Déficits immunitaires primitifs et cytopénies auto-immunes de l’adulte

La Revue de médecine interne 34 (2013) 148–153

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www.sciencedirect.com

Mise au point

Déficits immunitaires primitifs et cytopénies auto-immunes de l’adulte Primary immunodeficiencies presenting with autoimmune cytopenias in adults P. Sève a,∗,b , C. Broussolle a , M. Pavic c a

Service de médecine interne, hôpital de la Croix-Rousse, hospices civils de Lyon, 103, Grande-Rue-de-la-Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France Université de Lyon, 69622 Villeurbanne cedex, France c Service de médecine interne, hôpital d’instruction des armées Desgenettes, 108, boulevard Pinel, 69003 Lyon, France b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le 15 juin 2012 Mots clés : Syndrome lymphoprolifératif auto-immun Déficit immunitaire commun variable Cytopénies auto-immunes Anémie hémolytique auto-immune Purpura thrombocytopénique immunologique

r é s u m é À côté des complications infectieuses qui dominent l’expression clinique des déficits immunitaires primitifs (DIP), les manifestations auto-immunes sont aujourd’hui reconnues comme une manifestation importante de plusieurs DIP. Dans cet article, nous discutons deux DIP au cours desquels les cytopénies auto-immunes sont particulièrement fréquentes et peuvent être le mode de révélation de la maladie chez l’adulte : le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (SLPAI) et le déficit immunitaire commun variable (DICV). Environ un cinquième des patients affectés par un DICV développe des manifestations auto-immunes qui sont dominées par le purpura thrombopénique immunologique (PTI) et les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI). Comme les cytopénies auto-immunes précèdent fréquemment le diagnostic de DICV, la mesure des immunoglobulines doit être réalisée lors du diagnostic d’un PTI et d’une AHAI. Les patients affectés par une cytopénie auto-immune au cours d’un DICV présentent « un phénotype particulier » avec moins de manifestations infectieuses et plus de manifestations auto-immunes et, pour les patients ayant une AHAI, plus de splénomégalie et de lymphomes. Les corticoïdes et les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) à haute dose semblent avoir la même efficacité qu’au cours des PTI et des AHAI idiopathiques. La splénectomie et le rituximab sont aussi efficaces qu’au cours des cytopénies autoimmunes idiopathiques mais sont, dans ce contexte, associées à une augmentation du risque d’infections sévères, ce qui conduit, à notre avis, à ne les utiliser qu’au cours des cytopénies « réfractaires ». L’évolution et le devenir des cytopénies auto-immunes ne sont pas modifiés par le traitement substitutif par les IgIV. La destruction des lignées sanguines affecte plus de 70 % des patients ayant un SLPAI. L’âge médian de la première manifestation de la maladie est deux ans, mais la meilleure connaissance de cette pathologie conduit à la diagnostiquer aujourd’hui devant des cytopénies auto-immunes de l’adulte. Un SLPAI doit être en particulier évoqué devant un syndrome d’Evans inexpliqué de l’adulte jeune. Les patients répondent habituellement aux cures de corticoïdes et d’immunosuppresseurs. Contrairement aux patients présentant une cytopénie auto-immune idiopathique, les patients ayant une cytopénie associée à un SLPAI ne répondent pas habituellement aux IgIV. Le mycophénolate mofétil est, après la corticothérapie, le traitement de référence. Le rituximab et la splénectomie sont à éviter du fait des complications infectieuses et sont à réserver aux échecs des autres traitements. © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).

a b s t r a c t Keywords: Autoimmune lymphoproliferative syndrome Common variable immunodeficiencies Autoimmune cytopenias Autoimmune hemolytic anemia Thrombocytopenic purpura

Although primary immunodeficiencies (PID) are typically marked by increased susceptibility to infections, autoimmune manifestations have increasingly been recognized as an important component of several forms of PID. Here, we discuss two forms of PID in which autoimmune cytopenias are particularly common and may be the first manifestation of the disease in adults: autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) and common variable immunodeficiency (CVID). Approximately one fifth of patients with CVID develop autoimmune diseases, and immune thrombocytopenic purpura (ITP) and autoimmune hemolytic anemia (AHA) are the most common. Since autoimmune cytopenias frequently precede

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Sève). 0248-8663/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.05.007

