Prévalence de la pneumopathie à Pneumocystis Jiroveci au cours des déficits immunitaires héréditaires observés en Tunisie

Archives de pédiatrie 14 (2007) 20–23 http://france.elsevier.com/direct/ARCPED/

Mémoire original

Prévalence de la pneumopathie à Pneumocystis Jiroveci au cours des déficits immunitaires héréditaires observés en Tunisie Prevalence of Pneumocystis Jiroveci pneumonia in Tunisian primary immunodeficient patients I. BenMustapha-Darghoutha, S. Trabelsia,1, B. Larguechea, M. Bejaouib, K. Dellagia, M.-R. Barbouchea,* a

Laboratoire d’immunologie vaccinologie et génétique moléculaire, institut Pasteur de Tunis, 13, place Pasteur, 1002 Tunis-Belvédère, Tunisie b Service de pédiatrie, centre national de greffe de moelle osseuse, Tunis, Tunisie Reçu le 6 juin 2005 ; accepté le 13 octobre 2006 Disponible sur internet le 29 novembre 2006

Résumé La pneumopathie à Pneumocystis Jiroveci (PPJ) est une infection opportuniste peu fréquente dans notre pays, ainsi que dans d’autres pays africains incluant ceux avec une prévalence élevée du sida. Dans la littérature, la PPJ a également été rapportée au cours des déficits immunitaires héréditaires (DIH) notamment les SCID T–B– ou T–B+ et le syndrome d’hyper-IgM dans sa forme liée à l’X. Objectif. – Évaluer la prévalence de la PPJ au cours des différents types de DIH observés en Tunisie. Patients et méthodes. – Une étude rétrospective a concerné 290 cas de DIH confirmés par l’exploration de l’immunité cellulaire et humorale, spécifique et non spécifique. La recherche de P. Jiroveci sur liquide de lavage bronchoalvéolaire a été effectuée chez les malades suspects de pneumocystose. Résultats. – Une association entre DIH et une infection à P. Jiroveci, confirmée parasitologiquement, a été retrouvée chez 9 sur 290 patients (3 %) parmi lesquels une majorité (7) était atteinte d’un déficit immunitaire combiné par défaut d’expression des molécules HLA de classe II (DIC HLA II-). Il s’agit d’une affection autosomique récessive particulièrement fréquente dans la population maghrébine qui est caractérisée par un taux élevé de consanguinité. Aucune PPJ associée à un SCID T–B– ou T–B+ ou à un syndrome d’hyper-IgM lié à l’X n’a été observée. Discussion et conclusion. – La PPJ est donc particulièrement fréquente au cours du DIC HLA II- puisqu’elle est retrouvée dans 7 sur 22 cas diagnostiqués avec ce déficit (31 %). Par ailleurs, ces résultats observés chez des enfants dont les cellules présentatrices sont incapables de présenter l’antigène aux lymphocytes T par défaut d’expression des molécules HLA de classe II confirment le rôle critique des réponses T CD4+ dans la réponse immune contre ce pathogène. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Pneumocystis Jiroveci pneumonia (PJP) is a rare opportunistic infection in immunodeficient patients in Tunisia, as well as in other Africain countries including those with a high prevalence of AIDS. In the literature, PJP has been reported in primary immunodeficiency diseases (PID) namely SCID T–B– or T–B+ or X-linked hyper-IgM syndrome. Objective. – To evaluate the prevalence of PJP in the different PID observed in Tunisia. Patients and methods. – This retrospective study concerned 290 cases of PID confirmed by immunological investigation including the study of specific and/or non-pecific humoral and cellular immunity. The identification of P. Jiroveci in patients suspected of pneumocystosis was achieved by parasitological investigation in bronchoalveolar lavages. Results. – A PID associated to a parasitologically confirmed pneumocystic infection was found in 9 out of 290 patients (3%) among whom the majority (7 patients) had an HLA class II combined immunodeficiency. The latter is an autosomic recessive disease which has been reported mainly in North African families. Indeed, this population is characterized by a high rate of consanguinity. Interestingly, no PJP has been observed neither in SCID T–B– or T–B+ nor in X-linked hyper-IgM syndrome.

