Rein et hémoglobinopathies

Ne´phrologie & The´rapeutique 12 (2016) 117–129

Expertise Me´dicale Continue en ne´phrologie

Rein et he´moglobinopathies§ Kidney and hemoglobinopathy Philippe Re´my *, Vincent Audard, Fre´de´ric Galacte´ros Service de ne´phrologie-dialyse-transplantation, hoˆpital Henri-Mondor, 51, avenue du Mare´chal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Cre´teil cedex, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Mots cle´s : Dre´panocytose He´moglobinopathies Insuffisance re´nale Ne´phropathie Thalasse´mie

Parmi les he´moglobinopathies conge´nitales, la dre´panocytose reste la plus fre´quente et la plus grave. Elle se pre´sente sous la forme d’une ane´mie he´molytique de transmission autosomique re´cessive lie´e a` une mutation du ge`ne de la b-globine porte´ par le chromosome 11. La mutation confe`re a` l’he´moglobine ainsi forme´e (aabSbS), encore appele´e he´moglobine S (HbS), une proprie´te´ de polyme´risation anormale favorisant la falciformation des globules rouges, qui perdent ainsi leurs proprie´te´s de de´formabilite´, et viennent obstruer les vaisseaux de petits calibres, ce qui se traduit cliniquement par la survenue de crises vaso-occlusives. Dans cet article, les atteintes re´nales sont particulie`rement e´tudie´es chez ces patients, dont la qualite´ de la prise en charge de ces dernie`res anne´es a permis une meilleure survie, mais aussi de laisser e´merger des complications re´nales plus fre´quentes, voire plus graves. Les auteurs revoient la physiopathologie, les diffe´rentes pre´sentations cliniques et les the´rapeutiques pre´ventives et curatives de cette complication. ß 2016 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour I’Association Socie´te´ de ne´phrologie.

A B S T R A C T

Keywords: Hemoglobinopathy Nephropathy Renal failure Sickle cell disease

Sickle-cell disease (SCD), one of the most common severe monogenic disorders into the world, is associated with an increased frequency of chronic kidney disease. SCD is caused by a point mutation in the gene encoding b globin gene which leads to the formation of hemoglobin S that polymerises after deoxygenation. HbS polymerisation is associated with erythrocyte rigidity and vaso-occlusive episodes that play a central role into SCD pathogenesis. The spectrum of renal diseases during SCD is broad and includes various renal manifestations which become more apparent with increasing age. Underlying pathophysiological processes involved in sickle cell nephropathy are multifactorial but endothelial dysfunction related to chronic hemolysis is a key factor contributing to renal involvement. Our review focuses on the pathogenesis and on the spectrum of renal manifestations occurring in SCD patients. ß 2016 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Association Socie´te´ de ne´phrologie.

1. Introduction Nous e´tudions dans cet article essentiellement les atteintes re´nales de la dre´panocytose, maladie ge´ne´tique de transmission autosomique re´cessive qui reste l’he´moglobinopathie la plus fre´quente et la plus grave ; nous citons simplement les

§ Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ne´phrologie 18-053-L-10, 2012. Nous remercions la re´daction d’EMC-Ne´phrologie pour son aimable autorisation de reproduction. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Re´my).

complications re´nales de la thalasse´mie dont le pronostic est tre`s diffe´rent, avec les re´fe´rences principales. 2. Rein et dre´panocytose Jusqu’a` ces dernie`res anne´es, la dre´panocytose e´tait surtout familie`re aux pe´diatres et certains spe´cialistes de biologie mole´culaire. Cependant, la meilleure prise en charge des patients, en particulier homozygotes, a permis d’ame´liorer nettement leur pronostic et de de´passer la quatrie`me de´cennie. Leur e´volution, toutefois, a` long terme, reste complique´e de de´faillance d’organes en particulier re´nale. Sa fre´quence, de 4,2 % a` 18 %, augmente avec la qualite´ de la prise en charge initiale [1]. L’insuffisance re´nale

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2016.01.001 1769-7255/ß 2016 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour I’Association Socie´te´ de ne´phrologie.

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terminale constitue un facteur de risque inde´pendant de mortalite´ chez les patients dre´panocytaires [2], et paraıˆt ine´vitable chez les patients qui de´veloppent un syndrome ne´phrotique [3]. Leur survie a` long terme en he´modialyse et en transplantation restant me´diocre, une meilleure compre´hension de la physiopathologie des le´sions re´nales est ne´cessaire afin de proposer une attitude la plus pre´ventive possible. 2.1. E´pide´miologie La pre´valence de la dre´panocytose dans la population franc¸aise est actuellement estime´e a` 0,6 % [4]. Touchant environ 10 000 personnes qui de´veloppent un syndrome dre´panocytaire majeur, la dre´panocytose est la maladie ge´ne´tique la plus fre´quente en France, repre´sentant un vrai proble`me de sante´ publique. Celle de l’insuffisance re´nale, qui augmente avec l’aˆge des patients (30 % apre`s 40 ans), est mal connue et concernerait, selon les auteurs, entre 5 et 30 % de la population dre´panocytaire [3,5,6]. Beaucoup d’e´tudes, cependant, ne diffe´rencient pas les patients dre´panocytaires AS et SS, rendant difficile l’analyse des risques re´naux dans les deux groupes, ce risque e´tant naturellement plus important chez les patients homozygotes. Dans une e´tude cas-te´moins de patients dre´panocytaires homozygotes de Powars, 32 patients, soit 4,2 %, e´taient atteints d’une insuffisance re´nale chronique [7] (Fig. 1). L’aˆge moyen au moment du diagnostic de l’atteinte re´nale, de la survie moyenne au stade d’insuffisance re´nale terminale et du de´ce`s en de´pit des techniques de supple´ance re´nale est respectivement de 25 ans, 4 ans, et de 27 ans, soulignant par la`-meˆme la se´ve´rite´ pronostique de l’atteinte re´nale. La prote´inurie, l’hypertension arte´rielle, l’ane´mie se´ve`re et l’he´maturie se sont re´ve´le´es eˆtre des facteurs pre´dictifs d’insuffisance re´nale chronique. Dans la se´rie de 964 patients de Platt, la pre´sence d’une insuffisance re´nale chronique repre´sentait un risque majeur de mortalite´ pre´coce [2]. Pour d’autres auteurs, les e´pisodes de priapisme post-pubertaire tricorporel e´taient un facteur de risque de de´faillance multivisce´rale, en particulier re´nale [8]. La vraie incidence de l’insuffisance re´nale terminale est mal connue du fait de la mortalite´ pre´coce ; cependant, entre 1992 et 1996, 345 nouveaux cas d’insuffisance re´nale terminale dans la population ame´ricaine ont e´te´ re´pertorie´s [9,10]. Dans une e´tude plus re´cente de 2005, Powars a retrouve´ une insuffisance re´nale

Fig. 1. Fre´quence des principales atteintes visce´rales dans la dre´panocytose. CVO : crise vaso-occlusive ; IRC : insuffisance re´nale chronique ; ONA : oste´one´crose aseptique. D’apre`s [7].

