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Publikationsbias in Abhängigkeit von der Art der Finanzierung bei klinischen Studien
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Schwerpunkt
Publikationsbias in Abhängigkeit von der Art der Finanzierung bei klinischen Studien Gisela Schott a,∗ , Henry Pachl a , Wolf-Dieter Ludwig a,b a Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) b Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie,
Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Zusammenfassung Als Publikationsbias bezeichnet man die verzerrte Datenlage in wissenschaftlichen Zeitschriften, die dadurch entsteht, dass Studien mit positiven und signifikanten Ergebnissen eine größere Chance haben, publiziert zu werden, als Studien mit negativen und nicht signifikanten Ergebnissen. Er hat bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien ein beträchtliches Ausmaß. Untersuchungsergebnisse zeigen, dass teilweise mehr als die Hälfte der Studien, die für die Zulassung eines Arzneimittels von pharmazeutischen Unternehmen durchgeführt werden, unveröffentlicht bleiben. Außerdem wurden in diesen Untersuchungen multiple Publikationen derselben Ergebnisse, das
selektive Publizieren von ausgewählten Daten einer Studie und das Zurückhalten von Daten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgezeigt. Unklar ist, ob sich die Wahrscheinlichkeit für eine Publikation bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien von nicht durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien unterscheidet. Auch zum Zusammenhang zwischen der Art der Finanzierung klinischer Studien und der Dauer bis zur Publikation der Ergebnisse liegen unterschiedliche Daten vor. Zum Wohl der Patienten müssen alle an klinischen Studien Beteiligte Verantwortung übernehmen und den Zugang zu allen Daten sicherstellen.
Schlüsselwörter: Publikationsbias, klinische Studie, Finanzierung, pharmazeutische Unternehmen
The relation between publication bias and clinical trials funding Summary Publication bias describes the distortion of data in scientific journals resulting from the fact that studies with significant and positive results are more likely to be published than studies with negative or insignificant results. In studies funded by pharmaceutical companies publication bias has a considerable impact. It has been shown that more than half of the studies that are conducted as part of the drug approval process will remain unpublished. In addition, multiple publications of the same results, the selective use of data and the with-
holding of data relating to adverse drug reactions were also demonstrated. It is unclear, however, whether the probability of publication of studies funded by pharmaceutical companies is different from those not funded by pharmaceutical companies. Also, data vary as to the correlation between the type of funding of clinical studies and the length of time to publication. For the benefit of patients, everyone involved in clinical studies ought to take responsibility and facilitate access to all data.
Key words: publication bias, clinical trial, funding, pharmaceutical company ∗ Korrespondenzadresse.
E-Mail: [email protected] (G. Schott)
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Einleitung Als „Bias‘‘ bei Studien bezeichnet man die Tendenz, Ergebnisse zu produzieren, die systematisch in eine bestimmte Richtung von den wahren Werten abweichen. Studienergebnisse können durch eine Vielzahl von Einflüssen verzerrt sein. Dazu gehört z. B. der „attrition bias‘‘, der entsteht, wenn Studienabbrecher aus der Auswertung herausgenommen werden (Gegenmaßnahme: „Intention-to-treat‘‘-Analyse), der „detection bias‘‘, der daraus resultiert, dass in Gruppen unterschiedliche Verfahren zur Feststellung der Endpunkte verwendet werden (Gegenmaßnahme: Anwendung derselben Untersuchungsverfahren) oder der Selektionsbias, der auf Grund ungleicher Zusammensetzung der Vergleichsgruppen entsteht (Gegenmaßnahme: randomisierte und verdeckte Zuteilung der Teilnehmer zu den Gruppen) [1]. Als Publikationsbias bezeichnet man die systematisch verzerrte Darstellung der Datenlage in wissenschaftlichen Zeitschriften, die dadurch entsteht, dass Studien mit positiven und signifikanten Ergebnissen eine größere Chance haben, publiziert zu werden, als Studien mit negativen und nicht signifikanten Resultaten [1–3]. Dieser Sachverhalt wird auch als „File-drawer‘‘-Problem bezeichnet [4]. Metaanalysen und systematische Reviews, die auf der Basis von publizierten Ergebnissen erstellt werden, erbringen dann möglicherweise ebenfalls verzerrte Resultate. Der Publikationsbias kann dazu führen, dass unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln (UAW) nicht adäquat bekannt werden und die Wirksamkeit von medikamentösen Therapien überschätzt wird. In Leitlinien, die z. B. von medizinischen Fachgesellschaften auf der Basis von veröffentlichten Studienergebnissen erstellt werden, kann es deshalb
zu fehlerhaften Empfehlungen kommen. Der Publikationsbias entsteht dadurch, dass Studien nicht publiziert werden, aber auch durch multiple Veröffentlichungen derselben Studie. Daneben trägt die selektive Darstellung von Daten in publizierten Studien zum Publikationsbias bei. Dazu gehört beispielsweise, dass Ergebnisse zu den Endpunkten einer Studie nicht vollständig wiedergegeben werden („outcome reporting bias‘‘), aber auch, dass nur bestimmte Analysen (z. B. „Intention-to-treat‘‘- vs. „Per-protocol‘‘-Analysen) oder Ergebnisse zu verschiedenen Zeitpunkten bzw. unterschiedlicher Subgruppen publiziert werden [5]. Die selektive Publikation von Daten einer Studie wird auch als „within-study-selective-reporting‘‘ bezeichnet [6]. Zum Publikationsbias trägt auch der „publication lag‘‘ bei, also der Umstand, dass der Zeitraum vom Start einer Studie bis zu ihrer Publikation bei negativen Ergebnissen deutlich länger ist als bei Ergebnissen, die einen Vorteil des experimentellen Arms ergeben [7]. Als Ursache für den Publikationsbias wurden unterschiedliche Gründe identifiziert. Mehrere Untersuchungen zeigten, dass Versuchsleiter an der Publikation kleiner Studien mit negativen Ergebnissen nicht interessiert sind [8,9]. Andererseits wurde gezeigt, dass u. a. eine gute methodische Qualität, ein Design als randomisierte kontrollierte Studie (RCT), eine große Stichprobe und die Angabe der Finanzierungsquelle die Wahrscheinlichkeit für die Publikation einer Studie erhöhen [10]. Seit den achtziger Jahren liegen Hinweise darauf vor, dass auch die Art der Finanzierung einer Studie die Wahrscheinlichkeit für eine Publikation beeinflusst und z. B. pharmazeutische Unternehmen für sie ungünstige Ergebnisse nicht veröffentlichen, günstige Ergebnisse dagegen multi-
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pel publiziert werden [11–13]. Dementsprechend ergaben auch Untersuchungen von Publikationen aus den letzten Jahren, dass von pharmazeutischen Unternehmen finanzierte klinische Arzneimittelstudien häufig ein für den pharmazeutischen Sponsor günstiges Ergebnis erbringen („funding bias‘‘) [14–17]. Dies könnte insbesondere am Publikationsbias liegen. In der vorliegende narrativen Übersichtsarbeit sollen Ergebnisse wesentlicher systematischer Untersuchungen vorgestellt werden, die das Ausmaß und die Auswirkungen des Publikationsbias bei klinischen Studien in Abhängigkeit von der Art der Finanzierung, insbesondere durch pharmazeutische Unternehmen, analysiert haben. Auch Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen der Art der Finanzierung und der Wahrscheinlichkeit für eine Publikation von klinischen Studien werden dargestellt. Die Arbeit basiert zum Teil auf den Ergebnissen einer systematischen Literaturrecherche [16,17]; darüber hinaus wurden aber auch ältere Arbeiten und Untersuchungen zu Medizinprodukten berücksichtigt. Wesentliche Charakteristika dieser Studien werden in Tabelle 1 aufgeführt. Außerdem wird anhand von zwei Beispielen gezeigt, welche erheblichen Auswirkungen der Publikationsbias in durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten klinischen Studien für die Bewertung von Arzneimitteln haben kann.
