Traitement de la crise d'hyperthermie maligne de l'anesthésie

© Masson, Paris. Ann Fr Anesth R6anim, 8" 427-434, 1989

REUNION DE GRENOBLE

Traitement de la crise d'hyperthermie maligne de I'anesth sie Treatment of an anaesthetic malignant hyperthermic episode I. AMIEL, Y. NIVOCHE Departement d'Anesth6sie-R~animation,

H6pital Robert-Debr6, 48, boulevard S~rurier, 75935 Paris Cedex 19

SOMMAIRE :

1. Pr6visi0ns du traitement de la crise 1.1. Intendance 1.1.1 Dantrol6ne sodique 1.1.2. Autres moyens 1.2. Sc6nario du traiternent 2. Traitement de la crise 2.1. Mesures imm6diates 2.1.1. Eviction des agents d6clenchants 2.1.2. Arrft de l'acte op6ratoire 2.1.3. Hyperventilation 2.1.4. Expansion vol6mique 2.2. Administration du dantrol6ne 2.2.1. Mode d'administration 2.2.2. Pharmacologie appliqu6e

2.3. Refroidissement 2.4. Surveillance du traitement 3. Autres aspects th6rapeutiques 3.1. Insuffisance r6nale 3.2. Hyperkali6mie aigu6 3.3. Arythmies cardiaques 3.4. Insuffisance circulatoire 4. Traitement d'entretien 4.1. Evolution simple 4.2. Evolution compliqu6e 5. Cas particuliers 6. Indications du traitement 7. Conclusion

Mots cl6s : A N E S T H ~ S 1 E Gt~NI~RALE : accident ; H Y P E R T H E R M 1 E M A L I G N E : traitement ; INHIB I T E U R C A L C I Q U E : dantroldne.

L'hyperthermie maligne de l'anesth6sie est une myopathie pharmacog6n6tique, caract6ris6e par un 6tat hyperm6tabolique et dysautonomique, et soudainement d6clench6e par les agents anesth6siques halog6n6s et/ou la succinylcholine [22, 45]. I1 s'agit d'une des urgences m6dicales periop6ratoires les plus graves, dont la mortalit6 a exc6d6 50 % [13]. La survenue de la crise est une 6ventualit6 rare, h laquelle il est indiqu6 d'dtre pr6par6, du fait du pronostic et de la raret6. Aussi longtemps qu'une m6thode fid61e et simple de d6pistage g6n6tique des patients susceptibles ne sera pas disponible, des crises ~surviendront in6vitablement au cours de l'anesth6sie, et devront 6tre prises en c h a r g e imm6diatement. L'emploi intraveineux pr6coce, au cours de la crise, d'un inhibiteur calcique particulier, le dantrol6ne sodique (Dantrium ~), a r6duit la mortalit6 des patients critiques en deqh de 10 % [12, 33, 56]. Ce m6dicament, prim6 r6cemment pour cette efficacit6 (Prix Gallien), n'a pratiquement pas d'autre indication th6rapeutique par cette voie. Le dantrol6ne a aussi une action pr6ventive de la

crise chez les patients susceptibles. D6s lors, un panorama du traitement de l'hyperthermie maligne de l'anesth6sie apparait : -il est indiqu6 de se pr6munir contre un accident mortel impr6visible, 1i6 h l'anesth6sie ; --puis, d'organiser au mieux le traitement de la crise ; - - l ' e n s e m b l e de ces dispositions sera mis ti profit au cours de l'anesth6sie des patients susceptibles, dont les soins peuvent 6tre urgents. Cet aspect th6rapeutique pr6ventif est d6battu ailleurs dans les Annales.

Re~u le 2 aofit 1989, accept6 apr6s r6vision le 30 aofit 1989.

Tires a part : Y. Nivoche.

1. PREVISIONS DU T R A I T E M E N T DE LA CRISE

Les pr6visions sont de deux ordres : l'un concerne la disponibilit6 imm6diate dans les blocs op6ratoires des moyens du traitement, au sein desquels la pr6sence du dantrol6ne sodique est primordiale ; l'autre concerne le sc6nario du traitement des patients critiques.

428 1.1. Intendance

1.1.1. Dantrolene sodique

Le dantrol6ne intraveineux, conditionn6 jusqu'& pr6sent lyophilis6 en flacon de 20 mg-70 ml, est utilis6 h la dose initiale de 2,5 m g . kg -1. Chaque flacon contient 3 g de mannitol et de la soude, q.s.p, p H : 9-10, pour des raisons gal6niques. La solution injectable est obtenue ~i l'aide de 60 ml d'eau distill6e, par flacon, parce que le dantrol6ne est faiblement hydrosoluble. Le traitement initial d'un adolescent ou d'un adulte de poids moyen implique 8 ~ 10 flacons mis en solution dans environ 500 ml d'eau distill6e. Ces provisions constituent le minimum absolu indispensable pour traiter imm6diatement la crise. Cependant, des doses proches de 10 mg • kg -a peuvent 6tre n6cessaires h l'amendement de la crise, et un traitement d'entretien i.v. de 5 h 8 mg • kg -1 • j-1 devra 6tre assur6 24-48 h. D6s lors, il s'av6re que la pr6vision se situe au-delh de 36 flacons de dantrol6ne et de 2 1 d'eau distill6e injectable, qu'il est utile de r6unir, parce que ce solut6 est rarement utilis6 en anesth6sie. La pr6paration fastidieuse du solut6 injectable en quantit6 suffisante fait pr6coniser d'associer ces provisions aux moyens mat6riels utiles de pr6paration et de perfusion [27, 34]. I1 peut 6tre aussi n6cessaire de filtrer la solution, si des cristaux y persistent. En France, une circulaire de la Direction G6n6rale de la Sant6 devrait prochainement formaliser ces aspects mat6riels.

Y. NIVOGHE

ment particulier d'un secteur opdratoire en fera consid6rer l'6quipement propre. Le recrutement d'aides et le rappel du traitement doivent 6tre prospectivement envisag6s par l'information. En France, comme dans beaucoup d'autres pays, des affichettes guidant la conduite tenir dans cette situation sont disponibles pour les sites d'anesth6sie, de m6me que des aide-mdmoire personnels.

