Déficits immunitaires primitifs de révélation tardive

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Presse Med. 2010; 39: 196–207 ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mise au point

Me´ decine interne/ Immunologie

Déficits immunitaires primitifs de révélation tardive Guillaume Bussone, Luc Mouthon

Université Paris Descartes, Faculté de médecine, Pôle de médecine interne, Centre de référence pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique, Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75679 Paris Cedex 14, France

Correspondance : Disponible sur internet le : 29 mai 2009

Luc Mouthon, Pôle de médecine interne, Hôpital Cochin, 27 rue du faubourg Saint-Jacques, F-75679 Paris Cedex 14, France. [email protected]

Key points Late onset of primary immune deficiencies Primary immune deficiencies (PID) are characterized by a failure of the immune system that is not explained by any infectious, neoplastic, or iatrogenic cause. The diagnosis of PID should be considered in cases of severe or recurrent infections but also in cases with granulomatosis, autoimmune diseases, hemophagocytic syndrome, lymphoproliferative disorders, or even some solid tumors. The onset of PID may be late, most often in adulthood. Nonetheless, late onset may also mean in the first years rather than months of life or in adolescence rather than early childhood. In adults, the diagnosis of PID cannot be considered before acquired immunodeficiencies far more frequent are ruled out. Factors affecting the late onset of PID are not known.

L

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es déficits immunitaires primitifs (DIP) constituent un large éventail de maladies héréditaires du système immunitaire. La prévalence des DIP dans la population générale est mal connue

Points essentiels Les déficits immunitaires primitifs (DIP) sont définis par une défaillance du système immunitaire qu’aucune cause infectieuse, néoplasique ou iatrogène ne peut expliquer. Le diagnostic de DIP doit être évoqué devant la survenue d’infections sévères et/ou récidivantes mais aussi devant d’autres manifestations comme une granulomatose, des manifestations auto-immunes, un syndrome d’activation lymphohistiocytaire, un syndrome lymphoprolifératif, voire certaines tumeurs solides. Les DIP peuvent parfois avoir une révélation tardive, c’est-à-dire à l’âge adulte le plus souvent. Cependant, une révélation tardive peut également correspondre à une révélation dans les premières années de vie plutôt que dans les premiers mois ou dans l’adolescence plutôt que dans la petite enfance. Chez l’adulte, le diagnostic de DIP ne doit être évoqué que lorsque les diagnostics plus fréquents, correspondant aux déficits immunitaires secondaires, ont été écartés. Les facteurs pouvant influencer le début tardif d’un DIP ne sont pas connus.

et sans doute sous-estimée. L’hétérogénéité de ces DIP et la méconnaissance de certains d’entre eux par les cliniciens sont sans doute à l’origine de cette sous évaluation. Les DIP sont définis par une défaillance du système immunitaire qu’aucune

tome 39 > n82 > février 2010 doi: 10.1016/j.lpm.2009.04.006

Déficits immunitaires primitifs de révélation tardive

Glossaire ADA ADN AID ALPS

adénosine désaminase acide désoxyribonucléique activation induced cytidine deaminase syndrome lymphoprolifératif auto-immun APECED autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy BCG bacille de Calmette et Guérin CMV cytomégalovirus DICS déficit immunitaire combiné sévère DICV déficit immunitaire commun variable DIP déficit immunitaire primitif EBV Epstein-Barr virus GSC granulomatose septique chronique HPV human papillomavirus HTLV human T cell Leukemia/lymphoma virus ICOS inducible costimulator IFNg interféron g IFNgR récepteur de l’interféron g IL interleukine IL12p40 sous-unité p40 de l’interleukine 12 IL12Rb1 chaîne b1 du récepteur de l’IL12 IPEX immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome LAD déficit en molécules d’adhésion leucocytaires LDH lactate déshydrogénase LES lupus érythémateux systémique LYST lysosomal trafficking regulator MBP protéines liant le mannose NK natural killer PCR polymerase chain reaction PNN polynucléaires neutrophiles RAG recombination-activating gene SALH syndrome d’activation lymphohistiocytaire SAP signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)-associated protein UNG uracil DNA glycosylase VIH virus de l’immunodéficience humaine XIAP X-linked inhibitor of apoptosis WHIM warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis

tome 39 > n82 > février 2010

Encadre´ 1 Situations sugge´rant l’existence d’un de´ficit immunitaire. Caractéristiques des infections 

à répétition ou chroniques



communautaires sévères



méningites récidivantes à Neisseria meningitidis



à germes opportunistes



complication inhabituelle



vaccins vivants atténués (bacille de Calmette et Guérin,

poliomyélite. . .) Événements de nature non infectieuse  perte précoce de la dentition 

cicatrisation difficile



dilatation des bronches d’étiologie inexpliquée



diarrhée chronique ou malabsorption



manifestation(s) auto-immune(s), en particulier s’il en existe plusieurs (hypothyroïdie, alopécie, vitiligo)



cytopénie périphérique : anémie hémolytique, neutropénie, thrombopénie



granulomatose systémique



lymphome



tumeur solide



antécédents familiaux suggérant l’existence d’un déficit immunitaire

adaptative (lymphocytes B et/ou T) ou innée [cellules natural killer (NK), cellules T non conventionnelles, polynucléaires neutrophiles, monocytes/macrophages et/ou cellules dendritiques]. La perturbation de la production et de la sécrétion de différentes molécules régulatrices de la réponse immunitaire peuvent également être à l’origine de certains DIP : cytokines, chimiokines, facteurs de croissance, divers équipements enzymatiques, composants du complément, peptides antibactériens. Si certaines formes pédiatriques de DIP sont caricaturales, soit par leur caractère précoce, soit du fait de la survenue d’infections à répétitions parfois sévères, certains DIP peuvent avoir une expression beaucoup plus hétérogène. Pour une même mutation au sein d’une même famille la clinique peut être sévère chez l’un et fruste chez l’autre avec des manifestations, en particulier des infections, peu sévères ou absentes. Ainsi, des DIP habituellement responsables d’infections sévères et/ou récurrentes dès les premières années de vie, peuvent être cliniquement asymptomatiques ou se révéler quelquefois à l’âge adulte sous des formes parfois inattendues. D’autres peuvent se manifester seulement au moment de l’adolescence ou à l’âge adulte sans que l’on connaisse les facteurs pouvant

