastosowano NUKKP, IVIG (łącznie 2 g/kg mc.) z jednoczesną steroidoterapią (prednizon w dawce 4 mg/kg/dobę w 4 dawkach podzielonych przez 4 dni). Uzyskano wzrost liczby płytek krwi do 30 109/l. W trakcie ambulatoryjnej obserwacji dziecka, w wieku 8 tygodni życia, nastąpił samoistny wzrost liczby płytek krwi do 100 109/l. W 16. m.ż. dziecka obserwowano pojawianie się podbiegnięć krwawych na skórze oraz podkrwawiania z dziąseł przy prawidłowej liczbie płytek krwi. Rozpoznano typ 1. choroby von Willebranda. Liczba płytek krwi utrzymuje się w zakresie normy.
Omówienie Noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna najczęściej dotyczy zdrowych, donoszonych noworodków, u których nieoczekiwanie pojawiają się na skórze podbiegnięcia krwawe i wybroczyny [9]. Przedstawiani pacjenci to
3
dzieci urodzone o czasie, z prawidłową masą urodzeniową. W jednym z omawianych przypadków występował obciążający wywiad okołoporodowy pod postacią zagrażającej zamartwicy płodu oraz wrodzonego zapalenia płuc. W tym przypadku ciąża była rozwiązana cięciem cesarskim, pozostali pacjenci urodzeni byli siłami natury. Objawy skórno-śluzówkowej skazy krwotocznej w wieku noworodkowym ujawniły się jedynie u dziecka z infekcją wrodzoną, przy liczbie płytek krwi 28 109/l (w 2. dobie życia). W pozostałych dwóch przypadkach pomimo niższej liczby płytek krwi (10 i 11 109/l) nie obserwowano skazy skórno-śluzówkowej, aczkolwiek wiek tych dzieci w tym czasie był starszy. Najcięższym powikłaniem FNAIT jest krwawienie wewnątrzczaszkowe (intracranial haemorrhage; ICH). Częstość występowania ICH związanego z FNAIT szacuje się na 1:12 500–25 000 urodzeń [10]. Według danych z piśmiennictwa, największe ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego występuje w czasie pierwszych 96 godzin życia [7]. W piśmiennictwie podkreśla się, że FNAIT jest najczęstszą przyczyną krwawień do ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu małopłytkowości u donoszonych noworodków [10]. Dlatego w przypadku rozpoznania izolowanej małopłytkowości u donoszonego noworodka, z nieobciążonym wywiadem rodzinnym ani osobniczym, po wykluczeniu innych przyczyn małopłytkowości zawsze należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku NAIT [1]. W badaniu Tiller i wsp. [10] obejmującym 43 przypadki ICH w przebiegu FNAIT zaobserwowano, że najczęściej niezgodność antygenowa płytek krwi dotyczyła antygenu HPA-1a (anty-HPA-1a wykryto u blisko 91% matek noworodków z ICH). Wykazano również bardzo wysokie stężenia matczynych przeciwciał anty-HPA-1a w tych przypadkach krwawień wewnątrzczaszkowych. W żadnym z przedstawianych przypadków nie występowała niezgodność w zakresie HPA-1a, co może tłumaczyć łagodny przebieg kliniczny małopłytkowości u omawianych dzieci. Wprawdzie odnotowano ICH (I stopnia) w trzecim przypadku, jednakże u tego dziecka problem skazy krwotocznej był złożony, gdyż dodatkowo rozpoznano u niego chorobę von Willebranda. Leczenie noworodka z rozpoznaną małopłytkowością alloimunologiczną zależy od jego dojrzałości, chorób towarzyszących, nasilenia skazy oraz liczby płytek krwi. W przypadku stwierdzenia u noworodka liczby płytek krwi < 30 109/l, zwłaszcza gdy towarzyszą temu objawy skórno-śluzówkowej skazy krwotocznej oraz w każdym przypadku jawnego krwawienia, zaleca się transfuzję koncentratu krwinek płytkowych wraz z dożylnym podaniem immunoglobulin w dawce 0,4–1,0 g/kg mc./dobę w ciągu 2–5 dni. Zaleca się przetaczanie płytek krwi tak dobranych, aby na ich powierzchni nie był obecny ten antygen, wobec którego doszło do immunizacji matczyno-płodowej. Mogą być to płytki krwi pozyskane od matki, po usunięciu z preparatu osocza, które zawiera przeciwciała płytkowe [11]. Umiarkowanie ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi pomiędzy 50–30 109/l) bez cech jawnego klinicznie krwawienia nie wymaga leczenia (z wyjątkiem wcześniaków, noworodków z poważnymi infekcjami czy zaburzeniami oddychania) [7, 9]. W przypadku pierwszym nie podjęto leczenia immunosupresyjnego ze względu na dobry stan kliniczny dziecka oraz ukończony