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the diagnosis of CVID, testing for immunoglobulin levels should be performed in patients diagnosed with AITP and AHA. Patients with CVID in association with autoimmune cytopenias have a “particular phenotype” with lower susceptibility to infection and higher susceptibility to autoimmune manifestations and, for patients with AHA, a more frequent development of splenomegaly and lymphoma. Corticosteroids and high doses of intravenous immunoglobulins (IVIg) seem to have the same efficacy as in idiopathic AITP and AHA. Splenectomy and rituximab are as effective as in idiopathic autoimmune cytopenias but are associated with an increased risk of severe infection and should, in our opinion, be considered only for those rare patients with “refractory diseases”. The course and outcome of autoimmune cytopenias is not affected by supportive IVIg therapy. Autoimmune destruction of blood cells affects over 70% of ALPS patients. The median age of first presentation is 24 months of age, but with increasing awareness of this condition, adults with autoimmune cytopenias are now being diagnosed more frequently. Testing for ALPS should therefore be considered in young adults with unexplained Evan’s syndrome. Patients usually respond to immunosuppressive medications, including corticosteroids. Unlike many patients with idiopathic autoimmune cytopenias, the cytopenias in patients with ALPS typically do not respond to IVIg. After corticosteroids, the immunosuppressive drug that is the most studied in ALPS patients is mycophenolate mofetyl. Rituximab and splenectomy are relatively contraindicated in ALPS because of an increase risk of severe infection and should be reserved for patients who fail all other therapies. © 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine interne (SNFMI).

1. Introduction L’expression clinique des déficits immunitaires primitifs (DIP) est dominée par les complications infectieuses dont la fréquence, la sévérité ou le caractère opportuniste alertent le plus souvent le clinicien. À côté de celles-ci, les manifestations auto-immunes font partie du spectre clinique de plusieurs de ces maladies et sont dominées par les cytopénies auto-immunes, en particulier, le purpura thrombopénique immunologique (PTI) et les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI). Plusieurs mécanismes ont été proposés pour rendre compte de la survenue paradoxale de manifestations auto-immunes au cours des DIP, incluant une anomalie de la sélection négative des lymphocytes T autoréactifs dans le thymus, un déficit qualitatif ou fonctionnel des lymphocytes T régulateurs, une altération de l’apoptose des lymphocytes autoréactifs, une perte de la tolérance due à une diminution de la clairance des cellules apoptotiques et des agents pathogènes [1]. Bien que cette situation clinique soit rare, en raison de la très faible prévalence des DIP, il nous est apparu utile de proposer une mise au point sur les cytopénies auto-immunes associées à un DIP principalement rencontrées chez l’adulte. En effet, ces cytopénies peuvent être révélatrices de la maladie et, de plus, nécessitent une prise en charge thérapeutique spécifique. Ont été volontairement exclus : • les rares cytopénies associées au déficit immunitaire combiné sévère, au syndrome de Wiskott-Aldrich [2] qui sont des diagnostics pédiatriques ou au syndrome hyper-IgM [3] qui est exceptionnellement découvert à l’âge adulte ; • le syndrome de Good [4] et les lymphocytopénies CD4 idiopathiques [5] qui bien qu’observées, le plus souvent chez l’adulte, sont exceptionnellement responsables de cytopénies auto-immunes [6]. Sont donc abordées ici, les cytopénies associées au déficit immunitaire commun variable (DICV) et au syndrome lymphoprolifératif auto-immun (SLPAI).

2. Déficit immunitaire commun variable Décrit initialement par Janeway en 1953, le DICV est le déficit immunitaire primaire le plus fréquent. Sa prévalence est estimée à 1/25 000 au sein des populations caucasiennes. Dans le monde,

elle varie entre 1/20 000 et 1/200 000 [7]. Le diagnostic est établi devant : • une baisse d’au moins deux isotypes d’immunoglobulines, habituellement les IgG et les IgM et/ou les IgA en dessous de deux déviations standard selon l’âge ; • une diminution de la réponse anticorps post-vaccinale ou après une exposition à un agent infectieux connu ; • l’exclusion des autres déficits immunitaires primitifs et secondaires responsables d’une hypogammaglobulinémie [8]. Les manifestations cliniques les plus fréquentes comportent des infections récurrentes à bactéries pyogènes, habituellement à germes encapsulés affectant la sphère ORL et les voies aériennes inférieures. Les manifestations digestives sont également fréquentes, soit de nature infectieuse dues à des entérobactéries ou à des protozoaires, soit de mécanisme inflammatoire. Les complications non infectieuses incluent les manifestations auto-immunes (21 à 50 % des patients), les pathologies tumorales dominées par les lymphomes, les proliférations lymphoïdes bénignes et les granulomatoses pseudosarcoïdosiques qui affectent les poumons, les ganglions et d’autres sites. Plusieurs études ont montré une relation entre phénotype lymphocytaire des patients et manifestations cliniques. Mouillot et al. ont, ainsi, récemment montré, en analysant le phénotype des 313 patients appartenant à la cohorte DEF-I, que les patients présentant des cytopénies auto-immunes présentaient un déficit plus marqué en lymphocytes B mémoires switchés CD27+ de la zone marginale et en cellules CD4+ CD95+ (T4 naïfs), une augmentation des lymphocytes B CD21low et des lymphocytes T CD4+ HLA-DR+ et une baisse des lymphocytes T régulateurs [9]. Ces modifications sont potentiellement responsables d’une rupture des mécanismes à l’origine de l’induction et du maintien de la tolérance périphérique et centrale [7,10]. Zhang et al. ont récemment montré que les mutations du transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor (TACI) étaient associées à la survenue de manifestations auto-immunes [11]. A contrario, une étude brésilienne ne montre aucune association entre auto-immunité et TACI ou d’autres gènes impliqués dans la genèse des formes familiales des DICV tels que le B-cell activation factor of the TNF family (BAFF) et son récepteur (BAFF-R) [7]. Une étude utilisant une approche pangénomique portant sur 363 patients et 3031 contrôles vient de montrer une association entre certains polymorphismes du gène SNX31 et auto-immunité [12]. Ce gène