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cause infectieuse, néoplasique ou iatrogène ne peut expliquer. L’encadré 1 résume les situations suggérant l’existence d’un déficit immunitaire. Les DIP étaient autrefois quasiment exclusivement des maladies pédiatriques, diagnostiquées dans les premières années de vie. Grâce aux avancées effectuées récemment dans les domaines de la biologie moléculaire et de la génétique, plus d’une centaine de DIP ont été identifiés à ce jour, et pour plus de trois quarts d’entre eux un diagnostic moléculaire est possible. La description et la classification des DIP sont régulièrement actualisées [1]. Les DIP peuvent intéresser un ou plusieurs acteurs de la réponse immunitaire, qu’elle soit

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G Bussone, L Mouthon

Encadre´ 2

Tableau I

Causes communes de de´ficit immunitaire secondaire (modifie´ d’apre`s [64]).

Mutations génétiques et susceptibilité à des agents pathogènes (d’après [65])

Dénutrition Infection par le virus de l’immunodéficience humaine Tumeur maligne Traitement immunosuppresseur Agents immunomodulateurs W



rituximab (Mabthera )



infliximab (Remicade ), étanercept (Enbrel ), adalimumab

W

W

W

CD40L, CD40

Toxoplasma Cryptosporidium IL12p40, IL12Rb, IFNgR, STAT1

Mycobactéries

IRAK4, MyD88, NEMO

Germes encapsulés

SAP, XIAP

Epstein-Barr virus

UNC93B, TLR-3

Encéphalites à Herpes simplex virus

W

(Humira ), anakinra (Kineret ) (affectant l’immunité à médiation cellulaire) Hypogammaglobulinémie d’origine médicamenteuse W  certains anti-épileptiques [diphenylhydantoine (Di-Hydan ), carbamazépine, valproate] corticoïdes Perte des protéines (particulièrement en cas de baisse sélective des IgG)  fuite protéique 

- syndrome néphrotique

Pneumocystis jiroveci

Complément C5-C9, properdine

Neisseria

EVER 1,2, gc, JAK3

Épidermodysplasie verruciforme à Human papillomavirus

(CD40L : ligand de CD40 ; EVER 1,2 : gènes 1 et 2 de l’épidermodysplasie verruciforme ; gc : chaîne g commune aux récepteurs de cytokines ; IFNgR : récepteur de l’interféron g ; IL12p40 : sous-unité p40 de l’interleukine 12 ; IL12Rb : chaîne b du récepteur de l’IL12 ; IRAK4 : interleukin-1 receptor associated kinase 4 ; JAK3 : Janus kinase 3 ; MyD88 : myeloid differentiation factor 88 ; NEMO : nuclear factor kappa B essential modulator ; SAP : signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)-associated protein ; STAT1 : signal transducer and activator of transcription 1 ; TLR-3 : toll-like receptor 3 ; UNC93B : polytopic endoplasmic reticulum (ER)-resident membrane protein ; XIAP : X-linked inhibitor of apoptosis).

- entéropathie exsudative 

hypercatabolisme - brûlure étendue - myotonie



maladie métabolique



diabète sucré



insuffisance hépatocellulaire

insuffisance rénale chronique (Ig : immunoglobulines)



influencer leur début tardif. Certains DIP comme le déficit immunitaire commun variable (DICV) débutent classiquement à l’âge adulte. Bien entendu, chez un adulte, le diagnostic de DIP ne doit être évoqué que lorsque les diagnostics plus fréquents, correspondant aux déficits immunitaires secondaires, sont écartés (encadré 2). Par ailleurs, devant la survenue d’infections sévères et/ou récidivantes, la recherche d’un DIP est orientée par le type d’agent infectieux en cause (tableau I). Les autres éléments devant amener à penser à un DIP de révélation tardive sont d’une part la connaissance d’autres cas familiaux de la pathologie en question, et d’autre part une consanguinité, ces deux éléments étant explorés par la réalisation d’un arbre généalogique.

Épidémiologie

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Il existe une ambiguïté sur la définition de ce qu’est une révélation tardive. Pour la plupart des DIP, il peut s’agir

d’une révélation à l’âge adulte, d’autant plus que cette révélation survient dans la deuxième partie de la vie, après l’âge de 40 ans. Cependant, pour certains déficits immunitaires, une révélation tardive peut correspondre à une révélation dans les premières années de vie plutôt que dans les premiers mois ou dans l’adolescence plutôt que dans la petite enfance. Peu d’études s’intéressent globalement au diagnostic tardif des DIP. De façon récente, dans une étude portant sur 55 adultes ayant un DIP diagnostiqué à l’âge adulte dans un seul centre en Iran entre 1998 et 2004 [2], 34 (62 %) patients avaient un déficit immunitaire humoral correspondant dans la très grande majorité des cas à un DICV (28 patients), tandis que 2 avaient un déficit sélectif en IgA ou une agammaglobulinémie liée à l’X, et qu’un seul avait un syndrome hyper-IgM ou un déficit en sous-classe d’IgG. Dans cette série, les déficits immunitaires cellulaires étaient rares, identifiés chez 5 patients (9 %). Il s’agissait d’une lymphopénie CD4 idiopathique, d’un déficit en lymphocytes T CD3+, d’un déficit en sous-unité p40 de l’interleukine 12 (IL12p40), d’une ataxie-télangiectasie et d’un syndrome de Wiskott-Aldrich. Le diagnostic de déficit en lymphocytes T CD3+ a été posé chez un patient de 60 ans ayant une infection disséminée à Mycobactérium tuberculosis. Ce déficit n’a pas pu être exploré car le patient est rapidement décédé. Les déficits de la phagocytose concernaient 10 cas de granulomatose septique familiale, 1 cas de neutropénie cyclique et 1 cas de déficit en molécules d’adhésion leucocytaires (LAD, leucocyte adhesion deficiency). Enfin, 3 patients avaient un syndrome hyper-IgE, tandis que les déficits du tome 39 > n82 > février 2010

Déficits immunitaires primitifs de révélation tardive

Encadre´ 3

Tableau II

Diffe´rents types de de´ficits immunitaires primitifs.