chronique chez 11,6 %, et jusqu’a` 80 % chez des patients aˆge´s de plus de 60 ans, homo- et he´te´rozygotes confondus [11], te´moin d’une meilleure prise en charge globale des patients dre´panocytaires [12]. 2.2. Physiopathologie 2.2.1. Fonction glome´rulaire et flux sanguin re´nal Plusieurs e´tudes ont de´montre´ que chez le jeune patient dre´panocytaire SS, le flux sanguin et plasmatique re´nal, ainsi que le de´bit de filtration glome´rulaire sont augmente´s de plus de 50 % [13,14], pouvant persister jusqu’a` l’aˆge adulte et possiblement lie´s a` une hyperse´cre´tion compensatrice des prostaglandines vasodilatatrices en re´ponse a` la falciformation. Cette augmentation du de´bit de filtration glome´rulaire s’accompagne d’une augmentation de la surface glome´rulaire comme l’ont de´montre´ Falk et al. en 1992 [15]. L’indome´tacine re´duit de 10 a` 20 % le de´bit de filtration glome´rulaire chez ces patients, mais pas chez les te´moins [16]. Ces changements he´modynamiques peuvent entraıˆner des dysfonctions tubulaires re´nales et surtout, le de´veloppement d’un ˆ a` des le´sions de glome´ruloscle´rose syndrome ne´phrotique du segmentaire et focale se´ve`res majeures, conduisant a` l’insuffisance re´nale chronique par hyperfiltration (Fig. 2). Guasch et al. ont retrouve´ une association entre insuffisance re´nale et diminution du coefficient d’ultrafiltration chez les patients dre´panocytaires [17,18]. De plus, l’e´tude des clairances fractionnelles de l’albumine et des immunoglobulines G (IgG) semble attester d’une corre´lation inverse entre coefficient d’ultrafiltration et perme´abilite´ glome´rulaire ; ce coefficient paraıˆt re´duit chez les patients prote´inuriques avec un de´bit de filtration glome´rulaire normal, sugge´rant que la pre´sence d’une albuminurie, voire d’un syndrome ne´phrotique est pre´dictif d’une insuffisance re´nale [7]. Cependant, Schmitt et al. ont sugge´re´ que l’augmentation du trafic transglome´rulaire des macromole´cules, la diminution de la perme´abilite´ glome´rulaire et l’augmentation du coefficient d’ultrafiltration associe´es aux le´sions podocytaires induites par l’hypertrophie glome´rulaire pourraient eˆtre a` l’origine

Fig. 2. Arbre de´cisionnel. Physiopathologie des le´sions re´nales dans la dre´panocytose. PG : pression glome´rulaire ; DFG : de´bit de filtration glome´rulaire ; GSF : glome´ruloscle´rose segmentaire et focale ; IRT : insuffisance re´nale terminale.

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des le´sions de hyalinose segmentaire et focale des patients dre´panocytaires prote´inuriques [14]. L’apparente contradiction avec l’e´tude de Guash et al. s’expliquerait par le fait que ses patients avaient une baisse du de´bit de filtration glome´rulaire et une prote´inurie plus importantes. Les auteurs spe´culent ainsi que l’augmentation du coefficient d’ultrafiltration interviendrait a` un stade tre`s pre´coce, dans les le´sions de glome´ruloscle´rose, pour ensuite diminuer, contribuant a` la chute du de´bit de filtration glome´rulaire. Ces dernie`res anne´es, depuis la de´couverte du roˆle important de l’oxyde nitrique (NO) dans la physiologie animale et humaine, il a e´te´ e´tabli une relation entre l’augmentation de synthe`se du NO et l’hyperfiltration glome´rulaire dans des mode`les expe´rimentaux de ne´phropathie dre´panocytaire. L’e´quipe de Bank [19] a e´tudie´ le me´canisme de l’hyperfiltration dans un mode`le de souris dre´panocytaire sans prendre en compte la variable de l’ane´mie. Leur conclusion semble confirmer que la synthe`se de NO par la voie de la N-arginine est augmente´e et corre´le´e positivement avec le de´bit de filtration glome´rulaire. Les auteurs sugge`rent que l’augmentation de synthe`se de la NO synthe´tase (NOS II) conduit a` une vasodilatation et donc a` une hyperperfusion re´nale. L’activation de la NO synthe´tase inductible (iNOS) pourrait eˆtre en rapport avec une activite´ accrue du facteur de transcription hypoxiainducible factor (HIF1) [20]. Dans une autre e´tude, l’e´quipe de Bank, en exposant des souris transge´niques dre´panocytaires a` une hypoxie chronique, a confirme´ qu’il y a une activation de la NO synthe´tase, une formation de radicaux libres (peroxynitrite) et d’ions superoxydes, responsable d’une augmentation de l’apoptose des cellules tubulaires [21] ; or, l’apoptose par ische´mie-reperfusion peut induire des le´sions tubulo-interstitielles et secondairement une amputation ne´phronique. De fac¸on e´le´gante, les auteurs ont montre´ qu’en inhibant spe´cifiquement l’activation de la NO synthe´tase, ils re´duisaient en paralle`le l’apoptose des cellules tubulaires [21]. Il ne reste plus qu’a` de´montrer que ce me´canisme existe chez l’homme. . . L’utilisation chez la souris dre´panocytaire d’un antagoniste de re´cepteur de l’endothe´line par une e´quipe franc¸aise a re´duit les le´sions re´nales observe´es chez ces souris, sugge´rant que l’endothe´line aurait un roˆle de´terminant dans la survenue des le´sions organiques et notamment re´nales [22]. D’autres e´tudes re´centes laissent a` penser que l’hyperfiltration serait plus due a` un me´canisme de vasculopathie induit par l’he´molyse chronique, qu’a` un processus de viscosite´ secondaire aux crises vaso-occlusives [23,24]. Enfin, l’association a` une alphathalasse´mie pourrait avoir un roˆle re´noprotecteur avec une faible pre´valence de la prote´inurie et une pression arte´rielle moyenne plus basse que celle des patients ayant le ge`ne de l’alphaglobuline intact [25]. 2.2.2. Fonctions tubulaires 2.2.2.1. Anomalies tubulaires proximales. L’existence d’une hyperfiltration glome´rulaire pre´coce, de`s l’enfance, va stimuler les fonctions tubulaires proximales. C’est ainsi que l’hyperse´cre´tion de la cre´atinine tubulaire est telle que la clairance de la cre´atinine´mie mesure´e est surestime´e de 25 %, voire plus chez les jeunes patients [16]. De fac¸on similaire, la clairance de l’acide urique est e´leve´e permettant de maintenir une urice´mie normale alors qu’il y a une hyperproduction d’acide urique secondaire a` l’he´molyse. Cette hyperurice´mie n’apparaıˆt que plus tard, lors de la diminution de la filtration glome´rulaire, paralle`lement a` l’e´volution de l’insuffisance re´nale chronique [26]. La re´absorption tubulaire proximale du sodium et des phosphates [27] est aussi e´leve´e chez ces patients, te´moin d’une adaptation du feedback tubuloglome´rulaire a` l’hyperfiltration glome´rulaire.

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2.2.2.2. Anomalies tubulaires distales. 2.2.2.2.1. Fonctions de concentration. Hatch et al. ont de´montre´ les premiers qu’il existe un de´faut des fonctions de concentration chez les patients dre´panocytaires, quel que soit leur ge´notype SS, AS ou SC [28]. Chez les jeunes patients et non chez l’adulte, les transfusions restaurent comple`tement les possibilite´s de concentration. L’explication habituellement e´voque´e chez l’enfant est que le sludge dans les vasa recta provoque´ par le contact avec l’hypertonicite´ relative de la me´dullaire interne perturbe le fonctionnement normal du syste`me a` contre-courant, limitant la fonction de concentration (Fig. 3). Cette anomalie semble re´versible, du moins partiellement, par l’indome´tacine [29]. La transfusion de sang normal va diminuer la fraction de cellules falciforme´es passant au travers des vasa recta, ame´liorant ainsi la viscosite´ et le de´bit de la microperfusion de la me´dullaire interne. La re´versibilite´ de ces perturbations par la transfusion chez les jeunes patients et la similarite´ des le´sions observe´es chez le rat papillectomise´ ont conduit a` parler d’e´tat de « papillectomie fonctionnelle » [30]. En revanche, l’e´chec des transfusions pour corriger les anomalies de pouvoir de concentration chez les patients plus aˆge´s sugge`re que les le´sions anatomiques deviennent irre´versibles. En fait, des e´tudes en microangioradiographie ont montre´ qu’avec l’aˆge, les vasa recta s’obstruaient totalement, conduisant a` une perte des ne´phrons juxtame´dullaires, dont la portion longue de l’anse de Henle est requise pour la pre´servation de l’eau [31]. Les capillaires de la me´dullaire externe et les ne´phrons corticaux paraissent moins susceptibles aux le´sions de falciformation, pre´servant ainsi leur capacite´ de dilution, intacte. C’est ainsi que l’osmolalite´ urinaire maximale chez l’adulte homozygote est de 400 a` 450 mOsm/kg.