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est impliqué dans la costimulation des cellules T médiée par le CD28. 2.1. Déficit immunitaire commun variable et cytopénies auto-immunes Les cytopénies sont les manifestations auto-immunes les plus fréquemment observées au cours du DICV avec par ordre de fréquence : le PTI (7–20 %), les AHAI (2,8–6,4 %) et les neutropénies auto-immunes [13–15]. Les cytopénies sont fréquemment associées et le DICV est, avec le lupus systémique, une des étiologies classiques des syndromes d’Evans du sujet jeune [16]. Les cytopénies auto-immunes surviennent dans la plupart des cas avant ou au moment du diagnostic de DICV. Ainsi les 37 patients identifiés au sein de la cohorte DEF-I, dix patients (27 %) avaient une cytopénie précessive et neuf (24 %) une cytopénie contemporaine du diagnostic du déficit immunitaire. De la même fac¸on, dans la série de Wang et Cunningham-Rundles [17] comportant 35 cas de cytopénies auto-immunes (neuf AHAI, 15 PTI et 11 syndrome d’Evans), les cytopénies étaient préexistantes chez 19 patientes (54 %) ou contemporaines du diagnostic de DICV dans 11 cas (32 %). Peu d’études se sont intéressées au traitement de ces cytopénies. Dans l’étude de Wang et Cuningham-Rundles [17], les cytopénies étaient traitées par corticoïdes dans la majorité des cas (30/35), associés à des IgIV à haute dose (5/35), des immunoglobulines antiD (4/15 PTI). Onze patients ont été splénectomisés. L’efficacité et les effets secondaires des différentes thérapeutiques et l’évolution à long terme n’étaient pas étudiés. Deux études rétrospectives franc¸aises récentes ont permis de mieux caractériser la présentation clinique et le traitement de ces cytopénies auto-immunes associées au DICV [13,15]. Michel et al. ont étudié la prise en charge thérapeutique de 21 PTI (20 %) parmi une cohorte de 105 DICV [13]. Le diagnostic de DICV était le plus souvent postérieur (62 %) ou concomitant à celui du PTI (19 %). Plus de la moitié (52 %) des patients présentaient une autre manifestation auto-immune, dont sept cas d’AHAI et cinq cas de neutropénies auto-immunes. Sept des 13 patients (54 %) traités par corticoïdes seuls ont répondu à cette thérapeutique tandis que les IgIV à dose immunomodulatrice (1–2 g/kg) seules ou en association aux corticoïdes ont permis une rémission transitoire dans la moitié des cas (quatre patients sur huit). Quatre patients ont été splénectomisés pour leur PTI avec deux réponses complètes et deux échecs. Aucun des patients splénectomisés n’a présenté de complications infectieuses menac¸antes. Après un suivi médian de 12 ans après le diagnostic de PTI, 13 des 21 patients (62 %) étaient en rémission (sept réponses complètes, six réponses partielles) en l’absence de traitement, sept patients (23 %) étaient en rémission sous prednisone ou azathioprine tandis qu’un patient avait un chiffre de plaquettes inférieur à 50 g/L. Trois patients sont décédés de complications infectieuses bactériennes tandis qu’aucune complication hémorragique sévère n’est survenue. Dans le domaine des AHAI, nous avons réalisé une étude à partir de 14 patients de la cohorte DEF-I et quatre patients d’un travail antérieur [15]. La prévalence des AHAI dans la cohorte DEF-I est de 5,5 %. Le diagnostic de DICV était le plus souvent postérieur (55,5 %) ou concomitant à celui de l’AHAI (33 %). Il s’agissait dans presque tous les cas d’AHAI à anticorps chaud. Sur le plan clinique, les patients affectés par une AHAI avaient moins de manifestations infectieuses que les contrôles constitués par les patients sans AHAI inclus dans la cohorte DEF-I (57 vs 85 %). Au contraire, les maladies auto-immunes (79 vs 26 %), une splénomégalie (71 vs 35 %) et les lymphomes malins non hodgkiniens (29 vs 6 %) étaient plus fréquemment observés dans le groupe des cytopénies auto-immunes [15]. Une corticothérapie initiale a été débutée dans tous les cas, avec une réponse initiale pour 15 patients (83 %). Au total, neuf de ces 15 patients (67 %) ont eu une réponse prolongée avec les