2. TRAITEMENT DE LA CRISE

Le traitement de la crise inclut des mesures imm6diates, du fait de leur simplicit6, et un certain nombre d'autres actions qui mobilisent l'aide de l'6quipe soignante en pr6sence. 2.1. Mesures immediates

I1 s'agit d'arr6ter l'administration des agents d6clenchants et de ne pas r6it6rer celle de succinylcholine, en cas de trismus ~i l'intubation trach6ale; d'hyperventiler en oxyg6ne, pur (200300 ml kg -1 • min -l) ; de suspendre l acte op6ratoire ; de rapatrier les moyens du traitement, voire certains moyens de surveillance, et de d6marrer une expansion vol6mique de qualit6 appropri6e. Les dispositifs de r6chauffement perop6ratoire sont arr6t6s. 2.1.1. Eviction des agents d~clenchants

1.1.2. Autres moyens

Le traitement initial de la crise comprend la suppression radicale de l'administration des agents volatils halog6n6s qui s'absorbent sur les mati6res plastiques, l'expansion vol6mique et la r6frig6ration. Les autres moyens consistent en : un circuit d'anesth6sie neuf, sans r6inhalation, qui peut ~tre pourvu d'un filtre de charbon actif sur la branche inspiratoire et doit permettre la ventilation m6cani~ue ; des solut6s r6frig6r6s ~ 4 °C de NaC1 9 %0 et NaHCO 3 14 %0, en quantit6 suffisante pour la peffusion et la r6frig6ration interne; des moyens de r6frig6ration externe. 1.2. Sc6nario du traitement

La prise en charge optimale d'un 6v6nement urgent et rare ne peut 6tre esp6r6e que s'il est anticip6." Les moyens pr6c6demment d6crits du traitement de la crise doivent ~tre r6unis, leur inventaire v6rifi6 r6guli6rement, et leur lieu indiqu6 ostensiblement, afin qu'ils ne fassent pas d6faut le moment venu. La meilleure localisation est le bloc op6ratoire et la salle de r6veil, lorsque ces structures sont centralis6es. A d6faut, la localisation choisie est indiqu6e sur tous les sites d'anesth6sie, de m6me que le meilleur mode d'acheminement, y compris pendant la game. L'61oigne-

Cette 6viction est indispensable et peut limiter elle seule la progression de la rigidit6. 2.1.2. Arr~t de I'acte op~ratoire

La crise est g6n6ralement suspect6e, soit rapidement aprbs l'induction, soit pendant l'entretien de l'anesth6sie, rarement au r6veil. En dehors de l'urgence chirurgicale, l'intervention non commenc6e est ajourn6e. Mais, le plus souvent, si l'intervention est urgente, en cours ou n6cessaire, l'6volution de la situation permettra de trancher entre la r6alisation du programme pr6vu ou son 6courtement. Un diagnostic pr6coce et un traitement efficace sont compatibles avec la reprise ou la r6alisation de l'acte op6ratoire [15] qu'il est n6cessaire de suspendre ~ la p6riode d'instabilit6 des patients pendant la crise. La poursuite de l'anesth6sie aura lieu ~ l'aide des agents anesth6siques non d6clenchants. 2.1.3. Hyperventilation

L'intubation trach6ale et la ventilation m6canique d'un patient curaris6, dont la rigidit6 musculaire a c6d6, sont les objectifs ~ atteindre le plus rapidement possible. La capnographie, dont la fid61it6 est optimale dans ces conditions, aide

TRAffEMENT DE L'HYPERTHERMIE MALIGNE

obtenir le meilleur compromis entre l'6puration du CO2 et les cons6quences h6modynamiques de l'hyperventilation. Les patients non intub6s, dont la rigidit6 musculaire est intense, sont expos6s /l l'asphyxie, aux tentatives d'intubation trach6ale traumatique et au barotraumatisme des voies a6riennes, tant que la rigidit6, qui ne peut c6der qu'au dantrol6ne, persiste. Le changement du circuit de ventilation n'est pas toujours une mesure suffisante [3, 18]: le circuit, neuf, sans r6inhalation, doit exclure l'absorbeur de CO2, qui limiterait les 6changes thermiques, et les 6vaporateurs d'halog6n6 dont la continence n'est pas certaine [7]. Un filtre ~ charbon n'absorbe pas le N20 [41]. Enfin, un d6bit d'O2 sup6rieur ~ 15-20 1-min -~ peut 6tre n6cessaire et la ventilation m6canique doit 6tre possible, afin d'6tre libre pour d'autres tgmhes. C'est donc plus une machine d'anesth6sie dddi6e au traitement de l'hyperthermie maligne, qu'un circuit proprement dit, dont il faut disposer, la solution la mieux adaptde d6pendant du parc de mat6riel utilis6: Le choix d'un ventilateur de rdanimation est souvent fait. 2.1.4. Expansion vol6mique

Une expansion vol6mique rapide (102 0 m l . kg-1), par exemple de 10 m l . kg 1 en 15 min, est indiqu6e d6s le diagnostic de la crise, ce qui peut 6tre fait par l'interm6diaire d'un cath6ter court de 22-20 g sans dispositif d'accdldration du ddbit chez la plupart des patients. Les solut6s ad6quats sont les cristalloides d6pourvus de potassium, de calcium, de lactate ; iso- ou hyperosmolaires en sodium, alcalins, r6frigdrds. Le choix de premi6re intention est limit6 aux solutds de chlorure et de bicarbonate de sodium. Un apport hyperosmolaire d'embl6e est licite dans la mesure off l'administration de dantrol6ne (et de mannitol) augmenteront les secteurs hydriques. Le choix du bicarbonate, parmi d'autres tampons, est d6pendant de l'efficacit6 de la ventilation ~ 61iminer le CO2. C'est cependant le solut6 (14 ~ 42 %o ; 2 m m o l . kg -1) qui est le plus rdguli6rement utilis6 [25, 301. 2.2. Administration du dantrolene

