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Traitement de fond de la SEP, des acquis solides
Actualités pharmaceutiques Ř n° 510 Ř Novembre 2011
formation dossier
Traitement de fond de la SEP, des acquis solides C’est une prise en charge mutidisciplinaire – médecine, kinésithérapie, psychologie, assistance sociale, etc. – et personnalisée qui permet d’offrir au patient atteint de sclérose en plaques (SEP) les meilleures chances de limiter les conséquences de l’évolution de la maladie. Il n’existe pas de traitement curatif de cette affection, mais diverses alternatives thérapeutiques peuvent désormais être proposées.
S
i les réponses thérapeutiques face à la sclérose en plaques (SEP) se sont longtemps réduites à l’administration d’immunosuppresseurs d’une efficacité réduite au prix d’une toxicité préoccupante, la commercialisation des interférons bêta, du glatiramère (Copaxone®), puis d’un anticorps monoclonal, le natalizumab (Tysabri®), ont constitué des progrès importants dans le traitement de fond de l’affection, au prix parfois d’effets indésirables également préoccupants. Ces stratégies thérapeutiques, contrant ou ralentissant le processus de démyélinisation, constituent des options accessibles aux patients sévèrement atteints selon des protocoles relativement consensuels. Elles agissent sur les deux composantes intriquées de cette maladie : la démyélinisation et l’inflammation. (tableau 1, page 19).
Immunosuppresseurs Longtemps, seuls les immunosuppresseurs constituèrent la base du traitement des formes sévères et évolutives de sclérose en plaques. Leur usage est aujourd’hui moins d’actualité en raison d’un index thérapeutique insuffisant. Ř Mitoxantrone L’autorisation de mise sur le marché (AMM) de la mitoxantrone (Novantrone®) est restreinte aux formes
métastatiques de cancer du sein compte tenu de la cardiotoxicité et de l’hématotoxicité de cet antinéoplasique immunomodulateur. Face à son usage hors AMM dans le traitement de la SEP, la Haute Autorité de santé (HAS) a adressé aux prescripteurs des mises en garde en 2001 puis 2003. Finalement, une AMM lui a été octroyée en neurologie en 2003, la molécule étant commercialisée sous le nom de Elsep®. Des conditions de délivrance spécifiques et un suivi particulier des patients ont fait l’objet d’une information des pharmaciens hospitaliers comme des neurologues en 2004 (lettres téléchargeables sur le site de la HAS, www.has-sante.fr). Malgré ceci, certains neurologues, estimant que la charge de travail représentée par la prescription de ce médicament était trop lourde, continuent à utiliser hors AMM la novantrone. La circulaire DHOS/E2/DGS/3A n° 2005-321 du 8 juillet 2005 a rappelé l’obligation de s’en tenir aux termes de l’AMM. Ř Cyclophosphamide Largement utilisée dans les formes rapidement évolutives de la maladie à une posologie comprise entre 500 et 750 mg/m2, cette molécule constitue une alternative au traitement par la mitoxantrone.
Savoir soulager les symptômes de la SEP Le traitement symptomatique de la sclérose en plaques (SEP) permet de limiter, toujours temporairement, les conséquences cliniques des phases processuelles de cette maladie. Il impose l’association de plusieurs médicaments dont l’action reste partielle. ŘLa spasticité musculaire, handicapante et douloureuse, est réduite par l’administration de baclofène (Liorésal® par voie orale ou intrathécale si besoin), de tétrazépam (Myolastan®), de clonazépam (Rivotril®, sur prescription de stupéfiants depuis septembre 2011) ou de diazépam (Valium®). Ces médicaments exposent à un risque de somnolence diurne. La toxine botulique peut être utilisée en dernière ligne face à une spasticité focale avec retentissement fonctionnel.
ŘLes tremblements, difficiles à corriger, répondent au clonazépam (Rivotril®) ou au propranolol (Avlocardyl®). ŘLes névralgies faciales, sciatiques ou autres bénéficient de l’administration d’antalgiques actifs sur les douleurs neuropathiques (anticonvulsivants type carbamazépine, oxcarbazépine, gabapentine ou prégabaline, antidépresseurs tricycliques, etc.). ŘLes douleurs importantes, notamment chez les patients grabataires ayant des escarres, relèvent d’antalgiques des paliers OMS (Organisation mondiale de la santé) 2 ou 3. ŘLes troubles ano-rectaux et du transit répondent à des mesures hygiéno-diététiques et thérapeutiques simples.
ŘLes troubles urinaires répondent aux antispasmodiques ou à de faibles doses d’antidépresseurs tricycliques. ŘLes troubles sexuels à type de dysérection répondent aux inhibiteurs des phosphodiestérases. Le traitement des poussées aiguës de SEP, réalisé le plus souvent en hospitalisant le patient, impose une corticothérapie parentérale à forte dose (méthylprednisolone par voie intraveineuse à la dose de 0,5 à 1 g/jour pendant 5 jours, sans nécessité d’un relais par voie orale). Ce type d’intervention ne modifie pas l’évolution de la maladie et n’a pas d’intérêt dans les formes paucisymptomatiques ou rapidement régressives.