Fig. 3. Physiopathologie de l’hyposthe´nurie et de l’he´maturie chez le patient dre´panocytaire.

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Au plan clinique, ce de´faut de concentration re´nale est, hormis parfois une polyuropolydipsie, habituellement non symptomatique. Chez l’enfant, il peut magnifier l’e´nure´sie [32], voire favoriser la de´shydratation, et donc l’apparition de crises vaso-occlusives, surtout lors d’e´pisodes de diarrhe´e ou de vomissements importants. 2.2.2.2.2. Diminution des pouvoirs de la se´cre´tion et d’excre´tion potassique. Certains patients porteurs d’une dre´panocytose peuvent de´velopper une forme d’acidose tubulaire incomple`te distale. C’est ainsi qu’en 1968, des auteurs ont de´crit huit patients jamaı¨cains pre´sentant une re´ponse anormale du pH urinaire lors de la re´ponse du protocole classique d’acidification par le chloride d’ammonium [33]. Oster, en 1976, a retrouve´ un de´faut similaire chez six patients sur 20, dre´panocytaires homozygotes SS a` Miami [34]. Cependant, a` l’inverse de l’acidose tubulaire re´nale he´re´ditaire de type I, il n’y a ni hypokalie´mie, ni hypercalciurie ou ne´phrocalcinose. En 1979, De Fronzo et al. ont rapporte´, chez certains patients dre´panocytaires, une excre´tion diminue´e de potassium avec un de´bit de filtration glome´rulaire normal, associe´e a` un de´faut d’acidification et dont la fonction de l’axe re´nine-angiotensinealdoste´rone est pre´serve´e [35]. Batlle et al. ont de´crit six patients dre´panocytaires de´veloppant une hyperkalie´mie et une acidose me´tabolique hyperchlore´mique, dont cinq ont clairement une insuffisance re´nale situe´e entre 1,5 et 5,1 mg/dL de cre´atinine´mie [36]. Les patients e´taient classe´s, soit comme une acidose tubulaire distale hyperkalie´mique (impossibilite´ de baisser le pH urinaire), soit comme un de´ficit e´lectif en aldoste´rone (baisse du pH urinaire normal, extraction de l’ammonium re´duit, hypoaldoste´ronisme inapproprie´) ; un patient avait les deux de´ficits, quatre une acidose hyperkalie´mique distale re´nale tubulaire et le dernier, un de´ficit se´lectif en aldoste´rone. Les anomalies constate´es pourraient eˆtre dues a` des le´sions ische´miques du segment distal du ne´phron mais le roˆle d’une stimulation beˆta-adre´nergique est possible [29]. 2.3. Clinique Les manifestations cliniques de ces processus physiopathologiques sont maintenant bien connues [13,37], et peuvent survenir a` tout moment (Fig. 4). 2.3.1. He´maturie L’he´maturie asymptomatique est en effet l’un des symptoˆmes les plus fre´quents de la maladie, que le patient soit homozygote ou non, et ce, a` n’importe quel aˆge [6,38]. L’he´maturie microscopique peut eˆtre chronique, ponctue´e par des e´pisodes d’he´maturie

ˆ ge de de´but des diffe´rentes atteintes re´nales. Fig. 4. A D’apre`s Scheinman, 1999.

macroscopique. Elle re´sulte d’un infarctus microthrombotique avec extravasation de sang dans la me´dullaire interne et les papilles re´nales, sie`ge d’un milieu hypertonique relativement hypoxique favorisant la falciformation dans les vasa recta adjacents. L’he´maturie microscopique est plus fre´quente chez l’homme que chez la femme, peut eˆtre bilate´rale, avec une pre´dominance du coˆte´ gauche. L’importance de l’he´maturie peut, dans certains cas, ne´cessiter un support transfusionnel, voire re´aliser un tableau de colique ne´phre´tique par obstruction de l’arbre urinaire par caillotage. Ailleurs, une pyurie accompagne l’he´maturie pouvant faire discuter le diagnostic de pye´lone´phrite aigue¨. Le plus souvent, le saignement ce`de spontane´ment, mais il peut persister des semaines, voire des mois. Enfin, exceptionnellement, il peut sie´ger en sous-capsulaire, voire s’expandre dans l’espace pe´rine´phre´tique. Au plan the´rapeutique, diffe´rentes mesures peuvent eˆtre prescrites en fonction de l’importance de l’he´morragie, allant de l’hyperhydratation, l’alcalinisation, les diure´tiques, l’hyperoxyge´nation par caisson hyperbare, l’irrigation pye´localicielle par les nitrates d’argent, et en dernier recours, la ne´phrectomie, voire l’autotransplantation. L’enthousiasme initial pour l’utilisation d’un antifibrinolytique tel que l’acide epsilon-aminocaproı¨que, inhibiteur de la plasmine, reposait sur les re´sultats du seul travail de Black et al., qui n’ont pas e´te´ confirme´s [39]. 2.3.2. Ne´croses papillaires Complication de´crite en 1963, la ne´crose papillaire peut survenir chez les patients homozygotes ou he´te´rozygotes. Le plus souvent, elle est diagnostique´e re´trospectivement, lors d’un examen d’imagerie, par urographie intraveineuse (Fig. 5A et B), e´chographie, scanner ou imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) [40,41]. Dans une se´rie de´taille´e de Vaamonde, l’auteur a retrouve´ 131 cas de ne´crose papillaire chez 334 patients avec une dre´panocytose homozygote (39 %) [42], l’incidence e´tant de 23 a` 67 % dans les se´ries individuelles. Dans la plupart des cas, il n’y a pas de symptomatologie ou simplement une he´maturie microscopique sugge´rant que l’incidence est probablement souse´value´e. La moyenne d’aˆge de de´couverte est de 21 plus ou moins 1 an, les extreˆmes de 4 a` 68 ans. Au plan clinique, l’he´maturie macroscopique douloureuse est la pre´sentation la plus commune ; parfois, elle peut eˆtre bruyante associant un tableau de colique ne´phre´tique, la ne´crose papillaire cre´ant un obstacle ure´te´ral, une infection, voire une septice´mie ou/ et une insuffisance re´nale aigue¨. Ailleurs, l’association pyuriehe´maturie-lombalgies e´voque un e´pisode de pye´lone´phrite aigue¨ ; l’analyse du se´diment urinaire et de l’examen bacte´riologique des urines redresse le diagnostic. La falciformation des globules rouges dans les vasa recta peut induire un infarctus me´dullaire avec extravasation des e´rythrocytes. Dans la me´dullaire re´nale et particulie`rement dans la papille, cette falciformation est favorise´e par l’hypertonicite´, l’hypoxie et le pH acide re´gnant localement (Fig. 3). Le rein e´tant particulie`rement consommateur d’oxyge`ne, il reste tre`s susceptible a` l’hypoxie tissulaire provoque´e par la falciformation et l’hyperviscosite´ des globules rouges dans la microcirculation re´nale. Il n’est donc pas surprenant que des le´sions fonctionnelles et anatomiques re´nales apparaissent dans ces zones. Dans de rares occasions, la ne´crose papillaire peut provoquer un infarctus cortical avec ou sans de´veloppement d’un he´matome pe´rire´nal. Certains auteurs ont classe´ les ne´croses papillaires en fonction de leur se´ve´rite´ [42]. L’examen histologique des pie`ces de ne´phrectomie d’autopsie met en e´vidence des aires pe´rine´crotiques cerne´es par des leucocytes et des polynucle´aires dans la me´dullaire et la papille. Une congestion vasculaire avec œde`me, infarctus et ne´crose dans la re´gion papillaire est associe´e a` des le´sions de type ne´phrite interstitielle chronique avec fibrose et atrophie tubulaire.

