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Traitement par ranibizumab des néovascularisations choroïdiennes secondaires à un pseudoxanthome élastique : résultats de l’étude observationnelle française PiXEL
Journal français d’ophtalmologie (2016) 39, 370—375
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
COMMUNICATION DE LA SFO
Traitement par ranibizumab des néovascularisations choroïdiennes secondaires à un pseudoxanthome élastique : résultats de l’étude observationnelle franc ¸aise PiXEL夽 Treatment with ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to a pseudoxanthoma elasticum: Results of the French observational study PiXEL J.-M. Ebran a,∗, G. Mimoun b, S.-Y. Cohen c, T. Grenet c, A. Donati d, M.-J. Jean-Pastor e, A. Ponthieux f, C. Bouchet f a
University Hospital of Angers, 4, rue Larrey, 49100 Angers, France École Militaire Ophthalmic Center, 75000 Paris, France c Ophthalmic Center of Laser and Medical Imaging, 75000 Paris, France d Ophthalmic Center, 2, rue Fréteau-de-Peny, 77011 Melun cedex, France e University Hospital of Sainte-Marguerite, 270, boulevard de Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France f Novartis Pharma France, 2, rue Lionel-Terray, 92500 Rueil-Malmaison, France b
Rec ¸u le 17 octobre 2015 ; accepté le 18 novembre 2015 Disponible sur Internet le 2 f´ evrier 2016
MOTS CLÉS Néovascularisation choroïdienne ; Pseudoxanthome élastique ;
Résumé Introduction. — Le pseudoxanthome élastique (PXE), maladie rare et héréditaire du tissu conjonctif, peut se compliquer d’une néovascularisation choroïdienne (NVC) qui conduit à une baisse irréversible de l’acuité visuelle (AV). Cette étude décrit l’efficacité et la tolérance de ranibizumab chez des patients présentant une NVC secondaire au PXE.
夽 Communication orale présentée lors du 121e congrès de la Société franc ¸aise d’ophtalmologie le 11 mai 2015. Cette étude a été réalisée avec le soutien de Novartis Pharma SAS France. ∗ Auteur correspondant. Service d’ophtalmologie, CHU d’Angers, 2, rue Larrey, 49933 Angers cedex, France. Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Ebran).
http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2015.11.002 0181-5512/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Ranibizumab pour néovascularisations choroïdiennes Ranibizumab ; Meilleure acuité visuelle corrigée ; Stabilisation
KEYWORDS Choroidal neovascularization; Pseudoxanthoma elasticum; Ranibizumab; Best-corrected visual acuity; Stabilization
371
Matériels et méthodes. — Étude observationnelle multicentrique (n = 23), nationale de cohorte historico-prospective réalisée en France chez des patients traités par ranibizumab pour une NVC secondaire au PXE à partir d’octobre 2011. Le nombre moyen annuel d’injections de ranibizumab depuis son initiation et les raisons de son administration, l’évolution ophtalmologique (meilleure acuité visuelle corrigée [MAVC] en lettres ETDRS), et les données de sécurité ont été décrits. Résultats. — Parmi les 72 patients (98 yeux) analysés, âgés en moyenne de 59,6 ± 8,3 ans, la majorité étaient des hommes (54,2 %). Les NVC étaient rétrofovéolaires ou juxtafovéolaires (73,4 %) et l’AV initiale moyenne était de 64,6 lettres ETDRS. Le traitement par ranibizumab était initié pour la perte d’AV, la progression des NVC et la diffusion angiographique. L’AV moyenne des yeux analysés était relativement stable avec 62,3 lettres à 2 ans. L’AV était stabilisée ou améliorée (variation de l’AV comprise entre −15 lettres et +15 lettres ETDRS ou supérieure à 15 lettres) pour 88,6 % des yeux à 2 ans. Aucun décès et aucun nouveau signal de tolérance n’ont été observés. Conclusion. — Chez les patients présentant des NVC secondaires au PXE, le traitement par ranibizumab permet de maintenir une AV stable à 2 ans. Le traitement était bien toléré par les patients. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Introduction. — Pseudoxanthoma elasticum (PXE), a rare hereditary connective tissue disorder, may be complicated by angioid streaks (AS) and choroidal neovascularization (CNV), which may lead to irreversible loss of visual acuity (VA). Here we describe the safety and efficacy of ranibizumab in patients with CNV secondary to PXE. Methods. — A multicenter (n = 23), observational study of a retrospective/prospective cohort, performed under real world conditions in France in all patients with CNV secondary to PXE who received at least one ranibizumab injection as of October 2011. The study objectives were to describe the mean annual number and reason for ranibizumab injections since initiation, evolution of best-corrected visual acuity (BCVA by Early Treatment Diabetic Retinopathy Study [ETDRS] letters), and safety. Results. — Patients (n = 72; 98 eyes) had a mean age of 59.6 ± 8.3 years and consisted of 54.2% men. The criterion for retreatment was based mainly on loss of VA, progression of CNV and angiographic leakage. CNV was primarily subfoveal or juxtafoveal (73.4%), and the initial mean VA was 64.6 ETDRS letters. On average, visual acuity of all eyes analyzed was relatively stable during the 2-year follow-up (62.3 letters vs 64.6 letters at the first injection), and 88.6% of eyes maintained VA between −15 and +15 letters or gained over 15 letters. No deaths or new intolerances were described. Conclusions. — These results showed that ranibizumab was able to maintain stable VA in clinical practice for at least 2 years in patients with CNV secondary to PXE, and to significantly reduce the frequency of neovascularization relapses, with a limited number of injections. The treatment was well tolerated by the patients. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le pseudoxanthome élastique (PXE) est une affection de transmission héréditaire autosomale récessive liée à une mutation du gène ABCC6 qui code pour une protéine transporteuse présente dans le foie et le rein [1] et dont le substrat est inconnu. Elle touche 2 femmes pour un homme avec une fréquence de 1/25 000 à 1/50 000 [2]. La maladie est responsable d’une atteinte des fibres élastiques qui se calcifient et se fragmentent. Les principales localisations de la maladie concernent la peau, le système
cardiovasculaire avec surtout des calcifications vasculaires, et l’œil. L’atteinte oculaire porte sur la membrane de Bruch, siège de ruptures appelées stries angioïdes qui font courir un risque de néovascularisation sous-rétinienne avec perte de la vision centrale, complication qui survient souvent chez des patients jeunes en pleine activité professionnelle [3]. Les anti-VEGF dont le ranibizumab ont été utilisés depuis de nombreuses années en injections intravitréennes dans le traitement des néovaisseaux sous-rétiniens de la DMLA. De nombreuses études internationales portent sur son
372 utilisation chez des patients atteints de PXE même s’il s’agit de petites séries du fait de la rareté de la maladie [4—11]. Mimoun et al. en 2010 font état d’une série de 27 patients avec des résultats encourageants [7]. L’objectif de cette étude était de décrire dans les conditions de la pratique courante l’efficacité et la tolérance à moyen et à long terme du ranibizumab en injections intravitréennes chez des patients atteints de PXE et présentant une néovascularisation choroïdienne.
