- Email: [email protected]
Radiothérapie métabolique des tumeurs neuroendocrines
SFE Bordeaux 2016 / Annales d’Endocrinologie 77 (2016) 241–247 Depuis plusieurs années, le ciblage des récepteurs de la somatostatine est possible en imagerie tomographie par emission de positions (TEP) grâce à l’utilisation d’analogues de la somatostatine (agonistes ou antagonistes), couplés à des émetteurs de positons (Gallium-68 et Cuivre-64 notamment). À ce jour, les radiopharmaceutiques les plus utilisés sont les agonistes de la somatostatine (AS) marqués au 68 Ga. Le 68 Ga est obtenu après élution d’un générateur de 68 Ge qui est hébergé dans le service de médecine nucléaire. Le radiomarquage est réalisé de fac¸on extemporané le jour de l’examen. Plusieurs radiomarquages peuvent être réalisés le même par jour par l’équipe de radiopharmacie. Trois DOTA peptides ont été évalués dans les tumeurs neuroendocrines : DOTATOC (Tyr3octreotide), DOTATATE (Tyr3-octreotate) et DOTANOC (Nal3-octréotide) avec des résultats bien supérieurs à l’Octreoscan. L’examen est réalisé sur des caméras TEP usuelles. Les fixations physiologiques doivent être connus, en particulier celles intéressant le processus uncinatus. Les principales conclusions qui peuvent être tirées de la littérature ou qui sont quasi-acquises sont les suivantes :. – la TEP utilisant les AS est supérieure à l’Octreoscan dans les TNE, lui-même supérieur à la TEP au 18F-FDG dans les TNE avec Ki-67 < 10 % ; – la TEP utilisant les AS est supérieure à la TEP à la Flurodopa dans les TNE pancréatiques ; – la TEP utilisant les AS est inférieure ou égale à la TEP à la Flurodopa dans les TNE du grêle ; – la place réciproque de la TEP utilisant les AS et de la TEP à la Flurodopa mérite d’être précisée dans les autres indications ; – la TEP utilisant les AS et la TEP au 18-FDG apportent des informations pronostiques ; – la TEP utilisant les AS permet de sélectionner les bons candidats pour la PRRT. En Europe, l’Octreoscan a été remplacé par la TEP dans de nombreux pays. En France, il n’existe pas encore d’AMM pour l’utilisation des agonistes radiomarqués et les examens sont réalisés dans le cadre d’ATU nominatives ou de protocoles de recherche clinique. L’AMM des AS marqués au 68 Ga devrait être obtenu en 2017, avec un modèle économique favorable par rapport à l’utilisation clinique de l’Octreoscan. Les antagonistes de la somatostatine sont aussi très prometteurs, de même que de nouveaux conditionnements plus faciles d’emploi (trousses). Enfin, cette stratégie intégrée à l’approche theranotisque des maladies, dépasse le cadre des TNE (PSMA, CXC-R4), ce qui devrait aussi faciliter son développement. Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.026 SY3-003
Radiothérapie métabolique des tumeurs neuroendocrines G. Nicolas (Dr) University of Basel Hospital, Bâle, Suisse Adresse e-mail : [email protected] La thérapie ciblée par analogues radiomarqués de la somatostatine a débuté il y a plus de 20 ans en Europe dans quelques centres pionniers. Depuis, de nombreuses études ont montré son profil de toxicité favorable ainsi que l’amélioration de la qualité de vie et l’augmentation de la longévité permises par cette approche. Récemment, la confirmation a été apportée par le premier essai international multicentrique randomisé de phase 3 (NETTER-1) qui a démontré la supériorité de 4 cycles de 177 Lu-DOTATATE associés à des injections mensuelles de 30 mg d’octréotide LAR, en comparaison de 60 mg d’octréotide LAR chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées de l’intestin moyen en progression. Nous rappellerons les critères de sélections des patients candidats à la radiothérapie interne vectorisée, centrés en particulier sur l’imagerie des récepteurs à somatostatine du site tumoral primitif et du degré de différentiation. Nous parlerons également des modalités pratiques et des effets attendus (bénéfiques et indésirables), ainsi que des facteurs pronostiques de bonne réponse et de toxicité de cette thérapie. Nous discuterons aussi de sa place, actuelle et future, dans l’algorithme décisionnel. Enfin, nous évoquerons les derniers développements dans le domaine de la radiothérapie interne vectorisée et l’espoir que suggère
243
l’utilisation des antagonistes de la somatostatine quant à l’augmentation de son index thérapeutique. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur a déclaré les conflits d’intérêt suivants : projets de recherche en partie financés par OctreoPharm/Ipsen. Consultant pour Ipsen, Novartis. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.027 SY4-001