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Fig. 5. A. Urographie intraveineuse d’une jeune patiente de 22 ans dre´panocytaire he´te´rozygote mettant en e´vidence une ne´crose papillaire bilate´rale se´ve`re (fle`ches), avec des reins de contour et de taille normaux. Cette atteinte a e´te´ responsable d’une he´maturie macroscopique majeure, avec caillotage intra-ure´te´ral gauche, ne´cessitant plusieurs transfusions en raison d’une ane´mie par carence martiale. L’e´volution a finalement e´te´ favorable au bout de 3 mois, apre`s des apports de fer parente´raux hebdomadaires et une bonne hydratation. B. Ne´croses papillaires bilate´rales avance´es avec aspect en « massue » calicielle (fle`che noire) et dilatation pye´localicielle gauche secondaire a` un caillot intra-ure´te´ral lombaire (fle`che blanche) (observation personnelle).

L’e´paisseur du cortex peut eˆtre re´duite avec pre´sence parfois de micro-abce`s, voire une ne´crose corticale franche, qui reste exceptionnelle. En de´pit de l’importance de ces le´sions, une ne´phrite interstitielle progressive conduisant a` l’insuffisance re´nale terminale est rare, peut-eˆtre parce que les le´sions sont plus localise´es, avec un taux d’infection plus bas que dans les ne´croses papillaires induites par les ne´phropathies aux analge´siques. 2.3.3. Re´gulation de la pression arte´rielle La pre´valence de l’hypertension chez les Noirs–ame´ricains avoisine les 30 % ; cependant, lorsque l’on apparie les patients dre´panocytaires par genre et par aˆge, la pre´valence de l’hypertension arte´rielle systolique et diastolique est plus basse chez les patients dre´panocytaires que chez une population normale [43]. C’est ainsi que la pre´valence attendue de l’hypertension dans la population dre´panocytaire de 187 patients de Los Angeles de Johnson n’est que de 3,2 %. En ajustant par rapport a` l’aˆge et au sexe, la diffe´rence de la pression arte´rielle persiste dans tous les groupes d’aˆge (10 a` 20 mmHg pour la systolique et la diastolique) entre le groupe dre´panocytaire et les individus normaux. Dans l’expe´rience de Sklar et al., l’hypertension ne s’est de´veloppe´e chez le patient dre´panocytaire qu’au stade d’insuffisance re´nale avance´e [3]. Ces faits sont relativement surprenants en regard de la vasculopathie induite par la dre´panocytose et de la notion d’hypertension secondaire aux ste´noses et aux thromboses vasculaires re´nales. En revanche, la pression arte´rielle des patients dre´panocytaires est plus importante par rapport a` celle des

patients porteurs d’une thalasse´mie ayant le meˆme degre´ d’ane´mie. Cette « relative » hypotension, cause ou conse´quence des anomalies re´nales chez le patient dre´panocytaire, n’est pas tre`s claire actuellement [44]. Certains e´voquent la baisse des re´sistances pe´riphe´riques en cas d’ane´mie par libe´ration de substances endoge`nes vasodilatatrices (prostaglandines et NO) pour corriger l’hypoxie tissulaire. De plus, il existe probablement un certain degre´ de perte de sel obligatoire accentue´ par l’augmentation du flux sanguin re´nal de´crit plus haut, combine´ a` l’effet natriure´tique des prostaglandines. Hatch a rapporte´ des taux de re´nine e´leve´s et une re´ponse diminue´e aux effets vasoconstricteurs de l’angiotensine chez ces patients [45]. Ces observations sont similaires a` celles que l’on retrouve dans le syndrome de Bartter, autre situation dans laquelle les patients sont normotendus avec un taux de re´nine e´leve´ associe´ a` un exce`s relatif de prostaglandines vasodilatatrices. 2.3.4. Physiologie de l’e´rythropoı¨e´tine Le taux d’e´rythropoı¨e´tine endoge`ne est e´leve´ chez les patients dre´panocytaires, mais pas autant que dans d’autres situations ou` l’ane´mie est aussi se´ve`re [46]. Parmi les explications, il a e´te´ e´voque´ le peu d’affinite´ a` l’oxyge`ne des he´maties S permettant d’atte´nuer l’hypoxie tissulaire et l’augmentation plus marque´e du de´bit cardiaque. Il est e´galement possible que la synthe`se re´nale d’e´rythropoı¨e´tine par les cellules tubulaires soit perturbe´e par des facteurs intrare´naux he´modynamiques induits par la falciformation. Enfin, le taux de cre´atinine´mie abaisse´ chez les

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patients dre´panocytaires ainsi que la re´duction de leur masse musculaire peuvent masquer une insuffisance re´nale, particulie`rement chez le sujet aˆge´, pouvant eˆtre une cause de re´ponse dite « inade´quate » de l’e´rythropoı¨e´tine. Malgre´ des doses pharmacologiques d’e´rythropoı¨e´tine prescrites chez les patients dialyse´s, il n’a pas e´te´ observe´ de re´ponse he´matologique significative, bien que les expe´riences soient diffe´rentes : Steinberg semble pouvoir corriger l’he´matocrite de ces patients avec de tre`s fortes doses d’e´rythropoı¨e´tine, alors que Sklar et al., a` des doses de 450 unite´s/kg trois fois par semaine, n’ont constate´ chez les patients atteints de dre´panocytose homozygote, he´te´rozygote ou associe´e a` une beˆtathalasse´mie qu’une diminution mode´re´e des besoins transfusionnels [3,47]. L’hypothe`se d’un inhibiteur circulant a e´te´ e´voque´e pour expliquer en partie cette pseudore´sistance a` l’e´rythropoı¨e´tine. En revanche, une transplantation re´nale re´ussie corrige l’he´matocrite au niveau des valeurs pre´-ure´miques. 2.3.5. Insuffisance re´nale aigue¨ E´tant donne´es les anomalies re´nales multiples de´crites plus haut chez ces patients, leur susceptibilite´ a` de´velopper des infections se´ve`res, leur pre´disposition a` une de´ple´tion vole´mique et l’utilisation large de me´dicaments potentiellement ne´phrotoxiques, il est e´tonnant que la litte´rature ne rapporte pas plus d’accident d’insuffisance re´nale aigue¨, le premier cas e´tant secondaire a` une rhabdomyolyse. Depuis, plusieurs auteurs ont de´crit de tels cas lors d’entraıˆnement militaire chez les jeunes recrues porteuses de dre´panocytose, en particulier celles atteintes d’un trait dre´panocytaire [48–50]. Dans cette e´tude, le risque de mort subite e´tait 28 fois plus important chez les militaires noirs avec dre´panocytose, certains de´ce`s e´tant attribue´s a` une rhabdomyolyse, accident vasculaire, arreˆt cardiaque ou arythmie. Cependant, il a e´te´ montre´ qu’une excellente hydratation permet de pre´venir l’hyperthermie maligne et de diminuer le risque de mort subite. Depuis 1985, plusieurs cas de rhabdomyolyse non traumatique ont e´te´ rapporte´s lors de crises vaso-occlusives se´ve`res, cette complication e´tant d’autant plus fre´quente lors des atteintes syste´miques, en particulier thoracique, he´patique ou d’e´pisode d’insuffisance re´nale aigue¨ [51]. Sklar et al., en 1990, ont tente´ de pre´ciser l’incidence de l’insuffisance re´nale aigue¨ chez 116 patients dre´panocytaires hospitalise´s ; 12 des 116 patients (10,3 %) ont pre´sente´ au moins un doublement de leur cre´atinine´mie [51]. Dans la plupart des cas, l’infection e´tait la principale raison d’admission, alors que la de´ple´tion vole´mique est la cause identifiable la plus fre´quente d’insuffisance re´nale. Deux des trois patients les plus se´ve`res ont ne´cessite´ le recours a` la dialyse. Dix patients sur les douze ont surve´cu. Nous avons re´cemment e´tudie´ l’incidence de l’insuffisance re´nale aigue¨ au cours des crises vaso-occlusives [52]. Dans ce travail, nous avons constate´ qu’il existait une corre´lation e´troite entre la se´ve´rite´ de la crise et le risque de de´velopper une insuffisance re´nale aigue¨. En effet, dans cette e´tude monocentrique, re´trospective, portant sur 254 e´pisodes de crises vaso-occlusives chez 161 patients, nous avons retrouve´ une incidence de l’insuffisance re´nale aigue¨ a` 4,3 % (2,3 % durant les crises vaso-occlusives simples, 6,9 % durant les syndromes thoraciques aigus non se´ve`res, et 13,6 % durant les syndromes thoraciques aigus ne´cessitant une hospitalisation en re´animation). Chez ces derniers patients, nous avons montre´ que ceux qui pre´sentaient une insuffisance re´nale aigue¨ avaient aussi une cytolyse he´patique et une hypertension arte´rielle pulmonaire plus importantes que ceux sans insuffisance re´nale aigue¨. 2.3.6. Ne´phropathie dre´panocytaire Ces dernie`res anne´es, beaucoup d’e´tudes ont e´te´ re´alise´es sur une entite´ re´nale particulie`re de la dre´panocytose appele´e

