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Rôle des lymphocytes B régulateurs dans le traitement par rituximab de patients atteints de formes sévères de pemphigus
S634 gènes d’horloge distincts, ce qui suggère que les mécanismes de régulation de ces horloges soient spécifiques à chaque type cellulaire. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.580 C13
Rôle majeur des cytokines Th17 dans le retard de cicatrisation des plaies infectées I. Paris a , S. Charreau a,b , J.F. Jegou a , E. Guignouard a , M. Garnier a , C. Burucoa a , L. Favot-Laforge a , V. Huguier a , F.X. Bernard a,b , B. Ryffel c , F. Morel a , J.C. Lecron a,∗ a LITEC EA4331, Poitiers University and Hospital, Poitiers, France b BIOalternatives, Genc ¸ay, France c CNRS UMR 7355 Orléans, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Wound healing ; Cytokine ; Infection S’il est bien connu que la présence d’agents pathogènes dans une plaie cutanée retarde sa cicatrisation, les mécanismes qui en sont responsables le sont moins. Nous avons montré que les cytokines pro-inflammatoires Th-17 (IL-22 et IL-17A) en combinaison avec le TNF, l’IL-1 et l’oncostatine M (OSM) induisent en synergie la production de peptides antibactériens et de chimiokines, favorisent la prolifération et inhibent la différenciation des kératinocytes (J Immunol, 2010). Pour étudier le rôle de ces cytokines au cours de la cicatrisation, nous avons développé un modèle de plaies cutanées par excision sur des souris C57BL6, infectées ou non par S. aureus et P. aeruginosa. La lésion simple induit l’expression précoce d’IL1, de TNF et d’OSM, mais pas d’IL-22 et d’IL-17. Les bactéries augmentent non seulement l’expression d’IL-1, de TNF et d’OSM, mais induisent l’expression forte des cytokines Th-17. L’infection des plaies chez des souris RAG2—/− déficientes en lymphocytes T aboutis à l’expression d’IL-1b et OSM mais pas d’IL-17 et IL22, et à une cinétique de cicatrisation accélérée, comparable à celle des souris sauvages non infectées. L’apport d’IL-22 et d’IL-17A dans les plaies infectées de souris RAG2-/− retarde la cicatrisation, au même niveau que celle des souris sauvages infectés. Enfin l’injection des 5 cytokines dans les bords de la plaie non infectée induit un retard de cicatrisation similaire à celui induit par les bactéries. Ces résultats démontrent que le retard de cicatrisation des plaies infectées est en partie lié à l’action synergique et spécifique de l’IL-22 et IL-17, indépendamment de la présence de bactéries intra se. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.581 C14
Rôle des lymphocytes B régulateurs dans le traitement par rituximab de patients atteints de formes sévères de pemphigus N. Colliou ∗ , D. Picard , F. Caillot , S. Calbo , M. Maho-Vaillant , P. Joly , P. Musette Service de dermatologie, Inserm U905, Rouen, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Pemphigus ; Rituximab ; Lymphocytes B régulateurs Le pemphigus se caractérise par la production d’autoanticorps IgG pathogènes dirigés contre les desmogleines-1 et 3 (Dsg) aboutissant à l’apparition de bulles. L’utilisation du rituximab (RTX) dans le traitement de cette maladie est maintenant bien établie. Cependant, les effets cliniques à long terme ainsi que les mécanismes immunologiques qui sous tendent ces résultats restent méconnus. Notre étude porte sur le traitement par RTX d’une cohorte de 22 patients atteints de pemphigus suivis en moyenne sur 79 mois. La prise de RTX induit une rémission complète (RC) prolongée,
CARD 2013 chez 59 % des patients. Neuf patients sont en rémission incomplète (RI). La déplétion totale des lymphocytes B (LB) suite à la prise de RTX est suivie par une reconstitution B caractérisée par une inversion de la balance LB naïfs CD19+ CD27− /B mémoires CD19+ CD27+ (p < 0,001) et ceci de manière prolongée. De plus, le taux LB transitionnels est plus important chez les patients en RC (p = 0,002) ainsi que de cellules B régulatrices sécrétrices d’IL-10 (p = 0,02). L’analyse par immunoscope et par séquenc ¸age des LB autoréactifs montre que la RC est associée à une réapparition d’un répertoire B normal de type gaussien, alors que la présence de clones dominants est à noter chez les patients en RI, et ce, six ans après leur première prise de RTX. L’effet immunosuppresseur prolongé du RTX pourrait être médié par l’émergence de cellules B régulatrices secrétant de l’IL-10 et conduisant à une diminution importante des cellules B IgG+ anti-Dsg+ chez les patients en RC. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.582 C15