2.2.1. Mode d'administration

Le dantrol~ne est administr6 par voie intraveineuse le plus pr6cocement possible, parce qu'il peut amender les signes de la crise d6s l'injection de 1-2 mg • kg -1, et peut 6tre le seul traitement de la rigidit6 qui compromet la ventilation. La posologie initiale est 6gale ~ 2,5 m g - k g -1 [23-24]. Mais, en pratique, l'administration a lieu fi raison de 1 m g . kg--' jusqu'h l'amendement des arythmies et de la rigidit6, et la ddfervescence thermique : au d6but du traitement, il n'est pas rare que

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la pr6paration des flacons limite l'administration. La plupart des crises s'amendent apr~s 4 m g - k g -1, bien qu'une dose totale 6gale h 10 m g - k g -l puisse 6tre ndcessaire [12, 33, 56]. L'administration extraveineuse accidentelle du dantrol~ne, alcalin et phldbog6ne, aurait des consdquences comparables h celle du thiopental. Les incompatibilitds physicochimiques sont 6galement fr6quentes, de sorte qu'il est pr6fdrable de rdserver un acc~s veineux privil6gi6 et stir pour cette administration, et de pratiquer des injections it6ratives, par exemple toutes les 5 min, plut6t que des perfusions. Comme il sera vu plus loin, ce mode d'administration est adapt6 ~ l'61imination lente du dantrol6ne, le seul objectif r6sidant ici dans l'action th6rapeutique. 2.2.2. Pharmacologie appliquee Le dantrol6ne - - une hydanto~ne - - est un inhibiteur calcique original, qui module les mouvements calciques du muscle squelettique au niveau des membranes subcellulaires du r6ticulum sarcoplasmique [33], par opposition aux inhibiteurs du canal calcique lent, qui modulent les mouvements calciques du muscle cardiaque et vasculaire au niveau de la membrane cellulaire [1, 26]. N6anmoins, le mode d'action exact du dantro!6ne, qui est un myorelaxant direct, n'est pas connu. Le dantrol~ne d6termine fondamentalement une fatigue musculaire qui devra 6tre prise en compte au cours du sevrage de la ventilation des patients, et particulibrement des myopathes. Il n'alt6re pas la transmission neuro-musculaire, mais peut influencer la pharmacodynamie habituelle des curares [21]. L'effet du dantrol6ne sur .l'inotropisme et l'automatisme cardiaque, et les interactions de cet agent avec les autres inhibiteurs calciques sont controvers6s [33, 56]. Exp6rimentalement, le dantrol~ne est mod6rdment inotrope positif et vasoconstricteur g faible dose, inotrope n6gatif aux doses importantes de 5-10 m g . kg -1. Le dantrol~ne est anti-arythmique ventriculaire et n'alt~re pas la conduction auriculo-ventriculaire. Un effet protecteur de l'isch6mie myocardique a 6t6 mentionn6 [56]. L'importance clinique de ces actions cardiaques directes, d6crites exp6rimentalement, r6side dans l'6volution hdmodynamique et rythmique lots du traitement de ces patients en situation hyperm6tabolique. De plus, l'administration du dantro16ne s'accompagne assez r6guli6rement d'une hyponatr6mie, d'une hypocalc6mie et d'une hyperkali6mie [53], dont la conjonction peut ext6rioriser un ddfaut de contractilit6 myocardique, directement induit par l'administration importante du m6dicament, ou la maladie. Exp6rimentalement, l'association dantrol~ne-v6rapamil s'accompagne in vitro d'une dissociation 61ectrom6canique myocardique, et in vivo d'une fibrillation ventriculaire et d'une hyperkali6mie

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aigu6 [51, 53]. L'association du dantrol6ne et de la plupart des inhibiteurs calciques est contre-indiqu6e. Cependant, au moins deux observations relatent l'administration de nif6dipine et de dantrol6ne, sans cons6quence h6modynamique grave pour les patients [15, 51]. 2.3. Refroidissement

Les patients dont la temp6rature est sup6rieure 38 °C sont refroidis. L'objectif est d'atteindre ce niveau, en de@ duquel la mise en oeuvre ou la poursuite du refroidissement peut aboutir ~ l'hypothermie. L'hyperthermie sdv6re signe les diagnostics tardifs, au pronostic r6serv6. La physiopathologic de la thermor6gulation a permis de clarifier le r61e pathog6ne imputable g l'hyperthermie : audelg de 40 °C, un effet inotrope cardiaque n6gatif propre existe [55]; en-de@ de 41,8 °C, aucun effet cytotoxique n'est imputable fi l'hyperthermie, comme en t6moigne son emploi th6rapeutique [55]. Le contr61e d'une hyperthermie s6v6re est un 616ment important de la survie sans s6quelles. Les meilleurs moyens d'6change thermique sont l'6vaporation /~ la surface de la peau et la convection par circulation interne, gastrique, p6riton6ale, vasculaire, par circulation extra-corporelle f6morof6morale, par exemple. L'immersion et la glace peuvent 6tre inadapt6es du fait de la vasoconstriction induite et de l'6change thermique principalemerit efficient par conduction et radiation. En premi6re intention, il parait indiqu6, en accord avec le traitement du coup de chaleur [39], d'asperger les patients, afin de favoriser l'6vaporation. La climatisation des blocs op6ratoires aide la convection thermique chez les patients d6nud6s, sans qu'il soit n6cessaire de chercher ~ modifier la temp6rature ambiante, sinon en hausse (!). L'aspersion de solut6 alcoolique est d6conseill6e en raison de la flammabilit6 et du risque d'intoxication. La r6frig6ration interne est mise en oeuvre d6s,~ que possible et n'implique pas des solut6s glac6s, dans la mesure off l'6change thermique d6pend du d6bit et du gradient de temp6rature, ce dernier pouvant avoir un effet limitant. Les solut6s administr6s au contact des muqueuses et des s6reuses sont non agressifs et iso-osmolaires, le NaCI 9 %0, des solut6s de dialyse bicarbonat6, sans potassium, convenant selon les cas. Il est int6ressant de noter que le dantrol6ne est un puissant inhibiteur de la thermog6n6se musculaire, et qu'en conjonction avec le refroidissement externe, la d6fervescence de 4 °C a pu ~tre observ6e en une demi-heure [56].