ne´phropathie dre´panocytaire, ou sickle cell anemia-associated nephropathy (SCAN). Cette dernie`re se de´finit par l’apparition d’une prote´inurie e´voluant vers un tableau de syndrome ne´phrotique et une insuffisance re´nale terminale. 2.3.6.1. Incidence de la prote´inurie. Dans beaucoup d’e´tudes, la prote´inurie a e´te´ e´tudie´e par des me´thodes semi-quantitatives telles que la bandelette e´valuant la prote´inurie de 0 a` 4 croix. Henderson (1950) a e´te´ le premier a` rapporter la pre´valence de la prote´inurie dans la dre´panocytose qui, selon lui, e´tait de 31 % chez 54 patients. D’autres auteurs ont retrouve´ une pre´valence variant entre 15 et 26 % [53]. Dans toutes ces e´tudes, l’incidence de la prote´inurie augmente avec l’aˆge et est associe´e a` une de´gradation de la fonction re´nale (Fig. 6). En 1985, Tejani et al. ont rapporte´ une se´rie de 13 enfants atteints d’une prote´inurie ou d’un syndrome ne´phrotique dont les le´sions pre´dominantes sont une hyalinose segmentaire et focale [54]. En 1987, Bakir et al. ont rapporte´ une se´rie de 12 patients dre´panocytaires atteints de syndrome ne´phrotique et retrouve´ 37 cas dans la litte´rature [55]. Dans une e´tude re´cente, Guasch et al. ont retrouve´ une microalbuminurie et une prote´inurie chez respectivement 42 et 26 % des patients dre´panocytaires homozygotes, mais aussi chez 32 et 10 % de patients pre´sentant d’autres he´moglobinopathies (SC, SD, S-b thalasse´mie), montrant bien que la ne´phropathie dite « dre´panocytaire » n’atteint pas exclusivement les patients dre´panocytaires homozygotes [25]. Dans cette e´tude en analyse multifactorielle, la survenue d’une prote´inurie e´tait corre´le´e uniquement a` l’aˆge des patients (40 % des patients de plus de 40 ans) et a` la cre´atinine´mie, mais non a` la pression arte´rielle, ni au niveau d’he´moglobine de base. 2.3.6.2. Histologie. Bernstein et Whitten ont e´te´ les premiers a` de´crire une hypertrophie glome´rulaire chez les patients atteints de ne´phropathie dre´panocytaire [56]. Depuis, d’autres auteurs ont confirme´ ce type de le´sions, et ont e´galement de´crit l’existence d’une glome´ruloscle´rose focale [15,34,54,56–59]. La plupart des e´tudes ont e´te´ re´alise´es chez des patients ayant des formes de ne´phropathie avance´e, au cours d’autopsie, ou apre`s biopsie re´nale. Falk et al., en 1992, ont rapporte´ une se´rie d’une dizaine de patients porteurs de l’he´moglobinopathie SS et ayant une prote´inurie variant entre 0,8 et 10,8 g/24 heures associe´e a` une insuffisance re´nale de´finie par une cre´atinine´mie infe´rieure a` 177 mmol/L [15]. Les modifications anatomiques les plus e´videntes sont

Fig. 6. Pre´valence de la prote´inurie et de l’insuffisance re´nale par de´cennie. IRC : insuffisance re´nale chronique. D’apre`s [3].

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hyalinose segmentaire et focale avec collapsus du flocculus [60]. D’autres comme Strauss et al. et Ozawa et al. ont conside´re´ que la glome´rulopathie dre´panocytaire e´tait une maladie par de´poˆts de complexes immuns autologues [61,62]. Ces de´poˆts immuns seraient lie´s a` la de´position glome´rulaire d’anticorps associe´s a` des antige`nes tubulaires e´pithe´liaux. Cependant, les arguments immunologiques restent tout a` fait modestes dans la mesure ou` dans d’autres e´tudes comme celle de Falk et al., il n’a pas e´te´ retrouve´ de de´poˆts immuns sur des biopsies faites pre´cocement.

domine´es par une hypertrophie glome´rulaire et une glome´ruloscle´rose segmentaire et focale sie´geant au poˆle vasculaire (Fig. 7). En microscopie optique, l’examen des glome´rules non scle´rose´s met en e´vidence une hypertrophie et une augmentation du nombre des lumie`res capillaires ainsi qu’une prolife´ration des cellules e´pithe´liales, endothe´liales et me´sangiales. La surface et le diame`tre glome´rulaire moyen sont significativement augmente´s chez les patients atteints de dre´panocytose par rapport a` un groupe te´moin de dix patients. Une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire sont souvent associe´es a` l’existence d’une glome´ruloscle´rose. Dans la se´rie de Falk et al., il existait des granules abondants d’he´moside´rine au sein du cytoplasme des cellules e´pithe´liales tubulaires (Fig. 8), et la lumie`re des vaisseaux contient des he´maties de´forme´es dues a` une falciformation in vitro. L’examen en immunofluorescence ne re´ve`le pas de de´poˆts de complexes immuns, hormis une fixation irre´gulie`re d’IgM et de C3 sur les le´sions scle´reuses, classique dans les le´sions de hyalinose segmentaire et focale. L’examen en microscopie e´lectronique confirme l’absence de de´poˆts immuns et retrouve un effacement du pied des podocytes, ainsi qu’une expansion focale mode´re´e de la zone sous-endothe´liale, habituelle la` aussi dans ce type de glome´rulopathie. En somme, l’impression ge´ne´rale de ces e´tudes sugge`re que les le´sions initiales de la ne´phropathie dre´panocytaire de´butent par une hypertrophie glome´rulaire avec de´veloppement progressif d’une glome´ruloscle´rose segmentaire et focale, pre´dominant au poˆle vasculaire. L’e´quipe de D’Agati a re´cemment rapporte´ le cas d’un patient dre´panocytaire pre´sentant une forme particulie`re de

