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Prévention des lésions anales à papillomavirus humain à l’heure du dépistage et de la vaccination
Gastroentérologie Clinique et Biologique (2008) 32, 942—945 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
ÉDITORIAL
Prévention des lésions anales à papillomavirus humain à l’heure du dépistage et de la vaccination Prevention of anal lesions due to human papillomavirus at the time of screening and vaccination
Les papillomavirus humains (PVH) sont des virus à ADN circulaire double brin qui possèdent un tropisme particulier pour les épithéliums malpighiens. Les virus dits « à bas risque » sont à l’origine des lésions condylomateuses et les virus « à haut risque » sont associés aux cancers et aux dysplasies ou néoplasies intraépithéliales, principalement du col utérin, de l’anus et de l’oropharynx ; le génome de ces PVH s’intégrant alors à l’ADN chromosomique. Une quarantaine de génotypes de PVH peuvent infecter les muqueuses génitales et anales. Les PVH 6 et 11, parfois associés aux génotypes 42, 43 et 44, sont retrouvés dans plus de 90 % des cas de condylomes génitaux, alors que les virus à haut risque ne seraient à l’origine que de 10 % des lésions [1]. Parallèlement, des séquences d’ADN de PVH, majoritairement les génotypes 16 et 18, sont trouvées dans 99 % des cas de cancer invasif du col de l’utérus à travers le monde et dans 80 % des lésions précancéreuses à haut risque du col (lésions cervicales de néoplasie intraépithéliale de haut grade [CIN 2 et 3]). Les PVH à haut risque, génotypes 16, 18, 45 et 56 et à un moindre degré les génotypes 31, 33, 35, 39, 52, 58, 59, 66 et 51 dits « à risque intermédiaire » sont donc considérés comme des virus oncogènes et 90 % des cancers de l’anus leurs sont attribuables, dont 80 % ne seraient dus qu’aux seuls génotypes 16 et 18 [2]. Par ailleurs, l’incidence globale moyenne en population générale du carcinome épidermoïde de l’anus, qui est de 1/100 000 habitants, augmente régulièrement depuis 50 ans à la fois chez l’homme et chez la femme. Cette augmentation du taux d’incidence, qui est de 3 % par an sur la côte est des États-Unis d’Amérique, concerne également les populations européennes, en particulier celles qui sont
infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [3]. L’efficacité de la cytologie cervicale dans la diminution de la mortalité par cancer du col a fait proposer la cytologie anale comme outil de dépistage des lésions anales précancéreuses [4]. Le frottis anal est réalisé selon des techniques comparables [5] et les lésions cytologiques sont classées en fonction des atypies cellulaires selon le système de Bethesda modifié [6] en lésions de bas grade (low-grade squamous intraepithelial lesion [LSIL]), lésions de haut grade (highgrade squamous intraepithelial lesion [HSIL]) ou lésions de signification indéterminée (atypical squamous cell of undetermined significance [ASCUS]) quand les lésions ne remplissent pas tous les critères diagnostiques de lésions de bas grade ou de haut grade. Si le frottis est anormal, une anuscopie de haute résolution et des biopsies orientées doivent être effectuées. L’anuscopie de haute résolution se pratique à l’aide d’un système de vision grossissant, du type colposcope, après l’application d’une solution à 3 ou 5 % d’acide acétique en raison de l’acidophilie des lésions liées aux PVH. En revanche, si le frottis est normal, il sera répété un à deux ans plus tard selon que la population concernée est à risque bas, intermédiaire ou élevé. Selon les études, l’incidence des lésions intraépithéliales, évaluée par cytologie anale et confirmée par des biopsies orientées par l’anuscopie de haute résolution, varie de 14 à 28 % chez l’homosexuel masculin non infecté par le VIH et de 41 à 97 % chez l’homosexuel masculin infecté par le VIH [7]. Cette incidence augmente avec la durée du suivi, puisqu’un tiers des hommes homo- ou bisexuel ayant une cytologie normale et la moitié de ceux ayant une cytologie