* Auteur

correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M.-R. Barbouche). 1 Adresse actuelle : laboratoire de parasitologie, faculté de médecine de Tunis, Tunis, Tunisie. 0929-693X/$ - see front matter © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.arcped.2006.10.012

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Discussion and conclusion. – PJP seems to be particularly frequent in HLA class II deficiency patients, since 7 out of 22 patients with this deficiency had a PJP (31%). Due to this defect, antigen presenting cells are unable to present the antigen to T lymphocytes demonstrating the critical role of CD4+ T lymphocytes responses in the immune response to this pathogen. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Pneumocystis Jiroveci ; Pneumopathies ; Déficits immunitaires héréditaires Keywords: Pneumocystis carinii pneumonia; Severe combined immunodeficiency; Child

Pneumocystis Jiroveci, anciennement dénommé Pneumocystis Carinii, est un micro-organisme opportuniste responsable de pneumopathies graves [1] s’observant classiquement lors des déficits immunitaires secondaires, principalement le sida [2], mais aussi les transplantations d’organes, les hémopathies lymphoïdes et les corticothérapies prolongées administrées pour les maladies inflammatoires chroniques [3]. La pneumopathie à P. Jiroveci (PPJ) a aussi été rapportée au cours des déficits immunitaires héréditaires (DIH) notamment les déficits immunitaires combinés sévères [4] ou SCID T–B– caractérisés par l’absence totale des lymphocytes T et B, les SCID T–B+ caractérisés par l’absence des lymphocytes T et la présence des B, le syndrome d’hyper-IgM dans sa forme liée à l’X [5,6], et de façon très exceptionnelle l’agammaglobulinémie liée à l’X [7] et l’hypogammaglobulinémie transitoire [8]. P. Jiroveci est peu fréquent en Tunisie. Dans une série colligée sur 10 ans et portant sur 221 prélèvements de liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) effectuée à la recherche de P. Jiroveci chez des patients atteints de pneumopathie interstitielle, la prévalence globale de la PPJ a été estimée à 8 % [9]. La PPJ est également rarement décrite en Afrique Noire [10– 12] avec une prévalence variant de 0 à 22 %, et ce, même chez les patients sidéens. Dans ce travail, nous nous proposons d’évaluer la prévalence de la PPJ au cours des différents types de DIH observés en Tunisie. Les DIH sont plus fréquemment observés dans notre pays notamment pour les formes autosomiques récessives du fait du taux élevé de consanguinité (18 %) pouvant atteindre 50 % dans certaines régions du pays en particulier les zones rurales [13]. 1. Patients et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective qui a concerné 290 cas de DIH colligés entre 1992 et 2004 au laboratoire d’immunologie de l’institut Pasteur de Tunis, qui prend en charge l’exploration de tous les cas suspects de déficits immunitaires héréditaires provenant de tous les CHU de la Tunisie. Il s’agit d’une série incluant des déficits combinés, des déficits humoraux, des déficits des cellules phagocytaires et du complément. L’exploration immunologique des patients, orientée selon les signes cliniques, a comporté : ● une étude de l’immunité spécifique par l’étude des souspopulations lymphocytaires en utilisant des anticorps monoclonaux marqués (anti-CD3, CD4, CD8 et B) avec lecture en cytométrie de flux, l’étude de l’expression des molécules HLA de classe II sur les lymphocytes au repos et éventuellement sur blastes-PHA, les tests de prolifération aux mito-