Implication de la signalisation insulinique dans la carcinogenèse hépatique C. Desbois-Mouthon (Dr) Inserm UMR-S938, centre de recherche Saint-Antoine, Paris, France Adresse e-mail : [email protected] Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur du foie de mauvais pronostic constituant un enjeu de santé publique. Les maladies chroniques du foie sont des facteurs de risque et sont fréquemment associées à une insulinorésistance. L’obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique sont également des facteurs de risque. Des études épidémiologiques suggèrent que l’hyperinsulinémie, qui est compensatrice à l’insulinorésistance, participe au développement et/ou à la progression du CHC (Liver Int, 2015). Le récepteur de l’insuline est une tyrosine kinase exprimée sous deux isoformes, IR-A et IR-B, résultant d’un épissage alternatif et différent de 12 acides aminés dans le domaine extracellulaire. L’épissage est régulé au cours du développement : IR-A est principalement exprimée dans le foie fœtal ; les hépatocytes adultes expriment IR-B qui relaie les effets anaboliques de l’hormone. Nous avons récemment décrit des anomalies d’expression du récepteur de l’insuline dans une collection de tumeurs de CHC (Cancer Res, 2013) : l’expression de IR-B est diminuée, tandis que l’expression de IR-A est induite par un mécanisme impliquant une dérégulation de l’épissage alternatif sous contrôle de l’activation de la voie EGFR. Cette dérégulation contribue à augmenter le ratio d’expression IR-A/IR-B. Nous montrons que le ratio IR-A/IR-B est plus élevé dans les tumeurs exprimant des marqueurs de mauvais pronostic et qu’un ratio élevé est associé à une diminution de la survie des patients opérés. Nos travaux en cours se concentrent sur les mécanismes sous-jacents en nous focalisant sur l’impact de IR-A sur la différenciation cellulaire, la reprogrammation métabolique et le phénotype souche/progéniteur. Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.028 SY4-002
Influence de l’alimentation dans un modèle d’hépatocarcinome murin F. Rajas (Dr) Inserm 1213, université Lyon 1, Lyon, France Adresse e-mail : [email protected] Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus fréquent, souvent associé à une stéatose, qui évolue vers une stéatohépatite puis une cirrhose. Cependant, de nombreux cas de CHC ont été décrits en absence de ces signes de fibrose, en particulier chez les patients obèses. De fac¸on intéressante, le développement de tumeurs hépatiques est aussi associé à une stéatose pure chez les patients atteints de glycogénose de type 1 (GSD1). La GSD1 est une maladie rare due à l’inactivation de la glucose-6 phosphatase (G6Pase), entraînant des hypoglycémies sévères, une hépatomégalie et une stéatose importantes. Plus de 70 % des patients GSD1 développent des adénomes hépatocellulaires (AHC), avec un risque important de transformation en CHC. Métaboliquement, l’absence de G6Pase conduit à l’activation de la glycolyse, associée à une forte production de lactate, et de la lipogenèse de novo, qui sont les principales voies métaboliques activées dans les cellules cancéreuses. Ainsi, les altérations métaboliques des foies de GSD1a confèrent un statut pré-néoplasique aux hépatocytes. Disposant d’un modèle de souris viables invalidées pour la G6Pase spécifiquement dans le foie, nous avons montré l’influence importante de la qualité de
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.026 SY3-003
Radiothérapie métabolique des tumeurs neuroendocrines G. Nicolas (Dr) University of Basel Hospital, Bâle, Suisse Adresse e-mail : [email protected] La thérapie ciblée par analogues radiomarqués de la somatostatine a débuté il y a plus de 20 ans en Europe dans quelques centres pionniers. Depuis, de nombreuses études ont montré son profil de toxicité favorable ainsi que l’amélioration de la qualité de vie et l’augmentation de la longévité permises par cette approche. Récemment, la confirmation a été apportée par le premier essai international multicentrique randomisé de phase 3 (NETTER-1) qui a démontré la supériorité de 4 cycles de 177 Lu-DOTATATE associés à des injections mensuelles de 30 mg d’octréotide LAR, en comparaison de 60 mg d’octréotide LAR chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées de l’intestin moyen en progression. Nous rappellerons les critères de sélections des patients candidats à la radiothérapie interne vectorisée, centrés en particulier sur l’imagerie des récepteurs à somatostatine du site tumoral primitif et du degré de différentiation. Nous parlerons également des modalités pratiques et des effets attendus (bénéfiques et indésirables), ainsi que des facteurs pronostiques de bonne réponse et de toxicité de cette thérapie. Nous discuterons aussi de sa place, actuelle et future, dans l’algorithme décisionnel. Enfin, nous évoquerons les derniers développements dans le domaine de la radiothérapie interne vectorisée et l’espoir que suggère