Y. NIVOCHE

le capnogramme et la temp6rature corporelle. Le traitement de la crise implique que cette surveillance soit rapidement automatis6e, et augment6e d'une surveillance de l'h6modynamique centrale et de contr61es biologiques : - - hOnodynamique centrale : le cath6terisme v6sical et art6riel sont g6n6ralement rapidement accomplis. La mise en place d'un ddsilet veineux profond et d'un cath6ter dans l'art6re pulmonaire est souhaitable. L'acc6s veineux profond peut servir ~ l'administration du dantrol6ne, du phl6bog6ne et aux pr616vements, mais il permet surtout les investigations h6modynamiques lorsque la crise ne c6de pas franchement, ce qui est souvent le fait d'un diagnostic tardif. Cependant, plus l'urgence est grande, moins l'6tude hdmodynamique devient r6alisable, ceUe-ci ne devant ob6rer l'administration prioritaire du dantrol6ne. La situation h6modynamique au cours de la crise d6pend de plusieurs facteurs: l'hyperthermie, la r6ponse ~ la demande hyperm6tabolique, l'atteinte primitive du muscle cardiaque, bien que celui-ci semble 6pargn6 [38]. Les d6sordres 61ectrolytiques et les m6dicaments administr6s sont d'autres intervenants. Alternativement, la surveillance 6chocardiographique doit 6tre envisag6e, si ce moyen est disponible ; - - c o n t r O l e s biologiques: le dosage pr6coce et r6it6r6 de la kali6mie et des gaz du sang guide le traitement symptomatique. Une discordance importante peut exister entre des anomalies majeures des gaz du sang veineux m616 et celles du sang art6riel, soulignant I'int6r6t de la capnographie au cours de la crise [30]. De m6me, le traitement de l'hyperkali6mie est principalement indiqu6 sur les signes 61ectrocardiographiques. Le dosage des 61ectrolytes s6riques, de la lactacid6mie, la recherche des stigmates s6riques de la rhabdomyolyse, la glyc6mie, l'h6mostase sont les autres param6tres biologiques ~ surveiller.

3. AUTRES ASPECTS THI=RAPEUTIQUES

Le dantrol6ne, la r6animation hydro-ionique et le refroidissement constituent le tr6pied du traitement. L'association d'une corticoth6rapie est parlois recommand6e [25, 30], mais il n'y a pas de traitement, d'efficacit6 d6montr6e, compl6mentaire ou suppl6tif au dantrol6ne. G6n6ralement, plus le traitement par le dantrol6ne est pr6coce, moins des mesures associ6es sont n6cessaires: elles concernent le traitement pr6ventif de l'insuffisance r6nale, le traitement de l'hyperkali6mie et d'autres urgences.

2.4. Surveillance du traitement

La surveillance des patients endormis inclut l'61ectrocardiogramme, un param6tre h6modynamique qui est le plus souvent la pression art6rielle,

3.1. Insuffisance renale

L'entretien d'une diur6se alcaline (2 ml • kg -1 • h -l) pr6vient la survenue d'une insuffisance

TRAITEMENT DE L'HYPERTHERMIEMALIGNE

r6nale, dont la principale cause est la pr6cipitation tubulaire de myoglobine. La diur6se est entretenue par la charge sod6e, le mannitol et les diur6tiques de l'anse. Le mannitol contribue ~ limiter l'hyperhydratation cellulaire ; les diur6tiques, h faciliter l'61imination de la charge sod6e secondaire au remplissage et ~ l'alcalinisation. L'alcalinisation est poursuivie jusqu'~ la disparition du pigment des urines. 3.2. Hyperkali~mie aigu6

Une hyperkali6mie pr6coce accompagne la crise, et met imm6diatement en danger la vie des patients, lorsqu'elle alt~re la repolarisation et la conduction myocardique. L'hyperkali6mie est induite par l'acid6mie mixte caract6ristique de la maladie et la lyse musculaire qui n'est pas constante. Le traitement de l'hyperkali6mie aigu6 vise: soit ~ r6tablir rapidement un 6quilibre ionique favorable h l'61ectrophysiologie cardiaque par le calcium et, h u n moindre degr6, le sodium ; soit favoriser la rentr6e cellulaire du potass;um par l'alcalinisation et/ou le glucose et l'insuline. Les agonistes b6ta-2-adr6nergiques sont 6galement hypokali6miants. Le traitement d6finitif d'une hyperkali6mie persistante implique n6cessairement la soustraction de l'ion, qui, si le rein en est incapable, n'est possible que par l'6puration extrar6nale et les r6sines 6changeuses d'ions. Le consensus en ce qui concerne le meilleur traitement urgent [6, 36] est favorable aux sels de calcium. Or, la dysr6gulation calcique idiopathique impliqu6e dans l'hyperthermie maligne contre-indique l'emploi du calcium chez les patients en crise. De plus, la correction de l'hypocalc6mie qui accompagne les rhabdomyolyses n'est pas souhaitable [40] et le r61e de l'inhibition calcique dans la limitation de l'6tendue de la n6crose des tissus isch6miques est de plus en plus souvent invoqu6e [1, 26]. Cependant, vis-h-vis de l'hyperkali6mie, l'action imm6diate du calcium s'oppose ~ l'efficacit6 diff6r6e du glucose et de l'insuline, qui peut d6terminer des hypoglyc6mies tardives, et h l'inefficacit6 possible du bicarbonate [6]. N6anmoins, le calcium est g6n6ralement omis des recommandations th6rapeutiques de la crise [25]. Du calcium a 6t6 administr6 ~ un patient pendant la crise [44] et h des porcs susceptibles [29], sans cons6quence n6faste. Dans une autre observation, d'hyperthermie non li6e h l'anesth6sie, le d6c~s a coincid6 avec l'injection de chlorure de calcium [16]. I1 reste indiqu6 d'administrer des sels calciques aux patients qui risquent de mourir d'hyperkali6mie [30]. Un traitement pr6coce de la crise par le dantrol6ne, le contr61e de la composante respiratoire de l'acid6mie, les autres traitements de l'hyperkali6mie, devraient s6curiser et limiter en quantit6 cette administration indispensable.