corticoïdes seuls (sept patients) ou en association avec les IgIV à haute dose (deux patients). Sept patients ont été splénectomisés ; cinq splénectomies supplémentaires ont été réalisées pour un PTI. Après la splénectomie, trois des sept patients ayant une AHAI ont eu une réponse prolongée. Cinq des 12 patients splénectomisés ont eu une infection sévère. Après un suivi médian de 15 ans, le taux de récurrence était de 9,75/100 patients-années, sans différence significative chez les patients recevant ou non des IgIV à visée substitutive. 2.2. Traitement La prise en charge des PTI et AHAI associés au DICV se rapproche de celles des cytopénies auto-immunes idiopathiques [18,19]. Cependant le peu de données spécifiques ne permet pas de recommander de schéma formel. Plusieurs cas cliniques ont rapporté l’intérêt du rituximab pour le traitement des cytopénies réfractaires associées aux DICV [20–23]. Gobert et al. ont plus récemment rapporté une étude multicentrique rétrospective colligeant 30 patients adultes porteurs d’un DICV traités par rituximab [24]. Vingt-cinq patients (83 %) ont présenté une réponse, complète dans 21 cas et qui était maintenue après un suivi médian de 39 ± 30 mois chez 15 d’entre eux (50 %). Des complications infectieuses sévères ont été observées chez huit patients dont quatre ne recevaient pas d’IgIV à dose substitutive. Même si le taux d’infections sévères n’était pas, dans cette étude, significativement différent dans les groupes recevant ou non une substitution par IgIV, nous pensons que la mise en place d’un traitement par rituximab doit conduire à débuter ou à maintenir un traitement substitutif par IgIV, y compris chez les patients qui n’ont jamais présenté de complications infectieuses. L’azathioprine apparaît comme l’immunosuppresseur qui, au cours du DICV, paraît avoir le meilleur index thérapeutique. La splénectomie, en raison des risques plus importants d’infections pneumococciques, doit être évitée et probablement réservée, comme pour les autres immunosuppresseurs, à la quatrième ligne de traitement. Les agonistes de la thrombopoïétine qui ont démontré leur efficacité dans la prise en charge des PTI idiopathiques, même s’ils n’ont pas été évalués spécifiquement au cours du DICV, doivent à notre sens être utilisés précocement. 3. Syndrome lymphoprolifératif auto-immun Le SLPAI est un groupe génétiquement hétérogène, rare (environ 700 cas rapportés dans la littérature) caractérisé par l’association d’adénopathies chroniques, d’une splénomégalie, de cytopénies auto-immunes et d’une augmentation du risque de développement d’hémopathies lymphoïdes [25]. Cette pathologie est due à un déficit de l’apoptose responsable d’une accumulation de lymphocytes autoréactifs [26]. Bien qu’appartenant aux déficits immunitaires, le SLPAI n’est pas associé à une fréquence importante d’infections récurrentes (5–10 %). Ce syndrome a été initialement décrit par Canale et Smith en 1967 chez cinq enfants dont la présentation clinique mimait un lymphome [27]. Sneller et al. ont décrit les premiers en 1992 l’augmentation d’une rare sous-population lymphocytaire T ␣␤+ caractérisée sur le plan phénotypique par la double négativité CD4 et CD8 dans ce syndrome [28]. En 1995, Rieux-Laucat et al. ont montré une mutation du gène FAS qui code pour une protéine de surface impliquée dans l’apoptose des lymphocytes activés [29]. Les mutations germinales hétérozygotes du gène FAS qui rendent compte de plus de 70 % des SLPAI siègent dans trois quarts des cas dans la portion intracellulaire de la protéine. Depuis cette date, d’autres auteurs ont mis en évidence de mutations germinales et plus récemment somatiques dans d’autres gènes impliqués dans la régulation de l’apoptose extrinsèque tels que FAS-ligand et la caspase 10 [30]. Les mutations somatiques du