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
PEPO-420; No. of Pages 5
4
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
okres noworodkowy. Przebieg kliniczny małopłytkowości w przypadku tego dziecka okazał się najłagodniejszy. Nieleczona małopłytkowość alloimmunologiczna ustępuje zwykle samoistnie w ciągu pierwszych 2 tygodni życia. Jednakże, z niewyjaśnionych przyczyn, niska liczba płytek krwi może niekiedy utrzymywać się dłużej, nawet do kilku miesięcy [7], czego przykładem były omawiane przypadki. W piśmiennictwie zwraca uwagę brak randomizowanych badań, które byłyby podstawą do opracowania algorytmu postępowania w kolejnych ciążach u kobiet z FNAIT w wywiadzie. Niemniej jednak, istnieje wiele danych potwierdzających skuteczność IVIG w zapobieganiu ICH w przebiegu FNAIT [12]. Pierwsze doniesienia o korzyściach płynących z profilaktyki IVIG u ciężarnych z FNAIT pochodzą z pracy Bussela i wsp. z 1988 roku [9]. W literaturze dostępnych jest wiele schematów postępowania profilaktycznego w ciążach ryzyka FNAIT. Niektórzy autorzy uważają, że w takich ciążach należy monitorować liczbę płytek płodu i w przypadku małopłytkowości stosować wewnątrzmaciczne transfuzje płytek matki. Jednakże aktualnie w większości krajów, w tym w Polsce, ogranicza się inwazyjność metod w postępowaniu u ciężarnej z podejrzeniem FNAIT. Zarówno u matek z małopłytkowością płodu, jak i u wszystkich ciężarnych po incydencie FNAIT w przeszłości, stosuje się przede wszystkim dożylne wlewy immunoglobulin w dawce 1 g/kg m.c./tydzień [11], choć istnieją doniesienia o skuteczności niższych dawek – 0,5 g/kg m.c./ tydzień w przypadku kobiet, których dzieci z FNAIT z poprzednich ciąż nie miały krwawienia wewnątrzczaszkowego [12]. W Polsce, według Brojer i wsp. [11], zaleca się, aby u kobiet z obecnością przeciwciał anty-HPA-1a oraz dodatnim wywiadem w kierunku FNAIT w poprzedniej ciąży profilaktykę wdrożyć pomiędzy 24. a 28. tygodniem ciąży i kontynuować ją aż do porodu. W przypadku pierwszej ciąży z obecnością przeciwciał anty-HPA-1a postępowanie zależy od liczby płytek krwi płodu. Jeżeli potwierdzi się trombocytopenia u płodu, należy zastosować profilaktykę na tych samych zasadach jak wyżej, z tą różnicą, że dodatkowo w trzecim trymestrze ciąży należy ponownie ocenić liczbę płytek krwi płodu. Liczba niższa niż 50 109/l jest wówczas wskazaniem do dołączenia u ciężarnej prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c/dobę w 1 dawce oraz do elektywnego cięcia cesarskiego. Rolę steroidoterapii w prewencji FNAIT podkreślają też Bertrand i wsp. [9], którzy w badaniu z udziałem 51 pacjentek wykazali, że dołączenie hormonów kory nadnerczy do IVIG jest bardziej skuteczne niż monoterapia IVIG. Podsumowując, prezentowane przypadki pokazują dość łagodny przebieg małopłytkowości alloimmunologicznej na tle konfliktu płytkowego w układach innych niż HPA-1a. Niemniej jednak, przedstawione dane z piśmiennictwa podkreślają konieczność równoległego objęcia ciężarnej opieką przez hematologa i położnika, w każdym przypadku FNAIT w wywiadzie oraz po każdym incydencie małopłytkowości o niewyjaśnionej etiologii u noworodków z poprzednich ciąż. Badania diagnostyczne oraz zapobieganie FNAIT u przyszłych matek znajdują ostatnio również uzasadnienie w przypadkach niepowodzeń położniczych, zwłaszcza przed procedurą in vitro. Służy temu w Polsce bezpłatny, prowadzony w ramach grantu naukowego, program badań przesiewowych PREVFNAIT wykrywający najcięższą postać
niezgodności płytkowej w układzie HPA-1a. Pomimo że zakończenie programu przewiduje się w październiku 2016 roku, mamy nadzieję, że z tą datą nie zakończy się aktywne działanie prewencyjne w ciążach z ryzyka FNAIT.