431 3.3. Arythmies cardiaques

Des arythmies de tous types ont accompagn6 les crises. I1 est admis que le dantrol~ne est l'antiarythmique de choix, mais, occasionnellement, d'autres traitements ont 6t6 associ6s. La procaine [30], la procainamide [25], des bSta-bloquants et m6me la lidocaine [2] peuvent 6tre actifs. Cependant, l'action inotrope n6gative propre de la plupart des anti-arythmiques et le risque de potentialisation par le dantrol6ne font d6conseiller ces associations d6favorables a l'6tat d'hyperd6bit cardiaque qui caract6rise l'hyperthermie. En fait, il semble que les arythmies ne soient pas li6es ~ la sensibilisation du myocarde au cours de la crise [10], mais aux conditions ioniques et m6taboliques de fonctionnement qui sont impos6es [29] et sur lesquelles il est indiqu6 d'agir. 3.4. Insuffisance circulatoire L'insuffisance circulatoire est habituellement le fait de l'hypovol6mie. La vasoconstriction p6riph6rique et l'hyperthermie peuvent avoir un r61e propre. A partir du moment of] des pressions hautes de remplissage ventriculaire sont obtenues (PVC : 1,5 kPa, PAP moyenne : 2,5 kPa, P C P : 1 kPa) ou pressenties, l'administration d'un vasodilatateur et/ou d'un inotrope se discute. L'action des neuroleptiques, sur la thermor6gulation et e~-bloquante sur les vaisseaux, rend compte de l'administration conseill6e de drop6ridol ou de chlorpromazine. Exp6rimentalement, les vasodilatateurs semblent retarder la survenue de la crise et ralentir son 6volution [47]. En l'absence d'une surveillance h6modynamique adapt6e, le risque de d6masquer une hypovol6mie est important. Le b6n6fice de l'action de la plupart des vasodilatateurs art6riels est inconnu, bien que les dangers de la nif6dipine semblent limit6s [15, 51]. Les agents inotropes positifs sont des agonistes du calcium, directement ou indirectement, par l'activation des r6cepteurs sp6cifiques ou l'inhibition des phosphodiest6rases. Ils sont de ce fait d6conseill6s au cours de la crise. Toutefois, le r61e du syst~me nerveux autonome, et particuli~rement adr6nergique, n'est pas bien perqu dans l'hyperthermie maligne, malgr6 les efforts d'investigation [10, 28]. La dopamine et la dobutamine, dont les actions musculaires sont moindres, compar6es h. l'isopr6naline et l'adr6naline, paraissent les mieux indiqu6es lorsque l'inotropisme doit 6tre augment6. Les agents vasoconstricteurs sont normalement exclus. 4. TRAITEMENT D'ENTRETIEN

Le traitement de la crise par le dantrol6ne est suivi d'un traitement d'entretien. I1 r6pond

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1'6ventualit6 de crises r6currentes au r6veil et s'applique aux 6volutions compliqu6es des crises pouvant survenir en l'absence d'agent anesth6sique d6clenchant [14]. Le traitement symptomatique est poursuivi en unit6 de surveillance intensive et se confond au mieux avec celui du r6veil de l'anesth6sie et la r6animation postop6ratoire. Une instabilit6 thermique transitoire a 6t6 signal6e dans les suites imm6diates d'une crise d'hyperthermie maligne. Les douleurs et l'0ed~me musculaires t6moignent r6trospectivement de la rhabdomyolyse. Une hypokali6mie secondaire au traitement est possible, de m6me que des hypoglyc6mies. 4.1. Evolution simple

Le dantrol~ne est administr6 selon ses propri6t6s pharmacocin6tiques, la concentration sanguine myorelaxante optimale sup6rieure h 3,5 m g . 1-~ [23] devant 6tre maintenue pendant 24 48 heures. Le traitement initial est repris [24] si des signes d'une nouvelle crise surviennent. La demi-vie d'61imination du dantrol6ne intraveineux est 6gale ~ 10-12 heures chez l'enfant [42] et l'adulte [23]. L'administration intraveineuse de 1,52 m g . kg -1 a lieu toutes les 6 heures ; elle est pr6f6rable aux perfusions favorisant les thromboses veineuses, malgr6 leur association h l'h6parine. Le relais par un traitement oral, 6tabli selon la biodisponibilit6 [4], expose les patients-h la toxicit6 du dantrol~ne, pour un b6n6fice incertain. 4.2. Evolution compliqu~e

Les complications aboutissent ~. la constitution d'une d6faillance multivisc6rale, centr6e sur Fatteinte c6r6brale et l'insuffisance r6nale aigu6 anurique. A partir d'observations en nombre limit6, l'6volution compliqu6e est de mauvais pronostic [37], en d6pit de l'amendement de la crise initiale et m6me en l'absence d'atteinte c6r6brale (observat~bn personnelle). Une premiere constatation r6side dans le fait qu'il est difficile de codifier le traitement d'entretien par le dantrol~ne. Dans l'observation personnelle d'un patient h6modialys6, la r6cidive de la rhabdomyolyse et de l'hyperthermie a 6t6 observ6e au d6cours des s6ances d'6puration, sugg6rant la d6sorption possible d'activateurs issus des membranes de dlalyse. Le manque de donn6es pharmacocin6tiques du dantrol~ne, lors de l'insuffisance r6nale, a g6n6 le choix des doses et de la dur6e du traitement. Chez des patients sains, environ 80 % du dantrol6ne est m6tabolis6 par le foie, en 5-hydroxy d6riv6 qui poss~de 50 % de l'activit6 myorelaxante de la forme native, a une action anti-arythmique 6gale, inotrope n6gative moindre [48-49], et une demi-vie d'61imination voisine de 15 heures [42].