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gène FAS peuvent s’associer à des mutations germinales et rendre compte de la pénétrance variable de cette maladie, telle qu’on l’observe au cours de certains syndromes oncogénétiques [31]. Ces progrès et un souci de simplification ont abouti à la révision de la classification du SLPAI en 2010 (Tableau 1) qui intègre également les désordres de type-SLPAI (Tableau 2) [32] ; ces derniers sont dus à des mutations d’autres gènes avec un phénotype proche des formes classiques. La réunion d’experts qui a abouti à cette classification nosologique a également proposé des nouveaux critères diagnostiques du SLPAI (Tableau 3) qui incluent deux critères obligatoires et six critères accessoires tels que les anomalies phénotypiques des lymphocytes (défaut d’apoptose, lymphocytose sanguine avec un profil cytokinique de type Th2) [33] et les mutations génétiques. L’augmentation des lymphocytes T double-négatifs, mesurée par cytométrie de flux, bien qu’évocatrice du diagnostic n’est pas pathognomonique du SLPAI puisqu’elle peut également être observée au cours du lupus et du PTI. Cependant une augmentation marquée (> 5 % des lymphocytes totaux) n’est observée qu’au cours du SLPAI. La recherche d’un défaut d’apoptose lymphocytaire après activation de la voie FAS relève de laboratoires spécialisés et n’est réalisée que dans le sous-groupe de patients qui ne présentent pas de mutation des gènes FAS, FAS-ligand ou CASP-10. Sur le plan anatomopathologique, le SLPAI est associé à une expansion paracorticale des organes lymphoïdes due à une infiltration polyclonale par les lymphocytes TCR ␣␤+ double-négatifs associée à une hyperplasie folliculaire et une plasmocytose polyclonale. Cette présentation clinique, biologique ou morphologique peut se rencontrer au cours de pathologies infectieuses (Epstein-Barr virus, VIH, HHV6, maladie des griffes du chat, toxoplasmose, etc.), tumorales (lymphomes, lymphadénopathie angio-immunoblastique, maladie de

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Castleman, maladie de Kikuchi, maladie de Rosai-Dorfman), systémiques (lupus systémique, syndrome de Gougerot-Sjögren) ou médicamenteuses (immunosuppresseurs) qui doivent être éliminées avant de retenir le diagnostic de SLPAI. Bien qu’il s’agisse d’une pathologie de l’enfant avec un âge médian au premier signe clinique de 24 à 36 mois, le SLPAI peut également se révéler à l’âge adulte [34]. Cette pathologie est aujourd’hui mieux (re)connue et plusieurs auteurs ont ainsi rapporté des observations d’AHAI ou PTI révélatrices de SLPAI [35–37]. 3.1. Syndrome lymphoprolifératif auto-immun et cytopénies auto-immunes Les manifestations auto-immunes sont, après le syndrome lymphoprolifératif, la seconde complication, en termes de fréquence, du SLPAI. Elles affectent 70 % des patients et sont dominées par les cytopénies auto-immunes avec par ordre décroissant : les AHAI (50 %), les PTI (31 %) et les neutropénies auto-immunes (23 %) [38]. Dans ce contexte, les patients peuvent avoir d’autres causes d’anémies (hypersplénisme, carence martiale) ou de thrombopénies (hypersplénisme) qui doivent être éliminées. De nombreux patients présentent une atteinte de plusieurs lignées sanguines. Seif et al. ont récemment montré au cours d’une étude multicentrique que près de la moitié des enfants référés pour la prise en charge d’un syndrome d’Evans avait un SLPAI identifié par un pourcentage supérieur à 5 % de lymphocytes double négatifs en cytométrie de flux et un défaut d’apoptose lymphocytaire [39]. Ces données suggèrent qu’une cytométrie de flux des lymphocytes sanguins doit être réalisée chez les enfants présentant un syndrome d’Evans, cela en raison des spécificités de la prise en charge des cytopénies

Tableau 1 Classification révisée du syndrome lymphoprolifératif auto-immun [32]. Ancienne nomenclature

Nouvelle nomenclature

Gène

Définition

SLPAI Type 0

SLPAI-FAS

FAS

Critères diagnostiques du SLPAI et mutations germinales à l’état homozygote de FAS

SLPAI Type Ia

SLPAI-FAS

FAS

Critères diagnostiques du SLPAI et mutations germinales à l’état hétérozygote de FAS

SLPAI Type Im

SLPAI-FASs

FAS

Critères diagnostiques du SLPAI et mutations somatiques de FAS

SLPAI Type Ib

SLPAI-FASLG

FASLG

Critères diagnostiques du SLPAI et mutations germinales de FAS-ligand

SLPAI Type IIa

SLPAI-CASP10

CASP10

Critères diagnostiques du SLPAI et mutations germinales de caspase-10

SLPAI Type III

SLPAI-u

Inconnu

Critères diagnostiques du SLPAI ; pas de mutation mis en évidence au sein des gènes de FAS, FAS-ligand et caspase 10

SLPAI : syndrome lymphoprolifératif auto-immun ; CASP : caspase ; FASLG : FAS-ligand.