2.3.6.3. Autres glome´rulopathies. D’autres types de glome´rulone´phrites ont e´te´ rapporte´s incluant des glome´rulone´phrites poststreptococciques, des glome´rulone´phrites extramembraneuses, des glome´rulone´phrites membranoprolife´ratives [3,63]. Bien que les glome´rulone´phrites post-streptococciques aient e´te´ de´crites initialement, il ne semble pas y avoir une augmentation de son incidence chez ces patients. Enfin, contrairement a` ce qui a e´te´ suspecte´, il n’a pas e´te´ de´montre´ de pre´dominance d’un type de glome´rulopathie a` complexe immun chez les patients dre´panocytaires, ce d’autant qu’au cours de la ne´phropathie dre´panocytaire peuvent progressivement se surajouter des le´sions glome´rulaires chroniques ressemblant a` celles d’une glome´rulone´phrite membranoprolife´rative ou d’une microangiopathie thrombotique (Fig. 9), associe´e parfois a` une hyalinose segmentaire et focale. La cause de cette le´sion n’est pas connue, mais pourrait eˆtre une conse´quence de le´sions endothe´liales chroniques ou de la phagocytose me´sangiale des he´maties falciforme´es et fragmente´es [64]. Une glome´rulone´phrite membranoprolife´rative de type I (Fig. 10), authentique, est rare chez les patients atteints de dre´panocytose, mais peut exister [65], se diffe´renciant des ne´phropathies dre´panocytaires par l’existence de de´poˆts de complexes immuns en immunofluorescence et en microscopie e´lectronique. Nous avons re´cemment confirme´ la diversite´ de la pre´sentation anatomoclinique de ces patients, par une e´tude histologique sur les biopsies de 18 patients atteints d’une prote´inurie associe´e ou non a` une insuffisance re´nale. Un syndrome ne´phrotique e´tait retrouve´ dans 50 % des cas. Quinze des 18 patients avaient une maladie dre´panocytaire relativement se´ve`re, avec des ante´ce´dents de syndrome thoracique aigu. Nous avons identifie´ quatre types de le´sions anatomopathologiques pouvant eˆtre associe´s a` la dre´panocytose. Des le´sions de hyalinose segmentaire et focale chez sept patients (sans pre´dominance de sous-type histologique selon la classification de Columbia), cinq pre´sentaient une glome´rulone´phrite membranoprolife´rative, trois des le´sions e´vocatrices de

Fig. 8. De´poˆts d’he´moside´rine dans l’e´pithe´lium tubulaire d’une patiente dre´panocytaire (acide pe´riodique Schiff  312).

Fig. 9. Le´sions de microangiopathie thrombotique glome´rulaire. Ische´mie glome´rulaire avec pre´sence de de´poˆts clairs sous-endothe´liaux (fle`ches) (trichrome de Masson  400).

Fig. 7. Le´sions de hyalinose avec re´traction du flocculus et hyperplasie podocytaire (impre´gnation argentique, he´matoxyline-e´osine  400).

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Fig. 10. Glome´rulone´phrite membranoprolife´rative de type I. Prolife´ration endocapillaire avec aspect en double contour et e´paississement des parois (trichrome de Masson  400).

microangiopathie thrombotique et trois une ne´phropathie dre´panocytaire de´butante caracte´rise´e par une hypertrophie glome´rulaire isole´e [66]. 2.3.7. Insuffisance re´nale chronique et facteurs pronostiques Thomas est le premier a` confirmer que l’atteinte re´nale contribue a` la mortalite´ chez les patients dre´panocytaires aˆge´s. L’insuffisance re´nale est responsable de la mortalite´ de 17 des 95 patients aˆge´s de plus de 20 ans, soit 18 %. Une hypertension arte´rielle, inhabituelle chez ces patients, est classique dans le groupe atteint d’insuffisance re´nale. Sklar et al. ont retrouve´ une pre´valence de 4,6 % d’insuffisance re´nale chronique sur sa cohorte de 368 patients [3]. L’augmentation de la pre´valence de la prote´inurie et de l’insuffisance re´nale avec l’aˆge est e´vidente (Fig. 6). Powars a rapporte´ une e´tude prospective sur l’insuffisance re´nale chronique longitudinale sur 25 ans chez 725 patients homozygotes dre´panocytaires et 209 he´te´rozygotes [7]. Dans le premier groupe, l’insuffisance re´nale est diagnostique´e dans 4,2 % contre 2,4 %. Le diagnostic est fait plus toˆt chez les patients homozygotes a` l’aˆge de 23,1 ans contre 49,9 ans. Le risque relatif de mortalite´ dans le groupe homozygote avec insuffisance re´nale est de 1,42. L’analyse cas-te´moins du groupe insuffisant re´nal (n = 36) retrouve des facteurs de mauvais pronostic de la ne´phropathie tels que la prote´inurie, l’he´maturie, l’hypertension arte´rielle, le syndrome ne´phrotique et la se´ve´rite´ de l’ane´mie. Le meˆme auteur dans une e´tude publie´e en 2005 retrouve une insuffisance re´nale chronique chez 11,6 % des dre´panocytaires [12]. Platt et al., en 1994, ont rapporte´ les donne´es de l’e´tude coope´rative multicentrique de la dre´panocytose, incluant 3764 patients de tout aˆge, ou` 18 % de mortalite´ chez les adultes e´taient associe´s a` des de´faillances chroniques organiques lie´es a` la maladie dre´panocytaire ; 22 de ces 38 de´ce`s sont survenus chez les patients en insuffisance re´nale chronique [2]. Enfin, l’e´valuation de la mesure du de´bit de filtration glome´rulaire chez ces patients en hyperfiltration n’est probablement pas le meilleur moyen pour juger au mieux la fonction re´nale : l’identification de marqueurs de le´sions tubulo-interstitielles ou la mesure de la cystatine C seraient probablement plus performantes [67]. 2.4. Carcinome me´dullaire re´nal Le carcinome me´dullaire re´nal fait partie des complications possibles dans l’e´volution des patients dre´panocytaires [68,69] ; son incidence, en effet, dans la population dre´panocytaire, est de 1,74/1000 patients par an. Le taux de mortalite´ est de 1,04 cas par

anne´e/patients [39,70]. Ces chiffres sont comparables au taux d’incidence de cancer de 1,9/1000 anne´e/patients chez les Noirs– ame´ricains aˆge´s de 35 a` 40 ans en 1990 [71]. Baron et al. furent les premiers a` suspecter ce type de tumeur chez ces patients [72], confirme´ par Davis et al. [73]. Dans la se´rie originale de 33 patients de Davis et al., les deux sexes e´taient atteints de fac¸on homoge`ne apre`s 25 ans. Tous les patients dont le groupe ethnique est pre´cise´ (n = 25) e´taient noirs. L’he´maturie macroscopique et les douleurs lombaires e´taient les symptoˆmes les plus fre´quents, a` l’inverse de l’amaigrissement et la pre´sence d’une masse tumorale palpable. Chez 13 patients, la dure´e moyenne de la symptomatologie e´tait de 8 semaines ; chez 19 patients, la survie apre`s chirurgie e´tait de 15 semaines, te´moignant de l’agressivite´ de la tumeur. Les e´tudes histologiques concernaient surtout le rein droit, chez 23 des 33 patients, et ont mis en e´vidence un envahissement du cortex et des tissus pe´rine´phre´tiques avec, au sein de la tumeur, des zones ne´crotiques he´morragiques [74]. L’association patient jeune avec dre´panocytose et carcinome re´nal a fait sugge´rer le roˆle d’un facteur ge´ne´tique [74]. Plusieurs arguments plaident en ce sens. Une e´tude cytoge´ne´tique sur des pre´le`vements tumoraux a e´te´ effectue´e par Avery et al. chez un Noir de 30 ans : toutes les cellules anormales avaient une monosomie du chromosome 11 ; deux cellules contenaient des anomalies du chromosome 3 (une monosomie et une translocation). Or, d’autres types de ne´oplasie sont connus pour eˆtre lie´s a` la perte d’un alle`le du chromosome 11, et il a e´te´ de´crit des cas de carcinome re´nal familial, ou des associations von Hippel-Lindau et carcinome re´nal chez de jeunes patients, lie´ a` des anomalies du chromosome 3 [75–77]. Le carcinome me´dullaire reste donc un cancer agressif grave dont l’e´volution a e´tait peu modifie´e par les diffe´rentes chimiothe´rapies, hormis de rares cas [78]. Il paraıˆt donc indispensable de le rechercher chez les patients dre´panocytaires, au stade le plus pre´coce possible [79] ; une e´chographie re´nale devrait ainsi faire partie du bilan syste´matique annuel de surveillance [80,81]. 2.5. Traitement de la ne´phropathie et de l’insuffisance re´nale terminale 2.5.1. Prise en charge des anomalies tubulaires Le de´faut de concentration habituellement infraclinique ne ne´cessite pas de traitement spe´cifique hormis une bonne hydratation largement alcaline, pour compenser une e´ventuelle acidose de´butante, et a` intensifier lors de crises vaso-occlusives ; une restriction en apport potassique et phosphore´ s’impose, en cas d’e´volution vers l’insuffisance re´nale chronique, ainsi que la prescription d’allopurinol en cas d’acce`s goutteux par hyperurice´mie. Dans certains cas, les thiazidiques ou les diure´tiques de l’anse sont utiles pour augmenter l’excre´tion potassique. Les drogues potentiellement hyperkalie´mantes, en particulier les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les anti-inflammatoires non ste´roı¨diens, les beˆtabloqueurs et l’he´parine doivent eˆtre prescrites avec pre´caution chez ces patients, en particulier en cas d’insuffisance re´nale. Enfin, la prise de sulfame´throprine et de pentamidine doit eˆtre prudente en raison de l’effet amiloride-like sur la se´cre´tion potassique distale, surtout lors des fortes doses, chez les patients atteints par le virus de l’immunode´ficience humaine (VIH) pre´sentant une pneumocystose. 2.5.2. Ne´phropathie dre´panocytaire Depuis quelques anne´es, la prote´inurie, le syndrome ne´phrotique et l’insuffisance re´nale chronique conduisant a` l’insuffisance re´nale terminale augmentent en fre´quence. Malheureusement, les me´canismes physiopathoge´niques, comme nous l’avons vu, et leurs implications the´rapeutiques restent encore peu clairs.