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Éditorial initiale anormale développent des lésions de haut grade après un suivi moyen de quatre ans [8]. D’autres études ont évalué la proportion de dysplasie anale à 26 % chez les femmes infectées par le VIH et à 34 % chez les hommes hétérosexuels infectés par le VIH [9,10]. En France, la prévalence des frottis anormaux (ASCUS compris) a été évaluée à 56 % dans une série parisienne de 117 patients infectés par le VIH. Elle était plus élevée chez les homosexuels masculins que chez les toxicomanes mais, de manière surprenante, la proportion des lésions de haut grade était la même dans les deux groupes et un antécédent de condylome anal n’était pas prédictif d’une cytologie anormale [10]. Peu d’études ont évalué la fréquence des frottis anormaux dans d’autres populations. La fréquence des néoplasies anales intraépithéliales (anal intraepithelial neoplasia [AIN]) a été évaluée à 20 % en histologie chez les transplantés rénaux [11]. Nous ne disposons d’aucune donnée de cytologie anale dans d’autres groupes à risque, notamment chez les femmes atteintes de CIN. En revanche, la prévalence anale du PVH a été évaluée par hybrid capture à 35 % (dont 22 % de PVH à haut risque avec 12 % d’association de PVH à haut et bas risques) chez des femmes ayant une CIN de haut grade [12]. De fait, la fréquence des frottis anormaux est également élevée dans une population peu sélectionnée. En effet, nous avons évalué la prévalence des frottis anormaux à 22 % chez plus de 200 patients parisiens consultant dans notre centre pour des symptômes anorectaux [13]. La prévalence des lésions de bas grade (LSIL) était de 19 % chez les hommes séropositifs pour le VIH et de 15 % en cas d’antécédent de condylomes. Nous avons identifié trois facteurs de risque de frottis anormaux : un antécédent de condylome anal, la séropositivité pour le VIH et le tabac avec des odds ratios (OR) respectifs de 4,9 [2,1—11,5], 4,0 [1,6—9,9] et 2,1 [1,1—11,5]. Un bon outil de dépistage doit associer une grande accessibilité, une réalisation facile, une bonne acceptabilité, de bonnes sensibilité et spécificité, un coût acceptable, une morbidité faible et surtout permettre de détecter la maladie à un stade auquel il existe un traitement efficace, notamment en termes de survie. La cytologie anale remplit plusieurs de ces conditions. Il s’agit d’un examen facile à réaliser, indolore et bien accepté. La réalisation du frottis par le patient lui-même a également été proposée avec une qualité similaire des frottis [14,15]. La corrélation entre le grade cytologique et le diagnostic histologique est bonne, mais encore imparfaite. La sensibilité et la spécificité du frottis pour l’identification des lésions intraépithéliales varient respectivement de 34 à 93 % et de 32 à 59 % [7]. La répétition du frottis à deux ans d’intervalle permet d’augmenter ces performances. Cependant le Gold Standard utilisé, l’anuscopie de haute résolution avec, au besoin, des biopsies dirigées, n’est pas parfait car cette technique, qui nécessite un apprentissage, est en fait très opérateur-dépendante et peut ne pas déceler de petites zones mal visibles d’AIN [16,17]. Par ailleurs, les valeurs prédictives positives (41 à 86 %) et négatives (33 à 66 %) n’ont été évaluées que dans de petites populations sélectionnées dans des centres de référence. Elles doivent être étudiées dans des populations plus larges dans lesquelles la prévalence des lésions est très probablement différente. Le coût d’un frottis anal est équivalent à celui d’un frottis cervical. Il nécessite l’achat de matériel de prélèvement et d’un
943 milieu de conservation adéquat, l’acheminement au laboratoire et la préparation du matériel en monocouche avant la lecture par le cytopathologiste. Des automates peuvent éventuellement être utilisés. Le rapport coût/efficacité du dépistage par frottis n’a été évalué que dans une seule étude de modélisation qui comparait le dépistage annuel par frottis versus l’absence de dépistage chez des homosexuels masculins infectés par le VIH [18]. Ce rapport coût/efficacité était analogue à celui d’autres procédures de dépistage comme celle du cancer colorectal en population générale ou de la prophylaxie de la pneumocystose pulmonaire par triméthoprime-sulfaméthoxazole en dessous d’un seuil de 200 CD4+ par millilitre chez les patients infectés par le VIH [7,18]. Pour toutes ces raisons, certains auteurs préconisent déjà un dépistage par cytologie anale dans les populations à risque élevé : les homosexuels masculins et les patients infectés par le VIH [4,7,18]. Cependant, certaines données manquent avant de recommander le dépistage par frottis en routine : la compliance au dépistage est indispensable ainsi que l’évaluation dans des populations à risque probablement intermédiaire (femmes ayant un antécédent de CIN, patients transplantés sous immunosuppresseurs. . .). Enfin, il faut pouvoir disposer d’un traitement efficace et non délétère des lésions intraépithéliales, en particulier de haut grade, et surtout il reste à démontrer que le dépistage et le traitement précoce des lésions précancéreuses