Causes des déficits immunitaires combinés sévères [66]

Déficits immunitaires combinés sévères et autres déficits

Types de déficits immunitaires combinés sévères

Localisations chromosomiques

Références

Hypogammaglobulinémies

déficit de la chaîne a du récepteur de l’IL-7

5p13

[67]

Susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes

déficit de la chaîne d du CD3

11q23

[68]

(défauts de l’axe IL12/INFg)

déficit de la chaîne e du CD3

11q23

[69]

immunitaires T Lymphopénie CD4 idiopathique

T–B+NK+

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Déficits ayant pour conséquence un syndrome d’activation lymphohistiocytaire

T–B+NK–

Déficits de la phagocytose (principalement granulomatose

DICS récessif lié à l’X (déficit de la chaine gc)

Xq13.1

[70]

septique chronique)

déficit en CD45

1q31–1q32

[71]

Déficit immunitaire avec manifestations auto-immunes

déficit en JAK3

19p13.1

[72]

Déficits en protéines du complément (IL : interleukine ; IFNg : interféron g)

T–B–NK+ déficit du produit du gène Artemis

10p13

[73]

déficit en RAG1 et RAG2

11p13

[74]

20q13.11

[75]

T–B–NK– déficit en adénosine désaminase

Déficits immunitaires combinés sévères et autres déficits immunitaires T Les déficits immunitaires combinés sévères (DICS) sont nombreux et pour chacun d’entre eux le gène de susceptibilité a été identifié, une mutation sur ce gène entraînant le déficit immunitaire (tableau II). Les DICS se manifestent le plus souvent par des infections sévères dès les premiers mois de vie amenant à la réalisation de tests immunologiques autour de l’âge de 6 mois en général [3]. Nous n’abordons ici que les DICS qui peuvent se révéler tardivement.

Déficit immunitaire combiné sévère récessif lié à l’X Ce déficit correspond à un déficit de la chaîne commune gc, chaîne partagée par les récepteurs des interleukines (IL) 2, IL4, IL7, IL9, IL15 et IL21 [4]. Des formes atténuées de DICS récessif lié à l’X ont été décrites, avec des phénotypes cliniques et immunologiques atypiques [5]. Ainsi, il a été rapporté le cas d’un enfant asymptomatique jusqu’à l’âge de 9 mois qui a ensuite développé une atteinte digestive sévère avec une diarrhée chronique responsable d’un retard de croissance. Le tome 39 > n82 > février 2010

(DICS : déficit immunitaire combiné sévère ; gc : chaîne g commune aux récepteurs de cytokines ; IL : interleukine ; JAK3 : Janus kinase 3 ; NK : natural killer ; RAG : recombination-activating gene).

déficit immunitaire était caractérisé par de faibles réponses prolifératives en présence d’antigènes spécifiques in vitro et in vivo [6]. Un autre enfant atteint de cette forme de DICS a eu les premiers symptômes à l’âge de 5 ans sous la forme d’infections respiratoires récidivantes, d’une diarrhée chronique et de molluscum contagiosum extensifs [7].

Déficit en adénosine désaminase Une mutation du gène de l’adénosine désaminase (ADA) conduit à un déficit de cette enzyme et entraîne l’accumulation de composés responsables d’une apoptose lymphocytaire. Le degré de déficit immunitaire associé à un déficit en ADA est variable. La plupart des patients ayant un déficit en ADA ont un DICS et ont donc les premiers symptômes dans les premiers mois de vie. Ces patients ont en général une lymphopénie profonde avec un chiffre total de lymphocytes inférieur à 500/mm3 et un déficit portant sur les lymphocytes T, B et NK. Cependant, près de 20 % de ces patients ont un début retardé et ont ces anomalies immunologiques plus tard au cours de l’enfance, et enfin quelques patients ont une pathologie de début tardif au cours de l’adolescence ou à l’âge adulte, entre 15 et 39 ans. Parmi ces patients, une patiente âgée de 39 ans a eu des infections récidivantes dans l’enfance amenant à mettre en évidence un DICS en rapport avec un déficit en ADA. Les

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complément étaient exceptionnels, avec un seul déficit en C1 inhibiteur estérase. Cette étude semble représentative de ce que l’on peut rencontrer dans la population adulte, avec de façon dominante le diagnostic tardif de déficits immunitaires humoraux ou de déficits de la phagocytose. Nous abordons à présent les différents types de déficits immunitaires en détaillant pour chacun d’entre eux les cas révélés tardivement, éventuellement à l’âge adulte (encadré 3).