Ausmaß und Auswirkungen des Publikationsbias bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien Der Publikationsbias bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien hat ein beträchtliches Ausmaß, wie u. a. in
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Tabelle 1. Wesentliche Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen der Art der Finanzierung und der Publikation von klinischen Studien. Studie
Untersuchungsgegenstand
Ergebnis
Bardy et al. 1998 [19]
Untersuchung des Ausmaßes des Publikationsbias bei 274 klinischen Studien zu Arzneimitteln, die bei der finnischen Zulassungsbehörde eingereicht worden waren (davon 266 von pharmazeutischen Unternehmen)
Signifikante Assoziation zwischen positivem Ergebnis einer Studie und ihrer Publikation (p < 0,001).
Chan et al. 2004 [24]
Untersuchung des Ausmaßes des „outcome reporting bias‘‘ bei RCT, die von einer Ethikkommission in den Jahren 1994–1995 genehmigt worden waren (n = 102)
61% der 51 Untersuchungen mit relevanten Abweichungen wurden ausschließlich durch pharmazeutische Unternehmen finanziert, dagegen nur 49% der 51 Untersuchungen ohne Abweichungen.
Chan et al. 2005 [25]
Untersuchung des Ausmaßes des „outcome reporting bias‘‘ bei allen RCT (n = 519) erschienen in PubMed im Dezember 2000
In komplett durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien im Vergleich zu teilweise oder nicht von pharmazeutischen Unternehmen finanzierten Studien ähnlich unvollständige Berichterstattung über Ergebnisse (Median 46% vs. 42%), aber mehr unvollständige Berichterstattung über UAW (Median 56% vs. 27%).
Dickersin et al. 1992 [31]
Untersuchung von Faktoren, die mit der Publikation von Ergebnissen assoziiert sind bei insgesamt 737 Studien, die bis einschließlich 1980 von zwei Kommissionen der „Johns Hopkins Health Institutions‘‘ bewilligt worden waren (Anteil klinischer Studien: 46,2% bzw. 5,8%)
Publikationsrate von durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien niedriger als für NIH-finanzierte Studien (90,5% bzw. 74,2% vs. 65% bzw. 50%); kein Unterschied in der Tendenz, signifikante Ergebnisse zu publizieren. Gründe für keine Publikation auf Seiten der Untersucher.
Easterbrook et al. 1991 [8]
Untersuchung der Frage, ob Studien mit signifikanten Ergebnissen eine größere Wahrscheinlichkeit haben, publiziert zu werden, als Studien ohne signifikante Ergebnisse; durch retrospektive Analyse aller zwischen 1984 und 1987 bei einer Ethikkommission bewilligten Studien (n = 487, davon n = 148 klinische Studien)
Durch pharmazeutische Unternehmen finanzierte Studien insgesamt hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, publiziert zu werden als nicht auswärts finanzierte Studien (OR = 0,36; KI 0,16–0,83). Durch pharmazeutische Unternehmen finanzierte klinische Studien hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden als nicht durch pharmazeutische Unternehmen finanzierte Studien (OR = 0,17; KI 0,05–0,53).
Ioannidis et al. 1998 [35]
Untersuchung der Frage, ob der Zeitraum bis zur Vollendung und Publikation einer Studie durch die Signifikanz der Ergebnisse beeinflusst wird bei 109 Wirksamkeitsstudien zu HIV aus zwei Studienzentren in den Jahren 1986–1996
Studien, bei denen die Daten von der pharmazeutischen Industrie verwaltet wurden, dauerten kürzer als Studien, die staatlich gefördert wurden (p < 0,001), kein Unterschied in der Dauer bis zur Publikation (Berechnung auf Basis der 66 zu Ende geführten Studien).
Krzyzanowska et al. 2003 [33]
Bestimmung von Faktoren, welche die Zeit bis zur Publikation beeinflussen bei 510 Abstracts zu großen RCT (≥ 200 Patienten) in der Onkologie; präsentiert bei einer Jahrestagung einer Fachgesellschaft zwischen 1989 und 1998
Studien mit Finanzierung durch die pharmazeutische Industrie (74/510; 15%) wurden schneller publiziert als Studien mit Finanzierung durch die Arbeitsgruppe (294/510; 58%, davon 17 auch mit Unterstützung durch die pharmazeutische Industrie) oder ohne Angabe der Finanzierung (142/510; 28%). Nach fünf Jahren waren 17% der von der pharmazeutischen Industrie finanzierten Studien, aber 27% der durch die Arbeitsgruppe finanzierten bzw. 29% der Studien ohne Angabe eines Sponsor, nicht publiziert (p = 0,02).
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Tabelle 1 (Continued ). Studie
Untersuchungsgegenstand
Ergebnis
Lee et al. 2008 [18]
Bestimmung des Publikationsstatus und der mit einer Publikation assoziierten Faktoren bei zwischen 1998 und 2000 bei der FDA neu zugelassenen Arzneimitteln
Von 909 Zulassungsstudien für 90 neu zugelassene Arzneimittel (89 durch pharmazeutische Unternehmen) waren nach fünf Jahren 43% publiziert (394/909), von den „pivotal trials‘‘ (entscheidenden Studien) 76% (257/340). Die Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden, war für Studien mit statistisch signifikanten Resultaten doppelt so hoch wie für Studien mit statistisch nicht signifikanten Ergebnissen. Auch die Größe der Stichprobe war positiv mit der Wahrscheinlichkeit für eine Publikation assoziiert.
Liebeskind et al. 2006 [36]
Untersuchung des Publikationsbias in allen auf englisch publizierten Studien zur Behandlung des Schlaganfalls der Jahre 1955–1999
Studien mit negativen Ergebnis wurden langsamer publiziert (2,3 vs. 2,0 Jahre, p = 0,207), dieser Unterschied war bei Studien mit Finanzierung durch ein pharmazeutisches Unternehmen noch ausgeprägter (2,8 vs. 2,1 Jahre, p = 0,086).
Melander et al. 2003 [22]
Bedeutung von selektiven und multiplen Publikationen bei 42 RCT zu fünf SSRI, die zwischen 1983 und 1999 bei der schwedischen Zulassungsbehörde für die Marktzulassung eingereicht worden waren
Multiple Publikation: 21 Studien führten zu mindestens je zwei Publikationen, drei Studien führten zu fünf Publikationen. Selektive Publikation: eigenständige Publikation bei Studien mit signifikanten Ergebnissen häufiger. Viele Studien gaben günstigere „Per-protocol‘‘-Analyse statt „Intention-to-treat‘‘-Analyse an.
Rising et al. 2008 [20]
Bestimmung der Publikationsrate von der FDA 2001–2002 vorliegenden Wirksamkeitsstudien (n = 164) und Vergleich mit korrespondierenden Publikationen
Im Jahr 2007 waren 78% (128/164) der Studien publiziert, signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für Studien mit günstigen Ergebnissen und aktiven Kontrollen. Publikationen hatten mehr positive Ergebnisse als Unterlagen der FDA, z. B. durch Hinzufügen oder Streichen von Ergebnissen und Änderungen der statistischen Signifikanz oder der Schlussfolgerungen.
Ross et al. 2009 [34]
Um die Vollständigkeit von Registrierungen und das Ausmaß selektiver Publikationen zu prüfen, wurden Angaben in dem Register ClinicalTrials.gov mit Publikationen verglichen (Registrierung nach dem 31.12.1999, Ende der Studie bis zum 08.06.2007)
Insgesamt waren weniger als die Hälfte der untersuchten Studien publiziert (311/677; 46%). Klinische Studien, die durch die pharmazeutische Industrie finanziert wurden (144/357; 40%), hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden als Studien, die weder durch pharmazeutische Unternehmen noch durch staatliche Unterstützung finanziert wurden (110/198; 56%, p < 0,001), es bestand aber kein Unterschied zu staatlich finanzierten Studien (57/122; 47%, p = 0,22).
Stern et al. 1997 [23]
Zur Bestimmung des Ausmaßes, in dem eine Publikation durch das Ergebnis beeinflusst wird, Messung der Zeit bis zur Publikation bei 788 medizinischen Studien, die der Ethikkommission eines Krankenhauses zwischen 1979 und 1988 vorgelegt wurden
Studien mit positiven Ergebnissen hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden (p < 0,05) als Studien mit negativen Ergebnissen (p ≥ 0,10) und außerdem eine signifikant kürzere Zeit bis zur Publikation. Auch externe Finanzierung war mit einer Publikation assoziiert. Kein Zusammenhang zwischen Publikation und Finanzierung durch die pharmazeutische Industrie.