Tableau 2 Classification révisée des désordres de type syndrome lymphoprolifératif auto-immun [32]. Ancienne nomenclature

Nouvelle nomenclature

Gène

Définition

SLPAI Type IIB

CEDS

CASP8

Patients présentant des adénopathies et/ou une splénomégalie, une élévation modérée des lymphocytes T DN, des infections récurrentes et des mutations germinales de caspase-8

SLPAI Type IV

RALD

NRAS

Patients présentant des signes d’auto-immunité, des adénopathies et/ou une splénomégalie, un chiffre normal ou élevé de lymphocytes T DN et des mutations somatiques de NRAS Patients présentant des signes d’auto-immunité, des adénopathies et/ou une splénomégalie, un chiffre normal de lymphocytes T DN et des mutations somatiques de KRAS

KRAS

DALD

DALD

Inconnu

Patients présentant des signes d’auto-immunité, des adénopathies et/ou une splénomégalie, un chiffre normal de lymphocytes T DN et un défaut d’apoptose induite par FAS in vitro

XLP1

XLP1

SH2D1A

Patients présentant une infection gravissime au virus Epstein-Barr, une hypo-gammaglobulinémie, ou un lymphome

SLPAI : syndrome lymphoprolifératif auto-immun ; CEDS : caspase-eight deficiency state ; RALD : RAS-associated autoimmune leukoproliferative disease ; DALD : Dianzini autoimmune lymphoproliferative disease ; XLP1 : X-linked lymphoproliferative syndrome 1 ; DN : double-négatifs (lymphocytes T).

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Tableau 3 Critères diagnostiques révisés du syndrome lymphoprolifératif auto-immun [32]. Critères obligatoires Splénomégalie et/ou adénopathie(s) persistante(s) (> 6 mois), non infectieuse et non tumorale Augmentation des lymphocytes T double-négatifs CD3+ TCR ␣␤+ CD4- CD8− (> ou égale à 1,5 % des lymphocytes totaux ou 2,5 % des lymphocytes T) chez un patient ayant un taux de lymphocytes normal ou élevé Critères accessoires Primaire Défaut d’apoptose des lymphocytes (par deux méthodes différentes) Mutation somatique ou germinale des gènes FAS, FAS-ligand ou Caspase-10 Secondaire Élévation de la concentration plasmatique de : FAS-ligand soluble (> 200 pg/mL) ou IL-10 (> 20 pg/mL) ou vitamine B12 (> 1500 ng/mL) ou IL-18 (> 500 pg/mL) Anomalies immuno-histochimiques typiques (anatomopathologiste expérimenté) Cytopénies auto-immunes (anémie hémolytique, thrombopénie ou neutropénie) et élévation des IgG (polyclonale) Histoire familiale de lymphoprolifération non infectieuse et non tumorale avec ou sans auto-immunité Diagnostic de syndrome auto-immun lymphoprolifératif : (1) défini : critères obligatoires plus un critère accessoire primaire ; (2) probable : critères obligatoires plus un critère accessoire secondaire.

auto-immunes au cours de ce syndrome. L’intérêt de cette recherche au cours des syndromes d’Evans de l’adulte reste à déterminer. Les cytopénies auto-immunes peuvent être asymptomatiques ou pauci-symptomatiques et identifiées par un test de Coombs direct ou des stigmates d’hémolyse, ou sévères et nécessiter alors l’emploi de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs. Un recours aux immunosuppresseurs a été nécessaire chez 42 des 55 patients présentant des manifestations auto-immunes dans la cohorte franc¸aise récemment rapportée par Neven et al. [34]. Alors que les manifestations lymphoprolifératives du SLPAI s’améliorent avec l’âge chez la plupart de ces patients, les cytopénies auto-immunes demeurent actives dans plus de la moitié des cas (56 %) [34]. À ce jour, il n’a pas été décrit de mutations préférentiellement associées aux manifestations auto-immunes du SLPAI.