permettent de diminuer la mortalité par cancer de l’anus dans toutes les populations concernées. Parallèlement, deux vaccins contre les PVH ont été mis sur la marché : l’un bivalent (Cervarix® de GlaxoSmithKline) contre les PVH 16 et 18, l’autre quadrivalent (Gardasil® de Merck) contre les PVH 16, 18, 6 et 11. Plusieurs études chez des jeunes femmes ont montré pour ces deux vaccins une efficacité de 100 % dans la prévention des dysplasies de haut grade du col (CIN 2 et 3) et également une efficacité de 100 % dans la prévention des lésions condylomateuses et des dysplasies vulvaires pour le vaccin quadrivalent [19,20]. Aucune étude n’a jusqu’à présent été publiée dans la prévention des dysplasies de haut grade et, a fortiori, des cancers de l’anus. Ces vaccins ont rec ¸u l’autorisation d’utilisation aux États-Unis d’Amérique et dans plusieurs pays de la communauté européenne, dans des indications similaires à celles de la Société américaine du cancer, c’est-à-dire uniquement chez les filles avant les premiers rapports ou à défaut dans l’année suivant les premiers rapports sexuels. Aucune mention n’est faite concernant la problématique de la prévention des lésions anales mais l’extrapolation des résultats obtenus dans la prévention des lésions de dysplasie du col aux lésions anales semble légitime compte tenu de l’implication des PVH 16 et 18 dans ces pathologies et compte tenu de leurs similitudes en termes d’épidémiologie et d’histoire naturelle. Il est donc probable, qu’à terme, la vaccination contre les PVH 16 et 18 (associée ou non à la vaccination contre le PVH 6 et 11) puisse diminuer la prévalence des dysplasies et des cancers de l’anus. Cependant, malgré sa remarquable efficacité à court terme, l’efficacité à long terme de la vaccination n’est pas connue, la plus longue durée de suivi rapportée étant de cinq ans [20,21]. Les essais de phase II et III montrent des taux d’anticorps persistants à 60 mois après une troisième injection, ce qui laisse présager une bonne efficacité à long terme, mais des vaccinations de rappel seront peut-être nécessaires. En outre,
944 les PVH 16 et 18 ne sont pas les seuls génotypes oncogènes. Si l’immunité humorale induite par la vaccination paraît être spécifique de chaque génotype, des études plus fines suggèrent l’existence d’immunités croisées qui induisent probablement une protection partielle contre les génotypes 31 et 45 [2]. Des vaccins polyvalents pourraient donc être développés afin de mieux couvrir la totalité des PVH oncogènes et par conséquent diminuer encore l’incidence du cancer de l’anus. La question importante est de savoir qui et quand vacciner ? Ces vaccins étant prophylactiques, et non thérapeutiques, il est important de vacciner comme cela est préconisé avant l’exposition aux PVH, donc avant les premiers rapports sexuels [22]. L’immunogénicité est meilleure avant la puberté avec, chez les filles, des taux d’anticorps après vaccination plus élevés entre neuf et dix ans qu’entre 13 et 15 ans, eux-mêmes plus élevés qu’entre 16 et 23 ans [2]. Il faut donc vacciner tôt pour avoir une bonne réponse humorale, mais pas trop tôt pour avoir encore des taux d’anticorps protecteurs à l’âge des premiers rapports qui est, en France, de 17 ans chez la fille. Les études de coût/efficacité ont exclu les garc ¸ons de la vaccination antiPVH arguant que, dans une population hétérosexuelle, le gain de la vaccination des hommes sur la réduction du cancer du col utérin n’était pas suffisamment important [23]. Toutefois, aucune étude n’a été effectuée chez l’homme homosexuel qui est pourtant particulièrement à risque de dysplasies et de carcinomes de l’anus, comme des lésions intraépithéliales du pénis [24]. Il est clair que cette population devrait également être protégée avant des rapports contaminants. La question de la vaccination des jeunes garc ¸ons ne peut donc être éludée, comme elle l’est actuellement, dans la stratégie vaccinale si l’on souhaite vraiment réduire la prévalence du cancer de l’anus. En conclusion, si l’on veut espérer une forte diminution de la prévalence du cancer de l’anus, il faut affiner les politiques de dépistage des lésions précancéreuses, évaluer des traitements qui permettent de modifier réellement l’histoire naturelle de ces lésions et se poser dès maintenant la question d’une extension de la vaccination à l’homme pour protéger la population homosexuelle masculine, tout particulièrement celle co-infectée par le VIH en raison de la prévalence très élevée du cancer de l’anus dans cette population.
Conflits d’intérêt Aucun.