gènes (phytohémagglutinine) et aux antigènes spécifiques (tuberculine, anatoxine tétanique, candidine), le dosage pondéral des immunoglobulines sériques par la technique de Mancini ; ● une étude de l’immunité non spécifique par la numération leucocytaire, le test de réduction du nitrobleu de tétrazolium (test au NBT), le dosage du complément hémolytique et des fractions du complément. La recherche de P. Jiroveci chez les malades suspects de pneumocystose a été réalisée sur LBA par deux techniques classiques de coloration : Gomori-Grocott et May-GrunwaldGiemsa (MGG). 2. Résultats Sur les 290 cas de DIH, 43 cas de pneumopathie interstitielle ont été observés pour lesquels une PPJ a été systématiquement recherchée. Neuf patients parmi ces 43 se sont révélés atteints d’une infection à P. Jiroveci avec une fréquence de détection de 20 % et une incidence de 3 % ; 7/9 de ces patients étaient atteints d’un déficit immunitaire combiné en molécules HLA de classe II (DIC HLA II-), 1 de déficit T fonctionnel et 1 de granulomatose septique chronique (GSC). L’association DIC HLA II-–PPJ a été retrouvée chez 7 des 22 patients atteints par ce déficit (31 %). Les caractéristiques épidémiologiques de notre série sont rapportées dans le Tableau 1. Le début de la symptomatologie clinique a été marqué par l’apparition d’une fièvre, d’une toux et d’une polypnée, justifiant une hospitalisation. Dans 4 cas, il s’agissait d’une bronchopneumopathie récidivante qui a évolué vers l’aggravation et l’installation d’une détresse respiratoire ; dans 5 autres, il s’agissait de l’apparition brutale d’un syndrome de détresse respiratoire aigu. Un patient souffrait d’une diarrhée associée à une malnutrition sévère. Les radiographies thoraciques ont montré un syndrome alvéolo-interstitiel bilatéral et diffus aux 2 champs pulmonaires chez tous les patients. Devant ces signes, tous les patients ont été assistés sur le plan respiratoire et traités entre autre par l’association de sulfaméthoxazole à la dose de 100 mg/kg par jour et de triméthoprime à la dose de 20 mg/kg par jour. Ce traitement n’a été prescrit qu’après la mise en évidence de P. Jiroveci dans le liquide du LBA chez 3 patients ; pour les 6 autres, il a été instauré sur des arguments de présomption et la pneumocystose n’a été confirmée que secondairement par l’examen microbiologique. L’exploration immunologique à la recherche d’un déficit immunitaire primitif a alors été demandée devant cette infection à germe opportuniste. La recherche d’éventuelles

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Tableau 1 Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des malades DIH

Sexe

Antécédents personnels Éruption diffuse à tout le corps.

Âge au début de la symptomatologie 10,5 mois

Âge au moment du diagnostic (mois) 10,5

DIC HLA II-

F

DIC HLA II-

F

RAS

4 mois

4,5

DIC HLA II-

M

8 mois

18

DIC HLA II-

M

7 jours

6

Pneumopathie interstitielle

Décédé

DIC HLA II-

F

Non précisé

22

F

3 mois

6

DIC HLA II-

F

Non précisé

7

Déficit fonctionnel des LcT

F

6 mois

8

15 jours

12

- Pneumopathie interstitielle - Diarrhée à Salmonella sp - Malnutrition sévère Pneumopathie alvéolointerstitielle hypoxémiante Septicémie à Staphylocoque Co-infection à Mycoplasme Pneumopathie alvéolointerstitielle hypoxémiante Co-infection à Mycoplasme Choc septique réfractaire à Klebsiella Pneumoniae Pneumopathie alvéolointerstitielle diffuse SDRA Pneumopathie Diarrhée

Décédée

DIC HLA II-

Diarrhée Infection urinaire Candidose buccale SDRA Détresse respiratoire néonatale Bronchopneumopathie traînante et récidivante - Diarrhée - Infections ORL et pulmonaires à répétitions Diarrhée chronique Retard de croissance à -3DS

Diarrhée Hypotrophie à -2DS

Candidose buccale et cutanée Pneumopathie Bécégite GSC F Bronchopneumopathie aspergillaire Bronchopneumopathie récidivante Diarrhée SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë.

infections associées par le VIH a été négative pour tous les patients. Cinq patients sont décédés dans les jours qui ont suivi leur hospitalisation dans un tableau d’hypoxie réfractaire et 2 dans un tableau de choc septique. Les 2 derniers ont été guéris de leur épisode aigu, mais sont décédés respectivement à 1,5 et à 3 mois, alors qu’ils étaient sous chimioprophylaxie antipneumocystis, dans un tableau de détresse respiratoire grave dont l’étiologie n’a pas été déterminée. Aucun patient n’a finalement survécu et donc aucun n’a pu bénéficier d’une greffe de moelle osseuse, seule approche thérapeutique curative pour le déficit immunitaire héréditaire sous-jacent. 3. Discussion La PPJ est une affection rare dans notre pays, un peu plus fréquente chez les sujets infectés par le VIH [9,14,15]. La faible prévalence de la PPJ a également été signalée dans d’autres études africaines prospectives concernant le sida [10– 12]. Cela serait conséquent non seulement à une différence d’exposition à P. Jiroveci due à sa faible dissémination sous le climat africain, mais aussi à l’exposition à d’autres maladies plus sévères comme la tuberculose et à la moins bonne prise en charge thérapeutique des malades dans les pays en voie de développement [16,17]. Par ailleurs, le diagnostic est souvent