Matériel et méthodes Il s’agit d’une étude observationnelle multicentrique nationale de cohorte historico-prospective. Parmi les 5509 centres correspondant à l’ensemble des ophtalmologistes de France métropolitaine sollicités pour participer à cette étude, 23 rétinologues ont participé à cette étude, probablement du fait de la rareté de la maladie. Les patients inclus dans cette étude étaient atteints de complications néovasculaires secondaires au PXE et devaient avoir été traités par au moins une injection de ranibizumab entre octobre 2011 et octobre 2014, période de prise en charge dérogatoire du produit par les caisses d’assurance maladie. Les patients inclus devaient également avoir signé un consentement éclairé de participation à l’étude. La date de l’atteinte oculaire correspondait à celle de l’apparition des premiers symptômes oculaires ou à défaut à celle du diagnostic de néovascularisation voire à celle de la première injection. Les données suivantes ont été recueillies à la fois de fac ¸on rétrospective et prospective avant l’initiation du traitement par ranibizumab puis au cours du suivi : meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC), présence d’hémorragies rétiniennes au fond d’œil, résultats de l’angiographie à la fluorescéine et/ou au vert d’indocyanine, épaisseur rétinienne centrale (ECR) et recherche d’une exsudation sous-rétinienne évaluée par OCT, comorbidités oculaires survenues depuis l’inclusion, évènements indésirables graves ou non pendant la période de traitement et la recherche d’une modification de l’activité professionnelle des patients liée à la maladie. Les analyses statistiques ont été effectuées sur les populations d’analyse « patient » et « yeux ». La population d’analyse « patient » incluait des patients atteints de complications néovasculaires secondaires au PXE ayant rec ¸u au moins une injection de ranibizumab, la population d’analyse « yeux » comprenait les yeux traités de la population d’analyse « patient ». Les variables quantitatives étaient décrites en termes de moyenne (m), écart-type (ET), médiane et valeurs extrêmes, et les variables qualitatives en termes de fréquence absolue et pourcentage par modalité. Les intervalles de confiance à 95 % (IC 95 %) ont été présentés pour les paramètres pertinents. Les acuités visuelles ont été converties en échelle ETDRS selon la méthode de Gregori et al. [12]. Les données manquantes ont été exclues pour le calcul des pourcentages. Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS software® version 9.2.
J.-M. Ebran et al.
Resultats Caractéristiques démographiques et oculaires de la population incluse Parmi les soixante-quinze patients éligibles à l’étude, 72 patients ont été inclus dans la population d’analyse « patient ». La durée du suivi de ces patients était environ de 3 ans (39,2 ± 27,3 mois). Le délai maximal de suivi était de 4 ans. La population analysable était composée de 39 hommes (54,2 %) et 33 femmes (45,8 %) âgés de 36 à 83 ans (moyenne : 59,6 ± 8,3 ans). Treize patients (13) présentaient des complications du PXE autre que l’atteinte cutanée et oculaire : atteinte cardiovasculaire (12 patients), hémorragie digestive (1 patient). Avant l’initiation du traitement par ranibizumab, 47 (65,3 %) patients présentaient une atteinte unilatérale et 25 (34,7 %) patients avaient une atteinte bilatérale. L’acuité visuelle moyenne pour le premier œil atteint était de 58,1 lettres ETDRS et de 66,9 lettres ETDRS pour l’œil controlatéral atteint. La symptomatologie oculaire était observée chez 65 (90,3 %) des patients sur le premier œil atteint et chez 17 (23,6 %) patients pour l’œil controlatéral atteint. La présence de stries angioides était retrouvée chez 66 (91,7 %) des patients sur le premier œil atteint et chez 56 (77,8 %) patients pour l’œil controlatéral. La présence de drusen du nerf optique était observée chez 9,7 % des patients sur le premier œil atteint et chez 8,3 % d’entre eux sur l’œil controlatéral. Tous les patients présentaient des signes de néovascularisation sous-rétinienne : baisse d’acuité visuelle et/ou métamorphopsies et/ou hémorragie rétinienne au fond d’œil et/ou une diffusion sur les clichés angiographiques et/ou un épaississement rétinien central en OCT avec ou sans exsudation sous-rétinienne. La présence d’hémorragies rétiniennes était observée chez 47 % des patients pour le premier œil atteint et dans 13,9 % pour l’œil controlatéral ; une néovascularisation choroïdienne était mise en évidence chez 88 % des patients pour le premier œil atteint. Les néovaisseaux étaient rétro- ou juxtafovéolaires dans 73,4 % des cas. Ils avaient une taille inférieure ou égale à un diamètre papillaire dans 64,1 % des cas. L’épaisseur rétinienne centrale moyenne était de 243,4 avant l’initiation du traitement par ranibizumab.