Turner et al. 2008 [21]
Selektive Publikation bei 74 Studien zu zwölf Antidepressiva; zugelassen zwischen 1987 und 2004, eingereicht bei amerikanischer Zulassungsbehörde
37/38 Studien mit positivem Ergebnis publiziert, 3/36 Studien mit negativem Ergebnis adäquat publiziert, bei 11 Studien negatives Ergebnis als positives dargestellt. Separate Metaanalysen der Daten, die der FDA vorlagen und der Daten, die publiziert worden waren, zeigten bei den publizierten Daten eine Zunahme der Effektstärke zwischen 11% und 69%, insgesamt im Mittel 32%.
von Elm et al. 2008 [32]
Untersuchung der Faktoren, die mit Publikation assoziiert sind bei 451 Studienprotokollen und 233 zugehörigen Artikeln zu RCT; eingereicht bei schweizerischer Ethikkommission zwischen 1988 und 1998
Industrieunabhängige Finanzierung ist mit Publikation assoziiert (OR = 2,42; 95% KI 1,14–5,17), außerdem Multicenter-Status, internationale Zusammenarbeit und eine Fallzahl über dem Median von 236 Patienten.
Vedula et al. 2009 [27]
Analyse der Darstellung von Studienergebnissen durch Vergleich von internen Dokumenten des pharmazeutischen Herstellers und zugehörigen Publikationen von durch den Hersteller finanzierten Studien zu Gabapentin in Indikationen außerhalb der Zulassung („off-label‘‘)
Bei 8 von 12 publizierten Studien unterschied sich der publizierte primäre Endpunkt von dem im Protokoll beschriebenen Endpunkt. Studien mit nicht signifikanten Ergebnissen (p ≥ 0.05) für den im Protokoll definierten primären Endpunkt wurden entweder nicht vollständig oder mit verändertem primären Endpunkt publiziert. Von 21 in den Protokollen beschriebenen primären Endpunkten wurden sechs überhaupt nicht und vier als sekundäre Endpunkte publiziert. Von 28 in den Publikationen veröffentlichten primären Endpunkten waren 12 neu eingeführt.
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Tabelle 1 (Continued ). Studie
Untersuchungsgegenstand
Ergebnis
Whittington et al. 2004 [26]
Vergleich publizierter (fünf RCT) und unpublizierter Daten zu SSRI bei Kindern und Jugendlichen; Literaturrecherche bis 2003
Veröffentlichte Daten suggerieren bei einigen SSRI (Paroxetin, Sertralin) eine positive Nutzen-Schaden-Relation, bei Berücksichtigung unpublizierter Daten überwiegt Risiko (Ausnahme: Fluoxetin).
Abkürzungen: RCT: randomisierte, kontrollierte Studien UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen NIH: National Institutes of Health (US-amerikanische Gesundheitsbehörde) HIV: Humanes Immundefizienz-Virus FDA: Food and Drug Administration (US-amerikanische Behörde für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit) SSRI: selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren
Untersuchungen deutlich wird, die den Publikationsstatus von Zulassungsstudien neu zugelassener Arzneimitteln untersuchten (s. Tabelle 1) [18–21]. Der Anteil publizierter Studien lag in verschiedenen Untersuchungen zwischen 43% [18] und 78% [20]. Studien mit positiven Ergebnissen hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden als Studien mit negativen Ergebnissen [18–23]. In vier Studien wurde die statistische Signifikanz für diese Aussage geprüft und in allen bestätigt [18–20,23]. Aus einem Vergleich von 42 Studien zu fünf selektiven SerotoninRückaufnahme-Inhibitoren (SSRI), die von den pharmazeutischen Herstellern bei der schwedischen Zulassungsbehörde eingereicht worden waren, mit den zugehörigen Publikationen ergeben sich nicht nur Hinweise auf das Ausmaß der nicht erfolgten Veröffentlichung ganzer Studien, sondern auch auf das Ausmaß von multiplen und unvollständigen Publikationen von Studienergebnissen [22]. Während von 21 Studien mit einem signifikanten Ergebnis 19 veröffentlicht worden waren, waren von den 21 Studien ohne ein signifikantes Ergebnis nur sechs publiziert worden. Außerdem waren die Ergebnisse von 21 Studien in mindestens zwei Publikationen veröffentlicht worden. In den Veröffentlichungen wurde meist die für das Arzneimittel günstigere „Per-protocol‘‘-Analyse dar-
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gestellt, obwohl in den zur Zulassung eingereichten Unterlagen bis auf eine Ausnahme auch „Intention-to-treat‘‘-Analysen präsentiert worden waren. Auch weitere Untersuchungen zeigten einen „outcome reporting bias‘‘, der bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien deutlicher war, insbesondere hinsichtlich UAW [24,25]. Die Auswirkungen des Publikationsbias auf die Einschätzung der Wirksamkeit bzw. des Nutzens von einem Arzneimittel werden z. B. in Untersuchungen demonstriert, in denen ebenfalls den Zulassungsbehörden vorliegende Daten mit publizierten Daten verglichen wurden [20,21,26]. In einer Auswertung der 74 Studien zu zwölf Antidepressiva, die von 1987 bis 2004 bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) eingereicht worden waren, zeigte sich, dass die Effektstärken der Arzneimittel, die sich aus den Publikationen ergaben, häufig deutlich größer waren als diejenigen, die sich aus den Daten der FDA ableiteten [21]. Auch in einer Untersuchung zu SSRI bei Depressionen im Kindesalter suggerierten die veröffentlichten Daten ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis, während unter Berücksichtigung der unveröffentlichten Daten das Risiko überwog [26]. Im Rahmen eines Gerichtsverfahrens gegen den Hersteller von Gabapentin wurde deut-
lich, dass das pharmazeutische Unternehmen in Publikationen zum Einsatz des Antiepileptikums außerhalb des Indikationsrahmens der geltenden Zulassung („off-label-use‘‘) durch Veränderung des primären Endpunktes und Nichtveröffentlichung ungünstiger Daten eine Wirksamkeit, z. B. bei neuropathischen Schmerzen, vorgetäuscht hatte [27]. Es resultierten verzerrte Beurteilungen von Gabapentin in Übersichtsarbeiten und Leitlinien [28–30].
Einfluss der Finanzierungsart auf die Wahrscheinlichkeit für eine Publikation klinischer Studien Es ist unklar, ob sich die Wahrscheinlichkeit unterscheidet, mit der Ergebnisse von durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten klinischen Studien im Vergleich zu nicht von pharmazeutischen Unternehmen finanzierten Studien publiziert werden. Einige Untersuchungen zeigen eine geringere Wahrscheinlichkeit [8,31,32], andere ergeben dagegen keinen Zusammenhang [23] bzw. eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Publikation bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien [33]. Eine weitere Studie ergab, dass niedrige Publikationsraten sowohl bei durch pharmazeutische Unternehmen als auch bei
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mit staatlichen Geldern finanzierten Studien ein Problem darstellen und nicht auf bestimmte Sponsoren einer Studie beschränkt sind [34]. Auch zur Dauer bis zu einer Publikation bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien im Vergleich mit nicht durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien liegen unterschiedliche Daten vor. Während sich in einigen Untersuchungen kein Unterschied fand [23,35], war die Dauer in anderen länger [36] bzw. kürzer [33].