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Dalfampridine, amifampridine : lutter contre la fatigabilité dans la SEP La Food and Drug Administration (FDA) américaine a accordé, en 2010, une autorisation de mise sur le marché à la dalfampridine (Ampyra®) pour réduire les troubles de la marche liés à la sclérose en plaques (SEP). Cette molécule, qui n’est autre que la fampridine ou 4-aminopyridine, se présente sous une forme à libération prolongée et s’administre à la posologie de 10 mg deux fois par jour. Ce traitement symptomatique favorise la transmission des signaux nerveux et augmente temporairement la vitesse de la marche et la force des jambes chez certaines personnes atteintes de SEP. Le médicament semble bien toléré, à l’exception de rares signes neurologiques (convulsions à fortes doses). En revanche, en France, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a précisé, en 2011, que le rapport bénéfice-risque de l’usage de l’amifampridine (Firdapse®, 3,4-diaminopyridine) dans ce contexte n’est pas favorable.
tration n’a pas d’intérêt car elle expose, sans réel bénéfice, à une iatrogénie non négligeable. L’IFN n’a pas d’intérêt non plus dans les formes de SEP progressives d’emblée. La tolérance du traitement par IFN reste médiocre : réactions au site d’injection, syndrome pseudo-grippal fréquent en début de traitement (et prévenu par la prescription d’un antipyrétique type paracétamol), troubles de l’humeur à type de dépression, alopécie, anomalies hématologiques, hypertension artérielle, troubles thyroïdiens, pneumopathies interstitielles, etc.
Elle recommande donc de ne pas l’utiliser chez le patient atteint de sclérose en plaques (ce médicament orphelin est indiqué dans le traitement du syndrome de Lambert-Eaton).
Glatiramère
Ř Azathioprine Historiquement parlant, cet immunosuppresseur a constitué le premier traitement de la SEP, à la dose de 2,5 mg/kg/jour. Toutefois, il ne modifie pas l’évolution globale de la maladie. Son emploi est donc quasiment abandonné en France dans cette indication. Ř Méthotrexate Proposé à la posologie de 7,5 mg/semaine dans la SEP, le méthotrexate a un effet modeste dans les formes progressives. Son emploi demeure exceptionnel dans cette indication. Ř Autres immunosuppresseurs Ciclosporine (Sandimmun®, Néoral®) et mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) exercent une action anti-inflammatoire et/ou immunosuppressive non spécifique dans la SEP (prescription hors AMM). Administré soit en monothérapie, soit pour maintenir le bénéfice d’un traitement préalable par mitoxantrone (Elsep®), le mycophénolate a diminué la fréquence des poussées et a stabilisé le handicap, au prix de la survenue d’infections et de troubles gastro-intestinaux. L’index thérapeutique de ces médicaments reste, dans cette indication, réduit.
Interférons bêta Les interférons bêta (IFN bêta) ont un mécanisme d’action commun : ils inhibent la voie Th1 proinflammatoire et favorisent, en regard, la voie de différenciation des lymphocytes Th2. L’IFN bêta-1b se distingue de l’IFN bêta-1a par la présence d’un acide aminé non substitué. L’IFN bêta est actif sur les formes de SEP évoluant par poussées (qu’il réduit de 30 % environ) et sur l’évolutivité des lésions observées sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM), qu’il réduit de 50 à 70 %. Les diverses spécialités semblent présenter une activité analogue. L’intérêt de cet IFN sur la sévérité du handicap constitué à long terme reste moins évident et il n’empêche pas le passage à une forme secondairement progressive de la maladie, au cours de laquelle son adminis-
L’acétate de glatiramère (Copaxone®, jadis connu comme copolymère-1) est l’acétate d’une association de polypeptides de synthèse composée de quatre acides aminés (L-alanine, acide L-glutamique, L-lysine, L-tyrosine). Cet immunomodulateur a été développé en raison de son efficacité dans la prévention et dans le contrôle de la sévérité des atteintes neurologiques observée chez des animaux atteints d’une encéphalomyélite allergique expérimentale. Son administration chez l’homme (20 mg/jour par voie sous-cutanée) réduit significativement le taux des épisodes processuels sur une période prolongée (au moins six ans). Le mécanisme d’action du glatiramère est mal élucidé. D’une façon schématique, il se fixe sur les antigènes d’histocompatibilité exprimés par les macrophages, dans le compartiment périphérique et favorise ainsi la différenciation de lymphocytes T suppresseurs spécifiques selon la voie Th2 anti-inflammatoires au détriment de la voie Th1 pro-inflammatoire. Les lymphocytes réactivés dans le SNC au contact des antigènes portés par la myéline induisent localement la production de cytokines anti-inflammatoires et réduisent celle de cytokines pro-inflammatoires. Le traitement par le glatiramère s’impose chez les patients intolérants à l’IFN bêta ou chez lesquels il est contre-indiqué (épilepsie non contrôlée, hypersensibilité). Les études REGARD et BEYOND ont montré qu’il a une activité thérapeutique analogue à celle de l’IFN sur le risque et le délai de survenue d’une nouvelle poussée. Prescrit par un neurologue et imposant une surveillance étroite, ce médicament bénéficie d’une tolérance satisfaisante compte tenu de l’indication. Des effets indésirables systémiques transitoires suivent souvent l’injection (bouffée vasomotrice, sensation d’oppression et de douleur thoraciques, dyspnée, palpitations, tachycardie). De plus, des effets locaux sont rapportés : érythème, douleur, induration, prurit, œdème, inflammation et hypersensitivité. À plus long terme sont observés des arthralgies, des rashs, une lymphadénopathie, des œdèmes périphériques, des tremblements, de l’asthénie et des nausées.