Références [1] Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006;24(Suppl. 3):S42—51. [2] Stanley M. Prophylactic HPV vaccines: prospects for eliminating anogenital cancer. Br J Cancer 2007;96:1320—3. [3] Gervaz P, Hirschel B, Morel P. Molecular biology of squamous cell carcinoma of the anus. Br J Surg 2006;93:531—8. [4] Friedlander MA, Stier E, Lin O. Anorectal cytology as a screening tool for anal squamous lesions: cytologic, anoscopic and histologic correlation. Cancer 2004;102:19—26.
Éditorial [5] Arain S, Walts AE, Thomas P, Bose S. The anal pap smear: cytomorphology of squamous intraepithelial lesions. Cytojournal 2005;2:4. [6] Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O’Connor D, Prey M, et al. The 2001 Bethesda system: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2140—1. [7] Chiao EY, Giordano TP, Palefsky JM, Tyring S, El Serag H. Screening HIV-infected individuals for anal cancer precursor lesions: a systematic review. Clin Infect Dis 2006;43:223—33. [8] Palefsky JM, Holly E, Ralston MR, Jay N, Berry JM, Darragh TM. High incidence of anal high-grade squamous intraepithelial lesions among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men. AIDS 1998;12:495—503. [9] Holly EA, Ralston ML, Darrahg TM, Greenblatt RM, Jay N, Palefsky JM. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women. J Natl Cancer Inst 2001;93:843—9. [10] Piketty C, Darragh TM, Da Costa M, Bruneval P, Heard I, Kazatchkine MD, et al. High prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cancer precursors among HIV-infected persons in the absence of anal intercourse. Ann Intern Med 2003;138:453—9. [11] Roka S, Rasoul-Rockenschaub S, Roka J, Kirnbauer R, Mühlbacher F, Salat A. Prevalence of anal HPV infection in solid-organ transplant patients prior to immunosuppression. Transpl Int 2004;17:366—9. [12] Veo CA, Saad SS, Nicolau SM, Melani AG, Denadai MV. Study on the prevalence of human papillomavirus in the anal canal of women with cervical intraepithelial neoplasia grade III. Eur J Obstet Gynecol 2008;140:103—7. [13] Etienney I, Vuong S, Daniel F, Mory B, Taouk M, Sultan S, et al. Prevalence of anal cytologic abnormalities in a french referral population: a prospective study with special emphasis on HIV, HPV, and smoking. Dis Colon Rectum 2008;51:67—72. [14] Cranston RD, Darragh TM, Holly EA, Jay N, Berry JM, Da Costa M, et al. Self-collected versus clinician-collected anal cytology specimens to diagnose anal intraepithelial neoplasia in HIVpositive men. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;36:915—20. [15] Lampinen TM, Miller ML, Chan K, Anema A, van Niekerk D, Schilder AJ, et al. Randomized clinical evaluation of self-screening for anal cancer precursors in men who have sex with men. Cytojournal 2006;3:4. [16] Fox PA, Seet JE, Stebbing J, Francis N, Barton SE, Strauss S, et al. The value of anal cytology and human papillomavirus typing in the detection of anal intraepithelial neoplasia: a review of cases from an anoscopy clinic. Sex Transm Infect 2005;81:142—6. [17] Vadjic CM, Anderson JS, Hillman RJ, Medley G, Grulich AE. Blind sampling is superior to anoscope-guided sampling for screening for anal intraepithelial neoplasia. Sex Transm Infect 2005;81:415—8. [18] Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Welton ML, Palefsky JM. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions in homosexual and bisexual HIV-positive men. JAMA 1999;281:1822—9. [19] Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particules vaccine against human papilloma types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1247—55. [20] Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, et al. High-sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through five years of follow-up. Br J Cancer 2006;95:1459—66. [21] Cutts FT, Franceschi S, Goldie S, Castellsague X, de Sanjose S, Garnett G, et al. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review. Bull World Health Organ 2007;85:719—26.
Éditorial [22] Saslow D, Castle PE, Cox JT, Davey DD, Einstein MH, Ferris DG, et al. American Cancer Society Guideline for human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin 2007;57:7—28. [23] Garnett GP, Kim JJ, French K, Goldie SJ. Chapter 21: Modelling the impact of HPV vaccines on cervical cancer and screening programmes. Vaccine 2006;24(Suppl. 3):S178— 86. [24] Kreuter A, Brockmeyer NH, Weissenborn SJ, Gambichler T, Stücker M, Altmeyer P, et al. Penile intraepithelial neoplasia is frequent in HIV-positive men with anal dysplasia. J Invest Dermatol 2008;128:2316—24.