Paramètres fonctionnels et anatomiques pendant le suivi L’acuité visuelle était stable au cours des 4 ans de suivi comme cela est montré sur la Fig. 1. En effet, les patients avec une stabilisation de l’acuité visuelle (i.e., changement de l’acuité visuelle comprise entre −15 et 15 lettres ETDRS) ou une amélioration de l’acuité visuelle (i.e., gain > 15 lettres) représentaient 88,6 % des patients à 2 ans de suivi (Fig. 2). À 4 ans, 31,7 % des patients avait une aggravation de l’acuité visuelle > 15 lettres ETDRS. Cependant, la majorité des patients (68,3 %) avait une AV stable ou améliorée 4 ans après l’initiation du traitement. Les néovaisseaux sous-rétiniens étaient bilatéraux chez 33 patients dès l’inclusion, chez 42 patients à 1 an et chez
Ranibizumab pour néovascularisations choroïdiennes
Figure 1. « yeux »).
373
Acuité visuelle moyenne à chaque visite, de l’initiation du traitement par ranibizumab à 4 ans de suivi (population d’analyse
Figure 2. Perte et gain d’acuité visuelle de 3 mois à 4 ans de suivi après la 1re injection de ranibizumab (population d’analyse « yeux »).
44 patients à 2 ans. Le délai moyen de bilatéralisation était de 3,8 ± 6,7 ans (médiane 2 ans). La régression des néovaisseaux choroïdiens était observée dans près d’un quart des yeux (22,9 %), 2 mois après l’initiation du traitement par ranibizumab et cette proportion augmentait jusqu’à 1/3 à 1 an (33,3 %), 2 ans (30,0 %) et 4 ans (32,1 %) de suivi. L’épaisseur centrale de la rétine (ECR) diminuait initialement entre la première injection de ranibizumab (293,4 ± 126,1 m) et 6 mois de suivi (247,1 ± 49,7 m) puis se stabilisait au cours des 4 ans de suivi (247,7 ± 59,0 m).
Modalité du traitement par ranibizumab La durée moyenne de traitement par ranibizumab était de 2,4 ± 2,2 ans. Le nombre moyen des injections était de 4,1 ± 2,3 injections la première année (médiane 4) et de 2,7 ± 2,3 injections la deuxième année (médiane 2). Le nombre de visites chez l’ophtalmologiste toutes causes confondues (injection ou non) était de 8,8 ± 3,5 visites (médiane 8) la première année et de 7,7 ± 3,5 visites (médiane 8) la deuxième année. La majorité des patients inclus dans cette étude avaient rec ¸u un traitement avant l’initiation du ranibizumab. Parmi
les 36 patients ayant rec ¸u un traitement antérieur, 29,2 % ont rec ¸u un traitement par anti-VEGF autres que le ranibizumab, 26,4 % ont été traités par vertéporfine et 8,3 % ont rec ¸u des corticoïdes. Vingt-neuf (29) patients présentaient une malvoyance (AV ≤ 3/10 sur le meilleur œil) pendant leur suivi : 5 étaient déjà malvoyants à l’inclusion, 24 patients le sont devenus secondairement. Un patient présentait une cécité (AV ≤ 0,5/10 sur le meilleur œil) à l’inclusion. Aucune autre cécité définitive n’a été notée pendant l’étude. Onze patients (15,3 %) ont rapporté au moins un évènement indésirable (EI) non grave, dont deux EI (« douleur oculaire » et « vision trouble ») ont été suspectés être liés au traitement par ranibizumab. Six patients (8,3 %) ont présenté au moins un EI grave (EIG), dont un EIG (« infarctus ischémique cérébral ») a été suspecté être lié au traitement par ranibizumab. Aucun décès n’a été rapporté.