Wkład autorów/Authors’ contributions AD – koncepcja pracy, zebranie danych, przygotowanie piśminnictwa, SK, AJ-G – koncepcja pracy, MT – zebranie danych, JS – interpretacja danych, MW – akceptacja ostatecznej wersji.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Landau M, Rosenberg N. Molecular insight into human platelet antigens: structural and evolutionary conservation analyses offer new perspective to immunogenic disorders. Transfusion 2011;51:558–569. [2] Constantinescu S, Zamfirescu V. Fetal and Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia. A Journal of Clinical Medicine 2012;7:372–376. [3] Kaplan C. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: from bench to bedside. International Society of Blood Transfusion Science Series 2012;7:72–75. [4] Risson DC, Davies MW, Williams BA. Review of neonatal alloimmune thrombocytopenia. J Paediatr Child H 2012;48:816–822. [5] Beachy J. Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia: A case study. Neonatal Network 2011;30:402–407. [6] Kato S, Sugiura T. Massive intracranial hemorrhage caused by neonatal alloimmune thrombocytopenia associated with anti- group A antibody. J Perinatol 2013;33:79–82. [7] Peterson JA, McFarland JG, Curtis BR, Aster RH. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management. Br J Haematol 2013;161(1):3–14. [8] Uhrynowska ME, Dębska M, Guz K, Orzińska A, Wróbel A, Maślanka K, et al. Zapobieganie alloimmunologicznej małopłytkowości płodów i noworodków (AIMPN) w Polsceprogram PREVFNAIT. Ginekol Pol 2015;86:62–66. [9] Bertrand G, Kaplan C. How do we treat fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia? Tranfusion 2014;54: 1698–1703. [10] Tiller H, Kamphuis MM, Flodmark O, Papadogiannakis N, David AL, Sainio S, et al. Fetal intracranial haemorrhages
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
PEPO-420; No. of Pages 5 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
caused by fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: an observational cohort study of 43 cases from an international muliticentre registry. BMJ Open 2013;3:1–7. [11] Brojer E, Husebekk A, Dębska M, Uhrynowska M, Guz K, Orzińska A, et al. Fetal/Neonatal Alloimmune
Thrombocytopenia: Pathogenesis, Diagnostic and Prevention. Arch Immunol Ther Exp 2015;1–12. [12] Cook TJ, Qui Ch, Dickinson JE. A review of the contemporary management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia in an Australian tertiary obstetric hospital. ANZJOG 2012;52:321–326.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
5
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia as a problem for pediatricians and obstetricians – case reports Anna Dąbrowska *, Sylwia Kołtan, Agnieszka Jatczak-Gaca, Magdalena Tworkiewicz, Jan Styczyński, Mariusz Wysocki Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia (FNAIT) is the most common reason
Otrzymano: 23.05.2016
of isolated severe thrombocytopenias in neonates. It is caused by maternal alloantibodies
Zaakceptowano: 01.06.2016
against paternally inherited platelet antigens, resulting in platelet destruction. It might
Dostępne online: xxx
occur in the first pregnancy. Intracranial hemorrhage (ICH) is the most destructive consequence of FNAIT. It is noteworthy that FNAIT is one of the most common causes of ICH
Słowa kluczowe: małopłytkowość
in an otherwise healthy full-term neonate. In the subsequent pregnancy, there is
alloimmunologiczna krwawienie wewnątrzczaszkowe program przesiewowy HPA-1a
future pregnancies as prevention for FNAIT is very significant. We present three case
profilaktyka
a higher risk of severe FNAIT-related complications, and so a maternal treatment in reports of neonatal alloimmune thrombocytopenia and the current schemes of the prophylaxis against FNAIT and we also focus on the new prevention program in Poland. © 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Keywords: Alloimmune thrombocytopenia Intracranial hemorrhage HPA-1a screening program Prevention