945 I. Etienney ∗ P. Bauer Proctologie médico-interventionnelle, centre hospitalier Diaconesses-Croix—Saint-Simon, site Reuilly, 18, rue du Sergent-Bauchat, 75012 Paris, France ∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Etienney). Disponible sur Internet le 15 octobre 2008
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Les papillomavirus humains (PVH) sont des virus à ADN circulaire double brin qui possèdent un tropisme particulier pour les épithéliums malpighiens. Les virus dits « à bas risque » sont à l’origine des lésions condylomateuses et les virus « à haut risque » sont associés aux cancers et aux dysplasies ou néoplasies intraépithéliales, principalement du col utérin, de l’anus et de l’oropharynx ; le génome de ces PVH s’intégrant alors à l’ADN chromosomique. Une quarantaine de génotypes de PVH peuvent infecter les muqueuses génitales et anales. Les PVH 6 et 11, parfois associés aux génotypes 42, 43 et 44, sont retrouvés dans plus de 90 % des cas de condylomes génitaux, alors que les virus à haut risque ne seraient à l’origine que de 10 % des lésions [1]. Parallèlement, des séquences d’ADN de PVH, majoritairement les génotypes 16 et 18, sont trouvées dans 99 % des cas de cancer invasif du col de l’utérus à travers le monde et dans 80 % des lésions précancéreuses à haut risque du col (lésions cervicales de néoplasie intraépithéliale de haut grade [CIN 2 et 3]). Les PVH à haut risque, génotypes 16, 18, 45 et 56 et à un moindre degré les génotypes 31, 33, 35, 39, 52, 58, 59, 66 et 51 dits « à risque intermédiaire » sont donc considérés comme des virus oncogènes et 90 % des cancers de l’anus leurs sont attribuables, dont 80 % ne seraient dus qu’aux seuls génotypes 16 et 18 [2]. Par ailleurs, l’incidence globale moyenne en population générale du carcinome épidermoïde de l’anus, qui est de 1/100 000 habitants, augmente régulièrement depuis 50 ans à la fois chez l’homme et chez la femme. Cette augmentation du taux d’incidence, qui est de 3 % par an sur la côte est des États-Unis d’Amérique, concerne également les populations européennes, en particulier celles qui sont
infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [3]. L’efficacité de la cytologie cervicale dans la diminution de la mortalité par cancer du col a fait proposer la cytologie anale comme outil de dépistage des lésions anales précancéreuses [4]. Le frottis anal est réalisé selon des techniques comparables [5] et les lésions cytologiques sont classées en fonction des atypies cellulaires selon le système de Bethesda modifié [6] en lésions de bas grade (low-grade squamous intraepithelial lesion [LSIL]), lésions de haut grade (highgrade squamous intraepithelial lesion [HSIL]) ou lésions de signification indéterminée (atypical squamous cell of undetermined significance [ASCUS]) quand les lésions ne remplissent pas tous les critères diagnostiques de lésions de bas grade ou de haut grade. Si le frottis est anormal, une anuscopie de haute résolution et des biopsies orientées doivent être effectuées. L’anuscopie de haute résolution se pratique à l’aide d’un système de vision grossissant, du type colposcope, après l’application d’une solution à 3 ou 5 % d’acide acétique en raison de l’acidophilie des lésions liées aux PVH. En revanche, si le frottis est normal, il sera répété un à deux ans plus tard selon que la population concernée est à risque bas, intermédiaire ou élevé. Selon les études, l’incidence des lésions intraépithéliales, évaluée par cytologie anale et confirmée par des biopsies orientées par l’anuscopie de haute résolution, varie de 14 à 28 % chez l’homosexuel masculin non infecté par le VIH et de 41 à 97 % chez l’homosexuel masculin infecté par le VIH [7]. Cette incidence augmente avec la durée du suivi, puisqu’un tiers des hommes homo- ou bisexuel ayant une cytologie normale et la moitié de ceux ayant une cytologie
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Éditorial initiale anormale développent des lésions de haut grade après un suivi moyen de quatre ans [8]. D’autres études ont évalué la proportion de dysplasie anale à 26 % chez les femmes infectées par le VIH et à 34 % chez les hommes hétérosexuels infectés par le VIH [9,10]. En France, la prévalence des frottis anormaux (ASCUS compris) a été évaluée à 56 % dans une série parisienne de 117 patients infectés par le VIH. Elle était plus élevée chez les homosexuels masculins que chez les toxicomanes mais, de manière surprenante, la proportion des lésions de haut grade était la même dans les deux groupes et un antécédent de condylome anal n’était pas prédictif d’une cytologie anormale [10]. Peu d’études ont évalué la fréquence des frottis anormaux dans d’autres