Beispiele Beispiele für die negativen Konsequenzen des Publikationsbias und insbesondere das Zurückhalten von Daten durch pharmazeutische Unternehmen gibt es viele. Ein besonders gravierendes und ein aktuelles sollen im Folgenden kurz dargestellt werden. Das Arzneimittel Rofecoxib (Vioxx® ) wurde am 30. September 2004 vom Markt genommen, nachdem es von mehr als 80 Millionen Patienten eingenommen worden war und die jährlichen Verkaufszahlen 2,5 Milliarden US-Dollar überschritten hatten [37]. Die Entscheidung basierte auf den Ergebnissen einer unveröffentlichten Studie, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter der Einnahme gezeigt hatte. Anhand der Analyse von publizierten und nicht publizierten Daten zu Rofecoxib untersuchte eine Arbeitsgruppe im Folgenden, ob das Risiko nicht hätte eher erkannt werden können [38]. In einer kumulativen Metaanalyse von RCT zeigte sich, dass bereits ab dem Jahr 2000 eine deutliche Erhöhung des relativen Risikos für einen Myokardinfarkt unter Rofecoxib erkennbar war. Die Autoren stellten deshalb die Frage, warum Rofecoxib (Vioxx® ) nicht früher vom Markt genommen worden war.
Eine weitere Arbeit wertete auch interne Dokumente des pharmazeutischen „Unternehmens’’ aus, die im Rahmen von Schadenersatzprozessen zugänglich gemacht worden waren [39]. Es wird dargestellt, wie der pharmazeutische Hersteller Daten zur Mortalität unter Rofecoxib aus klinischen Studien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz oder kognitiven Störungen präsentierte. So war in zwei Publikationen zu den Studien die numerisch erhöhte Mortalität unter Rofecoxib zwar angegeben worden, eine statistische Auswertung und Analyse der Daten zur Sterblichkeit fehlte jedoch. Die Sicherheit wurde zusammenfassend als „well tolerated‘‘ beurteilt. Dabei hatte eine interne Auswertung beider Studien bereits einen signifikanten Anstieg der Mortalität unter Rofecoxib gezeigt. Diese Analyse war jedoch weder der FDA noch der Öffentlichkeit zeitnah zugänglich gemacht worden. Der FDA wurde hingegen eine Auswertung präsentiert, bei der der Anstieg der Mortalität auf Grund einer kürzeren Nachbeobachtungszeit der Patienten geringer ausfiel. Nachfragen der FDA zur Sicherheit des Arzneimittels wiegelte das Unternehmen mit dem Hinweis ab, dass es sich um vermutlich zufällig begründete, kleine numerische Unterschiede zwischen den Gruppen handele. Erst kürzlich wurde bekannt, dass der Hersteller (Pfizer) von Edronax® (Reboxetin) trotz mehrfacher Anfrage des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Daten zu dem Arzneimittel zurückgehalten hatte. Durch Recherchen auf internationalen Internetseiten und Kongressbeiträgen war aufgefallen, dass der Hersteller zwei Drittel aller bislang in Studien erhobenen Daten unter Verschluss hielt. Eine diesbezügliche Anfrage beantwortete Pfizer: „Wir haben dem Institut diejenigen Daten zur Verfügung gestellt,
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die sich aus unserer Sicht für eine Nutzenbewertung von Edronax® auch im Vergleich zu anderen Arzneimitteln eignen‘‘ [40]. Weil eine Auswertung der verfügbaren Daten allein ein verzerrtes Bild ergeben hätte, verzichtete das IQWIG zunächst auf eine Bewertung der Substanz. Erst durch öffentlichen Druck entschloss sich der Hersteller, die unveröffentlichten Daten zugänglich zu machen. Die Analyse der vollständigen Daten belegte keinen Nutzen von Reboxetin, den die Daten aus den veröffentlichten Studien suggeriert hatten [41].
Diskussion „Der „publication bias‘‘ (ist) als ein historisches Thema anzusehen‘‘ – so schreibt der Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. [42]. Unsere Literaturübersicht mit den aktuellen Beispielen zu Rofecoxib und Reboxetin zeigt ebenso wie aktuelle vergleichbare Analysen [3,43], dass diese Aussage nicht zutrifft. Der Publikationsbias hat bei Studien, die von pharmazeutischen Unternehmen finanziert werden, ein beträchtliches Ausmaß. Es ist unklar, ob sich die Wahrscheinlichkeit für eine Publikation bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien von nicht durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien unterscheidet [8,23,31–34]. Für die Bewertung von Arzneimitteln besonders relevant sind die Daten von Arzneimittelstudien, die von pharmazeutischen Unternehmen für die Zulassung eines Arzneimittels durchgeführt werden. Auch diese werden nur unvollständig publiziert, wie verschiedene Untersuchungen zeigen [18–21]. Außerdem wurden multiple Publikationen und die selektive Darstellung von Ergebnissen in von pharmazeutischen Unternehmen finanzierten Studien aufgezeigt
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[20,22,24,25]. Dies führt dazu, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln überschätzt wird [21,26] bzw. eine Bewertung des Arzneimittels unmöglich gemacht wird [44]. Als Reaktion auf die Diskussionen um die Zurückhaltung negativer Ergebnisse wurden im Januar 2005 von führenden Organisationen der pharmazeutischen Industrie, wie dem Verband der „Pharmaceutical Research and Manufacturers of America’’ (PhRMA) und der „International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations’’ (IFPMA) Richtlinien verabschiedet, die ihre Mitglieder verpflichten, Studien prospektiv in öffentlich zugänglichen Registern aufzunehmen zu lassen [45,46]. Das „International Committee of Medical Journal Editors‘‘ (ICMJE) legte im Jahre 2004 fest, dass als Bedingung für eine Publikation in den Zeitschriften der im ICMJE vertretenen Herausgeber eine Registrierung der Studie zu Beginn erforderlich ist [47]. In Europa wurde mit der Verabschiedung der EU Richtlinie 2001/20/EG die Einhaltung der „Good Clinical Practice (GCP)‘‘ für alle klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln eingeleitet. Die Richtlinie wurde mit der 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes (AMG) im Juli 2004 in deutsches Recht übernommen. Die Rolle der Ethikkommissionen wurde in diesem Prozess erheblich aufgewertet. So sind u. a. erstmals im Rahmen der Beantragung einer Arzneimittelprüfung sowohl Details der Studienfinanzierung als auch Angaben zu möglichen finanziellen Abhängigkeiten offenzulegen. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse ist im Geiste guter wissenschaftlicher Praxis ebenso notwendig wie wünschenswert [48]. In den USA und Europa wurden verschiedene gesetzliche Regelungen eingeführt, die den Zugang der Öffentlichkeit zu Forschungsergebnissen sicherstellen
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sollen [49–52]. Doch noch immer werden klinische Studien, die zum großen Teil durch pharmazeutische Unternehmen finanziert werden, nur unzureichend registriert und unvollständig publiziert [53]. Ärztinnen und Ärzte können sich deshalb nicht darauf verlassen, dass ihnen die medizinische Literatur valide und verlässliche Informationen bietet [54]. Daraus ergeben sich u. a. folgende Forderungen:
• klinische Studien, insbesondere
• • • • •
auch zu Arzneimittelrisiken, sollten vermehrt durch öffentliche Gelder finanziert werden [55]; der Zugang der Öffentlichkeit zu allen Studiendaten, publiziert oder nicht, muss gewährleistet werden [56]; Studienergebnisse sollten nur veröffentlicht werden, wenn die Autoren Zugang zu allen Studiendaten gewähren [57]; Publikationsmanuskripte und zugrunde liegende Studienprotokolle sollten gleichzeitig eingereicht werden [58]; für die Publikation von UAW sollten einheitliche und verständliche Standards eingeführt werden [59]; wenn für die Zulassung eines Arzneimittels von pharmazeutischen Unternehmen nur Ergebnisse zu Surrogat-Parametern veröffentlicht werden, sollte nur eine vorläufige Zulassung mit Auflagen erfolgen und die Ergebnisse nachfolgender Studien systematisch analysiert werden [60].
So schnell wie möglich sollten umfassende gesetzliche Verpflichtungen zur öffentlich zugänglichen Registrierung von Studienprotokollen und -ergebnissen eingeführt werden. Daneben müssen aber auch Wissenschaftler, Ethikkommissionen, Sponsoren und Herausgeber von medizinischer Fachliteratur mehr Verantwortung übernehmen, um den Zugang zu allen Daten klinischer
Studien zu gewährleisten, damit Patienten adäquat informiert und behandelt werden können.