* Adres do korespondencji: Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, ul. M. Skłodowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz, Polska. Tel.: +48 607 923 270. Adres email: [email protected] (A. Dąbrowska). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002 0031-3939/© 2016 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
PEPO-420; No. of Pages 5
2
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
Wstęp Małopłytkowość, zarówno w okresie płodowym, jak i noworodkowym, definiuje się jako liczbę płytek krwi poniżej 150 109/l [1–3]. Częstość występowania małopłytkowości wśród noworodków ocenia się na 1–5% [2]. W diagnostyce różnicowej małopłytkowości noworodkowej należy wziąć po uwagę wrodzone zakażenia (toksoplazmozę, infekcje CMV, HIV, HSV, wirusem różyczki), aberracje chromosomalne (trisomie 13, 18, 21), zespoły wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, choroby metaboliczne, choroby rozrostowe (białaczki, neuroblastoma), a także czynniki matczyne, do których zalicza się układowe choroby tkanki łącznej, cukrzycę, małopłytkowość autoimmunologiczną, przyjmowanie niektórych leków przez matkę. Do wystąpienia małopłytkowości predysponują także wcześniactwo oraz niedotlenienie okołoporodowe [1, 2]. Różnorodność antygenowa glikoprotein błony komórkowej płytek krwi leży u podłoża procesów wytwarzania alloprzeciwciał w odpowiedzi na obcy antygen płytkowy. Powyższy proces alloimmunizacji odpowiada za powstanie płodowej i noworodkowej małopłytkowości alloimmunologicznej ( fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia; FNAIT) [4]. FNAIT stanowi około 15% wszystkich trombocytopenii noworodkowych [1]. Występuje z częstością od 1:500 do 1:1000 żywych urodzeń. Powstaje w wyniku przedostania się przez łożysko, około 14.–16. tygodnia ciąży, matczynych IgG skierowanych przeciwko antygenom płytkowym płodu, odziedziczonym od ojca [5]. Rozpoznanie FNAIT jest wysoce prawdopodobne, gdy u donoszonego noworodka, bez żadnych obciążeń, w ciągu pierwszych 24 godzin życia, stwierdza się jako jedyną nieprawidłowość w badaniach laboratoryjnych liczbę płytek krwi poniżej 50 109/l [1]. Wyróżnia się 17 ludzkich antygenów płytkowych (human platelet antigens; HPA), przy czym istnieje duże zróżnicowanie pod względem częstości występowania poszczególnych antygenów w zależności od grupy etnicznej [4]. W rasie kaukaskiej najczęściej występują HPA-3 i HPA-15, jednakże za małopłytkowość alloimmunologiczną najczęściej, gdyż w 80% przypadków, odpowiada niezgodność w zakresie HPA-1a [4]. Wśród populacji azjatyckiej w patogenezie FNAIT najczęściej biorą udział antygeny HPA-4 oraz HPA-5b [2, 3, 6], a w afrykańskiej- HPA-1a [7]. W literaturze podkreśla się ostatnio potrzebę prowadzenia diagnostyki prenatalnej FNAIT, gdyż ten rodzaj konfliktu płytkowego, w odróżnieniu od konfliktu w układzie Rh, może pojawić się już w pierwszej ciąży. Po wprowadzeniu przesiewowego oznaczania antygenu D oraz przeciwciał anty-Rh u ciężarnych znacząco obniżyła się częstość występowania choroby hemolitycznej noworodka, która obecnie występuje z podobną częstością do FNAIT [8]. Od października 2013 roku w całej Polsce istnieje możliwość przeprowadzenia u kobiet badań przesiewowych antygenu HPA-1a w ramach bezpłatnego programu badawczego PREVFNAIT, prowadzonego przez Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie we współpracy z Uniwersytetem w Tromsø w Norwegii. Jak wiadomo, konflikt płytkowy w zakresie antygenu HPA-1a ma najcięższy przebieg.
W przypadku kobiet HPA-1a ujemnych wykonywane są oznaczenia przeciwciał anty-HPA-1a w okresie 16.–20., w 24, 32. i 40. tygodniu ciąży i około 6 tygodni po porodzie. Jeżeli przeciwciała zostaną wykryte, kolejnym etapem jest nieinwazyjna analiza DNA płodu izolowanego z osocza matki, w celu ustalenia niezgodności w zakresie antygenów płytkowych matki i dziecka. Projekt będzie trwać do października 2016 roku [8]. Celem pracy jest opis trzech przypadków małopłytkowości alloimunologicznej oraz przedstawienie propozycji postępowania z ciężarną, w kolejnej ciąży po incydencie FNAIT, w oparciu o dane z piśmiennictwa.