populations. La fréquence des néoplasies anales intraépithéliales (anal intraepithelial neoplasia [AIN]) a été évaluée à 20 % en histologie chez les transplantés rénaux [11]. Nous ne disposons d’aucune donnée de cytologie anale dans d’autres groupes à risque, notamment chez les femmes atteintes de CIN. En revanche, la prévalence anale du PVH a été évaluée par hybrid capture à 35 % (dont 22 % de PVH à haut risque avec 12 % d’association de PVH à haut et bas risques) chez des femmes ayant une CIN de haut grade [12]. De fait, la fréquence des frottis anormaux est également élevée dans une population peu sélectionnée. En effet, nous avons évalué la prévalence des frottis anormaux à 22 % chez plus de 200 patients parisiens consultant dans notre centre pour des symptômes anorectaux [13]. La prévalence des lésions de bas grade (LSIL) était de 19 % chez les hommes séropositifs pour le VIH et de 15 % en cas d’antécédent de condylomes. Nous avons identifié trois facteurs de risque de frottis anormaux : un antécédent de condylome anal, la séropositivité pour le VIH et le tabac avec des odds ratios (OR) respectifs de 4,9 [2,1—11,5], 4,0 [1,6—9,9] et 2,1 [1,1—11,5]. Un bon outil de dépistage doit associer une grande accessibilité, une réalisation facile, une bonne acceptabilité, de bonnes sensibilité et spécificité, un coût acceptable, une morbidité faible et surtout permettre de détecter la maladie à un stade auquel il existe un traitement efficace, notamment en termes de survie. La cytologie anale remplit plusieurs de ces conditions. Il s’agit d’un examen facile à réaliser, indolore et bien accepté. La réalisation du frottis par le patient lui-même a également été proposée avec une qualité similaire des frottis [14,15]. La corrélation entre le grade cytologique et le diagnostic histologique est bonne, mais encore imparfaite. La sensibilité et la spécificité du frottis pour l’identification des lésions intraépithéliales varient respectivement de 34 à 93 % et de 32 à 59 % [7]. La répétition du frottis à deux ans d’intervalle permet d’augmenter ces performances. Cependant le Gold Standard utilisé, l’anuscopie de haute résolution avec, au besoin, des biopsies dirigées, n’est pas parfait car cette technique, qui nécessite un apprentissage, est en fait très opérateur-dépendante et peut ne pas déceler de petites zones mal visibles d’AIN [16,17]. Par ailleurs, les valeurs prédictives positives (41 à 86 %) et négatives (33 à 66 %) n’ont été évaluées que dans de petites populations sélectionnées dans des centres de référence. Elles doivent être étudiées dans des populations plus larges dans lesquelles la prévalence des lésions est très probablement différente. Le coût d’un frottis anal est équivalent à celui d’un frottis cervical. Il nécessite l’achat de matériel de prélèvement et d’un
943 milieu de conservation adéquat, l’acheminement au laboratoire et la préparation du matériel en monocouche avant la lecture par le cytopathologiste. Des automates peuvent éventuellement être utilisés. Le rapport coût/efficacité du dépistage par frottis n’a été évalué que dans une seule étude de modélisation qui comparait le dépistage annuel par frottis versus l’absence de dépistage chez des homosexuels masculins infectés par le VIH [18]. Ce rapport coût/efficacité était analogue à celui d’autres procédures de dépistage comme celle du cancer colorectal en population générale ou de la prophylaxie de la pneumocystose pulmonaire par triméthoprime-sulfaméthoxazole en dessous d’un seuil de 200 CD4+ par millilitre chez les patients infectés par le VIH [7,18]. Pour toutes ces raisons, certains auteurs préconisent déjà un dépistage par cytologie anale dans les populations à risque élevé : les homosexuels masculins et les patients infectés par le VIH [4,7,18]. Cependant, certaines données manquent avant de recommander le dépistage par frottis en routine : la compliance au dépistage est indispensable ainsi que l’évaluation dans des populations à risque probablement intermédiaire (femmes ayant un antécédent de CIN, patients transplantés sous immunosuppresseurs. . .). Enfin, il faut pouvoir disposer d’un traitement efficace et non délétère des lésions intraépithéliales, en particulier de haut grade, et surtout il reste à démontrer que le dépistage et le traitement précoce des lésions précancéreuses permettent de diminuer la mortalité par cancer de l’anus dans toutes les populations concernées. Parallèlement, deux vaccins contre les PVH ont été mis sur la marché : l’un bivalent (Cervarix® de GlaxoSmithKline) contre les PVH 16 et 18, l’autre quadrivalent (Gardasil® de Merck) contre les PVH 16, 18, 6 et 11. Plusieurs études chez des jeunes femmes ont montré pour ces