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Schwerpunkt
Publikationsbias in Abhängigkeit von der Art der Finanzierung bei klinischen Studien Gisela Schott a,∗ , Henry Pachl a , Wolf-Dieter Ludwig a,b a Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) b Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie,
Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Zusammenfassung Als Publikationsbias bezeichnet man die verzerrte Datenlage in wissenschaftlichen Zeitschriften, die dadurch entsteht, dass Studien mit positiven und signifikanten Ergebnissen eine größere Chance haben, publiziert zu werden, als Studien mit negativen und nicht signifikanten Ergebnissen. Er hat bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien ein beträchtliches Ausmaß. Untersuchungsergebnisse zeigen, dass teilweise mehr als die Hälfte der Studien, die für die Zulassung eines Arzneimittels von pharmazeutischen Unternehmen durchgeführt werden, unveröffentlicht bleiben. Außerdem wurden in diesen Untersuchungen multiple Publikationen derselben Ergebnisse, das
selektive Publizieren von ausgewählten Daten einer Studie und das Zurückhalten von Daten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgezeigt. Unklar ist, ob sich die Wahrscheinlichkeit für eine Publikation bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien von nicht durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien unterscheidet. Auch zum Zusammenhang zwischen der Art der Finanzierung klinischer Studien und der Dauer bis zur Publikation der Ergebnisse liegen unterschiedliche Daten vor. Zum Wohl der Patienten müssen alle an klinischen Studien Beteiligte Verantwortung übernehmen und den Zugang zu allen Daten sicherstellen.
Schlüsselwörter: Publikationsbias, klinische Studie, Finanzierung, pharmazeutische Unternehmen
The relation between publication bias and clinical trials funding Summary Publication bias describes the distortion of data in scientific journals resulting from the fact that studies with significant and positive results are more likely to be published than studies with negative or insignificant results. In studies funded by pharmaceutical companies publication bias has a considerable impact. It has been shown that more than half of the studies that are conducted as part of the drug approval process will remain unpublished. In addition, multiple publications of the same results, the selective use of data and the with-
holding of data relating to adverse drug reactions were also demonstrated. It is unclear, however, whether the probability of publication of studies funded by pharmaceutical companies is different from those not funded by pharmaceutical companies. Also, data vary as to the correlation between the type of funding of clinical studies and the length of time to publication. For the benefit of patients, everyone involved in clinical studies ought to take responsibility and facilitate access to all data.
Key words: publication bias, clinical trial, funding, pharmaceutical company ∗ Korrespondenzadresse.
E-Mail: [email protected] (G. Schott)
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Einleitung Als „Bias‘‘ bei Studien bezeichnet man die Tendenz, Ergebnisse zu produzieren, die systematisch in eine bestimmte Richtung von den wahren Werten abweichen. Studienergebnisse können durch eine Vielzahl von Einflüssen verzerrt sein. Dazu gehört z. B. der „attrition bias‘‘, der entsteht, wenn Studienabbrecher aus der Auswertung herausgenommen werden (Gegenmaßnahme: „Intention-to-treat‘‘-Analyse), der „detection bias‘‘, der daraus resultiert, dass in Gruppen unterschiedliche Verfahren zur Feststellung der Endpunkte verwendet werden (Gegenmaßnahme: Anwendung derselben Untersuchungsverfahren) oder der Selektionsbias, der auf Grund ungleicher Zusammensetzung der Vergleichsgruppen entsteht (Gegenmaßnahme: randomisierte und verdeckte Zuteilung der Teilnehmer zu den Gruppen) [1]. Als Publikationsbias bezeichnet man die systematisch verzerrte Darstellung der Datenlage in wissenschaftlichen Zeitschriften, die dadurch entsteht, dass Studien mit positiven und signifikanten Ergebnissen eine größere Chance haben, publiziert zu werden, als Studien mit negativen und nicht signifikanten Resultaten [1–3]. Dieser Sachverhalt wird auch als „File-drawer‘‘-Problem bezeichnet [4]. Metaanalysen und systematische Reviews, die auf der Basis von publizierten Ergebnissen erstellt werden, erbringen dann möglicherweise ebenfalls verzerrte Resultate. Der Publikationsbias kann dazu führen, dass unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln (UAW) nicht adäquat bekannt werden und die Wirksamkeit von medikamentösen Therapien überschätzt wird. In Leitlinien, die z. B. von medizinischen Fachgesellschaften auf der Basis von veröffentlichten Studienergebnissen erstellt werden, kann es deshalb
zu fehlerhaften Empfehlungen kommen. Der Publikationsbias entsteht dadurch, dass Studien nicht publiziert werden, aber auch durch multiple Veröffentlichungen derselben Studie. Daneben trägt die selektive Darstellung von Daten in publizierten Studien zum Publikationsbias bei. Dazu gehört beispielsweise, dass Ergebnisse zu den Endpunkten einer Studie nicht vollständig wiedergegeben werden („outcome reporting bias‘‘), aber auch, dass nur bestimmte Analysen (z. B. „Intention-to-treat‘‘- vs. „Per-protocol‘‘-Analysen) oder Ergebnisse zu verschiedenen Zeitpunkten bzw. unterschiedlicher Subgruppen publiziert werden [5]. Die selektive Publikation von Daten einer Studie wird auch als „within-study-selective-reporting‘‘ bezeichnet [6]. Zum Publikationsbias trägt auch der „publication lag‘‘ bei, also der Umstand, dass der Zeitraum vom Start einer Studie bis zu ihrer Publikation bei negativen Ergebnissen deutlich länger ist als bei Ergebnissen, die einen Vorteil des experimentellen Arms ergeben [7]. Als Ursache für den Publikationsbias wurden unterschiedliche Gründe identifiziert. Mehrere Untersuchungen zeigten, dass Versuchsleiter an der Publikation kleiner Studien mit negativen Ergebnissen nicht interessiert sind [8,9]. Andererseits wurde gezeigt, dass u. a. eine gute methodische Qualität, ein Design als randomisierte kontrollierte Studie (RCT), eine große Stichprobe und die Angabe der Finanzierungsquelle die Wahrscheinlichkeit für die Publikation einer Studie erhöhen [10]. Seit den achtziger Jahren liegen Hinweise darauf vor, dass auch die Art der Finanzierung einer Studie die Wahrscheinlichkeit für eine Publikation beeinflusst und z. B. pharmazeutische Unternehmen für sie ungünstige Ergebnisse nicht veröffentlichen, günstige Ergebnisse dagegen multi-
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pel publiziert werden [11–13]. Dementsprechend ergaben auch Untersuchungen von Publikationen aus den letzten Jahren, dass von pharmazeutischen Unternehmen finanzierte klinische Arzneimittelstudien häufig ein für den pharmazeutischen Sponsor günstiges Ergebnis erbringen („funding bias‘‘) [14–17]. Dies könnte insbesondere am Publikationsbias liegen. In der vorliegende narrativen Übersichtsarbeit sollen Ergebnisse wesentlicher systematischer Untersuchungen vorgestellt werden, die das Ausmaß und die Auswirkungen des Publikationsbias bei klinischen Studien in Abhängigkeit von der Art der Finanzierung, insbesondere durch pharmazeutische Unternehmen, analysiert haben. Auch Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen der Art der Finanzierung und der Wahrscheinlichkeit für eine Publikation von klinischen Studien werden dargestellt. Die Arbeit basiert zum Teil auf den Ergebnissen einer systematischen Literaturrecherche [16,17]; darüber hinaus wurden aber auch ältere Arbeiten und Untersuchungen zu Medizinprodukten berücksichtigt. Wesentliche Charakteristika dieser Studien werden in Tabelle 1 aufgeführt. Außerdem wird anhand von zwei Beispielen gezeigt, welche erheblichen Auswirkungen der Publikationsbias in durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten klinischen Studien für die Bewertung von Arzneimitteln haben kann.