L’Interféron-alpha à l’origine de l’inflammation du vitiligo non segmentaire ? A. Bertolotti a,∗ , K. Ezzedine a,c , B. Vergier b , M.D. Mossalayi c , A. Taieb a,c , K. Boniface c , J. Seneschal a,c a Dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France b Pathologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France c Inserm U1035, université Bordeaux-2, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Vitiligo non segmentaire ; Immunité innée et adaptative ; Interféron alpha Le vitiligo non segmentaire (VNS) est une maladie dépigmentatnte auto-immune médiée par les lymphocytes T. En zone péri-lésionnelle, l’infiltrat T CD8+ parfois localisé au niveau de la jonction dermo-épidermique, rappelle l’infiltrat de dermatoses lichénoïdes comme le lupus, caractérisé par une signature interféron (IFN)-␣. Cette cytokine inflammatoire est produite par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pCD). Cependant, l’implication de l’IFN-␣ n’a jamais été démontré dans le VNS. Nous avons réalisé des biopsies cutanées en zone péri-lésionnelle de 18 patients atteints de VNS sur lesquels des analyses immunohistochimiques CD3, CD4, CD8, Kp1, CD123, CD1a, MxA, CXCR3, CXCL9, Granzyme B et Tia1 ont été pratiquées et comparées à des patients témoins sains et lupiques. Un infiltrat de pCD est retrouvé chez les patients atteints de VNS en progression rapide, associé à une forte expression de la protéine MxA (protéine induite par l’IFN-␣), de fac ¸on comparable aux biopsies lupiques, et de fac ¸on plus importante que chez les témoins sains et les patients atteints d’un VNS non progressif, suggérant une implication de l’IFN-␣. Par ailleurs, l’expression de MxA est corrélée à l’infiltrat de lymphocytes CXCR3+ exprimant des marqueurs de cytotoxicité Granzyme B et Tia1, et associée à une forte expression du ligand CXCL9. L’intensité d’expression de MxA et l’importance de l’infiltrat prédominent en zone périlésionnelle et disparaissent en zone lésionnelle. Notre étude suggère une nouvelle voie d’activation de l’auto-immunité où l’INF*␣ fait partie intégrante de la composante inflammatoire du VNS, et permet ainsi d’envisager de nouvelles voies d’abord thérapeutique. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.583
Rôle majeur des cytokines Th17 dans le retard de cicatrisation des plaies infectées I. Paris a , S. Charreau a,b , J.F. Jegou a , E. Guignouard a , M. Garnier a , C. Burucoa a , L. Favot-Laforge a , V. Huguier a , F.X. Bernard a,b , B. Ryffel c , F. Morel a , J.C. Lecron a,∗ a LITEC EA4331, Poitiers University and Hospital, Poitiers, France b BIOalternatives, Genc ¸ay, France c CNRS UMR 7355 Orléans, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Wound healing ; Cytokine ; Infection S’il est bien connu que la présence d’agents pathogènes dans une plaie cutanée retarde sa cicatrisation, les mécanismes qui en sont responsables le sont moins. Nous avons montré que les cytokines pro-inflammatoires Th-17 (IL-22 et IL-17A) en combinaison avec le TNF, l’IL-1 et l’oncostatine M (OSM) induisent en synergie la production de peptides antibactériens et de chimiokines, favorisent la prolifération et inhibent la différenciation des kératinocytes (J Immunol, 2010). Pour étudier le rôle de ces cytokines au cours de la cicatrisation, nous avons développé un modèle de plaies cutanées par excision sur des souris C57BL6, infectées ou non par S. aureus et P. aeruginosa. La lésion simple induit l’expression précoce d’IL1, de TNF et d’OSM, mais pas d’IL-22 et d’IL-17. Les bactéries augmentent non seulement l’expression d’IL-1, de TNF et d’OSM, mais induisent l’expression forte des cytokines Th-17. L’infection des plaies chez des souris RAG2—/− déficientes en lymphocytes T aboutis à l’expression d’IL-1b et OSM mais pas d’IL-17 et IL22, et à une cinétique de cicatrisation accélérée, comparable à celle des souris sauvages non infectées. L’apport d’IL-22 et d’IL-17A dans les plaies infectées de souris RAG2-/− retarde la cicatrisation, au même niveau que celle des souris sauvages infectés. Enfin l’injection des 5 cytokines dans les bords de la plaie non infectée induit un retard de cicatrisation similaire à celui induit par les bactéries. Ces résultats démontrent que le retard de cicatrisation des plaies infectées est en partie lié à l’action synergique et spécifique de l’IL-22 et IL-17, indépendamment de la présence de bactéries intra se. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.581 C14