deux vaccins une efficacité de 100 % dans la prévention des dysplasies de haut grade du col (CIN 2 et 3) et également une efficacité de 100 % dans la prévention des lésions condylomateuses et des dysplasies vulvaires pour le vaccin quadrivalent [19,20]. Aucune étude n’a jusqu’à présent été publiée dans la prévention des dysplasies de haut grade et, a fortiori, des cancers de l’anus. Ces vaccins ont rec ¸u l’autorisation d’utilisation aux États-Unis d’Amérique et dans plusieurs pays de la communauté européenne, dans des indications similaires à celles de la Société américaine du cancer, c’est-à-dire uniquement chez les filles avant les premiers rapports ou à défaut dans l’année suivant les premiers rapports sexuels. Aucune mention n’est faite concernant la problématique de la prévention des lésions anales mais l’extrapolation des résultats obtenus dans la prévention des lésions de dysplasie du col aux lésions anales semble légitime compte tenu de l’implication des PVH 16 et 18 dans ces pathologies et compte tenu de leurs similitudes en termes d’épidémiologie et d’histoire naturelle. Il est donc probable, qu’à terme, la vaccination contre les PVH 16 et 18 (associée ou non à la vaccination contre le PVH 6 et 11) puisse diminuer la prévalence des dysplasies et des cancers de l’anus. Cependant, malgré sa remarquable efficacité à court terme, l’efficacité à long terme de la vaccination n’est pas connue, la plus longue durée de suivi rapportée étant de cinq ans [20,21]. Les essais de phase II et III montrent des taux d’anticorps persistants à 60 mois après une troisième injection, ce qui laisse présager une bonne efficacité à long terme, mais des vaccinations de rappel seront peut-être nécessaires. En outre,
944 les PVH 16 et 18 ne sont pas les seuls génotypes oncogènes. Si l’immunité humorale induite par la vaccination paraît être spécifique de chaque génotype, des études plus fines suggèrent l’existence d’immunités croisées qui induisent probablement une protection partielle contre les génotypes 31 et 45 [2]. Des vaccins polyvalents pourraient donc être développés afin de mieux couvrir la totalité des PVH oncogènes et par conséquent diminuer encore l’incidence du cancer de l’anus. La question importante est de savoir qui et quand vacciner ? Ces vaccins étant prophylactiques, et non thérapeutiques, il est important de vacciner comme cela est préconisé avant l’exposition aux PVH, donc avant les premiers rapports sexuels [22]. L’immunogénicité est meilleure avant la puberté avec, chez les filles, des taux d’anticorps après vaccination plus élevés entre neuf et dix ans qu’entre 13 et 15 ans, eux-mêmes plus élevés qu’entre 16 et 23 ans [2]. Il faut donc vacciner tôt pour avoir une bonne réponse humorale, mais pas trop tôt pour avoir encore des taux d’anticorps protecteurs à l’âge des premiers rapports qui est, en France, de 17 ans chez la fille. Les études de coût/efficacité ont exclu les garc ¸ons de la vaccination antiPVH arguant que, dans une population hétérosexuelle, le gain de la vaccination des hommes sur la réduction du cancer du col utérin n’était pas suffisamment important [23]. Toutefois, aucune étude n’a été effectuée chez l’homme homosexuel qui est pourtant particulièrement à risque de dysplasies et de carcinomes de l’anus, comme des lésions intraépithéliales du pénis [24]. Il est clair que cette population devrait également être protégée avant des rapports contaminants. La question de la vaccination des jeunes garc ¸ons ne peut donc être éludée, comme elle l’est actuellement, dans la stratégie vaccinale si l’on souhaite vraiment réduire la prévalence du cancer de l’anus. En conclusion, si l’on veut espérer une forte diminution de la prévalence du cancer de l’anus, il faut affiner les politiques de dépistage des lésions précancéreuses, évaluer des traitements qui permettent de modifier réellement l’histoire naturelle de ces lésions et se poser dès maintenant la question d’une extension de la vaccination à l’homme pour protéger la population homosexuelle masculine, tout particulièrement celle co-infectée par le VIH en raison de la prévalence très élevée du cancer de l’anus dans cette population.
Conflits d’intérêt Aucun.
Références [1] Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006;24(Suppl. 3):S42—51. [2] Stanley M. Prophylactic HPV vaccines: prospects for eliminating anogenital cancer. Br J Cancer 2007;96:1320—3. [3] Gervaz P, Hirschel B, Morel P. Molecular biology of squamous cell carcinoma of the anus. Br J Surg 2006;93:531—8. [4] Friedlander MA, Stier E, Lin O. Anorectal cytology as a screening tool for anal squamous lesions: cytologic, anoscopic and histologic correlation. Cancer 2004;102:19—26.