Ausmaß und Auswirkungen des Publikationsbias bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien Der Publikationsbias bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien hat ein beträchtliches Ausmaß, wie u. a. in
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Tabelle 1. Wesentliche Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen der Art der Finanzierung und der Publikation von klinischen Studien. Studie
Untersuchungsgegenstand
Ergebnis
Bardy et al. 1998 [19]
Untersuchung des Ausmaßes des Publikationsbias bei 274 klinischen Studien zu Arzneimitteln, die bei der finnischen Zulassungsbehörde eingereicht worden waren (davon 266 von pharmazeutischen Unternehmen)
Signifikante Assoziation zwischen positivem Ergebnis einer Studie und ihrer Publikation (p < 0,001).
Chan et al. 2004 [24]
Untersuchung des Ausmaßes des „outcome reporting bias‘‘ bei RCT, die von einer Ethikkommission in den Jahren 1994–1995 genehmigt worden waren (n = 102)
61% der 51 Untersuchungen mit relevanten Abweichungen wurden ausschließlich durch pharmazeutische Unternehmen finanziert, dagegen nur 49% der 51 Untersuchungen ohne Abweichungen.
Chan et al. 2005 [25]
Untersuchung des Ausmaßes des „outcome reporting bias‘‘ bei allen RCT (n = 519) erschienen in PubMed im Dezember 2000
In komplett durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien im Vergleich zu teilweise oder nicht von pharmazeutischen Unternehmen finanzierten Studien ähnlich unvollständige Berichterstattung über Ergebnisse (Median 46% vs. 42%), aber mehr unvollständige Berichterstattung über UAW (Median 56% vs. 27%).
Dickersin et al. 1992 [31]
Untersuchung von Faktoren, die mit der Publikation von Ergebnissen assoziiert sind bei insgesamt 737 Studien, die bis einschließlich 1980 von zwei Kommissionen der „Johns Hopkins Health Institutions‘‘ bewilligt worden waren (Anteil klinischer Studien: 46,2% bzw. 5,8%)
Publikationsrate von durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien niedriger als für NIH-finanzierte Studien (90,5% bzw. 74,2% vs. 65% bzw. 50%); kein Unterschied in der Tendenz, signifikante Ergebnisse zu publizieren. Gründe für keine Publikation auf Seiten der Untersucher.
Easterbrook et al. 1991 [8]
Untersuchung der Frage, ob Studien mit signifikanten Ergebnissen eine größere Wahrscheinlichkeit haben, publiziert zu werden, als Studien ohne signifikante Ergebnisse; durch retrospektive Analyse aller zwischen 1984 und 1987 bei einer Ethikkommission bewilligten Studien (n = 487, davon n = 148 klinische Studien)
Durch pharmazeutische Unternehmen finanzierte Studien insgesamt hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, publiziert zu werden als nicht auswärts finanzierte Studien (OR = 0,36; KI 0,16–0,83). Durch pharmazeutische Unternehmen finanzierte klinische Studien hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden als nicht durch pharmazeutische Unternehmen finanzierte Studien (OR = 0,17; KI 0,05–0,53).
Ioannidis et al. 1998 [35]
Untersuchung der Frage, ob der Zeitraum bis zur Vollendung und Publikation einer Studie durch die Signifikanz der Ergebnisse beeinflusst wird bei 109 Wirksamkeitsstudien zu HIV aus zwei Studienzentren in den Jahren 1986–1996
Studien, bei denen die Daten von der pharmazeutischen Industrie verwaltet wurden, dauerten kürzer als Studien, die staatlich gefördert wurden (p < 0,001), kein Unterschied in der Dauer bis zur Publikation (Berechnung auf Basis der 66 zu Ende geführten Studien).
Krzyzanowska et al. 2003 [33]
Bestimmung von Faktoren, welche die Zeit bis zur Publikation beeinflussen bei 510 Abstracts zu großen RCT (≥ 200 Patienten) in der Onkologie; präsentiert bei einer Jahrestagung einer Fachgesellschaft zwischen 1989 und 1998
Studien mit Finanzierung durch die pharmazeutische Industrie (74/510; 15%) wurden schneller publiziert als Studien mit Finanzierung durch die Arbeitsgruppe (294/510; 58%, davon 17 auch mit Unterstützung durch die pharmazeutische Industrie) oder ohne Angabe der Finanzierung (142/510; 28%). Nach fünf Jahren waren 17% der von der pharmazeutischen Industrie finanzierten Studien, aber 27% der durch die Arbeitsgruppe finanzierten bzw. 29% der Studien ohne Angabe eines Sponsor, nicht publiziert (p = 0,02).
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Tabelle 1 (Continued ). Studie
Untersuchungsgegenstand
Ergebnis
Lee et al. 2008 [18]
Bestimmung des Publikationsstatus und der mit einer Publikation assoziierten Faktoren bei zwischen 1998 und 2000 bei der FDA neu zugelassenen Arzneimitteln
Von 909 Zulassungsstudien für 90 neu zugelassene Arzneimittel (89 durch pharmazeutische Unternehmen) waren nach fünf Jahren 43% publiziert (394/909), von den „pivotal trials‘‘ (entscheidenden Studien) 76% (257/340). Die Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden, war für Studien mit statistisch signifikanten Resultaten doppelt so hoch wie für Studien mit statistisch nicht signifikanten Ergebnissen. Auch die Größe der Stichprobe war positiv mit der Wahrscheinlichkeit für eine Publikation assoziiert.
Liebeskind et al. 2006 [36]
Untersuchung des Publikationsbias in allen auf englisch publizierten Studien zur Behandlung des Schlaganfalls der Jahre 1955–1999
Studien mit negativen Ergebnis wurden langsamer publiziert (2,3 vs. 2,0 Jahre, p = 0,207), dieser Unterschied war bei Studien mit Finanzierung durch ein pharmazeutisches Unternehmen noch ausgeprägter (2,8 vs. 2,1 Jahre, p = 0,086).
Melander et al. 2003 [22]
Bedeutung von selektiven und multiplen Publikationen bei 42 RCT zu fünf SSRI, die zwischen 1983 und 1999 bei der schwedischen Zulassungsbehörde für die Marktzulassung eingereicht worden waren
Multiple Publikation: 21 Studien führten zu mindestens je zwei Publikationen, drei Studien führten zu fünf Publikationen. Selektive Publikation: eigenständige Publikation bei Studien mit signifikanten Ergebnissen häufiger. Viele Studien gaben günstigere „Per-protocol‘‘-Analyse statt „Intention-to-treat‘‘-Analyse an.
Rising et al. 2008 [20]
Bestimmung der Publikationsrate von der FDA 2001–2002 vorliegenden Wirksamkeitsstudien (n = 164) und Vergleich mit korrespondierenden Publikationen
Im Jahr 2007 waren 78% (128/164) der Studien publiziert, signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für Studien mit günstigen Ergebnissen und aktiven Kontrollen. Publikationen hatten mehr positive Ergebnisse als Unterlagen der FDA, z. B. durch Hinzufügen oder Streichen von Ergebnissen und Änderungen der statistischen Signifikanz oder der Schlussfolgerungen.
Ross et al. 2009 [34]
Um die Vollständigkeit von Registrierungen und das Ausmaß selektiver Publikationen zu prüfen, wurden Angaben in dem Register ClinicalTrials.gov mit Publikationen verglichen (Registrierung nach dem 31.12.1999, Ende der Studie bis zum 08.06.2007)
Insgesamt waren weniger als die Hälfte der untersuchten Studien publiziert (311/677; 46%). Klinische Studien, die durch die pharmazeutische Industrie finanziert wurden (144/357; 40%), hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden als Studien, die weder durch pharmazeutische Unternehmen noch durch staatliche Unterstützung finanziert wurden (110/198; 56%, p < 0,001), es bestand aber kein Unterschied zu staatlich finanzierten Studien (57/122; 47%, p = 0,22).
Stern et al. 1997 [23]
Zur Bestimmung des Ausmaßes, in dem eine Publikation durch das Ergebnis beeinflusst wird, Messung der Zeit bis zur Publikation bei 788 medizinischen Studien, die der Ethikkommission eines Krankenhauses zwischen 1979 und 1988 vorgelegt wurden
Studien mit positiven Ergebnissen hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden (p < 0,05) als Studien mit negativen Ergebnissen (p ≥ 0,10) und außerdem eine signifikant kürzere Zeit bis zur Publikation. Auch externe Finanzierung war mit einer Publikation assoziiert. Kein Zusammenhang zwischen Publikation und Finanzierung durch die pharmazeutische Industrie.