243
l’utilisation des antagonistes de la somatostatine quant à l’augmentation de son index thérapeutique. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur a déclaré les conflits d’intérêt suivants : projets de recherche en partie financés par OctreoPharm/Ipsen. Consultant pour Ipsen, Novartis. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.027 SY4-001
Implication de la signalisation insulinique dans la carcinogenèse hépatique C. Desbois-Mouthon (Dr) Inserm UMR-S938, centre de recherche Saint-Antoine, Paris, France Adresse e-mail : [email protected] Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur du foie de mauvais pronostic constituant un enjeu de santé publique. Les maladies chroniques du foie sont des facteurs de risque et sont fréquemment associées à une insulinorésistance. L’obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique sont également des facteurs de risque. Des études épidémiologiques suggèrent que l’hyperinsulinémie, qui est compensatrice à l’insulinorésistance, participe au développement et/ou à la progression du CHC (Liver Int, 2015). Le récepteur de l’insuline est une tyrosine kinase exprimée sous deux isoformes, IR-A et IR-B, résultant d’un épissage alternatif et différent de 12 acides aminés dans le domaine extracellulaire. L’épissage est régulé au cours du développement : IR-A est principalement exprimée dans le foie fœtal ; les hépatocytes adultes expriment IR-B qui relaie les effets anaboliques de l’hormone. Nous avons récemment décrit des anomalies d’expression du récepteur de l’insuline dans une collection de tumeurs de CHC (Cancer Res, 2013) : l’expression de IR-B est diminuée, tandis que l’expression de IR-A est induite par un mécanisme impliquant une dérégulation de l’épissage alternatif sous contrôle de l’activation de la voie EGFR. Cette dérégulation contribue à augmenter le ratio d’expression IR-A/IR-B. Nous montrons que le ratio IR-A/IR-B est plus élevé dans les tumeurs exprimant des marqueurs de mauvais pronostic et qu’un ratio élevé est associé à une diminution de la survie des patients opérés. Nos travaux en cours se concentrent sur les mécanismes sous-jacents en nous focalisant sur l’impact de IR-A sur la différenciation cellulaire, la reprogrammation métabolique et le phénotype souche/progéniteur. Déclaration de liens d’intérêts d’intérêts.
L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2016.07.028 SY4-002
Influence de l’alimentation dans un modèle d’hépatocarcinome murin F. Rajas (Dr) Inserm 1213, université Lyon 1, Lyon, France Adresse e-mail : [email protected] Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus fréquent, souvent associé à une stéatose, qui évolue vers une stéatohépatite puis une cirrhose. Cependant, de nombreux cas de CHC ont été décrits en absence de ces signes de fibrose, en particulier chez les patients obèses. De fac¸on intéressante, le développement de tumeurs hépatiques est aussi associé à une stéatose pure chez les patients atteints de glycogénose de type 1 (GSD1). La GSD1 est une maladie rare due à l’inactivation de la glucose-6 phosphatase (G6Pase), entraînant des hypoglycémies sévères, une hépatomégalie et une stéatose importantes. Plus de 70 % des patients GSD1 développent des adénomes hépatocellulaires (AHC), avec un risque important de transformation en CHC. Métaboliquement, l’absence de G6Pase conduit à l’activation de la glycolyse, associée à une forte production de lactate, et de la lipogenèse de novo, qui sont les principales voies métaboliques activées dans les cellules cancéreuses. Ainsi, les altérations métaboliques des foies de GSD1a confèrent un statut pré-néoplasique aux hépatocytes. Disposant d’un modèle de souris viables invalidées pour la G6Pase spécifiquement dans le foie, nous avons montré l’influence importante de la qualité de