Éditorial [5] Arain S, Walts AE, Thomas P, Bose S. The anal pap smear: cytomorphology of squamous intraepithelial lesions. Cytojournal 2005;2:4. [6] Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O’Connor D, Prey M, et al. The 2001 Bethesda system: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2140—1. [7] Chiao EY, Giordano TP, Palefsky JM, Tyring S, El Serag H. Screening HIV-infected individuals for anal cancer precursor lesions: a systematic review. Clin Infect Dis 2006;43:223—33. [8] Palefsky JM, Holly E, Ralston MR, Jay N, Berry JM, Darragh TM. High incidence of anal high-grade squamous intraepithelial lesions among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men. AIDS 1998;12:495—503. [9] Holly EA, Ralston ML, Darrahg TM, Greenblatt RM, Jay N, Palefsky JM. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women. J Natl Cancer Inst 2001;93:843—9. [10] Piketty C, Darragh TM, Da Costa M, Bruneval P, Heard I, Kazatchkine MD, et al. High prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cancer precursors among HIV-infected persons in the absence of anal intercourse. Ann Intern Med 2003;138:453—9. [11] Roka S, Rasoul-Rockenschaub S, Roka J, Kirnbauer R, Mühlbacher F, Salat A. Prevalence of anal HPV infection in solid-organ transplant patients prior to immunosuppression. Transpl Int 2004;17:366—9. [12] Veo CA, Saad SS, Nicolau SM, Melani AG, Denadai MV. Study on the prevalence of human papillomavirus in the anal canal of women with cervical intraepithelial neoplasia grade III. Eur J Obstet Gynecol 2008;140:103—7. [13] Etienney I, Vuong S, Daniel F, Mory B, Taouk M, Sultan S, et al. Prevalence of anal cytologic abnormalities in a french referral population: a prospective study with special emphasis on HIV, HPV, and smoking. Dis Colon Rectum 2008;51:67—72. [14] Cranston RD, Darragh TM, Holly EA, Jay N, Berry JM, Da Costa M, et al. Self-collected versus clinician-collected anal cytology specimens to diagnose anal intraepithelial neoplasia in HIVpositive men. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;36:915—20. [15] Lampinen TM, Miller ML, Chan K, Anema A, van Niekerk D, Schilder AJ, et al. Randomized clinical evaluation of self-screening for anal cancer precursors in men who have sex with men. Cytojournal 2006;3:4. [16] Fox PA, Seet JE, Stebbing J, Francis N, Barton SE, Strauss S, et al. The value of anal cytology and human papillomavirus typing in the detection of anal intraepithelial neoplasia: a review of cases from an anoscopy clinic. Sex Transm Infect 2005;81:142—6. [17] Vadjic CM, Anderson JS, Hillman RJ, Medley G, Grulich AE. Blind sampling is superior to anoscope-guided sampling for screening for anal intraepithelial neoplasia. Sex Transm Infect 2005;81:415—8. [18] Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Welton ML, Palefsky JM. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions in homosexual and bisexual HIV-positive men. JAMA 1999;281:1822—9. [19] Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particules vaccine against human papilloma types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1247—55. [20] Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, et al. High-sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through five years of follow-up. Br J Cancer 2006;95:1459—66. [21] Cutts FT, Franceschi S, Goldie S, Castellsague X, de Sanjose S, Garnett G, et al. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review. Bull World Health Organ 2007;85:719—26.
Éditorial [22] Saslow D, Castle PE, Cox JT, Davey DD, Einstein MH, Ferris DG, et al. American Cancer Society Guideline for human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin 2007;57:7—28. [23] Garnett GP, Kim JJ, French K, Goldie SJ. Chapter 21: Modelling the impact of HPV vaccines on cervical cancer and screening programmes. Vaccine 2006;24(Suppl. 3):S178— 86. [24] Kreuter A, Brockmeyer NH, Weissenborn SJ, Gambichler T, Stücker M, Altmeyer P, et al. Penile intraepithelial neoplasia is frequent in HIV-positive men with anal dysplasia. J Invest Dermatol 2008;128:2316—24.
945 I. Etienney ∗ P. Bauer Proctologie médico-interventionnelle, centre hospitalier Diaconesses-Croix—Saint-Simon, site Reuilly, 18, rue du Sergent-Bauchat, 75012 Paris, France ∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Etienney). Disponible sur Internet le 15 octobre 2008