Actualités pharmaceutiques Ř n° 510 Ř Novembre 2011 Sclérose en plaques, une meilleure maîtrise des mécanismes et des traitements
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Natalizumab Anticorps monoclonal recombinant humanisé, le natalizumab (Tysabri®, Prix Galien 2009) est une immunoglobuline IgG4 dirigée de façon spécifique contre deux intégrines humaines fortement exprimées à la surface des leucocytes (à l’exception des neutrophiles) dont elle bloque notamment l’interaction avec le récepteur VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1). Il inhibe la migration des leucocytes mononucléés à travers l’endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires et, notamment, le passage des lymphocytes T activés à travers la barrière hémato-encéphalique, à l’origine des poussées inflammatoires centrales. Le natalizumab a obtenu en 2006 une AMM européenne : il est indiqué, sous forme de perfusions intraveineuses mensuelles de 300 mg, en monothérapie comme traitement de fond des SEP très actives et d’évolution rémittente-récurrente malgré un traitement
par INF bêta, ou chez les patients présentant une SEP rémittente-récurrente sévère d’évolution rapide. Ř Une efficacité certaine Le natalizumab a un effet positif sur l’activité inflammatoire de la maladie en IRM, ainsi que sur les taux de rechute. Par ailleurs, il ralentit la progression du handicap et de l’invalidité après deux ans de traitement. L’analyse de l’invalidité sur près d’un millier de patients (étude AFFIRM) a permis de constater l’amélioration des sujets présentant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) de base ≥ 2,0 (42 %), c’est-àdire une réduction durable d’un point du score pendant douze semaines. Ce traitement a donné des résultats significatifs sur la probabilité cumulée d’amélioration durable de l’invalidité chez les patients traités pendant deux ans versus placebo. L’efficacité du natalizumab semble être plus importante que celle des interférons bêta et du glatiramère : son utilisation en monothérapie
Tableau 1 : Principaux médicaments indiqués dans le traitement de fond de la sclérose en plaques (SEP) DCI
Spécialités et présentations
Indication selon autorisation de mise sur le marché (AMM)
Posologie moyenne
Avonex® Seringue préremplie de 30 μg (6 M UI) pour 0,5 mL*
Patients capables de se déplacer seuls, atteints des formes de SEP évoluant par poussées et définies par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques (rechutes) au cours des trois dernières années, sans évidence de progression régulière entre les rechutes.
30 μg/semaine en IM
Surveillance et précautions particulières
Interférons bêta Interféron bêta-1a
Rebif® Cartouche multidose : 22 μg ou 44 μg/0,5 mL Seringue préremplie : 8,8 μg, 22 μg ou 44 μg/0,5 mL Interféron bêta-1b recombinant
Administrer un antalgique antipyrétique avant l’injection et pendant les 24 heures suivantes. Numération-formule sanguine. Fonction hépatique. Surveillance renforcée en cas Patients atteints de SEP qui ont eu deux poussées ou plus au cours des deux années 44 μg x 3/semaine en SC d’insuffisance hépatique ou rénale sévère, précédentes. L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme de myélosuppression sévère et de maladie secondairement progressive de SEP évoluant sans poussées associées. cardiaque.
Bêtaféron® Poudre et solvant pour solution injectable 250 μg (8 M UI)
Traitement de la forme rémittente-récurrente de la SEP avec au moins deux poussées 250 μg/2 jours en SC au cours des deux dernières années. Traitement de la forme secondairement progressive de la SEP, évoluant par poussées.
Extavia® Poudre et solvant pour solution injectable 250 μg (8 M UI)
Traitement de la forme rémittente-récurrente de la SEP avec au moins deux poussées 250 μg/2 jours en SC au cours des deux dernières années. Traitement de la forme secondairement progressive de la SEP, évoluant par poussées.
Autres immunosuppresseurs et immunomodulateurs Glatiramère
Copaxone® Poudre et solvant pour solution injectable 20 mg
Réduction de la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires 20 mg/jour en SC stricte (pouvant marcher seuls) atteints de SEP évoluant par poussée de type récurrenterémittente caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes. Il n’a pas été démontré d’effet bénéfique de l’acétate de glatiramère sur la progression du handicap. L’acétate de glatiramère n’est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d’emblée ou secondairement progressives de SEP.
Mitoxantrone (réservé à l’usage hospitalier)
Elsep® Solution pour perfusion 2 mg/mL, flacon de 10 mL
Formes agressives de SEP récurrente-rémittente ou de type secondairement progressive. Elsep® n’est pas un traitement de première intention. Elsep® n’est pas indiqué dans les formes progressives primaires de SEP.
12 mg/m² une fois par mois, sans excéder 20 mg/perfusion sur une période de 6 mois avec une dose totale cumulée de 72 mg/m².
Instauration et suivi du traitement par un neurologue. Fonction hépatique. Fonction rénale (si insuffisance rénale).
Nécessité d’un accord de soins préalable : risque de survenue d’une leucémie aiguë myéloïde pouvant être fatale. Surveillance cardiaque (avant traitement et jusqu’à 5 ans après). Surveillance de l’hémogramme.
Agonistes des récepteurs de la sphingosine Fingolimod Gilenya® gélule 0,5 mg (médicament d’exception, prescription réservée aux neurologues hospitaliers)
Commercialisation attendue en 2012.
Anticorps monoclonaux Natalizumab (réservé à l’usage hospitalier)
Tysabri® Solution à diluer pour perfusion 300 mg pour 15 mL
Traitement de fond, en monothérapie, des formes très actives de SEP rémittenterécurrente pour les : – patients présentant une forme très active malgré un traitement par interféron bêta ; – patients présentant une SEP rémittente-récurrente sévère d’évolution rapide.
300 mg en perfusion IV toutes les 4 semaines
Précautions spéciales selon le plan de gestion des risques (cf. site de l’Afssaps, www.afssaps.fr).
(*) Le dispositif Avoject® IM permet d’aider les patients à surmonter l’appréhension du geste de l’injection intramusculaire et leur offre ainsi une autonomie accrue dans leur traitement. Il est remis aux patients par leur neurologue ou leur infirmière lors de leur formation à l’utilisation des seringues préremplies d’Avonex®. IM : voie intramusculaire ; IV : voie intraveineuse ; SC : voie sous-cutanée. Source : Dictionnaire Vidal, édition 2011.