Discussion Le but de cette étude était de décrire dans les conditions de la pratique courante l’efficacité et la tolérance du ranibizumab dans le traitement de la néovascularisation choroïdienne chez des patients atteints de PXE. De nombreuses études ont été publiées dans la littérature concernant le traitement par ranibizumab ou d’autres anti-VEGF dans la prise en charge du PXE associés à des complications oculaires. Cette étude a inclus 72 patients dont 39 hommes et 33 femmes. Il y a donc une majorité d’hommes (54,2 %) ce qui n’est pas habituel dans le PXE. Dans une étude portant sur 51 cas, Trélohan et al. font état d’une proportion de deux tiers de femmes pour 1/3 hommes [2]. L’âge de survenue de la néovascularisation était de 59,6 ± 8,3 ans, ce qui est compatible avec les études de Mimoun et al. [7] (entre 30 et 86 ans, moyenne 63,7), de Finger et al. [8] (55 ± 6,8 ans) et de Shah et al. [9] (entre 43 et 77 ans, moyenne 55,5 ans). Trente-neuf patients avaient une atteinte unilatérale et 33 patients une atteinte bilatérale
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J.-M. Ebran et al.
Tableau 1 Comparaison des résultats à 2 ans de l’étude PIXEL avec les études antérieures chez les patients atteints de complications oculaires du PXE traités par anti-VEGF. Études/Auteurs
Nombre de patients (yeux), n (n)
Nombre d’injections, moyenne (extrêmes)
Durée moyenne de suivi (mois)
Patients/yeux avec un gain ou stabilisation de l’AV (%)
ECR initiale (m), moyenne (± SD)
ECR finale (m), moyenne (± SD)
PIXEL study Myung, et al. [4] Vadala, et al. [5] Mimoun, et al. [7] Ladas, et al. [6] Shah, et al. [9]
72 9 9 27 14 9
2,7 (0—7,6) 8,4 5 (3—7) 5,7 (2—14) 7,1 (7—9) 5,75 (2—15)
24 28 14 24 16 22
86,3 100,0 88,8 85,7 93,3 91,7
293,4 ± 126,1 353 262,4 ± 34,4 259,0 ± 29,0 377,3 ± 139,7 275
258,9 ± 63,0 146 216,4 ± 19,0 291,0 ± 48,0 270,2 ± 88,6 236
(98) (9) (9) (35) (15) (12)
ECR : central retinal thickness ; SD : déviation standard ; AV : acuité visuelle.
lors de l’inclusion. Certains patients ont développé une atteinte du deuxième œil pendant le suivi : 9 pendant la première année et 2 pendant la seconde année avec un délai moyen de 3,8 ± 6,7 ans (médiane 2 ans). Nous retrouvons donc sur une grande série et un long suivi, une évolution moins grave et un délai plus long que celui rapporté dans la littérature. En effet, le délai d’atteinte du deuxième œil a été rapporté comme court, inférieur à 18 mois [10]. La néovascularisation peut être difficile à objectiver : l’attention est habituellement attirée par la survenue d’une baisse d’acuité visuelle et/ou de métamorphopsies qui font réaliser un examen OCT et surtout une angiographie à la fluorescéine et au vert d’indocyanine. Les néovaisseaux sont souvent de petite taille, les diffusions discrètes d’autant que la région maculaire est souvent profondément remaniée. L’épaisseur maculaire centrale est peu ou pas augmentée [7]. Dans notre étude, l’ECR moyenne est passée de 243,4 à l’inclusion à 255,7 à 1 an et à 258,9 à 2 ans (Tableau 1), résultats compatibles avec les autres études de la littérature. Cela signifie qu’au cours du suivi avec une médiane de 4 injections et donc 4 récidives au cours de la première année, l’épaisseur rétinienne est toujours restée peu élevée. L’OCT apporte des informations qualitatives qui doivent être recherchées par l’analyse des différentes coupes mais on n’observe jamais comme dans la DMLA un DSR ou un OMC majeur même en cas de récidives sévères. L’existence d’une hémorragie maculaire est un signe majeur : elle est synonyme de complication néovasculaire dans la quasi-totalité des cas, même lorsque les autres examens d’imagerie sont peu parlants. En effet, lorsque l’hémorragie