G Bussone, L Mouthon

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infections se sont espacées puis la patiente a développé dans la 3e décennie des infections sinusiennes et pulmonaires chroniques récidivantes et une tuberculose. Cette patiente est décédée d’une leuco-encéphalopathie multifocale progressive à l’âge de 40 ans [8]. De plus, dans le même travail, un patient de 28 ans asymptomatique, dont la nièce est décédée d’un DICS, a été détecté comme ayant lui aussi un déficit en ADA [8]. Sa numération révélait 5700/mm3 leucocytes dont 66 % de polynucléaires neutrophiles et 25 % de lymphocytes (CD3+ 82,9 %, CD4+ 64,7 %, CD8+ 17,4 %). Le dosage pondéral des immunoglobulines retrouvait des IgG, IgA et IgM à 708, 246 et 65 mg/dL, respectivement. Les réponses vaccinales et lymphoprolifératives étaient normales. La mutation trouvée chez ce patient permettait de conserver une activité résiduelle évaluée à 15 % par rapport à l’activité de l’ADA normale. Par ailleurs, deux soeurs non jumelles ont développé cette affection tardivement, le diagnostic étant fait dans la 2e partie de la 4e décennie [9,10]. La première a eu un asthme et des pneumopathies infectieuses dans l’enfance, puis un intervalle asymptomatique et une réapparition des symptômes à partir de 21 ans, associés à de nombreuses verrues digitales, des candidoses récidivantes et 2 épisodes de zona. Les verrues sont devenues de plus en plus profuses au niveau palmoplantaire avec multiples échecs de traitements. La seconde soeur a débuté sa maladie à l’âge de 17 ans sous la forme d’un purpura thrombopénique immunologique réfractaire associé à une lymphopénie. Après splénectomie, la patiente a été traitée par immunosuppresseurs, traitement au cours duquel sont apparues des complications infectieuses (molluscum contagiosum, verrues, pneumopathies, candidoses, zona). Ainsi, des verrues palmoplantaires récidivantes peuvent être associées à un déficit en ADA à l’âge adulte [11]. Dans le cas du déficit en ADA, l’expression clinique du déficit immunitaire peut être influencée fortement par des facteurs environnementaux comme l’exposition à certains agents pathogènes ou le traitement de ces agents pathogènes et également par le fond génétique, en dehors du gène codant pour l’ADA, qui peut influencer la réponse anti-infectieuse. Chez des sujets sains ayant un déficit partiel en ADA, on trouve au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique une activité ADA entre 5 et 70 % de la normale, tandis que des patients ayant un phénotype de DICS ont une activité ADA inférieure à 1 à 2 % de la normale [12]. Des anomalies à type d’épissage ou d’allèles non sens semblent associées à des formes à début retardé ou tardif. Ainsi, le phénotype clinique est très clairement influencé par la mise en évidence d’un taux très faible d’activité ADA. Une activité ADA supérieure à 0,05 % peut réduire la toxicité métabolique de telle manière que cela permette une survie de cellules T fonctionnelles dans la première année de vie ou après [12].

Ataxie télangiectasie L’ataxie télangiectasie est une affection autosomale récessive multisystémique liée à une mutation d’un gène situé sur le chromosome 11, mutation à l’origine d’un dysfonctionnement dans les processus de réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN). Sa prévalence est de l’ordre de 1/40 000 à 1/100 000 naissances vivantes. Classiquement, les patients atteints d’ataxie télangiectasie ont une dégénérescence cérébelleuse progressive débutant dans l’enfance, des télangiectasies oculocutanées et un déficit immunitaire qui est variable, responsable d’infections sinusiennes et pulmonaires récidivantes. Il existe par ailleurs une élévation de la concentration sérique de l’alpha-foetoprotéine, une instabilité chromosomique et une prédisposition à la survenue d’hémopathie lymphoïde [13]. Une ataxie télangiectasie peut se manifester de façon retardée. Ainsi, il a été rapporté le cas de deux soeurs affectées par une forme variante d’ataxie télangiectasie avec un début de l’ataxie à l’âge de 27 ans, associée à une polyneuropathie, une choréoathétose et une absence de télangiectasie, de déficit immunitaire, d’infection sinusienne ou pulmonaire ou de cancer [14]. La recherche de mutations sur le gène de l’ataxie télangiectasie a mis en évidence un génotype hétérozygote composite avec une mutation non sens et une mutation avec décalage du cadre de lecture [14]. Par ailleurs, une ataxie télangiectasie de début tardif a été décrite chez deux frères chez qui la pathologie avait été révélée par un tremblement d’attitude à 16 ans pour l’un et 26 ans pour l’autre [15].

Mutations recombination-activating gene 1 hypomorphes Les mutations recombination-activating gene (RAG)1 hypomorphes peuvent permettre une différenciation résiduelle de lymphocytes T et/ou B. Le syndrome d’Omenn est caractérisé par l’expansion de lymphocytes T oligoclonaux, autoréactifs, qui infiltrent en particulier la peau et la muqueuse intestinale. Des mutations hypomorphes de RAG1 ont récemment été identifiées chez quatre patients qui avaient un tableau clinique particulier associant une infection grave à cytomégalovirus (CMV) débutant entre 3 et 10 mois et des manifestations auto-immunes de type anémie hémolytique et neutropénie [16]. Ces quatre patients avaient une mutation homozygote de RAG1, compatible avec une activité protéique résiduelle. Un 5e cas a été décrit séparément [17], chez une petite fille dont les manifestations infectieuses ont débuté à 4 mois par une varicelle. Chez ces patients, des lymphocytes T et NK étaient détectables dans le sang périphérique. Chez trois d’entre eux, des lymphocytes B étaient également détectables dans le sang périphérique, associés à la présence d’immunoglobulines sériques et d’anticorps notamment dirigés contre le CMV. Les manifestations auto-immunes, anémie et neutropénie étaient liées à la présence d’auto-anticorps. tome 39 > n82 > février 2010

Déficits immunitaires primitifs de révélation tardive

+

Elle se caractérise par un nombre de lymphocytes T CD4 inférieur à 300/mm3 ou à 20 % du total des lymphocytes T à plus d’une occasion. Cette lymphopénie survient en l’absence d’infection virus de l’immunodéficience humaine (VIH)-1 ou 2, human T cell leukemia/lymphoma virus (HTLV)-1 ou 2. De plus, cela survient en l’absence de déficit immunitaire défini ou de traitement pouvant être à l’origine d’une baisse des lymphocytes T CD4+. Une étude récemment publiée a permis d’obtenir des données sur 39 patients (17 hommes et 22 femmes) suivis entre 1992 et 2006 pour une lymphopénie CD4 idiopathique [18]. Les âges au diagnostic allaient de 25 à 85 ans, avec 2 patients diagnostiqués entre 80 et 90 ans. La clinique était très hétérogène. Les infections les plus fréquentes au diagnostic étaient les infections à Cryptococcus neoformans, human papillomavirus (HPV) et mycobactéries atypiques. Sur l’ensemble du groupe, 7 patients n’ont pas eu d’infections opportunistes.