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entraîne une réduction de 68 % (deux fois plus que les immunomodulateurs actuellement disponibles) des taux annuels de rechute et une réduction de la progression de la maladie de 42 et 54 % (à 12 et 24 semaines respectivement) versus placebo. Ř Une prescription encadrée Le profil de sécurité du médicament explique que son indication reste limitée à des populations de patients particulières. L’immense majorité des sujets traités présentent au moins un effet indésirable : céphalées, poussées de SEP, rhinopharyngites, asthénie. Des réactions d’hypersensibilité graves et précoces s’observent chez environ 3 % d’entre eux, ainsi que la survenue d’infections opportunistes. Le risque de développement d’un cancer iatrogène demeure insuffisamment apprécié : une observation fait état de la survenue de mélanomes chez deux patients traités par natalizumab. Une toxicité hépatique potentielle explique la multiplication des mises en garde : en 2008, l’European Medicines Agency (EMA) a informé les prescripteurs du risque de toxicité hépatique attaché à l’usage de cet anticorps, l’agence suisse (Swissmedic) soulignant la nécessité de contrôler la fonction hépatique des sujets traités. D’exceptionnels décès faisant suite au développement d’une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)1 justifient l’encadrement de la prescription et de l’administration du natalizumab. Pour autant, la LEMP s’observant entre deux et trois ans après le traitement, le recul manque pour connaître l’incidence de cette pathologie sur des cohortes importantes de patients. En janvier 2010, 31 cas de LEMP avaient été rapportés à l’échelle mondiale par l’EMA chez des patients traités par natalizumab (20 dans l’Union européenne dont 4 en France pour 4 500 année-patients traités dans l’Hexagone, 10 aux États-Unis et 1 en Suisse) et 8 en étaient décédés. Aux États-Unis, les prescripteurs, les centres et les patients qui reçoivent le natalizumab doivent s’inscrire dans le programme TOUCH. L’évaluation des malades est faite à six mois et jusqu’à cinq ans avec recueil des antécédents médicaux, des événements indésirables graves, LEMP et autres infections opportunistes comprises. En France, le traitement par natalizumab, disponible depuis 2007, est instauré et surveillé par des médecins
spécialistes ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques dans des centres bénéficiant d’un accès rapide à l’IRM et capables de prendre en charge sans délai d’éventuelles réactions d’hypersensibilité. Les patients sont munis d’une carte spéciale. L’EMA et l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ont mis en place un plan de gestion des risques spécifique. L’Afssaps a publié en avril 2007 une mise au point sur l’utilisation du Tysabri® et, notamment, sur le risque d’infection opportuniste (LEMP, encéphalite herpétique, infection à cytomégalovirus, diarrhées à Cryptosporidium, aspergillose), ainsi que sur le risque de réactions allergiques. Elle a lancé, en 2007, une étude épidémiologique nationale, d’une durée de 5 ans, pour évaluer, en situation réelle, la sécurité d’emploi du natalizumab. Les informations de sécurité sanitaire sur ce traitement sont consultables en ligne sur le site de l’Afssaps. Plus largement, l’étude prospective observationnelle TYGRIS constitue un programme d’observation mondial sur la sécurité à long terme du natalizumab. Environ 5 000 patients devraient y être inclus, y compris ceux qui sont inclus dans le programme TOUCH aux États-Unis. Toutefois, le rapport bénéfice-risque du traitement par natalizumab demeure favorable – comme le souligne l’EMA dans une lettre d’information diffusée en janvier 2010 – compte tenu d’une efficacité avérée et du faible nombre d’alternatives thérapeutiques.
Conclusion Trois produits ayant fait preuve de leur efficacité dans la SEP bénéficient désormais d’un recul important : l’IFN bêta, le glatiramère et le natalizumab. Parfois mal tolérés, voire nécessitant, s’agissant du natalizumab, un suivi de pharmacovigilance spécifique, ces traitements ont de plus l’inconvénient de n’être administrés que par voie parentérale. Docteur Diane Lévy-Chavagnat Praticien hospitalier, vice-présidente du COMEDIMS, Centre hospitalier Henri-Laborit, Poitiers (86) [email protected]
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Note
Repères bibliographiques
1. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une pathologie infectieuse cérébrale grave, faisant suite à la réactivation d’un virus JC (John Cunningham virus) latent. Ses premiers signes sont difficiles à distinguer de ceux d’une poussée de sclérose en plaques alors que le pronostic dépend de la qualité et de la précocité du diagnostic.
Applebee A, Panitch H. Early stage and long term treatment of multiple sclerosis with interferon-bêta. Biologics: targets and Therapy. 2009;3:257-71. Barten LJ, Allington DR, Procacci KA, Rivey MP. New approaches in the management of multiple sclerosis. Drug Design, Development and Therapy. 2010;4:343-66. Berget Th. Current therapeutic recommendations in multiple sclerosis. J Neurol Sc. 2009;287(S1):S37-45. CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA. Alemtuzumab vs interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;359(17):1786-1801. Hilas O, Patel PN, Lam S. Disease modifying agents for multiple sclerosis. Open Neurol. 2010;4:15-24. Papeix C, Lubetzki C, Lyon-Caen O. Traitements actuels de la sclérose en plaques. Presse Médicale. 2010;39:381-8. Trebst C, Voss E, Skripuletz T, Stangel M. Specific immune intervention with monoclonal antibodies for the treatment of multiple sclerosis. Curr Med Chem. 2010;17(7):640-50.