Symptomatologie

Évolution

SDRA, avec pneumopathie interstitielle Dyspnée aiguë Pneumopathie interstitielle Pneumopathie alvéolointerstitielle sévère

Décédée Décédée Décédé

Décédée

Décédée

Décédée

Décédée

fait tardivement et la recherche de P. Jiroveci nécessite des précautions pratiques qui ne sont pas toujours respectées. Une étude prospective tunisienne mériterait d’être menée. Dans notre série, l’association PPJ et DIH a été observée dans 3 % des cas. Il faut y penser devant toute pneumopathie alvéolo-interstitielle chez l’enfant. Cette association est plus fréquente lors du déficit immunitaire combiné HLA II- s’élevant à 31 % des cas. Dans une autre série de 30 patients atteints de ce déficit, cette association a été retrouvée chez 6 d’entre eux, soit une fréquence de 20 % [18]. Le DIC HLA II- est l’un des plus fréquemment diagnostiqués en Tunisie parmi les déficits immunitaires combinés (DIC) (9/13 cas d’une série hospitalière soit 69 %) [19]. Les manifestations cliniques et immunologiques de ce déficit sont communes chez les enfants atteints, à l’inverse des bases génétiques qui sont très hétérogènes [20,21]. Pour les autres DIC diagnostiqués dans notre série, aucune infection par P. Jiroveci n’a été confirmée lors des SCID T–B– ou T–B+ et lors du syndrome d’hyper-IgM dans sa forme liée à l’X, comme déjà mentionné dans une étude précédente [22]. Le déficit fonctionnel lymphocytaire T est très rare en Tunisie et dans le monde. Dans notre série, un cas est retrouvé associé à une PPJ. La GSC a été diagnostiquée dans 22 cas dans notre série, un seul cas a été associé à une PPJ. La survenue d’une PPJ au cours des DIH peut s’expliquer par le fait que la réponse immune de l’hôte est étroitement liée

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aux lymphocytes T CD4 [5,23] et aux macrophages [24]. En effet, P. Jiroveci est présent dans les alvéoles pulmonaires et se multiplie quand le taux de lymphocytes T CD4 est inférieur à 200/mm3 [2,25]. Les cellules phagocytaires produisent des cytokines pro-inflammatoires, des chémokines et des dérivés de métabolites cytotoxiques qui participent à l’éradication de cet agent pathogène mais sont également responsables de lésions tissulaires pulmonaires [26]. L’interféron γ semble réguler la réponse inflammatoire à P. Jiroveci [27]. Le TNFα joue un rôle dans la résistance à P. Jiroveci [28]. L’association PPJ/DIC HLA II- s’explique aisément par le rôle critique des lymphocytes T CD4 dans la réponse immune contre ce pathogène, rôle qui leur est soustrait par l’incapacité des cellules présentatrices à présenter l’antigène en raison du défaut d’expression des molécules HLA de classe II. Lors des DIH secondaires à un déficit fonctionnel des lymphocytes T, la présentation antigénique est normale mais la réponse du lymphocyte T est absente. Le rôle du burst oxydatif du macrophage dans l’immunité vis-à-vis de P. Jiroveci est étayé par l’association de la PPJ avec la GSC. Le tableau clinique de pneumopathie aiguë hypoxémiante doit faire suspecter une PPJ dans le contexte d’un DIH. Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence de P. Jiroveci dans le liquide de LBA, prélèvement recommandé pour le diagnostic biologique [29]. Le traitement doit être instauré rapidement. Il associe sulfaméthoxazole et triméthoprime, médicaments recommandés en première intention prophylactique, à la dose de 20 mg/kg 1 jour sur 2. Pour nos patients il a été inefficace puisque l’issue a été fatale dans tous les cas, à court terme probablement du fait qu’il ait été instauré relativement tardivement et à long terme, probablement à cause du risque de rechute existant tant que le DIH n’a pas été traité [30]. Le traitement du DIH consiste en la greffe de moelle osseuse en cas de défaut d’expression des antigènes HLA de classe II ou de déficit fonctionnel T. Dans le cas de la GSC le traitement inclut une antibiothérapie prophylactique antibactérienne et antifongique, l’interféron γ, et dans les formes très sévères, la greffe de moelle osseuse. L’association DIH et PPJ existe et confirme bien les connaissances acquises sur la physiopathologie de l’infection par cet agent fongique au cours de laquelle les lymphocytes T et le macrophage jouent un rôle critique dans la défense de l’hôte.

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