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Ce m6tabolite et la fraction restante du dantrol6ne sont 61imin6s par le rein. Une assez grande disparit6 pharmacocin6tique interindividuelle existe [56]. Le risque d'accumulation est donc important au cours de l'insuffisance r6nale, et l'accumulation est pr6cis6ment rendue responsable de l'h6patotoxicit6 mortelle rencontr6e avec ce m6dicament [56]. La poursuite du traitement au cours de l'insuffisance r6nale est indiqu6e en surveillant les fonctions h6patiques et les concentrations sanguines du dantrol~ne et du 5-OH d6riv6 dont les dosages sont au point [4, 35, 42]. Une autre constatation concerne les actions du dantrol~ne chez des patients de r6animation: l'action myorelaxante et inhibitrice de la thermog6n~se modifie par d6faut la symptomatologie de l'infection bact6rienne, de m6me que par exc6s celle d'autres d6faillances, particuli6rement ventilatoire. Le rapport de la prise en charge complexe de ces 6volutions en ~ r6animation devrait aider dans la r6duction de la mortalit6 persistante de l'hyperthermie maligne.

5. CAS PARTICULIERS

Des crises anesth6siques ont 6t6 trait6es occasionnellement chez des parturientes au moment de l'accouchement. Le dantrol~ne traverse le placenta, sans avoir des cons6quences n6onatales graves chez l'homme [35] et chez l'animal [19]. Les actions du dantrol~ne sur la contracture musculaire et l'hyperthermie sont symptomatiques [56] : le dantrol~ne s'est av6r6 efficace au cours de la plupart des syndromes d'hyperthermie et est utilis6 pour traiter la spasticit6 neurologique, voire le t6tanos. En d'autres termes, l'efficacit6 du dantrol~ne en anesth6sie n'est pas une preuve r6trospective de l'hyperthermie maligne de l'anesth6sie, cette preuve devant 6tre acquise ult6rieurement par les tests d6crits ailleurs dans ce num6ro.

6. INDICATIONS DU TRAITEMENT

La principale difficult6 est d'avoir h traiter la crise le plus t6t possible, alors que la s6miologie n'en est pas sp6cifique. Le retard dans le traitement de la crise et le retard dans le traitement urgent d'une affection chirurgicale ne peuvent 6tre mis en balance. Aussi, les indications du traitement font-elles l'objet de controverses qui mettent en cause certaines pratiques de l'anesth6sie. La dysautonomie avec hyperthermie, la contracture, isol6e aux mass6ters ou g6n6ralis6e, sont les meilleurs signes de la maladie. La constatation d'une augmentation de la PETCO2, sup6rieure ?a 8 kPa, et/ou d'une 616vation thermique de 1 °C en 15 min, sont des indications indiscutables au traitement [30], l'absence d'autres causes 6tant v6rifi6e

TRAITEMENT DE L'HYPERTHERMIE MALIGNE

[20, 32]. L'aide irremplaqable au diagnostic du monitorage, de la capnographie et de la temp6rat u r e e n recommande l'emploi syst6matique chez les patients endormis. La surveillance thermique est d'autant plus indiqu6e que des moyens de r6chauffement, qui peuvent d6passer leur but, particuli6rement chez l'enfant, sont utilis6s. L'hyperthermie maligne est d'ailleurs plus fr6quemment rapportde chez ce dernier, y compris tr6s jeune [5, 57]. En terme de monitorage, celui de la saturation oxyh6moglobinique transcutan6e, qui scrute l'oxyg6nation art6rielle; est moins efficient darts le diagnostic de la crise, dans la mesure oil il ignore la d6saturation veineuse qui caract6rise l'hyperm6tabolisme de l'hyperthermie maligne. La contracture des mass6ters a 6t6 observ6e chez plus de 1 % des enfants recevant de la succinylcholine : cet 6tat est fr6quemment 1i6 /t la susceptibilit6 ?~ l'hyperthermie maligne, dont il peut ~tre le premier signe de la crise [17, 50, 54]. Cependant, la fr6quence du ~ trismus h la succinylcholine >~ n'est pas compatible avec celle de la susceptibilit6 darts la population (1:15000) [46], de sorte que le risque est grand d'ajourner des interventions et de traiter inutilement. L'action de la succinylcholine sur les mass6ters fait l'objet actuellement de nombreuses 6tudes et controverses [8, 31, 50]. II semble que les trismus soient beaucoup moins fr6quemment observ6s lorsque la succinylcholine est utilis6e ~ la dose de 2 m g - k g -1 chez I'enfant [8, 9], ce qui limiterait la frdquence d'une situation embarrassante. D'ailleurs, cette dose est 6quipotente [43] h celle prdconis6e chez l'adulte. D6s lors, l'administration du dantrolbne d6pend principalement du diagnostic positif ou non d'initiation de la crise. Darts tous les cas, la recherche d'une rhabdomyolyse postop6ratoire est indiqu6e [8, 31, 50].

7. CONCLUSION

Une somme consid6rable de donn6es physiopathologiques et pharmacologiques a 6t6 recueillie sur l'hyperthermie maligne familiale depuis son identification par Denborough en 1960 [11], de mSme que sur le dantrol6ne depuis la d6couverte de Snyder en 1967 [33]. Des travaux exp6rimentaux extr6mement rigoureux ont 6t6 rendus possibles par l'existence du module porcin. II n'en demeure pas moins que l'exp6rience du traitement de la crise humaine est limit6e, rapport6e dans la litt6rature sous la forme d'observations cliniques [5, 11, 14-16, 35, 37, 52, 56, 57] et de correspondances. Une certitude existe cependant : le diagnostic pr6coce de la crise et le traitement rapide par le dantrol6ne ont respectivement r6duit la mortalit6 de la maladie, de plus de 50 % h 28 et 7 % [12, 33, 56].