Turner et al. 2008 [21]
Selektive Publikation bei 74 Studien zu zwölf Antidepressiva; zugelassen zwischen 1987 und 2004, eingereicht bei amerikanischer Zulassungsbehörde
37/38 Studien mit positivem Ergebnis publiziert, 3/36 Studien mit negativem Ergebnis adäquat publiziert, bei 11 Studien negatives Ergebnis als positives dargestellt. Separate Metaanalysen der Daten, die der FDA vorlagen und der Daten, die publiziert worden waren, zeigten bei den publizierten Daten eine Zunahme der Effektstärke zwischen 11% und 69%, insgesamt im Mittel 32%.
von Elm et al. 2008 [32]
Untersuchung der Faktoren, die mit Publikation assoziiert sind bei 451 Studienprotokollen und 233 zugehörigen Artikeln zu RCT; eingereicht bei schweizerischer Ethikkommission zwischen 1988 und 1998
Industrieunabhängige Finanzierung ist mit Publikation assoziiert (OR = 2,42; 95% KI 1,14–5,17), außerdem Multicenter-Status, internationale Zusammenarbeit und eine Fallzahl über dem Median von 236 Patienten.
Vedula et al. 2009 [27]
Analyse der Darstellung von Studienergebnissen durch Vergleich von internen Dokumenten des pharmazeutischen Herstellers und zugehörigen Publikationen von durch den Hersteller finanzierten Studien zu Gabapentin in Indikationen außerhalb der Zulassung („off-label‘‘)
Bei 8 von 12 publizierten Studien unterschied sich der publizierte primäre Endpunkt von dem im Protokoll beschriebenen Endpunkt. Studien mit nicht signifikanten Ergebnissen (p ≥ 0.05) für den im Protokoll definierten primären Endpunkt wurden entweder nicht vollständig oder mit verändertem primären Endpunkt publiziert. Von 21 in den Protokollen beschriebenen primären Endpunkten wurden sechs überhaupt nicht und vier als sekundäre Endpunkte publiziert. Von 28 in den Publikationen veröffentlichten primären Endpunkten waren 12 neu eingeführt.
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317
Tabelle 1 (Continued ). Studie
Untersuchungsgegenstand
Ergebnis
Whittington et al. 2004 [26]
Vergleich publizierter (fünf RCT) und unpublizierter Daten zu SSRI bei Kindern und Jugendlichen; Literaturrecherche bis 2003
Veröffentlichte Daten suggerieren bei einigen SSRI (Paroxetin, Sertralin) eine positive Nutzen-Schaden-Relation, bei Berücksichtigung unpublizierter Daten überwiegt Risiko (Ausnahme: Fluoxetin).
Abkürzungen: RCT: randomisierte, kontrollierte Studien UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkungen NIH: National Institutes of Health (US-amerikanische Gesundheitsbehörde) HIV: Humanes Immundefizienz-Virus FDA: Food and Drug Administration (US-amerikanische Behörde für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit) SSRI: selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren
Untersuchungen deutlich wird, die den Publikationsstatus von Zulassungsstudien neu zugelassener Arzneimitteln untersuchten (s. Tabelle 1) [18–21]. Der Anteil publizierter Studien lag in verschiedenen Untersuchungen zwischen 43% [18] und 78% [20]. Studien mit positiven Ergebnissen hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit publiziert zu werden als Studien mit negativen Ergebnissen [18–23]. In vier Studien wurde die statistische Signifikanz für diese Aussage geprüft und in allen bestätigt [18–20,23]. Aus einem Vergleich von 42 Studien zu fünf selektiven SerotoninRückaufnahme-Inhibitoren (SSRI), die von den pharmazeutischen Herstellern bei der schwedischen Zulassungsbehörde eingereicht worden waren, mit den zugehörigen Publikationen ergeben sich nicht nur Hinweise auf das Ausmaß der nicht erfolgten Veröffentlichung ganzer Studien, sondern auch auf das Ausmaß von multiplen und unvollständigen Publikationen von Studienergebnissen [22]. Während von 21 Studien mit einem signifikanten Ergebnis 19 veröffentlicht worden waren, waren von den 21 Studien ohne ein signifikantes Ergebnis nur sechs publiziert worden. Außerdem waren die Ergebnisse von 21 Studien in mindestens zwei Publikationen veröffentlicht worden. In den Veröffentlichungen wurde meist die für das Arzneimittel günstigere „Per-protocol‘‘-Analyse dar-
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gestellt, obwohl in den zur Zulassung eingereichten Unterlagen bis auf eine Ausnahme auch „Intention-to-treat‘‘-Analysen präsentiert worden waren. Auch weitere Untersuchungen zeigten einen „outcome reporting bias‘‘, der bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien deutlicher war, insbesondere hinsichtlich UAW [24,25]. Die Auswirkungen des Publikationsbias auf die Einschätzung der Wirksamkeit bzw. des Nutzens von einem Arzneimittel werden z. B. in Untersuchungen demonstriert, in denen ebenfalls den Zulassungsbehörden vorliegende Daten mit publizierten Daten verglichen wurden [20,21,26]. In einer Auswertung der 74 Studien zu zwölf Antidepressiva, die von 1987 bis 2004 bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) eingereicht worden waren, zeigte sich, dass die Effektstärken der Arzneimittel, die sich aus den Publikationen ergaben, häufig deutlich größer waren als diejenigen, die sich aus den Daten der FDA ableiteten [21]. Auch in einer Untersuchung zu SSRI bei Depressionen im Kindesalter suggerierten die veröffentlichten Daten ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis, während unter Berücksichtigung der unveröffentlichten Daten das Risiko überwog [26]. Im Rahmen eines Gerichtsverfahrens gegen den Hersteller von Gabapentin wurde deut-
lich, dass das pharmazeutische Unternehmen in Publikationen zum Einsatz des Antiepileptikums außerhalb des Indikationsrahmens der geltenden Zulassung („off-label-use‘‘) durch Veränderung des primären Endpunktes und Nichtveröffentlichung ungünstiger Daten eine Wirksamkeit, z. B. bei neuropathischen Schmerzen, vorgetäuscht hatte [27]. Es resultierten verzerrte Beurteilungen von Gabapentin in Übersichtsarbeiten und Leitlinien [28–30].
Einfluss der Finanzierungsart auf die Wahrscheinlichkeit für eine Publikation klinischer Studien Es ist unklar, ob sich die Wahrscheinlichkeit unterscheidet, mit der Ergebnisse von durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten klinischen Studien im Vergleich zu nicht von pharmazeutischen Unternehmen finanzierten Studien publiziert werden. Einige Untersuchungen zeigen eine geringere Wahrscheinlichkeit [8,31,32], andere ergeben dagegen keinen Zusammenhang [23] bzw. eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Publikation bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien [33]. Eine weitere Studie ergab, dass niedrige Publikationsraten sowohl bei durch pharmazeutische Unternehmen als auch bei
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mit staatlichen Geldern finanzierten Studien ein Problem darstellen und nicht auf bestimmte Sponsoren einer Studie beschränkt sind [34]. Auch zur Dauer bis zu einer Publikation bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien im Vergleich mit nicht durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien liegen unterschiedliche Daten vor. Während sich in einigen Untersuchungen kein Unterschied fand [23,35], war die Dauer in anderen länger [36] bzw. kürzer [33].