3.2. Traitement Le traitement des cytopénies auto-immunes associées au SLPAI diffère de celui des formes idiopathiques, bien que les patients répondent habituellement aux thérapeutiques immunosuppressives dont les corticoïdes [40,41]. Les expériences de l’efficacité des IgIV sont divergentes puisque Bleesing et al. ne rapportent pas d’effet alors que Rao et Oliveira conseillent cette thérapeutique pour les formes sévères d’AHAI [25,40]. La splénectomie doit être évitée car les patients ont un risque plus important d’infection pneumococcique après splénectomie, cela malgré la vaccination et une antibioprophylaxie adaptées [42]. À titre d’exemple, neuf (30 %) parmi les 30 patients splénectomisés dans la cohorte franc¸aise ont présenté une infection bactérienne sévère responsable de quatre décès (13,3 %). L’immunosuppresseur le plus étudié au cours du SLPAI est le mycophénolate mofétil (MMF, Cellcept® ). Le MMF inactive l’inositol monophosphate, une enzyme clé de la synthèse des purines, ce qui induit une inhibition de la prolifération lymphocytaire T et B. Quatre-vingt pour cent des patients traités par MMF, pour une AHAI ou PTI réfractaires au cours du SLPAI, présentent une amélioration de leurs cytopénies auto-immunes [43,44]. Le MMF est généralement bien toléré (diarrhée et cytopénie réversibles) mais de nombreux patients ont seulement une réponse partielle à cette thérapeutique. Le sirolimus est un inhibiteur de mTOR qui a été largement utilisé au cours du SLPAI. Cette molécule utilisée

principalement dans les transplantations d’organes apparaît potentiellement intéressante pour plusieurs raisons : • les inhibiteurs de mTOR induisent la mort cellulaire et l’apoptose des lymphocytes anormaux ; • les inhibiteurs de mTOR, contrairement aux autres immunosuppresseurs, augmentent les lymphocytes T régulateurs ; • ils sont globalement bien tolérés. Plusieurs études ont montré l’intérêt de cette molécule chez des enfants qui présentent des cytopénies auto-immunes sévères ou réfractaires aux immunosuppresseurs dont le MMF [45,46]. Cette molécule contrairement au MMF, au tacrolimus et à la ciclosporine possède un effet anti-tumoral. Cela apparaît hypothétiquement avantageux chez des patients qui sont à risque de développer une pathologie tumorale : lymphome (10–20 %), mais aussi à un moindre degré une leucémie ou un carcinome [47]. Des succès anecdotiques ont été décrits avec d’autres immunosuppresseurs ou cytotoxiques incluant la ciclosporine, la vincristine, la mercaptopurine et le méthotrexate. Ils sont considérés comme un traitement de troisième ligne [41]. Le rituximab a montré son efficacité au cours des cytopénies auto-immunes idiopathiques ou associées aux hémopathies lymphoïdes et au lupus systémique. Cette thérapeutique, bien qu’efficace chez sept des neuf patients traités pour un PTI, est associée au cours du SLPAI à un risque important d’hypo-gammaglobulinémie et de neutropénie [48]. Elle doit être réservée, au même titre que la splénectomie, aux formes résistantes à toutes thérapeutiques.

4. Conclusions Le DICV et le SLPAI sont fréquemment responsables de cytopénies auto-immunes, en premier lieu de PTI et d’AHAI. Au cours du DICV, les cytopénies auto-immunes précèdent souvent ou sont contemporaines du diagnostic du déficit immunitaire ; cela justifie la pratique d’une électrophorèse des protéines sanguines lors du diagnostic de toute cytopénie auto-immune. Le phénotype de ces DICV est particulier avec moins de complications infectieuses et plus de manifestations auto-immunes, de granulomatoses et de lymphomes. Le SLPAI est une pathologie de l’enfant, mais probablement sous-estimée chez l’adulte. Le diagnostic doit être évoqué devant une cytopénie auto-immune associée à un syndrome lymphoprolifératif en l’absence de cause tumorale ou auto-immune, ou devant un syndrome d’Evans inexpliqué de l’adulte jeune. Le diagnostic repose en premier lieu sur le phénotypage lymphocytaire T à la recherche d’une augmentation de la proportion des lymphocytes CD3+ TCR ␣␤+ CD4− CD8− . Des études plus récentes montrent l’existence d’un continuum entre ces deux pathologies avec des patients présentant des phénotypes communs [49]. La reconnaissance de ces pathologies est importante en raison des conséquences thérapeutiques. Les principes du traitement initial des cytopénies auto-immunes associées au DICV sont identiques à ceux des cytopénies idiopathiques. Le rituximab et la splénectomie utilisés dans les cytopénies chroniques ou réfractaires sont associés au cours du DICV à un risque particulièrement important de complications infectieuses qui doit les faire considérer comme des thérapeutiques de recours. Les IgIV à dose substitutive n’ont pas d’impact sur l’évolution des cytopénies auto-immunes. Le traitement initial des cytopénies auto-immunes associées au SLPAI repose sur la corticothérapie. Les immunosuppresseurs tels que le mycophénolate mofétil ou le sirolimus sont proposés en cas d’échec ou d’intolérance. Comme au cours du DICV, le rituximab et la splénectomie qui sont associés à un sur-risque infectieux sont à éviter au cours du SLPAI.