433 BIBLIOGRAPHIE 1. ADNET P, KRIVOSIC-HORBER R.

lnhibiteurs calciques et anesth6sie. Ann Fr Anesth R~anim, 7:494-505, 1988. 2. ADRAGNAMG. Medical protocol by habit " The avoidance of amide local anesthetics in malignant hyperthermia susceptible patients (letter). Anesthesiology, 62 : 99-100, 1985. 3. ALLEN G. A circle system is best when anesthetizing malignant hyperthermia susceptible patients (letter to editor). Anesthesiology, 70: 1025-1026, 1989. 4. ALLEN G, CATrRAN CB, PETERSON RG, LALANDE M. Plasma levels of dantrolene following oral administration in malignant hyperthermia susceptible patients. Anesthesiology, 69: 900-904, 1988. 5. BAILEYAG, BLOCH EC. Malignant hyperthermia in a three month-old american indian infant. Anesth Analg, 66 : 10431045, 1987. 6. BATTLE DC, SALEM M, LEVIN MI, SCHLUETER W, SINGER I. More on therapy for hyperkalemia in renal insufficiency (letter). N Engl J Med, 320 : 1496-1497, 1989. 7. BEEBE JJ, SESSLERDI. Preparation of anesthesia machines for patients susceptible to malignant hyperthermia. Anesthesiology, 69: 395-400, 1988. 8, BERRY FA, LYNCH C. Succinylcholine and trismus (letter). Anesthesiology, 70: 161-163, 1989. 9. BERRY FA, LYNCH C. More on succinylcholine and trismus in children (letter). Anesthesiology, 70 : 878, 1989. 10. BOHM M, ROEWERN, SCHMITZ W, SCHOLZ H, SCHULTE-AMEsco J. Effects of beta and alpha adrenergic agonists, adenosine, and carbachol in heart muscle isolated from malignant hyperthermia susceptible swine. Anesthesiology, 68: 38-43, 1988. 11. BRAODE BM, PRESS P, MOYES DG, ISAACSH, DANILEWITZ MD, KOL8 ME. Unexpected hyperthermia manifesting during outpatient anesthesia. Anesthesiology, 64: 647-650, 1986. 12. BRiar BA. Dantrolene. Can Anaesth Soc ~I, 31: 61-75, 1984. 13. BRITT BA. Malignant hyperthermia. Can Anaesth Soc J, 32: 666-677, 1985. 14. BRITI BA. Combined anesthetic - - and stress-induced malignant hyperthermia in two offspring of malignant hyperthermic-susceptible parents. Anesth Analg, 67: 393-399, 1988. 15. BYERS D J, MERIN RG. Malignant hyperthermia in a renal transplant recipient. Anesthesiology, 67 : 979-981, 1987. 16. CHAVANET P, PORTIERH, DUMAS M. Hyperthermie maligne et rhabdomyolyse foudroyante apr~s ingestion d'amph6tamines. Sere Hop Paris, 60 : 2919-2920, 1984. 17. CHRISTIAN AS, ELLIS FR, HALSALL PJ. Is there a relationship between masseteric muscle spasm and malignant hyperpyrexia ? Br J Anaesth, 62 : 540-544, 1989. 18. COOPER JB, PHILIP JH. More on anesthesia machines and malignant hyperthermia (letter to editor). Anesthesiology, 70: 561-562, 1989. 19. CRAFr JB, GOLDBERGNH, LIM M, LANDSBERGERE, MAZEL P, ABRAMSONFP, STOLTE AL, BRASWELLME, FARINA JP. Cardiovascular effects and placental passage of dantrolene in the maternal-fetal sheep model. Anesthesiology, 68 : 6872, 1988. 20. CRIDER B, NIGHTINGALE P, HILL AB. Intraoperative hyperpyrexia - - keep an open mind (letter). Anesthesiology, 64 : 413, 1986. 21. DRIESSEN J J, WuIs EW, GIELEN JM. Prolonged vecuronium neuromuscular blockade in a patient receiving orally administered dantrolene. Anesthesiology, 62 : 523-524, 1985. 22. ELLIS FR, HEFFRON JJA. Clinical and biochemical aspects of malignant hyperpyrexia. In : Recent advances in anaesthesia and analgesia. RS ATKINSON, AP ADAMS Eds, 15: 173-207, 1985.

434

Y, NIVOCHE

23. FLEWELLEN EH, NELSON TE, JONES WP, ARENS JF, WAGNER DL. Dantrolene dose response in awake m a n : Implications for management of malignant hyperthermia. Anesthesiology, 59: 275-280, 1983. 24. FEEWELLEN EH, NELSON TE. Prophylactic and therapeutic doses of dantrolene for malignant hyperthermia (letter). Anesthesiology, 61 : 477, 1984. 25. FLEWELLEN EH. Malignant hyperthermia : therapeusis (pp 218-219). In : Decision making in anesthesiology. LL BREADY, RB SMITH eds. Decker, Toronto 1987. 26. GODFRAIND T, MILLER R, WIBO M. Calcium antagonism and calcium entry blockade. Pharmacol Rev, 38 : 321-416, 1986. 27. GRAVENSTEIN MA, LYDON JC, UTfECH K. Mini-spike dispensing pin - - an efficient way to prepare dantrolene (letter editor). Anesthesiology, 66 : 254, 1987. 28. GRONERT GA. Controversies in malignant hyperthermia. Anesthesiology, 59: 273-274, 1983. 29. GRONERT GA, AHERN CP, MILDE JH, WHITE RD. Effect of CO2, calcium, digoxin, and potassium on cardiac and skeletal muscle metabolism in malignant hyperthermia susceptible swine. Anesthesiology, 64 : 24-28, 1986. 30. GRONERT GA. Malignant hyperthermia (pp 1971-1994). In : Anesthesia 2nd ed, vol 3. RD MILLER ed. Churchill-Livingstone, New York 1986. 31. GRONERT GA. Management of patients in whom trismus occurs following succinylcholine (letter). Anesthesiology, 68: 653-655, 1988. 32. HALL DB, MAHLA ME, MULDOON SM. Factitious malignant hyperthermia. Anesth Analg, 67 : 1005-1007, 1988. 33. HARRISON GG. Dantrolene - - dynamics and kinetics. Br J Anaesth, 60: 279-286, 1988. 34. HEIN HAT, ROEUR N, JANTZEN JP. Malignant hyperthermia : are we really prepared ? (letter). Anesthesiology, 66 : 448-449, 1987. 35. HOUVENAEGHEL M, ACHtLLI-CORNESSE E, JULLIAN-PAPOIN H, MARTIN-MEYSSONIER A, MANELLI JC. Dantrolene oral chez une parturiente atteinte de myotonie de Steinert et sensible ~t l'hyperthermie maligne. Ann Fr Anesth Rdanim, 7 : 408-411, 1988. 36. IQBAL Z, FRIEDMAN EA. Preferred therapy of hyperkalemia in renal insufficiency: survey of nephrology training-program directors (letter). N Engl J Med, 320 : 60-61, 1989. 37. JENSEN AG, BACH V, WERNER MU, NIELSEN HK, JENSEN MH. A fatal case of malignant hyperthermia following isoflurane anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand; 3 0 : 293294, 1986. 38. KAWAMOTOM, YUGE O, KIKUCHI H, KODAMA K, MORIO M. N~ myocardial involvement in nonrigid malignant hyperthermia. Anesthesiology, 64: 93-94, 1986. 39. KHOGALI M, WEINER JS. Heat stroke : report on 18 cases. Lancet, 2 : 276-278, 1980.