Przypadek 1 Niemowlę 4-tygodniowe, płci męskiej, z ciąży I, prawidłowej, urodzone siłami natury o czasie (masa urodzeniowa 4000 g; 10 pkt. Apgar) z nieobciążonym wywiadem rodzinnym skierowane zostało do Kliniki z powodu małopłytkowości 10 109/l. W wywiadzie w 5. dobie życia pojawiła się małopłytkowość 75 109/l, która samoistnie ustąpiła do 10. doby życia (do tego czasu hospitalizowany był w Oddziale Noworodkowym, wykluczono wrodzoną infekcję, w tym z grupy TORCH), następnie w wieku 4 tygodni nastąpił nawrót małopłytkowości (10 109/l), który został rozpoznany w czasie zaleconej kontroli. Przy przyjęciu do Kliniki dziecko było w stanie ogólnym dobrym, bez cech skazy krwotocznej, bez odchyleń w badaniu fizykalnym. W badaniach laboratoryjnych poza małopłytkowością nie wykazano nieprawidłowości, a w szczególności wykluczono serologicznie zakażenie HCV, HBV, HIV. Obraz cytomorfologiczny szpiku był prawidłowy, bez zaburzeń ilościowych ani jakościowych megakariocytów. W badaniu genotypów HPA rodziców stwierdzono niezgodność w zakresie antygenów HPA-5b i HPA-3b. Z uwagi na małą liczbę płytek krwi (10 109/l) przetoczono napromieniany ubogoleukocytarny koncentrat krwinek płytkowych (NUKKP), uzyskując wzrost liczby płytek krwi do 58 109/l dzień po transfuzji. Po kolejnych 3 dniach liczba płytek krwi wynosiła u dziecka 91 109/l. Pacjent został wypisany do domu. W dalszej obserwacji ambulatoryjnej, prowadzonej od 7. tygodnia życia do 5. miesiąca, w morfologii krwi obwodowej odnotowywano prawidłową liczbę płytek krwi.
Przypadek 2 Noworodek płci męskiej w 8. dobie życia został skierowany do Kliniki z powodu małopłytkowości 21 109/l. Dziecko z ciąży II, powikłanej nadciśnieniem tętniczym matki, porodu II, urodzone o czasie z zielonych wód płodowych, drogą cięcia cesarskiego z powodu zagrażającej zamartwicy płodu (masa urodzeniowa 3340 g, 10 pkt. Apgar). W 2. dobie życia pojawiły się wybroczyny na skórze, stwierdzono liczbę płytek krwi 28 109/l. W radiogramie klatki piersiowej wykazano zmiany zapalne płuc. W 3. dobie życia przetoczono dożylny preparat immunoglobulin (intravenous immunoglobulin; IVIG) w dawce 1 g/kg mc, uzyskując liczbę płytek krwi 21 109/l. Przy przyjęciu do Kliniki chłopiec w stanie ogólnym dobrym, w badaniu przedmiotowym z odchyleń pojedyncze
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
PEPO-420; No. of Pages 5 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
wybroczyny. W badaniach laboratoryjnych wykładniki stanu zapalnego były ujemne. Serologicznie wykluczono zakażenie HBV, HCV, HIV, CMV, EBV, T. gondii. W 11. dobie życia wykazano samoistny wzrost liczby płytek krwi do 52 109/l. Stwierdzono niezgodność serologiczną płytek krwi u rodziców dziecka w zakresie antygenu płytkowego HPA-5b. W kontrolnym oznaczeniu morfologii krwi obwodowej w 4. tygodniu życia wykazano prawidłową liczbę płytek krwi, która utrzymywała się do końca obserwacji dziecka, tj. do 5. m.ż.