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L’efficacite´ des anti-inflammatoires non ste´roı¨diens n’a pas e´te´ de´montre´e ainsi que des the´rapeutiques he´roı¨ques avec des immunosuppresseurs telles que la corticothe´rapie et le cyclophosphamide [82]. Au stade d’insuffisance re´nale chronique, la restriction prote´ique est difficile a` maintenir et a` pre´coniser chez ces patients en partie de´ja` de´nutris [83]. Forts des donne´es expe´rimentales et cliniques confirmant l’hyperfiltration glome´rulaire telle que l’on peut l’observer dans les ne´phropathies diabe´tiques, Falk et al. ont traite´ une dizaine de patients se´lectionne´s, avec une insuffisance re´nale mode´re´e lie´e a` des le´sions de hyalinose segmentaire et focale de´montre´es a` la biopsie, par de l’e´nalapril (a` la dose de 5 mg a` 10 mg/j) [15] ; a` pression arte´rielle constante, le traitement paraıˆt re´duire leur syndrome ne´phrotique, mais il re´cidive de`s l’arreˆt de la the´rapeutique. Foucan et al., dans une e´tude randomise´e, ont traite´ 22 patients (normotendus mais microalbuminuriques) par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (Lopril1 25 mg/j) contre un placebo. A` 6 mois, la microalbuminurie e´tait significativement augmente´e dans le groupe placebo par rapport au groupe traite´ [84]. L’utilisation de ces mole´cules devrait, dans un avenir proche, eˆtre e´value´e dans des e´tudes de plus grande envergure, chez ces patients souvent normotendus et pre´sentant une ane´mie importante. Dans diffe´rents mode`les de rein de hyalinose segmentaire et focale, l’effet protecteur des inhibiteurs d’enzyme de conversion et des inhibiteurs de re´cepteurs de l’angiotensine II vis-a`-vis de la prote´inurie semble inde´pendant des changements he´modynamiques, alors que l’effet a` long terme sur les le´sions de hyalinose segmentaire et focale paraıˆt lie´ au controˆle des pressions syste´miques et intraglome´rulaires. Ainsi, chez les rats ne´phrectomise´s aux 5/6e, Ots et al. ont e´tudie´ l’effet ne´phroprotecteur de l’e´nalapril, du losartan ou de la combinaison des deux [85]. Ils ont conclu qu’il existe une corre´lation entre l’augmentation de la pression arte´rielle et l’aggravation des le´sions de hyalinose segmentaire et focale ; cependant, a` pression arte´rielle comparable, il ne note pas de diffe´rence dans la fre´quence d’apparition des le´sions glome´rulaires entre les diffe´rents groupes. L’indication de ces the´rapeutiques reste donc justifie´e, mais est a` prescrire avec prudence compte tenu des risques d’hyperkalie´mie, surtout en cas d’insuffisance re´nale chronique. 2.5.3. Dialyses En 1974, Frydeman a rapporte´ le premier cas de succe`s the´rapeutique et de survie a` long terme chez un dre´panocytaire dialyse´. Les deux techniques de dialyse ont e´te´ utilise´es, que ce soit la dialyse pe´ritone´ale ou l’he´modialyse ; cependant, le nombre total de patients traite´s reste modeste. Nissenson et Port, reprenant les donne´es ame´ricaines de 1983 a` 1985, ont retrouve´ durant ces trois anne´es 77 cas traite´s par dialyse (SS et AS) ; 96 % e´taient de race noire, 60 % des hommes, 57 % e´taient aˆge´s de 20 a` 39 ans au moment du diagnostic d’insuffisance re´nale terminale et 39 % de 40 a` 59 ans ; 82 % ont e´te´ traite´s initialement par he´modialyse, 17 % par dialyse pe´ritone´ale continue ambulatoire et 1 % par transplantation de rein de cadavre. A` 30 mois de traitement, 59 % e´taient vivants [86]. Ces re´sultats paraissent similaires a` ceux d’autres maladies syste´miques chroniques comme le diabe`te. Cependant, la technique ellemeˆme de dialyse ne semble pas, curieusement, augmenter la fre´quence des crises vaso-occlusives, alors que l’on pourrait penser que la tendance a` l’hypoxe´mie, l’hypotension arte´rielle et l’activation des diffe´rentes cytokines de´clenche´es par les phe´nome`nes dialytiques, surtout en he´modialyse, pouvaient provoquer un phe´nome`ne de sludge et donc des crises vaso-occlusives. 2.5.4. Transplantation L’expe´rience de la transplantation re´nale reste limite´e dans cette population [87,88]. Chatterjee, dans deux e´tudes a` court

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terme, a montre´ que la survie du patient et du greffon est comparable par rapport a` une population non dre´panocytaire [87]. En 1980, 34 transplantations re´nales ont e´te´ effectue´es chez 30 patients dre´panocytaires. La survie a` 1 an e´tait de 87 % pour les patients, 67 % pour le greffon. Dans les donne´es de 1987, 45 transplantations re´nales ont e´te´ re´pertorie´es chez 40 patients, avec a` 1 an un taux de survie des patients de 88 %, et du greffon de 67 % [87]. Cependant, a` 1 an, le taux de survie du greffon chez les patients avec donneurs vivants e´tait de 82 %, contre 62 % avec des reins de cadavre. Toutefois, la plupart des patients e´taient he´te´rozygotes (70 % en 1980 ; 67,5 % en 1987), traite´s avant l’e`re de la ciclosporine, et leur he´moglobinopathie e´tait un facteur aggravant et non l’origine principale de leur insuffisance re´nale terminale. De ces e´tudes, il ressort que la dre´panocytose ne doit pas eˆtre une contre-indication formelle a` la transplantation re´nale. Re´cemment, Ojo et al. ont publie´ le re´sultat du suivi des patients et du greffon chez des patients dre´panocytaires compare´s a` des transplante´s Noirs–ame´ricains, de meˆme aˆge, en insuffisance re´nale terminale pour d’autres causes [88]. Cette e´tude tre`s importante rapporte le devenir de 22 647 Noirs– ame´ricains en insuffisance re´nale terminale, qui ont rec¸u un rein seul entre 1984 et 1996. Seuls 82 patients, soit 0,4 %, avaient comme seule cause de leur insuffisance re´nale terminale une ne´phropathie dre´panocytaire, 81 avaient une he´moglobine SS et un seul une dre´panocytose he´te´rozygote. La survie du greffon a` 1 an e´tait similaire entre dre´panocytaire et non-dre´panocytaire, respectivement a` 78 % contre 77 %. Cependant, la survie du greffon de cadavre a` 3 ans e´tait significativement plus basse chez les patients dre´panocytaires, 48 % contre 60 % pour les autres patients. La survie du patient dre´panocytaire e´tait plus basse a` 1 an, 78 % contre 90 %, et a` 3 ans, 59 % contre 81 %. Cependant, d’autres analyses semblent de´montrer une meilleure survie des patients transplante´s contre les patients dialyse´s en attente de greffe. Ojo et al. ont sugge´re´ ainsi de proposer une greffe dans cette indication, en arguant que le taux de mortalite´ ˆ aux complications de la maladie ellee´leve´ e´tait davantage du meˆme qu’aux effets propres du traitement immunosuppresseur. Dans son e´tude, la me´diane de survie des patients dre´panocytaires greffe´s e´tait de 33 mois, alors que le taux de mortalite´ e´tait de plus de 50 % a` 2 ans chez les patients en insuffisance re´nale chronique et/ou ayant un syndrome ne´phrotique [7,55] (Fig. 11). En de´pit de ces re´sultats encourageants par rapport a` l’he´modialyse, il ne faut pas occulter les autres facteurs de