Hypogammaglobulinémies Déficit immunitaire commun variable Le DICV est le plus fréquent des déficits immunitaires symptomatiques de l’adulte. Les symptômes débutent le plus souvent dans la 2e ou 3e décennie [19]. Le phénotype clinique est très hétérogène, et peut comporter diversement associées des infections, des maladies auto-immunes, une lymphoprolifération, une atteinte digestive. La difficulté devant un tableau d’hypogammaglobulinémie chez l’adulte est d’éliminer un déficit immunitaire secondaire. L’étude d’une importante cohorte européenne a permis d’estimer l’âge du début des symptômes à 26,3 ans en moyenne [20]. Cependant, cette étude montre également que les symptômes liés au DICV peuvent apparaître tout au long de la vie. Ainsi, sept patients ont vu apparaître les premières manifestations cliniques après 70 ans, le plus âgé ayant 76 ans. Une mutation du gène codant pour le CD19 a par ailleurs été retrouvée chez un patient de 49 ans, suivi initialement pour un DICV devant des infections ORL et pulmonaires à répétition et une diarrhée chronique [21]. Il en est de même pour quatre patients entre 19 et 28 ans, suivis également pour un DICV et chez qui il a finalement été mis en évidence une mutation de l’inducible costimulator (ICOS) [22].

Syndrome de Good Le syndrome de Good correspond à un thymome bénin et un déficit immunitaire sévère, qui associe une lymphopénie B profonde, une hypogammaglobulinémie, une lymphopénie T CD4+ relative, un déficit de l’immunité cellulaire, une neutropénie et de façon notable une érythroblastopénie. Son diagnostic est fait à un âge plus tardif que le diagnostic de DICV, en général dans la 4e ou 5e décennie. Ainsi, dans une revue de la littérature incluant tome 39 > n82 > février 2010

51 patients, l’âge moyen des patients au moment de la première manifestation de la maladie était de 56 ans. Le patient le plus âgé avait 75 ans au moment des premières manifestations. Cette affection est de plus mauvais pronostic avec une survie plus courte que les DICV [23].

Agammaglobulinémie de Bruton Également appelée agammaglobulinémie liée à l’X, le diagnostic est habituellement fait dans les deux premières années de vie, chez des garçons qui ont des infections des voies aériennes supérieures récidivantes à germes extracellulaires. L’association d’une hypogammaglobulinémie profonde avec une absence de lymphocytes B circulants doit faire évoquer le diagnostic. Le gène muté est le gène BTK codant pour la Bruton tyrosine kinase, dont le rôle est primordial au cours de l’ontogenèse B. Plusieurs cas d’agammaglobulinémie liée à l’X ont été retrouvés dans les cohortes de patients suivis pour un DICV [24–26]. Ainsi, Stewart et al. ont rapporté le cas d’un homme de 40 ans avec une hypogammaglobulinémie depuis l’âge de 23 ans, initialement considérée comme un DICV [25]. Chez ce patient, une recherche systématique a permis de mettre en évidence un déficit en BTK puis de rétablir le diagnostic d’agammaglobulinémie de Bruton. De la même façon, deux diagnostics d’agammaglobulinémie de Bruton ont été rétablis chez deux hommes de 64 et 46 ans [26].

Syndrome de Purtilo ou lymphoprolifération liée à l’X Il s’agit de jeunes garçons qui développent après leur premier contact avec le virus Epstein-Barr (EBV) un syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH) sévère. Les enfants qui survivent développent une dysgammaglobulinémie avec le plus souvent une hypogammaglobulinémie et des infections à répétition, parfois des lymphomes B induits par l’EBV. Les anomalies génétiques connues à l’origine de cette pathologie sont les mutations du gène SH2D1A qui code pour une protéine adaptatrice signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)associated protein (SAP) intervenant dans l’activation lymphocytaire T et les mutations du gène codant pour XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) [27]. Plusieurs cas de mutations de SH2D1A ont été décrits chez des patients suivis pour un DICV [28,29]. Un diagnostic de syndrome de Purtilo a ainsi été rétabli chez un homme de 33 ans après l’analyse systématique d’une cohorte de 60 hommes avec un diagnostic de DICV [28]. Le diagnostic a également été rétabli chez trois garçons suivis pour un DICV [29]. Le diagnostic a été posé à 14 ans pour le premier alors qu’il développait un SALH avec polymerase chain reaction (PCR) positive pour l’EBV. Les deux autres garçons avaient un tableau clinique de DICV mais une diminution d’expression de SAP, mise en évidence à 8 ans pour l’un et 13 pour l’autre, sans les manifestations habituelles d’un contact avec EBV. Aucun des trois garçons n’avait d’antécédents familiaux de déficit immunitaire.

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Lymphopénie CD4 idiopathique

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Un diagnostic de syndrome de Purtilo a été porté chez un patient de 22 ans devant un tableau de SALH [30]. Ce patient avait eu à l’âge de 3 ans une mononucléose infectieuse, sans complication immédiate mais suivie d’une hypogammaglobulinémie 3 mois plus tard.

Syndrome hyper-IgM Caractérisé par une absence d’IgG et d’IgA alors que les IgM sont normales ou augmentées, ce syndrome regroupe plusieurs entités : mutations des gènes codant pour le ligand de CD40, CD40, activation induced cytidine deaminase (AID) ou uracil DNA glycosylase (UNG). Le diagnostic est le plus souvent posé dans l’enfance. Quartier et al. ont rapporté 29 cas de syndrome hyper-IgM dû à un déficit en AID. L’âge médian au diagnostic était de 4,9 ans, mais le cas le plus tardif a été diagnostiqué à 53 ans [31]. Certains déficits en CD40 ligand peuvent se révéler tardivement. Ainsi, Lee et al. ont rapporté 6 cas à révélation tardive de patients ayant un syndrome hyper-IgM lié à un déficit en CD40 ligand [32]. Trois de ces patients avaient plus de 14 ans à l’apparition des symptômes, le plus âgé ayant 23 ans. Winkelstein et al. ont rapporté deux cas similaires, âgés de 13 et 16 ans respectivement lors de la survenue des premiers symptômes [33].