40. KNOCHEL JP. Serum calcium derangem2nts in rhabdomyolysis. N Engl J Med, 305 : 161-163, 1981. 41. LARSEN VH, SEVERINSEN I, WAABEN J. Removal of halogeHated anaesthetics from a closed circle system with a charcoal filter. Acta Anesthesiol Scand, 33 : 374-378, 1989. 42. LERMAN J, McLEOD ME, STRONG HA. Pharmacokinetics of intravenous dantrolene in children. Anesthesiology, 7 0 : 625-629, 1989. 43. MEAK1N G, BAKER RD, McKIERNAN EP. Dose response curves for suxamethonium in neonates, infants and children (abstract). Br J Anaesth, 61 : 105 P, 1988. 44. MURAKAWA M, HATANO Y, MAGARIBUCHI T, MORI K. Should calcium administration be avoided in treatment of hyperkalemia in malignant hyperthermia (letter). Anesth Analg, 6 7 : 604-605, 1988. 45. NELSON TE, FLEWELLEN EH. The malignant hyperthermia syndrome. N Engl J Med, 309 : 416-418, 1983. 46. ~)RDINGH, RANKLEV E, FLETCHER R. Investigation of malignant hyperthermia in Denmark and Sweden. Br J Anaesth, 5 6 : 1183-1189, 1984. 47. ORDING H, HALO A, SJONTOFF E. Ketanserin and malignant hyperthermia in pigs. Acta Anesthesiol Scand, 30 : 7-9, 1986. 48. ROEWER N, RUMBERGERE, SCHULTE-AM-ESCH J. Effects of dantrolene on excitation coupling in isolated heart muscle (abstract). Anesthesiology, 61 : A 255, 1984. 49. ROEWER N, RUMBERGER E, SCHULTE-AM-ESCH J. Effect of 5-OH-dantrolene on cardiac transmembrane potential and contractility (abstract). Anesthesiology, 63 : A 275, 1985. 50. ROSENBERG H. Trismus is not trivial. Anesthesiology, 6 7 : 453-455, 1987. 51. RUBIN AS, ZABLOCKI AD. Hyperkalemia, verapamil and dantrolene. Anesthesiology, 66: 246-249, 1987. 52. RUTBERGH, HGKANSON E. Malignant hyperthermia : clinical course and metabolic changes in two patients. Acta Anaesthesiol Scand, 30 : 211-214, 1986. 53. SAN JUAN AC, WONG KC, PORT JD. Hyperkalemia after dantrolenc and verapamil-dantrolene administration in dogs. Anesth Analg, 67 : 759-762, 1988. 54. SCHWARTZ L, ROCKOFF MA, KOKA BV. Masseter spasm with anesthesia: incidence and implications. Anesthesiology, 61 : 772-775, 1984. 55. TONNESEN AS, MARNOCK C, BULL JMC, MORGENWECK CJ, FALLON KD. Sweating, hemodynamic responses, and thermal equilibration during hyperthermia in humans. J Appl Physiol, 6 2 : 1596-1602, 1987. 56. WARD A, CHAFFMAN MO, SORKIN EM. Dantrolene. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in malignant hyperthermia, the neuroleptic malignant syndrome and an update of its use in muscle spasticity. Drugs, 32 : 130-168, 1986. 57. WILHOIT RD, BROWN RE, BAUMAN LA. Possible malignant hyperthermia in a 7-week-old infant. Anesth Analg, 68: 688-691, 1989.

ABSTRACT: Malignant hyperthermia (MH), triggered by anaesthesia, is a rare and potentially fatal condition. It requires immediate and specific treatment. This review focuses on anticipation and organisation of treatment. Anticipation means that dantrolene should be available, that an anaesthetic machine ~'should be kept free from all vapours of halogenated anaesthetics, and methods of cooling should be planned. A prompt availability in all operating theatres of dantrolene and the required machines is emphasized. Treatment of a MH episode includes stopping the administration of triggering agents, administering dantrolene, correcting metabolic and respiratory acidosis, and cooling. Different aspects of the cardiovascular pharmacology of dantrolene are discussed. Other drugs are seldom required if proper treatment is started soon enough after the crisis. Complications may arise during a fulminant episode. They are difficult to treat, and may lead to sequelae. A rational approach to the treatment of hyperkalaemia, circulatory and renal failure is discussed. After the crisis, dantrolene should be continued for a short time. Finally, the nonspecific signs which can give the earliest diagnosis possible of MH are discussed : an early diagnosis and early treatment with dantrolene are essential in reducing the mortality of malignant hyperthermia.