Pour en savoir plus S’agissant d’informations actualisées sur les essais cliniques et les médicaments en développement dans la SEP : The Multiple Sclerosis Resource Center: www.msrc.co.uk
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Traitement de fond de la SEP, des acquis solides C’est une prise en charge mutidisciplinaire – médecine, kinésithérapie, psychologie, assistance sociale, etc. – et personnalisée qui permet d’offrir au patient atteint de sclérose en plaques (SEP) les meilleures chances de limiter les conséquences de l’évolution de la maladie. Il n’existe pas de traitement curatif de cette affection, mais diverses alternatives thérapeutiques peuvent désormais être proposées.
S
i les réponses thérapeutiques face à la sclérose en plaques (SEP) se sont longtemps réduites à l’administration d’immunosuppresseurs d’une efficacité réduite au prix d’une toxicité préoccupante, la commercialisation des interférons bêta, du glatiramère (Copaxone®), puis d’un anticorps monoclonal, le natalizumab (Tysabri®), ont constitué des progrès importants dans le traitement de fond de l’affection, au prix parfois d’effets indésirables également préoccupants. Ces stratégies thérapeutiques, contrant ou ralentissant le processus de démyélinisation, constituent des options accessibles aux patients sévèrement atteints selon des protocoles relativement consensuels. Elles agissent sur les deux composantes intriquées de cette maladie : la démyélinisation et l’inflammation. (tableau 1, page 19).
Immunosuppresseurs Longtemps, seuls les immunosuppresseurs constituèrent la base du traitement des formes sévères et évolutives de sclérose en plaques. Leur usage est aujourd’hui moins d’actualité en raison d’un index thérapeutique insuffisant. Ř Mitoxantrone L’autorisation de mise sur le marché (AMM) de la mitoxantrone (Novantrone®) est restreinte aux formes
métastatiques de cancer du sein compte tenu de la cardiotoxicité et de l’hématotoxicité de cet antinéoplasique immunomodulateur. Face à son usage hors AMM dans le traitement de la SEP, la Haute Autorité de santé (HAS) a adressé aux prescripteurs des mises en garde en 2001 puis 2003. Finalement, une AMM lui a été octroyée en neurologie en 2003, la molécule étant commercialisée sous le nom de Elsep®. Des conditions de délivrance spécifiques et un suivi particulier des patients ont fait l’objet d’une information des pharmaciens hospitaliers comme des neurologues en 2004 (lettres téléchargeables sur le site de la HAS, www.has-sante.fr). Malgré ceci, certains neurologues, estimant que la charge de travail représentée par la prescription de ce médicament était trop lourde, continuent à utiliser hors AMM la novantrone. La circulaire DHOS/E2/DGS/3A n° 2005-321 du 8 juillet 2005 a rappelé l’obligation de s’en tenir aux termes de l’AMM. Ř Cyclophosphamide Largement utilisée dans les formes rapidement évolutives de la maladie à une posologie comprise entre 500 et 750 mg/m2, cette molécule constitue une alternative au traitement par la mitoxantrone.
Savoir soulager les symptômes de la SEP Le traitement symptomatique de la sclérose en plaques (SEP) permet de limiter, toujours temporairement, les conséquences cliniques des phases processuelles de cette maladie. Il impose l’association de plusieurs médicaments dont l’action reste partielle. ŘLa spasticité musculaire, handicapante et douloureuse, est réduite par l’administration de baclofène (Liorésal® par voie orale ou intrathécale si besoin), de tétrazépam (Myolastan®), de clonazépam (Rivotril®, sur prescription de stupéfiants depuis septembre 2011) ou de diazépam (Valium®). Ces médicaments exposent à un risque de somnolence diurne. La toxine botulique peut être utilisée en dernière ligne face à une spasticité focale avec retentissement fonctionnel.
ŘLes tremblements, difficiles à corriger, répondent au clonazépam (Rivotril®) ou au propranolol (Avlocardyl®). ŘLes névralgies faciales, sciatiques ou autres bénéficient de l’administration d’antalgiques actifs sur les douleurs neuropathiques (anticonvulsivants type carbamazépine, oxcarbazépine, gabapentine ou prégabaline, antidépresseurs tricycliques, etc.). ŘLes douleurs importantes, notamment chez les patients grabataires ayant des escarres, relèvent d’antalgiques des paliers OMS (Organisation mondiale de la santé) 2 ou 3. ŘLes troubles ano-rectaux et du transit répondent à des mesures hygiéno-diététiques et thérapeutiques simples.
ŘLes troubles urinaires répondent aux antispasmodiques ou à de faibles doses d’antidépresseurs tricycliques. ŘLes troubles sexuels à type de dysérection répondent aux inhibiteurs des phosphodiestérases. Le traitement des poussées aiguës de SEP, réalisé le plus souvent en hospitalisant le patient, impose une corticothérapie parentérale à forte dose (méthylprednisolone par voie intraveineuse à la dose de 0,5 à 1 g/jour pendant 5 jours, sans nécessité d’un relais par voie orale). Ce type d’intervention ne modifie pas l’évolution de la maladie et n’a pas d’intérêt dans les formes paucisymptomatiques ou rapidement régressives.