Déficit en IgA Le déficit en IgA ne s’accompagne en général pas d’une hypogammaglobulinémie. Il s’agit du déficit immunitaire primitif le plus fréquent chez l’homme. La majorité des patients sont asymptomatiques. Cependant, certains d’entre eux ont une susceptibilité accrue aux infections sinopulmonaires. Les affections intestinales (giardiase et maladie coeliaque), les manifestations atopiques et un certain nombre de manifestations auto-immunes, telles que les cytopénies auto-immunes, le lupus érythémateux systémique (LES) ou la polyarthrite rhumatoïde sont plus fréquentes chez les patients ayant un déficit complet en IgA.

Déficit en sous-classe d’IgG Ce déficit peut être asymptomatique ou à l’origine d’infections récurrentes, en particulier des voies aériennes supérieures. Le dosage des gammaglobulines est le plus souvent normal. L’âge de diagnostic est très variable. Ainsi, un déficit en IgG1 a pu être mis en évidence aussi bien chez un enfant de 13 mois que chez deux adultes de plus de 70 ans [34].

Susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes : défauts de l’axe interleukine-12/interféron g

202

Les anomalies de l’axe interleukine (IL) 12/interféron g (IFNg) peuvent être à l’origine d’infections mycobactériennes précoces et/ou récidivantes. Il s’agit en règle d’infections

sévères par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) suite à une vaccination (BCGite), d’infections à mycobactéries ou éventuellement d’infections à salmonelle débutant dans la petite enfance chez les patients avec un défaut génétique dans l’axe IL12/IFNg. Ces affections sont exceptionnellement diagnostiquées à l’âge adulte, mais un cas a été rapporté d’un diagnostic de déficit en récepteur de l’IFNg (IFNgR) de type 1 chez une jeune femme de 20 ans ayant eu une infection disséminée à Mycobacterium avium [35]. Par ailleurs, un déficit partiel en récepteur de l’IFNg de type 2 a été mis en évidence chez un sujet de 20 ans qui avait été atteint dans l’enfance une infection par le BCG puis à Mycobacterium abcessus [36]. Les défauts partiels dominants d’IFNgR1 sont causés par des petites délétions et sont responsables d’un phénotype clinique particulier, avec une maladie de gravité intermédiaire commençant parfois à l’âge adulte [37]. Dans cette forme, la maladie infectieuse guérit sans séquelle, avec parfois plusieurs épisodes d’infections mycobactériennes à mycobactéries différentes. Le pronostic est donc le plus souvent favorable. En comparant 38 patients avec un défaut partiel dominant d’IFNgR1 et 22 patients avec un défaut complet récessif d’IFNgR1 [38], Dorman et al. ont montré que l’âge de la première manifestation mycobactérienne était significativement plus élevé dans le cas des défauts partiels dominants (respectivement 13,4 contre 3,1 ans, en moyenne). Les patients ayant débuté ces manifestations à l’âge adulte n’étaient que des patients avec un défaut partiel dominant. Enfin, 12 sur les 22 patients avec un défaut complet récessif sont décédés avant l’âge de 10 ans contre aucun dans le groupe partiel dominant. Le patient le plus âgé avait 62 ans et un défaut partiel dominant. Le défaut d’expression d’IL12Rb1 (chaîne b1 du récepteur de l’IL12) s’accompagne d’infections débutant dans les 12 premières années de vie [39]. Il est intéressant de noter que des frères et/ou des soeurs de patients sont asymptomatiques alors qu’ils portent la même mutation.

Syndrome d’activation lymphohistiocytaire Le SALH associe un syndrome fébrile, une organomégalie, des cytopénies, une hyperferritinémie, une élévation des lactates déshydrogénases (LDH) et un critère histologique correspondant à de l’hémophagocytose sur un myélogramme, une biopsie ganglionnaire, hépatique ou une splénectomie. Les étiologies du SALH chez les adultes sont dans la très grande majorité des cas secondaires et souvent combinées, pouvant correspondre à une infection, une néoplasie, une cause médicamenteuse, une pathologie systémique auto-immune comme le LES ou inflammatoire comme la maladie de Still. De façon exceptionnelle, un DIP peut être diagnostiqué à l’âge adulte dans un contexte de SALH. Il faut alors penser à chercher une lymphohistiocytose familiale, une maladie de ChediakHigashi, un syndrome de Griscelli et un syndrome de Purtilo [30]. tome 39 > n82 > février 2010

Déficits immunitaires primitifs de révélation tardive

Neutropénie et défaut phagocytaire Dans un contexte de neutropénie chronique profonde isolée, avant de penser à un DIP, il faut évoquer une étiologie toxique, virale, une prolifération à grands lymphocytes à grains, un clone lymphocytaire, une neutropénie auto-immune ou une neutropénie cyclique [43]. Lorsque la neutropénie est modérée, entre 800 et 1 700/mm3, en plus des étiologies précédentes, il faut éliminer une leucémie aiguë myéloïde, une dysmyélopoïèse débutante, un hypersplénisme et évoquer enfin une origine ethnique chez les patients originaires d’Afrique noire. Une fois ces causes éliminées, l’éventualité d’un déficit immunitaire constitutionnel peut être envisagée. Une situation exceptionnelle est la myélocathexie, définie par la rétention de leucocytes dans la moelle osseuse, qui peut s’observer dans un déficit immunitaire primitif rare appelé « warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis » (WHIM) caractérisé par l’association de verrues, d’une hypogammaglobulinémie, d’infections bactériennes récurrentes des voies aériennes supérieures et d’une myélocathexie [44]. Cette affection est la conséquence d’une mutation activatrice hétérozygote située dans la partie C terminale du gène codant pour le récepteur de chémokine CXCR4 [45]. La neutropénie est mise sur le compte d’une apoptose accrue des précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse. Les patients ont des verrues de localisations multiples en rapport avec une infection à HPV de sérotype courant et ne répondent pas au traitement. Le diagnostic n’est quelquefois fait qu’à l’âge adulte. Ainsi, il a été rapporté le cas de 6 patients sur trois générations d’une même famille, à partir du cas d’une tome 39 > n82 > février 2010