Przypadek 3 Noworodek płci męskiej w 11. dobie życia został skierowany do Kliniki z powodu małopłytkowości 10 109/l. Dziecko z ciąży I, urodzone o czasie siłami natury (masa urodzeniowa 3350 g, 10 pkt. Apgar). Wywiad rodzinny obciążony małopłytkowością matki na tle hipersplenizmu, najprawdopodobniej wynikającego z obecności 3 dodatkowych śledzion. W drugiej dobie życia dziecka stwierdzono małopłytkowość 5 109/l, z powodu której przetoczono NUKKP, uzyskując wzrost liczby płytek do około 30 109/l. Po 3 dniach wystąpił ponowny spadek liczby płytek krwi do 5 109/l, wobec czego podano IVIG w ciągu dwóch kolejnych dni (łącznie 2 g/kg mc.) – uzyskano liczbę płytek krwi 10 109/l. Przy przyjęciu do Kliniki chłopiec w stanie ogólnym dobrym, w badaniu przedmiotowym nie stwierdzono odchyleń od normy. Serologicznie wykluczono zakażenie HBV, HCV, HIV, CMV, EBV, T. gondii. Obraz cytomorfologiczny szpiku był prawidłowy, bez zaburzeń ilościowych ani jakościowych megakariocytów. W badaniu USG przezciemiączkowym wykazano cechy przebytego krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego I stopnia. Badanie neurologiczne nie wykazało odchyleń od normy. W badaniu genotypów antygenów płytkowych matki i ojca wykazano niezgodność antygenową w układzie HPA-3b. Po pięciu dniach od ostatniego podania IVIG powtórzono jednorazowo wlew immunoglobulin, w dawce 1 g/kg mc. Uzyskano wzrost liczby płytek krwi z 10 109/l przed przetoczeniem IVIG, do 31 109/l po przetoczeniu. W wieku 5 tygodni pojawił się kolejny epizod małopłytkowości (11 109/l). W leczeniu zastosowano NUKKP, IVIG (łącznie 2 g/kg mc.) z jednoczesną steroidoterapią (prednizon w dawce 4 mg/kg/dobę w 4 dawkach podzielonych przez 4 dni). Uzyskano wzrost liczby płytek krwi do 30 109/l. W trakcie ambulatoryjnej obserwacji dziecka, w wieku 8 tygodni życia, nastąpił samoistny wzrost liczby płytek krwi do 100 109/l. W 16. m.ż. dziecka obserwowano pojawianie się podbiegnięć krwawych na skórze oraz podkrwawiania z dziąseł przy prawidłowej liczbie płytek krwi. Rozpoznano typ 1. choroby von Willebranda. Liczba płytek krwi utrzymuje się w zakresie normy.
Omówienie Noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna najczęściej dotyczy zdrowych, donoszonych noworodków, u których nieoczekiwanie pojawiają się na skórze podbiegnięcia krwawe i wybroczyny [9]. Przedstawiani pacjenci to
3
dzieci urodzone o czasie, z prawidłową masą urodzeniową. W jednym z omawianych przypadków występował obciążający wywiad okołoporodowy pod postacią zagrażającej zamartwicy płodu oraz wrodzonego zapalenia płuc. W tym przypadku ciąża była rozwiązana cięciem cesarskim, pozostali pacjenci urodzeni byli siłami natury. Objawy skórno-śluzówkowej skazy krwotocznej w wieku noworodkowym ujawniły się jedynie u dziecka z infekcją wrodzoną, przy liczbie płytek krwi 28 109/l (w 2. dobie życia). W pozostałych dwóch przypadkach pomimo niższej liczby płytek krwi (10 i 11 109/l) nie obserwowano skazy skórno-śluzówkowej, aczkolwiek wiek tych dzieci w tym czasie był starszy. Najcięższym powikłaniem FNAIT jest krwawienie wewnątrzczaszkowe (intracranial haemorrhage; ICH). Częstość występowania ICH związanego z FNAIT szacuje się na 1:12 500–25 000 urodzeń [10]. Według danych z piśmiennictwa, największe ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego występuje w czasie pierwszych 96 godzin życia [7]. W piśmiennictwie podkreśla się, że FNAIT jest najczęstszą przyczyną krwawień do ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu małopłytkowości u donoszonych noworodków [10]. Dlatego w przypadku rozpoznania izolowanej małopłytkowości u donoszonego noworodka, z nieobciążonym wywiadem rodzinnym ani osobniczym, po wykluczeniu innych przyczyn małopłytkowości zawsze należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku NAIT [1]. W badaniu Tiller i wsp. [10] obejmującym 43 przypadki ICH w przebiegu FNAIT zaobserwowano, że najczęściej niezgodność antygenowa płytek krwi dotyczyła antygenu HPA-1a (anty-HPA-1a wykryto u blisko 91% matek noworodków z