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Dalfampridine, amifampridine : lutter contre la fatigabilité dans la SEP La Food and Drug Administration (FDA) américaine a accordé, en 2010, une autorisation de mise sur le marché à la dalfampridine (Ampyra®) pour réduire les troubles de la marche liés à la sclérose en plaques (SEP). Cette molécule, qui n’est autre que la fampridine ou 4-aminopyridine, se présente sous une forme à libération prolongée et s’administre à la posologie de 10 mg deux fois par jour. Ce traitement symptomatique favorise la transmission des signaux nerveux et augmente temporairement la vitesse de la marche et la force des jambes chez certaines personnes atteintes de SEP. Le médicament semble bien toléré, à l’exception de rares signes neurologiques (convulsions à fortes doses). En revanche, en France, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a précisé, en 2011, que le rapport bénéfice-risque de l’usage de l’amifampridine (Firdapse®, 3,4-diaminopyridine) dans ce contexte n’est pas favorable.
tration n’a pas d’intérêt car elle expose, sans réel bénéfice, à une iatrogénie non négligeable. L’IFN n’a pas d’intérêt non plus dans les formes de SEP progressives d’emblée. La tolérance du traitement par IFN reste médiocre : réactions au site d’injection, syndrome pseudo-grippal fréquent en début de traitement (et prévenu par la prescription d’un antipyrétique type paracétamol), troubles de l’humeur à type de dépression, alopécie, anomalies hématologiques, hypertension artérielle, troubles thyroïdiens, pneumopathies interstitielles, etc.
Elle recommande donc de ne pas l’utiliser chez le patient atteint de sclérose en plaques (ce médicament orphelin est indiqué dans le traitement du syndrome de Lambert-Eaton).
Glatiramère
Ř Azathioprine Historiquement parlant, cet immunosuppresseur a constitué le premier traitement de la SEP, à la dose de 2,5 mg/kg/jour. Toutefois, il ne modifie pas l’évolution globale de la maladie. Son emploi est donc quasiment abandonné en France dans cette indication. Ř Méthotrexate Proposé à la posologie de 7,5 mg/semaine dans la SEP, le méthotrexate a un effet modeste dans les formes progressives. Son emploi demeure exceptionnel dans cette indication. Ř Autres immunosuppresseurs Ciclosporine (Sandimmun®, Néoral®) et mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®) exercent une action anti-inflammatoire et/ou immunosuppressive non spécifique dans la SEP (prescription hors AMM). Administré soit en monothérapie, soit pour maintenir le bénéfice d’un traitement préalable par mitoxantrone (Elsep®), le mycophénolate a diminué la fréquence des poussées et a stabilisé le handicap, au prix de la survenue d’infections et de troubles gastro-intestinaux. L’index thérapeutique de ces médicaments reste, dans cette indication, réduit.
Interférons bêta Les interférons bêta (IFN bêta) ont un mécanisme d’action commun : ils inhibent la voie Th1 proinflammatoire et favorisent, en regard, la voie de différenciation des lymphocytes Th2. L’IFN bêta-1b se distingue de l’IFN bêta-1a par la présence d’un acide aminé non substitué. L’IFN bêta est actif sur les formes de SEP évoluant par poussées (qu’il réduit de 30 % environ) et sur l’évolutivité des lésions observées sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM), qu’il réduit de 50 à 70 %. Les diverses spécialités semblent présenter une activité analogue. L’intérêt de cet IFN sur la sévérité du handicap constitué à long terme reste moins évident et il n’empêche pas le passage à une forme secondairement progressive de la maladie, au cours de laquelle son adminis-
L’acétate de glatiramère (Copaxone®, jadis connu comme copolymère-1) est l’acétate d’une association de polypeptides de synthèse composée de quatre acides aminés (L-alanine, acide L-glutamique, L-lysine, L-tyrosine). Cet immunomodulateur a été développé en raison de son efficacité dans la prévention et dans le contrôle de la sévérité des atteintes neurologiques observée chez des animaux atteints d’une encéphalomyélite allergique expérimentale. Son administration chez l’homme (20 mg/jour par voie sous-cutanée) réduit significativement le taux des épisodes processuels sur une période prolongée (au moins six ans). Le mécanisme d’action du glatiramère est mal élucidé. D’une façon schématique, il se fixe sur les antigènes d’histocompatibilité exprimés par les macrophages, dans le compartiment périphérique et favorise ainsi la différenciation de lymphocytes T suppresseurs spécifiques selon la voie Th2 anti-inflammatoires au détriment de la voie Th1 pro-inflammatoire. Les lymphocytes réactivés dans le SNC au contact des antigènes portés par la myéline induisent localement la production de cytokines anti-inflammatoires et réduisent celle de cytokines pro-inflammatoires. Le traitement par le glatiramère s’impose chez les patients intolérants à l’IFN bêta ou chez lesquels il est contre-indiqué (épilepsie non contrôlée, hypersensibilité). Les études REGARD et BEYOND ont montré qu’il a une activité thérapeutique analogue à celle de l’IFN sur le risque et le délai de survenue d’une nouvelle poussée. Prescrit par un neurologue et imposant une surveillance étroite, ce médicament bénéficie d’une tolérance satisfaisante compte tenu de l’indication. Des effets indésirables systémiques transitoires suivent souvent l’injection (bouffée vasomotrice, sensation d’oppression et de douleur thoraciques, dyspnée, palpitations, tachycardie). De plus, des effets locaux sont rapportés : érythème, douleur, induration, prurit, œdème, inflammation et hypersensitivité. À plus long terme sont observés des arthralgies, des rashs, une lymphadénopathie, des œdèmes périphériques, des tremblements, de l’asthénie et des nausées.