Rôle des lymphocytes B régulateurs dans le traitement par rituximab de patients atteints de formes sévères de pemphigus N. Colliou ∗ , D. Picard , F. Caillot , S. Calbo , M. Maho-Vaillant , P. Joly , P. Musette Service de dermatologie, Inserm U905, Rouen, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Pemphigus ; Rituximab ; Lymphocytes B régulateurs Le pemphigus se caractérise par la production d’autoanticorps IgG pathogènes dirigés contre les desmogleines-1 et 3 (Dsg) aboutissant à l’apparition de bulles. L’utilisation du rituximab (RTX) dans le traitement de cette maladie est maintenant bien établie. Cependant, les effets cliniques à long terme ainsi que les mécanismes immunologiques qui sous tendent ces résultats restent méconnus. Notre étude porte sur le traitement par RTX d’une cohorte de 22 patients atteints de pemphigus suivis en moyenne sur 79 mois. La prise de RTX induit une rémission complète (RC) prolongée,
CARD 2013 chez 59 % des patients. Neuf patients sont en rémission incomplète (RI). La déplétion totale des lymphocytes B (LB) suite à la prise de RTX est suivie par une reconstitution B caractérisée par une inversion de la balance LB naïfs CD19+ CD27− /B mémoires CD19+ CD27+ (p < 0,001) et ceci de manière prolongée. De plus, le taux LB transitionnels est plus important chez les patients en RC (p = 0,002) ainsi que de cellules B régulatrices sécrétrices d’IL-10 (p = 0,02). L’analyse par immunoscope et par séquenc ¸age des LB autoréactifs montre que la RC est associée à une réapparition d’un répertoire B normal de type gaussien, alors que la présence de clones dominants est à noter chez les patients en RI, et ce, six ans après leur première prise de RTX. L’effet immunosuppresseur prolongé du RTX pourrait être médié par l’émergence de cellules B régulatrices secrétant de l’IL-10 et conduisant à une diminution importante des cellules B IgG+ anti-Dsg+ chez les patients en RC. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.582 C15
L’Interféron-alpha à l’origine de l’inflammation du vitiligo non segmentaire ? A. Bertolotti a,∗ , K. Ezzedine a,c , B. Vergier b , M.D. Mossalayi c , A. Taieb a,c , K. Boniface c , J. Seneschal a,c a Dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France b Pathologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France c Inserm U1035, université Bordeaux-2, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Mots clés : Vitiligo non segmentaire ; Immunité innée et adaptative ; Interféron alpha Le vitiligo non segmentaire (VNS) est une maladie dépigmentatnte auto-immune médiée par les lymphocytes T. En zone péri-lésionnelle, l’infiltrat T CD8+ parfois localisé au niveau de la jonction dermo-épidermique, rappelle l’infiltrat de dermatoses lichénoïdes comme le lupus, caractérisé par une signature interféron (IFN)-␣. Cette cytokine inflammatoire est produite par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pCD). Cependant, l’implication de l’IFN-␣ n’a jamais été démontré dans le VNS. Nous avons réalisé des biopsies cutanées en zone péri-lésionnelle de 18 patients atteints de VNS sur lesquels des analyses immunohistochimiques CD3, CD4, CD8, Kp1, CD123, CD1a, MxA, CXCR3, CXCL9, Granzyme B et Tia1 ont été pratiquées et comparées à des patients témoins sains et lupiques. Un infiltrat de pCD est retrouvé chez les patients atteints de VNS en progression rapide, associé à une forte expression de la protéine MxA (protéine induite par l’IFN-␣), de fac ¸on comparable aux biopsies lupiques, et de fac ¸on plus importante que chez les témoins sains et les patients atteints d’un VNS non progressif, suggérant une implication de l’IFN-␣. Par ailleurs, l’expression de MxA est corrélée à l’infiltrat de lymphocytes CXCR3+ exprimant des marqueurs de cytotoxicité Granzyme B et Tia1, et associée à une forte expression du ligand CXCL9. L’intensité d’expression de MxA et l’importance de l’infiltrat prédominent en zone périlésionnelle et disparaissent en zone lésionnelle. Notre étude suggère une nouvelle voie d’activation de l’auto-immunité où l’INF*␣ fait partie intégrante de la composante inflammatoire du VNS, et permet ainsi d’envisager de nouvelles voies d’abord thérapeutique. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.583