P. Sève et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 148–153

La meilleure connaissance des mécanismes à l’origine de ces manifestations auto-immunes au cours des DIP nous éclaire sur le fonctionnement du système immunitaire, des autres pathologies auto-immunes et ouvre des perspectives thérapeutiques qui dépassent le simple cadre des DIP. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies (PIDs) presenting with cytopenias. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:139–43. [2] Dupuis-Girod S, Medioni J, Haddad E, Quartier P, Cavazzana-Calvo M, Le Deist F, et al. Autoimmunity in Wiskott-Aldrich syndrome: risk factors, clinical features, and outcome in a single-center cohort of 55 patients. Pediatrics 2003;111:622–7. [3] Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, et al. The Xlinked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore) 2003;82:373–84. [4] Tarr PE, Sneller MC, Mechanic LJ, Economides A, Eger CM, Strober W, et al. Infections in patients with immunodeficiency with thymoma (Good syndrome). Report of 5 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2001;80:123–33. [5] Zonios DI, Falloon J, Bennett JE, Shaw PA, Chaitt D, Baseler MW, et al. Idiopathic CD4+ lymphocytopenia: natural history and prognostic factors. Blood 2008;112:287–94. [6] Bussone G, Mouthon L. Autoimmune manifestations in primary immune deficiencies. Autoimmun Rev 2009;8:332–6. [7] Lopes-da-Silva S, Rizzo LV. Autoimmunity in common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2008;28:S46–55. [8] Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999;93:190–7. [9] Mouillot G, Carmagnat M, Gerard L, Garnier JL, Fieschi C, Vince N, et al. B-cell and T-cell phenotypes in CVID patients correlate with the clinical phenotype of the disease. J Clin Immunol 2010;30:746–55. [10] Boileau J, Mouillot G, Gerard L, e Carmagnat M, Rabian C, Oksenhendler E, et al. Autoimmunity in common variable immunodeficiency: correlation with lymphocyte phenotype in the French DEFI study. J Autoimmun 2011;36:25–32. [11] Zhang L, Radigan L, Salzer U, Behrens TW, Grimbacher B, Diaz G, et al. Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutations in common variable immunodeficiency: clinical and immunologic outcomes in heterozygotes. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1178–85. [12] Orange JS, Glessner JT, Resnick E, Sullivan KE, Lucas M, Ferry B, et al. Genome-wide association identifies diverse causes of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1360–7 [e6]. [13] Michel M, Chanet V, Galicier L, Ruivard M, Levy Y, Hermine O, et al. Autoimmune thrombocytopenic purpura and common variable immunodeficiency: analysis of 21 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2004;83:254–63. [14] Pavic M, Seve P, Malcus C, Sarrot-Reynault F, Peyramond D, Debourdeau P, et al. Common variable immunodeficiency with autoimmune manifestations: study of nine cases; interest of a peripheral B-cell compartment analysis in seven patients. Rev Med Interne 2005;26:95–102. [15] Seve P, Bourdillon L, Sarrot-Reynauld F, Ruivard M, Jaussaud R, Bouhour D, et al. Autoimmune hemolytic anemia and common variable immunodeficiency: a case-control study of 18 patients. Medicine (Baltimore) 2008;87:177–84. [16] Michel M, Chanet V, Dechartres A, Morin AS, Piette JC, Cirasino L, et al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood 2009;114:3167–72. [17] Wang J, Cunningham-Rundles C. Treatment and outcome of autoimmune hematologic disease in common variable immunodeficiency (CVID). J Autoimmun 2005;25:57–62. [18] Seve P, Philippe P, Dufour JF, Broussolle C, Michel M. Autoimmune hemolytic anemia: classification and therapeutic approaches. Expert Rev Hematol 2008;1:189–204. [19] Santé HAS. Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) ALD no 2 Purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adulte. 2009. [20] Al-Ahmad M, Al-Rasheed M, Al-Muhani A. Successful use of rituximab in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura in a patient with common variable immunodeficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20:259–62. [21] Kim JJ, Thrasher AJ, Jones AM, Davies EG, Cale CM. Rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in children with immune deficiency. Br J Haematol 2007;138:94–6. [22] Wakim M, Shah A, Arndt PA, Garratty G, Weinberg K, Hofstra T, et al. Successful anti-CD20 monoclonal antibody treatment of severe autoimmune hemolytic anemia due to warm reactive IgM autoantibody in a child with common variable immunodeficiency. Am J Hematol 2004;76:152–5.

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