Actualités pharmaceutiques Ř n° 510 Ř Novembre 2011 Sclérose en plaques, une meilleure maîtrise des mécanismes et des traitements
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Natalizumab Anticorps monoclonal recombinant humanisé, le natalizumab (Tysabri®, Prix Galien 2009) est une immunoglobuline IgG4 dirigée de façon spécifique contre deux intégrines humaines fortement exprimées à la surface des leucocytes (à l’exception des neutrophiles) dont elle bloque notamment l’interaction avec le récepteur VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1). Il inhibe la migration des leucocytes mononucléés à travers l’endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires et, notamment, le passage des lymphocytes T activés à travers la barrière hémato-encéphalique, à l’origine des poussées inflammatoires centrales. Le natalizumab a obtenu en 2006 une AMM européenne : il est indiqué, sous forme de perfusions intraveineuses mensuelles de 300 mg, en monothérapie comme traitement de fond des SEP très actives et d’évolution rémittente-récurrente malgré un traitement
par INF bêta, ou chez les patients présentant une SEP rémittente-récurrente sévère d’évolution rapide. Ř Une efficacité certaine Le natalizumab a un effet positif sur l’activité inflammatoire de la maladie en IRM, ainsi que sur les taux de rechute. Par ailleurs, il ralentit la progression du handicap et de l’invalidité après deux ans de traitement. L’analyse de l’invalidité sur près d’un millier de patients (étude AFFIRM) a permis de constater l’amélioration des sujets présentant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) de base ≥ 2,0 (42 %), c’est-àdire une réduction durable d’un point du score pendant douze semaines. Ce traitement a donné des résultats significatifs sur la probabilité cumulée d’amélioration durable de l’invalidité chez les patients traités pendant deux ans versus placebo. L’efficacité du natalizumab semble être plus importante que celle des interférons bêta et du glatiramère : son utilisation en monothérapie
Tableau 1 : Principaux médicaments indiqués dans le traitement de fond de la sclérose en plaques (SEP) DCI
Spécialités et présentations
Indication selon autorisation de mise sur le marché (AMM)
Posologie moyenne
Avonex® Seringue préremplie de 30 μg (6 M UI) pour 0,5 mL*
Patients capables de se déplacer seuls, atteints des formes de SEP évoluant par poussées et définies par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques (rechutes) au cours des trois dernières années, sans évidence de progression régulière entre les rechutes.
30 μg/semaine en IM
Surveillance et précautions particulières
Interférons bêta Interféron bêta-1a
Rebif® Cartouche multidose : 22 μg ou 44 μg/0,5 mL Seringue préremplie : 8,8 μg, 22 μg ou 44 μg/0,5 mL Interféron bêta-1b recombinant
Administrer un antalgique antipyrétique avant l’injection et pendant les 24 heures suivantes. Numération-formule sanguine. Fonction hépatique. Surveillance renforcée en cas Patients atteints de SEP qui ont eu deux poussées ou plus au cours des deux années 44 μg x 3/semaine en SC d’insuffisance hépatique ou rénale sévère, précédentes. L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme de myélosuppression sévère et de maladie secondairement progressive de SEP évoluant sans poussées associées. cardiaque.
Bêtaféron® Poudre et solvant pour solution injectable 250 μg (8 M UI)
Traitement de la forme rémittente-récurrente de la SEP avec au moins deux poussées 250 μg/2 jours en SC au cours des deux dernières années. Traitement de la forme secondairement progressive de la SEP, évoluant par poussées.
Extavia® Poudre et solvant pour solution injectable 250 μg (8 M UI)
Traitement de la forme rémittente-récurrente de la SEP avec au moins deux poussées 250 μg/2 jours en SC au cours des deux dernières années. Traitement de la forme secondairement progressive de la SEP, évoluant par poussées.
Autres immunosuppresseurs et immunomodulateurs Glatiramère
Copaxone® Poudre et solvant pour solution injectable 20 mg
Réduction de la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires 20 mg/jour en SC stricte (pouvant marcher seuls) atteints de SEP évoluant par poussée de type récurrenterémittente caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes. Il n’a pas été démontré d’effet bénéfique de l’acétate de glatiramère sur la progression du handicap. L’acétate de glatiramère n’est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d’emblée ou secondairement progressives de SEP.
Mitoxantrone (réservé à l’usage hospitalier)
Elsep® Solution pour perfusion 2 mg/mL, flacon de 10 mL
Formes agressives de SEP récurrente-rémittente ou de type secondairement progressive. Elsep® n’est pas un traitement de première intention. Elsep® n’est pas indiqué dans les formes progressives primaires de SEP.
12 mg/m² une fois par mois, sans excéder 20 mg/perfusion sur une période de 6 mois avec une dose totale cumulée de 72 mg/m².
Instauration et suivi du traitement par un neurologue. Fonction hépatique. Fonction rénale (si insuffisance rénale).
Nécessité d’un accord de soins préalable : risque de survenue d’une leucémie aiguë myéloïde pouvant être fatale. Surveillance cardiaque (avant traitement et jusqu’à 5 ans après). Surveillance de l’hémogramme.
Agonistes des récepteurs de la sphingosine Fingolimod Gilenya® gélule 0,5 mg (médicament d’exception, prescription réservée aux neurologues hospitaliers)
Commercialisation attendue en 2012.
Anticorps monoclonaux Natalizumab (réservé à l’usage hospitalier)
Tysabri® Solution à diluer pour perfusion 300 mg pour 15 mL
Traitement de fond, en monothérapie, des formes très actives de SEP rémittenterécurrente pour les : – patients présentant une forme très active malgré un traitement par interféron bêta ; – patients présentant une SEP rémittente-récurrente sévère d’évolution rapide.
300 mg en perfusion IV toutes les 4 semaines
Précautions spéciales selon le plan de gestion des risques (cf. site de l’Afssaps, www.afssaps.fr).
(*) Le dispositif Avoject® IM permet d’aider les patients à surmonter l’appréhension du geste de l’injection intramusculaire et leur offre ainsi une autonomie accrue dans leur traitement. Il est remis aux patients par leur neurologue ou leur infirmière lors de leur formation à l’utilisation des seringues préremplies d’Avonex®. IM : voie intramusculaire ; IV : voie intraveineuse ; SC : voie sous-cutanée. Source : Dictionnaire Vidal, édition 2011.