est importante, elle masque les signes angiographiques en fluorescéine et en ICG, d’autant que l’OCT est souvent mis en défaut car les néovaisseaux des stries angioïdes exsudent peu. L’hémorragie maculaire est un signe de gravité qui signe la présence de néovaisseaux actifs et en pratique, elle conduit souvent à une décision de traitement car elle grève le pronostic visuel. Les résultats visuels de cette étude sont plutôt encourageants dans la mesure où une stabilisation ou une amélioration de l’acuité visuelle a pu être obtenue chez 94,2 % des patients à 1 an et chez 88,6 % des patients à 2 ans. Ces résultats sont d’autant plus importants qu’ils concernent des sujets jeunes, souvent en activité. Les résultats des autres études sont présentés dans le Tableau 1 avec
des pourcentages d’acuité stabilisée ou améliorée allant de 85,7 à 100 % mais sur des séries souvent plus réduites à l’exception de celle de Mimoun et al. [7]. On notera que le nombre d’injections et de visites était plutôt faible dans notre étude puisque le nombre moyen de visites sur 2 ans était d’environ 8 par an. Les études antérieures font également état d’un nombre d’injections plus réduit que ce qui est observé dans la DMLA sur 1 et 2 ans. Notre étude constitue la série la plus importante de patients atteints de PXE et traités par ranibizumab à la suite de la survenue d’une néovascularisation sous-rétinienne uni ou bilatérale. L’acuité visuelle a été stabilisée ou améliorée dans près de 90 % des cas à 2 ans avec un nombre minime d’injections. Nos résultats sont en concordance avec ceux de la littérature qui portent souvent sur de petites séries. Les patients atteints d’une néovascularisation choroïdienne dans le cadre d’un PXE doivent faire l’objet d’une surveillance rapprochée afin de diagnostiquer au plus vite une éventuelle récidive de cette néovascularisation.
Déclaration de liens d’intérêts Anne Ponthieux et Christine Bouchet sont des employés de Novartis Pharma SAS France. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Naouri M, Boisseau C, Bonicel P, Daudon P, Bonneau D, Chassaing N, et al. Manifestations of pseudoxanthoma elasticum in childhood. Br J Dermatol 2009;161:635—9. [2] Trélohan A, Martin L, Milea D, Bonicel P, Ebran JM. Les lésions rétiniennes dans le pseudoxanthome élastique. J Fr Ophtalmol 2011;34:456—67. [3] Finger RP, Charbel Issa P, Ladewig MS, Götting C, Szliska C, Scholl HP, et al. Pseudoxanthoma elasticum: genetics, clinical manifestations and therapeutic approaches. Surv Ophthalmol 2009;54:272—85. [4] Myung JS, Bhatnagar P, Spaide RF, Klancnik Jr JM, Cooney MJ, Yannuzzi LA, et al. Long term outcomes of intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy for the management of choroidal neovascularisation in pseudoxanthoma elasticum. Retina 2010;30:748—55.
Ranibizumab pour néovascularisations choroïdiennes [5] Vadala M, Pece A, Cipolla S, Monteleone C, Ricci F, Boscia F, et al. Angiod streak-related choroidal neovascularisation treated by intravitreal ranibizumab. Retina 2010;30:903—7. [6] Ladas ID, Kotsolis AI, Ladas DS, Niskopoulou M, Georgalas I, Papakonstantinou D, et al. Intravitreal ranibizumab treatment of macular choroidal neovascularisation secondary to angioid streaks: one-year results of a prospective study. Retina 2010;30:1185—9. [7] Mimoun G, Tilleul J, Leys A, Coscas G, Soubrane G, Souied EH. Intraviteal ranibizumab for choroidal neovascularisation in angioid streaks. Am J Ophthalmol 2010;150:692—700. [8] Finger RP, Charbel Issa P, Hendig D, Scholl HP, Holz FG. Monthly ranibizumab for choroidal neovascularisations secondary to angioid streaks in pseudoxanthoma elasticum: one-year prospective study. Am J Ophthalmol 2011;152:695—703.