Fig. 11. Probabilite´ cumulative de survie a` partir de l’aˆge de 10 ans chez des patients dre´panocytaires avec ou sans insuffisance re´nale. Apre`s l’aˆge de 10 ans, l’insuffisance re´nale apparaıˆt comme une cause principale de de´ce`s dans leur vie d’adulte. D’apre`s [7].

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morbidite´, les crises vaso-occlusives e´tant plus fre´quentes chez le patient transplante´ [89,90], favorise´es par un emballement de l’he´matopoı¨e`se endoge`ne responsable d’une hyperviscosite´ sanguine. Aussi, certains pre´conisent l’utilisation de l’hydroxyure´e pour augmenter l’he´moglobine F et diminuer la fre´quence des crises [91], parfois induites par l’utilisation d’anticorps monoclonaux comme l’OKT3 [89]. Enfin, les re´cidives de la ne´phropathie dre´panocytaire sur les greffons ont e´te´ rapporte´es a` 3,5 et 4,5 ans postgreffes [89,92], ainsi que des greffes combine´es rein-foie ou rein-cœur [93]. Les innovations en matie`re de the´rapeutiques immunosuppressives devraient e´largir les indications de la transplantation chez ces patients lourds, ne´cessitant de fac¸on impe´rative une prise en charge multidisciplinaire. La greffe de moelle, voire la the´rapie ge´nique, enfin, permettront peut-eˆtre d’e´viter les complications de la maladie a` long terme, en particulier l’e´volution vers l’insuffisance re´nale ou du moins d’en diminuer la progression.

3. Rein et thalasse´mies Les thalasse´mies, correspondant a` un de´faut de synthe`se des chaıˆnes de globine, peuvent se pre´senter sous plusieurs formes : les alphathalasse´mies dues a` un de´ficit de synthe`se de la chaıˆne alpha, les plus fre´quentes, et les beˆtathalasse´mies secondaires a` un de´ficit de synthe`se de la chaıˆne beˆta. Les conse´quences vont eˆtre une e´rythropoı¨e`se inefficace, une he´matopoı¨e`se extrame´dullaire he´patique, sple´nique ou d’autres sites et, au plan biologique, une ane´mie microcytaire plus ou moins se´ve`re. Seules les formes les plus graves se compliquent d’atteintes visce´rales multiples [94] (Fig. 12), en particulier cardiaques, dues a` une he´moside´rose importante secondaire aux multiples transfusions et a` une hyperabsorption ferrique intestinale [95]. Les atteintes re´nales, plus rares, ressemblent a` celles des patients dre´panocytaires, mais a` un moindre degre´, sans e´volution vers l’insuffisance re´nale dans la plupart des cas, a` moins qu’elle

Fig. 12. Complications et the´rapeutiques palliatives pour les thalasse´mies. 1. Infections post-transfusionnelles ; 2. De´formations osseuses ; 3. Hypopituitarisme ; 4. Hyperpigmentation secondaire a` l’he´moside´rose ; 5. Hypothyroı¨die ; 6. Hypoparathyroı¨die ; 7. Hypertension arte´rielle pulmonaire ; 8. Cardiomyopathie ; 9. Retard pubertaire ; 10. Thrombose veineuse ; 11. He´moside´rose he´patique et sple´nique ; 12. He´matopoı¨e`se extrame´dullaire ; 13. Sple´nome´galie ; 14. Diabe`te ; 15. Arthropathie ; 16. Hypogonadisme ; 17. Oste´oporose ; 18. Retard de croissance.

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soit associe´e a` une dre´panocytose [96]. Le stress oxydatif secondaire aux de´poˆts ferriques tissulaires et l’ane´mie chronique rendent compte de l’essentiel des le´sions tissulaires re´nales ; cependant, la toxicite´ tubulaire des che´lateurs du fer, indispensables pour tenter de controˆler l’he´moside´rose, peut eˆtre un facteur aggravant [97]. 3.1. Anomalies tubulaires Elles sont domine´es par un de´faut de concentration urinaire et une acidose tubulaire dues a` des le´sions organiques par de´poˆts d’he´moside´rine dans le tubule proximal et distal confirme´s sur les autopsies [98,99]. Il a e´te´ montre´ que l’exce`s de fer tissulaire, habituel chez les patients thalasse´miques, e´tait responsable d’une augmentation de la peroxydation des lipides dont le taux de malondialde´hyde plasmatique et urinaire. Certains ont pu montrer une corre´lation entre le taux de malondialde´hyde plasmatique et la ferritine´mie [100,101]. Des tubulopathies proximales, voire de ve´ritables syndromes de Fanconi, ont e´te´ rapporte´s lors du traitement par che´lateur ferrique oral (de´fe´rasirox) ou intraveineux (de´fe´roxamine), incitant a` une surveillance re´gulie`re biologique des marqueurs tubulaires lors de la mise en route de ces the´rapeutiques [97,102]. De rares cas d’insuffisance re´nale aigue¨ ont e´te´ de´crits apre`s des doses toxiques de de´fe´roxamine (Desfe´ral1) injecte´es par voie veineuse chez des patients thalasse´miques ; l’e´volution a e´te´ favorable dans la plupart des cas, apre`s parfois quelques se´ances d’he´modialyse [103]. 3.2. Glome´rulopathies Certains ont sugge´re´ qu’il existait une incidence plus importante de glome´rulopathies, en particulier endocapillaires, chez les thalasse´miques, pouvant conduire a` l’insuffisance re´nale terminale [104] ; cependant, ces re´sultats n’ont jamais e´te´ confirme´s. Points essentiels  Augmentation de l’incidence des ne´phropathies dre´panocytaires.  L’hyperfiltration glome´rulaire pre´coce serait l’un des me´canismes a` la source des le´sions glome´rulaires me´die´es, en partie, par les facteurs du stress oxydatif.  L’acidose tubulaire distale peut eˆtre a` l’origine d’hyperkalie´mie, surtout en insuffisance re´nale chronique.  La prote´inurie, l’ane´mie se´ve`re, l’hypertension arte´rielle et l’he´maturie seraient des facteurs pre´dictifs d’insuffisance re´nale chronique.  Devant une he´maturie macroscopique, l’ade´nocarcinome me´dullaire doit eˆtre e´limine´ avant d’e´voquer une ne´crose papillaire.  La ne´phropathie dre´panocytaire (SCAN) est domine´e par des le´sions de hyalinose segmentaire et focale, et aboutit a` l’insuffisance re´nale terminale.  Le traitement ne´phroprotecteur par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion reste encore a` e´tablir.  La transplantation re´nale, alternative a` la dialyse, est possible mais demande des protocoles spe´cifiques avec une e´quipe multidisciplinaire entraıˆne´e.  L’ade´nocarcinome me´dullaire re´nal paraıˆt plus fre´quent chez les patients dre´panocytaires, mais reste de tre`s mauvais pronostic s’il est de´piste´ tardivement.

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