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Actualités pharmaceutiques Ř n° 510 Ř Novembre 2011 Traitement de fond de la SEP, des acquis solides
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entraîne une réduction de 68 % (deux fois plus que les immunomodulateurs actuellement disponibles) des taux annuels de rechute et une réduction de la progression de la maladie de 42 et 54 % (à 12 et 24 semaines respectivement) versus placebo. Ř Une prescription encadrée Le profil de sécurité du médicament explique que son indication reste limitée à des populations de patients particulières. L’immense majorité des sujets traités présentent au moins un effet indésirable : céphalées, poussées de SEP, rhinopharyngites, asthénie. Des réactions d’hypersensibilité graves et précoces s’observent chez environ 3 % d’entre eux, ainsi que la survenue d’infections opportunistes. Le risque de développement d’un cancer iatrogène demeure insuffisamment apprécié : une observation fait état de la survenue de mélanomes chez deux patients traités par natalizumab. Une toxicité hépatique potentielle explique la multiplication des mises en garde : en 2008, l’European Medicines Agency (EMA) a informé les prescripteurs du risque de toxicité hépatique attaché à l’usage de cet anticorps, l’agence suisse (Swissmedic) soulignant la nécessité de contrôler la fonction hépatique des sujets traités. D’exceptionnels décès faisant suite au développement d’une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)1 justifient l’encadrement de la prescription et de l’administration du natalizumab. Pour autant, la LEMP s’observant entre deux et trois ans après le traitement, le recul manque pour connaître l’incidence de cette pathologie sur des cohortes importantes de patients. En janvier 2010, 31 cas de LEMP avaient été rapportés à l’échelle mondiale par l’EMA chez des patients traités par natalizumab (20 dans l’Union européenne dont 4 en France pour 4 500 année-patients traités dans l’Hexagone, 10 aux États-Unis et 1 en Suisse) et 8 en étaient décédés. Aux États-Unis, les prescripteurs, les centres et les patients qui reçoivent le natalizumab doivent s’inscrire dans le programme TOUCH. L’évaluation des malades est faite à six mois et jusqu’à cinq ans avec recueil des antécédents médicaux, des événements indésirables graves, LEMP et autres infections opportunistes comprises. En France, le traitement par natalizumab, disponible depuis 2007, est instauré et surveillé par des médecins
spécialistes ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques dans des centres bénéficiant d’un accès rapide à l’IRM et capables de prendre en charge sans délai d’éventuelles réactions d’hypersensibilité. Les patients sont munis d’une carte spéciale. L’EMA et l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ont mis en place un plan de gestion des risques spécifique. L’Afssaps a publié en avril 2007 une mise au point sur l’utilisation du Tysabri® et, notamment, sur le risque d’infection opportuniste (LEMP, encéphalite herpétique, infection à cytomégalovirus, diarrhées à Cryptosporidium, aspergillose), ainsi que sur le risque de réactions allergiques. Elle a lancé, en 2007, une étude épidémiologique nationale, d’une durée de 5 ans, pour évaluer, en situation réelle, la sécurité d’emploi du natalizumab. Les informations de sécurité sanitaire sur ce traitement sont consultables en ligne sur le site de l’Afssaps. Plus largement, l’étude prospective observationnelle TYGRIS constitue un programme d’observation mondial sur la sécurité à long terme du natalizumab. Environ 5 000 patients devraient y être inclus, y compris ceux qui sont inclus dans le programme TOUCH aux États-Unis. Toutefois, le rapport bénéfice-risque du traitement par natalizumab demeure favorable – comme le souligne l’EMA dans une lettre d’information diffusée en janvier 2010 – compte tenu d’une efficacité avérée et du faible nombre d’alternatives thérapeutiques.
Conclusion Trois produits ayant fait preuve de leur efficacité dans la SEP bénéficient désormais d’un recul important : l’IFN bêta, le glatiramère et le natalizumab. Parfois mal tolérés, voire nécessitant, s’agissant du natalizumab, un suivi de pharmacovigilance spécifique, ces traitements ont de plus l’inconvénient de n’être administrés que par voie parentérale. Docteur Diane Lévy-Chavagnat Praticien hospitalier, vice-présidente du COMEDIMS, Centre hospitalier Henri-Laborit, Poitiers (86) [email protected]
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Note
Repères bibliographiques
1. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une pathologie infectieuse cérébrale grave, faisant suite à la réactivation d’un virus JC (John Cunningham virus) latent. Ses premiers signes sont difficiles à distinguer de ceux d’une poussée de sclérose en plaques alors que le pronostic dépend de la qualité et de la précocité du diagnostic.
Applebee A, Panitch H. Early stage and long term treatment of multiple sclerosis with interferon-bêta. Biologics: targets and Therapy. 2009;3:257-71. Barten LJ, Allington DR, Procacci KA, Rivey MP. New approaches in the management of multiple sclerosis. Drug Design, Development and Therapy. 2010;4:343-66. Berget Th. Current therapeutic recommendations in multiple sclerosis. J Neurol Sc. 2009;287(S1):S37-45. CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA. Alemtuzumab vs interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;359(17):1786-1801. Hilas O, Patel PN, Lam S. Disease modifying agents for multiple sclerosis. Open Neurol. 2010;4:15-24. Papeix C, Lubetzki C, Lyon-Caen O. Traitements actuels de la sclérose en plaques. Presse Médicale. 2010;39:381-8. Trebst C, Voss E, Skripuletz T, Stangel M. Specific immune intervention with monoclonal antibodies for the treatment of multiple sclerosis. Curr Med Chem. 2010;17(7):640-50.
Pour en savoir plus S’agissant d’informations actualisées sur les essais cliniques et les médicaments en développement dans la SEP : The Multiple Sclerosis Resource Center: www.msrc.co.uk