Beispiele Beispiele für die negativen Konsequenzen des Publikationsbias und insbesondere das Zurückhalten von Daten durch pharmazeutische Unternehmen gibt es viele. Ein besonders gravierendes und ein aktuelles sollen im Folgenden kurz dargestellt werden. Das Arzneimittel Rofecoxib (Vioxx® ) wurde am 30. September 2004 vom Markt genommen, nachdem es von mehr als 80 Millionen Patienten eingenommen worden war und die jährlichen Verkaufszahlen 2,5 Milliarden US-Dollar überschritten hatten [37]. Die Entscheidung basierte auf den Ergebnissen einer unveröffentlichten Studie, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter der Einnahme gezeigt hatte. Anhand der Analyse von publizierten und nicht publizierten Daten zu Rofecoxib untersuchte eine Arbeitsgruppe im Folgenden, ob das Risiko nicht hätte eher erkannt werden können [38]. In einer kumulativen Metaanalyse von RCT zeigte sich, dass bereits ab dem Jahr 2000 eine deutliche Erhöhung des relativen Risikos für einen Myokardinfarkt unter Rofecoxib erkennbar war. Die Autoren stellten deshalb die Frage, warum Rofecoxib (Vioxx® ) nicht früher vom Markt genommen worden war.
Eine weitere Arbeit wertete auch interne Dokumente des pharmazeutischen „Unternehmens’’ aus, die im Rahmen von Schadenersatzprozessen zugänglich gemacht worden waren [39]. Es wird dargestellt, wie der pharmazeutische Hersteller Daten zur Mortalität unter Rofecoxib aus klinischen Studien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz oder kognitiven Störungen präsentierte. So war in zwei Publikationen zu den Studien die numerisch erhöhte Mortalität unter Rofecoxib zwar angegeben worden, eine statistische Auswertung und Analyse der Daten zur Sterblichkeit fehlte jedoch. Die Sicherheit wurde zusammenfassend als „well tolerated‘‘ beurteilt. Dabei hatte eine interne Auswertung beider Studien bereits einen signifikanten Anstieg der Mortalität unter Rofecoxib gezeigt. Diese Analyse war jedoch weder der FDA noch der Öffentlichkeit zeitnah zugänglich gemacht worden. Der FDA wurde hingegen eine Auswertung präsentiert, bei der der Anstieg der Mortalität auf Grund einer kürzeren Nachbeobachtungszeit der Patienten geringer ausfiel. Nachfragen der FDA zur Sicherheit des Arzneimittels wiegelte das Unternehmen mit dem Hinweis ab, dass es sich um vermutlich zufällig begründete, kleine numerische Unterschiede zwischen den Gruppen handele. Erst kürzlich wurde bekannt, dass der Hersteller (Pfizer) von Edronax® (Reboxetin) trotz mehrfacher Anfrage des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Daten zu dem Arzneimittel zurückgehalten hatte. Durch Recherchen auf internationalen Internetseiten und Kongressbeiträgen war aufgefallen, dass der Hersteller zwei Drittel aller bislang in Studien erhobenen Daten unter Verschluss hielt. Eine diesbezügliche Anfrage beantwortete Pfizer: „Wir haben dem Institut diejenigen Daten zur Verfügung gestellt,
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die sich aus unserer Sicht für eine Nutzenbewertung von Edronax® auch im Vergleich zu anderen Arzneimitteln eignen‘‘ [40]. Weil eine Auswertung der verfügbaren Daten allein ein verzerrtes Bild ergeben hätte, verzichtete das IQWIG zunächst auf eine Bewertung der Substanz. Erst durch öffentlichen Druck entschloss sich der Hersteller, die unveröffentlichten Daten zugänglich zu machen. Die Analyse der vollständigen Daten belegte keinen Nutzen von Reboxetin, den die Daten aus den veröffentlichten Studien suggeriert hatten [41].
Diskussion „Der „publication bias‘‘ (ist) als ein historisches Thema anzusehen‘‘ – so schreibt der Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. [42]. Unsere Literaturübersicht mit den aktuellen Beispielen zu Rofecoxib und Reboxetin zeigt ebenso wie aktuelle vergleichbare Analysen [3,43], dass diese Aussage nicht zutrifft. Der Publikationsbias hat bei Studien, die von pharmazeutischen Unternehmen finanziert werden, ein beträchtliches Ausmaß. Es ist unklar, ob sich die Wahrscheinlichkeit für eine Publikation bei durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien von nicht durch pharmazeutische Unternehmen finanzierten Studien unterscheidet [8,23,31–34]. Für die Bewertung von Arzneimitteln besonders relevant sind die Daten von Arzneimittelstudien, die von pharmazeutischen Unternehmen für die Zulassung eines Arzneimittels durchgeführt werden. Auch diese werden nur unvollständig publiziert, wie verschiedene Untersuchungen zeigen [18–21]. Außerdem wurden multiple Publikationen und die selektive Darstellung von Ergebnissen in von pharmazeutischen Unternehmen finanzierten Studien aufgezeigt
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[20,22,24,25]. Dies führt dazu, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln überschätzt wird [21,26] bzw. eine Bewertung des Arzneimittels unmöglich gemacht wird [44]. Als Reaktion auf die Diskussionen um die Zurückhaltung negativer Ergebnisse wurden im Januar 2005 von führenden Organisationen der pharmazeutischen Industrie, wie dem Verband der „Pharmaceutical Research and Manufacturers of America’’ (PhRMA) und der „International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations’’ (IFPMA) Richtlinien verabschiedet, die ihre Mitglieder verpflichten, Studien prospektiv in öffentlich zugänglichen Registern aufzunehmen zu lassen [45,46]. Das „International Committee of Medical Journal Editors‘‘ (ICMJE) legte im Jahre 2004 fest, dass als Bedingung für eine Publikation in den Zeitschriften der im ICMJE vertretenen Herausgeber eine Registrierung der Studie zu Beginn erforderlich ist [47]. In Europa wurde mit der Verabschiedung der EU Richtlinie 2001/20/EG die Einhaltung der „Good Clinical Practice (GCP)‘‘ für alle klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln eingeleitet. Die Richtlinie wurde mit der 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes (AMG) im Juli 2004 in deutsches Recht übernommen. Die Rolle der Ethikkommissionen wurde in diesem Prozess erheblich aufgewertet. So sind u. a. erstmals im Rahmen der Beantragung einer Arzneimittelprüfung sowohl Details der Studienfinanzierung als auch Angaben zu möglichen finanziellen Abhängigkeiten offenzulegen. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse ist im Geiste guter wissenschaftlicher Praxis ebenso notwendig wie wünschenswert [48]. In den USA und Europa wurden verschiedene gesetzliche Regelungen eingeführt, die den Zugang der Öffentlichkeit zu Forschungsergebnissen sicherstellen
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sollen [49–52]. Doch noch immer werden klinische Studien, die zum großen Teil durch pharmazeutische Unternehmen finanziert werden, nur unzureichend registriert und unvollständig publiziert [53]. Ärztinnen und Ärzte können sich deshalb nicht darauf verlassen, dass ihnen die medizinische Literatur valide und verlässliche Informationen bietet [54]. Daraus ergeben sich u. a. folgende Forderungen:
• klinische Studien, insbesondere
• • • • •
auch zu Arzneimittelrisiken, sollten vermehrt durch öffentliche Gelder finanziert werden [55]; der Zugang der Öffentlichkeit zu allen Studiendaten, publiziert oder nicht, muss gewährleistet werden [56]; Studienergebnisse sollten nur veröffentlicht werden, wenn die Autoren Zugang zu allen Studiendaten gewähren [57]; Publikationsmanuskripte und zugrunde liegende Studienprotokolle sollten gleichzeitig eingereicht werden [58]; für die Publikation von UAW sollten einheitliche und verständliche Standards eingeführt werden [59]; wenn für die Zulassung eines Arzneimittels von pharmazeutischen Unternehmen nur Ergebnisse zu Surrogat-Parametern veröffentlicht werden, sollte nur eine vorläufige Zulassung mit Auflagen erfolgen und die Ergebnisse nachfolgender Studien systematisch analysiert werden [60].
So schnell wie möglich sollten umfassende gesetzliche Verpflichtungen zur öffentlich zugänglichen Registrierung von Studienprotokollen und -ergebnissen eingeführt werden. Daneben müssen aber auch Wissenschaftler, Ethikkommissionen, Sponsoren und Herausgeber von medizinischer Fachliteratur mehr Verantwortung übernehmen, um den Zugang zu allen Daten klinischer
Studien zu gewährleisten, damit Patienten adäquat informiert und behandelt werden können.
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