ICH). Wykazano również bardzo wysokie stężenia matczynych przeciwciał anty-HPA-1a w tych przypadkach krwawień wewnątrzczaszkowych. W żadnym z przedstawianych przypadków nie występowała niezgodność w zakresie HPA-1a, co może tłumaczyć łagodny przebieg kliniczny małopłytkowości u omawianych dzieci. Wprawdzie odnotowano ICH (I stopnia) w trzecim przypadku, jednakże u tego dziecka problem skazy krwotocznej był złożony, gdyż dodatkowo rozpoznano u niego chorobę von Willebranda. Leczenie noworodka z rozpoznaną małopłytkowością alloimunologiczną zależy od jego dojrzałości, chorób towarzyszących, nasilenia skazy oraz liczby płytek krwi. W przypadku stwierdzenia u noworodka liczby płytek krwi < 30 109/l, zwłaszcza gdy towarzyszą temu objawy skórno-śluzówkowej skazy krwotocznej oraz w każdym przypadku jawnego krwawienia, zaleca się transfuzję koncentratu krwinek płytkowych wraz z dożylnym podaniem immunoglobulin w dawce 0,4–1,0 g/kg mc./dobę w ciągu 2–5 dni. Zaleca się przetaczanie płytek krwi tak dobranych, aby na ich powierzchni nie był obecny ten antygen, wobec którego doszło do immunizacji matczyno-płodowej. Mogą być to płytki krwi pozyskane od matki, po usunięciu z preparatu osocza, które zawiera przeciwciała płytkowe [11]. Umiarkowanie ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi pomiędzy 50–30 109/l) bez cech jawnego klinicznie krwawienia nie wymaga leczenia (z wyjątkiem wcześniaków, noworodków z poważnymi infekcjami czy zaburzeniami oddychania) [7, 9]. W przypadku pierwszym nie podjęto leczenia immunosupresyjnego ze względu na dobry stan kliniczny dziecka oraz ukończony
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
PEPO-420; No. of Pages 5
4
pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
okres noworodkowy. Przebieg kliniczny małopłytkowości w przypadku tego dziecka okazał się najłagodniejszy. Nieleczona małopłytkowość alloimmunologiczna ustępuje zwykle samoistnie w ciągu pierwszych 2 tygodni życia. Jednakże, z niewyjaśnionych przyczyn, niska liczba płytek krwi może niekiedy utrzymywać się dłużej, nawet do kilku miesięcy [7], czego przykładem były omawiane przypadki. W piśmiennictwie zwraca uwagę brak randomizowanych badań, które byłyby podstawą do opracowania algorytmu postępowania w kolejnych ciążach u kobiet z FNAIT w wywiadzie. Niemniej jednak, istnieje wiele danych potwierdzających skuteczność IVIG w zapobieganiu ICH w przebiegu FNAIT [12]. Pierwsze doniesienia o korzyściach płynących z profilaktyki IVIG u ciężarnych z FNAIT pochodzą z pracy Bussela i wsp. z 1988 roku [9]. W literaturze dostępnych jest wiele schematów postępowania profilaktycznego w ciążach ryzyka FNAIT. Niektórzy autorzy uważają, że w takich ciążach należy monitorować liczbę płytek płodu i w przypadku małopłytkowości stosować wewnątrzmaciczne transfuzje płytek matki. Jednakże aktualnie w większości krajów, w tym w Polsce, ogranicza się inwazyjność metod w postępowaniu u ciężarnej z podejrzeniem FNAIT. Zarówno u matek z małopłytkowością płodu, jak i u wszystkich ciężarnych po incydencie FNAIT w przeszłości, stosuje się przede wszystkim dożylne wlewy immunoglobulin w dawce 1 g/kg m.c./tydzień [11], choć istnieją doniesienia o skuteczności niższych dawek – 0,5 g/kg m.c./ tydzień w przypadku kobiet, których dzieci z FNAIT z poprzednich ciąż nie miały krwawienia wewnątrzczaszkowego [12]. W Polsce, według Brojer i wsp. [11], zaleca się, aby u kobiet z obecnością przeciwciał anty-HPA-1a oraz dodatnim wywiadem w kierunku FNAIT w poprzedniej ciąży profilaktykę wdrożyć pomiędzy 24. a 28. tygodniem ciąży i kontynuować ją aż do porodu. W przypadku pierwszej ciąży z obecnością przeciwciał anty-HPA-1a postępowanie zależy od liczby płytek krwi płodu. Jeżeli potwierdzi się trombocytopenia u płodu, należy zastosować profilaktykę na tych samych zasadach jak wyżej, z tą różnicą, że dodatkowo w trzecim trymestrze ciąży należy ponownie ocenić liczbę płytek krwi płodu. Liczba niższa niż 50 109/l jest wówczas wskazaniem do dołączenia u ciężarnej prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c/dobę w 1 dawce oraz do elektywnego cięcia cesarskiego. Rolę steroidoterapii w prewencji FNAIT podkreślają też Bertrand i wsp. [9], którzy w badaniu z udziałem 51 pacjentek wykazali, że dołączenie hormonów kory nadnerczy do IVIG jest bardziej skuteczne niż monoterapia IVIG. Podsumowując, prezentowane przypadki pokazują dość łagodny przebieg małopłytkowości alloimmunologicznej na tle konfliktu płytkowego w układach innych niż HPA-1a. Niemniej jednak, przedstawione dane z piśmiennictwa podkreślają konieczność równoległego objęcia ciężarnej opieką przez hematologa i położnika, w każdym przypadku FNAIT w wywiadzie oraz po każdym incydencie małopłytkowości o niewyjaśnionej etiologii u noworodków z poprzednich ciąż. Badania diagnostyczne oraz zapobieganie FNAIT u przyszłych matek znajdują ostatnio również uzasadnienie w przypadkach niepowodzeń położniczych, zwłaszcza przed procedurą in vitro. Służy temu w Polsce bezpłatny, prowadzony w ramach grantu naukowego, program badań przesiewowych PREVFNAIT wykrywający najcięższą postać
niezgodności płytkowej w układzie HPA-1a. Pomimo że zakończenie programu przewiduje się w październiku 2016 roku, mamy nadzieję, że z tą datą nie zakończy się aktywne działanie prewencyjne w ciążach z ryzyka FNAIT.
Wkład autorów/Authors’ contributions AD – koncepcja pracy, zebranie danych, przygotowanie piśminnictwa, SK, AJ-G – koncepcja pracy, MT – zebranie danych, JS – interpretacja danych, MW – akceptacja ostatecznej wersji.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Landau M, Rosenberg N. Molecular insight into human platelet antigens: structural and evolutionary conservation analyses offer new perspective to immunogenic disorders. Transfusion 2011;51:558–569. [2] Constantinescu S, Zamfirescu V. Fetal and Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia. A Journal of Clinical Medicine 2012;7:372–376. [3] Kaplan C. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: from bench to bedside. International Society of Blood Transfusion Science Series 2012;7:72–75. [4] Risson DC, Davies MW, Williams BA. Review of neonatal alloimmune thrombocytopenia. J Paediatr Child H 2012;48:816–822. [5] Beachy J. Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia: A case study. Neonatal Network 2011;30:402–407. [6] Kato S, Sugiura T. Massive intracranial hemorrhage caused by neonatal alloimmune thrombocytopenia associated with anti- group A antibody. J Perinatol 2013;33:79–82. [7] Peterson JA, McFarland JG, Curtis BR, Aster RH. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management. Br J Haematol 2013;161(1):3–14. [8] Uhrynowska ME, Dębska M, Guz K, Orzińska A, Wróbel A, Maślanka K, et al. Zapobieganie alloimmunologicznej małopłytkowości płodów i noworodków (AIMPN) w Polsceprogram PREVFNAIT. Ginekol Pol 2015;86:62–66. [9] Bertrand G, Kaplan C. How do we treat fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia? Tranfusion 2014;54: 1698–1703. [10] Tiller H, Kamphuis MM, Flodmark O, Papadogiannakis N, David AL, Sainio S, et al. Fetal intracranial haemorrhages
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
PEPO-420; No. of Pages 5 pediatria polska xxx (2016) xxx–xxx
caused by fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: an observational cohort study of 43 cases from an international muliticentre registry. BMJ Open 2013;3:1–7. [11] Brojer E, Husebekk A, Dębska M, Uhrynowska M, Guz K, Orzińska A, et al. Fetal/Neonatal Alloimmune
Thrombocytopenia: Pathogenesis, Diagnostic and Prevention. Arch Immunol Ther Exp 2015;1–12. [12] Cook TJ, Qui Ch, Dickinson JE. A review of the contemporary management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia in an Australian tertiary obstetric hospital. ANZJOG 2012;52:321–326.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Dąbrowska A, et al. Płodowo-noworodkowa małopłytkowość alloimmunologiczna jako problem pediatryczno-położniczy – opisy przypadków. Pediatr Pol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2016.06.002
5