petite fille de 4 ans vue en consultation pour des verrues multiples et des infections à répétition associées à une neutropénie [44]. De la même façon a été rapporté le cas d’une femme de 27 ans et de son fils de 39 mois [46]. Une neutropénie associée ou non à d’autres cytopénies et relevant de mécanismes très variables peut s’observer au cours de divers DIP, dont toutes les formes d’agammaglobulinémies, le DICV, le déficit en IgA, les déficits en IgG1 et IgG2, le syndrome hyper-IgM, le syndrome de Purtilo, le syndrome de Di George par microdélétion du chromosome 22 voire une variété particulière de mutation du gène WASP. Elle peut aussi être la conséquence d’un SALH. Enfin, il existe des neutropénies constitutionnelles dont le mécanisme moléculaire a pu être élucidé dans certains cas (neutropénie cyclique, syndrome de Shwachman, syndrome de Pearson, syndrome de Kostman, etc.). Un nombre normal de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’élimine pas un déficit immunitaire constitutionnel intéressant les PNN. Ainsi, au cours de la granulomatose septique chronique (GSC), les PNN sont normaux en nombre, mais il existe une anomalie de l’explosion oxydative des cellules phagocytaires. Les GSC sont secondaires à des mutations de la NADPH oxydase [47]. Le diagnostic est fait plus tard dans les formes autosomiques récessives, dans la 2e décennie dans 24 % des cas et dans la 3e décennie ou plus tard dans 9 % des cas, contrastant avec des proportions de 5 % et 1 %, respectivement, dans la forme récessive liée à l’X [48]. Chez les patients ayant une forme récessive liée à l’X, la prévalence de certaines infections comme les abcès périrectaux, les adénites suppurées, les bactériémies et/ou fongémies est plus élevée que dans les formes autosomiques. Enfin, la mortalité est plus élevée dans les formes récessives liées à l’X [48].

Déficit immunitaire avec susceptibilité accrue aux manifestations auto-immunes Ce groupe comprend le syndrome « autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy » (APECED), le syndrome « immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked » (IPEX) et le syndrome de lymphoprolifération avec manifestations auto-immunes (ALPS, pour autoimmune lymphoproliferative syndrome, syndrome lymphoprolifératif auto-immun) [49].

Syndrome « autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy » (APECED) Le syndrome APECED est une affection autosomique récessive caractérisée par la survenue d’un certain nombre de manifestations : candidose cutanéomuqueuse en règle avant l’âge de 5 ans, hypoparathyroïdie en règle avant l’âge de 10 ans et insuffisance surrénale avant l’âge de 15 ans. Au cours de cette affection, d’autres manifestations auto-immunes peuvent survenir : thyroïdite de Hashimoto responsable d’une

203

Le cas d’un frère et d’une soeur avec une lymphohistiocytose familiale due à la même mutation du gène PRF1 de la perforine a été rapporté. Le diagnostic a été porté à 22 ans pour le frère, avec des symptômes neurologiques au premier plan, et à 21 ans pour la soeur avec un tableau de lymphome nonhodgkinien [40]. Allen et al. ont rapporté les cas de 4 familles dans lesquelles un cas de lymphohistiocytose familiale a été diagnostiqué à un âge tardif chez un membre de la fratrie (début des symptômes entre 9 et 17 ans et diagnostic de la maladie entre 12 et 24 ans) alors qu’un autre membre a débuté sa maladie à un âge habituel, c’est-à-dire tôt dans l’enfance [41]. La maladie de Chediak-Higashi est responsable le plus souvent de décès dans l’enfance. Cependant, des formes atténuées ont été décrites avec un phénotype moins sévère permettant parfois au patient d’atteindre l’âge adulte [42]. Ainsi, 10 à 15 % des patients ont peu d’anomalies pigmentaires, peu ou pas d’infections sévères et pas de phase d’accélération lymphoproliférative. En général cependant, ces patients développent une dégénérescence neurologique progressive à l’âge adulte. Ces formes atténuées sont en rapport avec un déficit partiel du gène lysosomal trafficking regulator (LYST) [42].

Mise au point

Me´ decine interne/Immunologie

G Bussone, L Mouthon

hypothyroïdie, hypogonadisme, diabète insulinodépendant, hépatite, maladie de Biermer, vitiligo, alopécie, cirrhose biliaire primitive, dysplasie ectodermique. Des mutations dans le gène codant pour la protéine AIRE ou régulateur de l’auto-immunité ont été identifiées au cours du syndrome APECED [50]. La protéine AIRE a un rôle majeur dans l’induction de la tolérance centrale. L’analyse des cas en Norvège a révélé des présentations atypiques. Ainsi, un diagnostic génétique a été fait chez un homme de 43 ans avec un diabète de type 1 et une hypoparathyroïdie, sans candidose ni insuffisance surrénale. La soeur de ce patient a également débuté tardivement sa maladie, par une maladie d’Addison à 21 ans. Enfin, un diagnostic a été posé chez un homme qui a eu une maladie d’Addison à 20 ans et par la suite une hypoparathyroïdie et une candidose [51].

Syndrome « immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked » (IPEX) Le syndrome IPEX est une affection rare, liée au chromosome X, au cours de laquelle des mutations dans le gène codant pour Foxp-3 ont été identifiées [52]. Cette affection correspond à un défaut en lymphocytes T régulateurs qui se traduit par une augmentation de l’activation des lymphocytes T et une production accrue de cytokines. On observe au cours de cette affection une entéropathie auto-immune, un diabète de type 1 qui survient dès les premiers mois de vie, un eczéma, une hypothyroïdie, une anémie hémolytique auto-immune, des infections récurrentes et une glomérulonéphrite extramembraneuse. Habituellement au cours de cette affection, le décès survient avant l’âge de 2 ans [52]. Il a été rapporté les cas de 2 patients, un homme de 22 ans et un garçon de 5 ans, ayant des formes atténuées d’IPEX, se manifestant par une entéropathie auto-immune sans diabète ni autre endocrinopathie. L’entéropathie a débuté à 14 mois chez le garçon de 5 ans alors qu’aucun symptôme n’était apparu jusqu’alors. Le diagnostic a été confirmé par la mise en évidence d’une mutation dans le gène de Foxp-3 [53].

Syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS)

204

Au cours du syndrome ALPS, on observe une organomégalie avec des adénopathies et une splénomégalie, une hyperlymphocytose périphérique et tissulaire caractérisée par la présence d’une population double négative de lymphocytes T CD4-/CD8- et une hyperlymphocytose T CD8+, T CD4+ et B. Il existe au cours de cette affection une lymphoprolifération, une hypergammaglobulinémie polyclonale et des cytopénies auto-immunes. Les autoanticorps sont rarement détectés lors de cette affection, et il peut s’agir d’anticorps associés au LES [54,55]. Le tableau III décrit les différents types d’ALPS et leur mutation correspondante. Le diagnostic est habituellement posé autour de l’âge de 2 ans. Cependant, l’apparition des symptômes peut se faire à l’âge

Tableau III Syndrome lymphoprolifératif avec manifestations autoimmunes (d’après [66]) Types d’ALPS

Localisations chromosomiques

Références

10q24.1

[76]

1a : mutation hétérozygote du gène Fas (CD95)

10q24.1

[54,77]

1b : mutation du gène du ligand de Fas (CD95L)

1q23

[78]

2q33–2q34

[79,80]

non déterminée

[81]

Type 0 mutation homozygote du gène Fas (CD95) Type 1

Type 2 mutation du gène de la caspase 8 ou 10 Type 3 mutations non déterminées

(ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndrome).

adulte. Ainsi, les cas de deux patientes ont été rapportés. La première, âgée de 50 ans, a eu une altération de l’état général récente, des adénopathies cervicales, une hypertrophie de l’anneau de Waldeyer, une hépatosplénomégalie et une anémie hémolytique auto-immune. La seconde, âgée de 40 ans, a eu un syndrome hémorragique, révélant une thrombopénie auto-immune, associé à des adénopathies généralisées et une hépatosplénomégalie [56].

Déficits en protéines du complément Certains déficits du complément, en particulier de la voie classique, s’accompagnent d’un risque accru de LES. Les déficits en C1q entraînent l’apparition d’un LES précocement dans l’enfance dans plus de 90 % des cas [57]. La prévalence du LES chez les sujets ayant un déficit homozygote en C2 est en revanche plus faible, estimée entre 10 et 30 %, avec une maladie de début plus tardif. Ainsi, dans la cohorte suédoise regroupant 45 patients ayant un déficit homozygote en C2, 12 avaient un LES et l’âge médian de début de la maladie était de 32 ans [58]. L’oedème angioneurotique héréditaire est lié à un déficit héréditaire en C1-inhibiteur. L’étude de 221 patients a retrouvé un âge moyen de début de la maladie de 11,2 ans [59]. Seulement 23 patients ont débuté leur maladie après 20 ans, dont un à 40 ans. En cas de début tardif des symptômes, il faut se méfier d’un déficit acquis en C1-inhibiteur. Les déficits en protéines de la voie finale commune du complément ou en protéines de la voie alterne sont rares mais tome 39 > n82 > février 2010

Déficits immunitaires primitifs de révélation tardive

augmentent considérablement le risque d’infection à Neisseria meningitidis. Un déficit en protéines du complément associé à une ou plusieurs infections par N. meningitidis a été retrouvé chez 40 patients (18 femmes et 22 hommes) [60]. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 16 ans. L’âge des premières manifestations variait cependant de 2 mois à 32 ans. Les déficits en C2, C3 et C4 s’accompagnent d’une susceptibilité accrue aux infections par des bactéries encapsulées [57]. Ainsi, la prévalence de survenue d’infections sévères chez les patients ayant un déficit complet en C2 a été évaluée à 57 %, avec le plus souvent une septicémie ou une méningite à Streptococcus pneumoniae [61]. Dix sur les 40 patients ont eu une méningite liée à S. pneumoniae (64 %), N. meningitidis (14 %), Streptococcus agalactiae (14 %) ou Haemophilus influenzae (7 %). L’âge moyen des patients lors de la survenue de l’épisode de méningite était de 10 ans, allant de 3 semaines à 51 ans. La dégénérescence maculaire liée à l’âge débute typiquement après 50 ans et représente l’étiologie la plus fréquente de perte de vision dans les populations âgées. Une association génétique a été récemment rapportée entre un polymorphisme du gène du facteur H et cette pathologie [62]. Par ailleurs, dans les dernières années, un nombre important d’articles a été publié rapportant une susceptibilité accrue à la survenue d’infections sévères et/ou récurrentes chez les patients porteurs d’un polymorphisme rare au niveau de gènes codant pour des protéines de la voie des lectines, les mannose binding proteins (MBP, protéines liant le mannose). C’est il y a

maintenant plus de 10 ans qu’avaient été décrits pour la première fois des patients ayant une mutation sur le gène codant pour MBP [63]. Il s’agissait de 5 patients ayant des infections sévères et inhabituelles qui avaient un déficit isolé en MBP dans 4 cas et un déficit associant un déficit complet en MBP et un déficit en IgA dans le 5e cas. Ces patients avaient des infections à type d’abcès cutanés, de diarrhées en rapport avec une cryptosporidiose chronique, de méningites à méningocoque, d’infections à herpès simplex virus récidivantes et de pneumopathies sévères et fatales à Klebsielle. Il s’agissait de trois femmes et deux hommes, âgés de 15 à 56 ans. Deux patients étaient homozygotes pour la mutation sur le codon 54, un patient avait une mutation sur le codon 52 et le codon 54 et deux patients étaient hétérozygotes pour la mutation sur le codon 54.

Mise au point

Me´ decine interne/Immunologie

Conclusion Les DIP constituent un groupe hétérogène de maladies correspondant à des situations cliniques diverses. Ces DIP peuvent parfois avoir une révélation tardive, témoignant probablement de facteurs de susceptibilité représentés par un polymorphisme génétique. Le champ des DIP est par ailleurs en extension constante, comme en témoigne l’association récemment rapportée entre dégénérescence maculaire liée à l’âge, pathologie ne mettant pas en jeu a priori le système immunitaire, et polymorphisme génétique d’une protéine du complément. Conflits d’intérêts : aucun.

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Me´ decine interne/Immunologie