375 [9] Shah M, Amoaku WM. Intravitreal ranibizumab for the treatment of choroidal neovascularisation secondary to angioid streaks. Eye 2012;26:1194—8. [10] Georgalas I, Papaconstantinou D, Koutsandrea C, Kalantzis G, Karagiannis D, Georgopoulos G, et al. Angioid streaks, clinical course, complications, and current therapeutic management. Ther Clin Risk Manag 2009;5:81—9. [11] Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Senel A, Bahcecioglu H. Combination treatment with intravitreal injection of ranibizumab and reduced fluence photodynamic therapy for choroidal neovascularization secondary to angioids streaks. Retina 2011;31:1279—86. [12] Gregori NZ, Feuer W, Rosenfeld PJ. Novel method for analysing Snellen visual acuity measurements. Retina 2010;30:1046—50.
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University Hospital of Angers, 4, rue Larrey, 49100 Angers, France École Militaire Ophthalmic Center, 75000 Paris, France c Ophthalmic Center of Laser and Medical Imaging, 75000 Paris, France d Ophthalmic Center, 2, rue Fréteau-de-Peny, 77011 Melun cedex, France e University Hospital of Sainte-Marguerite, 270, boulevard de Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France f Novartis Pharma France, 2, rue Lionel-Terray, 92500 Rueil-Malmaison, France b
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MOTS CLÉS Néovascularisation choroïdienne ; Pseudoxanthome élastique ;
Résumé Introduction. — Le pseudoxanthome élastique (PXE), maladie rare et héréditaire du tissu conjonctif, peut se compliquer d’une néovascularisation choroïdienne (NVC) qui conduit à une baisse irréversible de l’acuité visuelle (AV). Cette étude décrit l’efficacité et la tolérance de ranibizumab chez des patients présentant une NVC secondaire au PXE.
夽 Communication orale présentée lors du 121e congrès de la Société franc ¸aise d’ophtalmologie le 11 mai 2015. Cette étude a été réalisée avec le soutien de Novartis Pharma SAS France. ∗ Auteur correspondant. Service d’ophtalmologie, CHU d’Angers, 2, rue Larrey, 49933 Angers cedex, France. Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Ebran).
http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2015.11.002 0181-5512/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Ranibizumab pour néovascularisations choroïdiennes Ranibizumab ; Meilleure acuité visuelle corrigée ; Stabilisation
KEYWORDS Choroidal neovascularization; Pseudoxanthoma elasticum; Ranibizumab; Best-corrected visual acuity; Stabilization
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Matériels et méthodes. — Étude observationnelle multicentrique (n = 23), nationale de cohorte historico-prospective réalisée en France chez des patients traités par ranibizumab pour une NVC secondaire au PXE à partir d’octobre 2011. Le nombre moyen annuel d’injections de ranibizumab depuis son initiation et les raisons de son administration, l’évolution ophtalmologique (meilleure acuité visuelle corrigée [MAVC] en lettres ETDRS), et les données de sécurité ont été décrits. Résultats. — Parmi les 72 patients (98 yeux) analysés, âgés en moyenne de 59,6 ± 8,3 ans, la majorité étaient des hommes (54,2 %). Les NVC étaient rétrofovéolaires ou juxtafovéolaires (73,4 %) et l’AV initiale moyenne était de 64,6 lettres ETDRS. Le traitement par ranibizumab était initié pour la perte d’AV, la progression des NVC et la diffusion angiographique. L’AV moyenne des yeux analysés était relativement stable avec 62,3 lettres à 2 ans. L’AV était stabilisée ou améliorée (variation de l’AV comprise entre −15 lettres et +15 lettres ETDRS ou supérieure à 15 lettres) pour 88,6 % des yeux à 2 ans. Aucun décès et aucun nouveau signal de tolérance n’ont été observés. Conclusion. — Chez les patients présentant des NVC secondaires au PXE, le traitement par ranibizumab permet de maintenir une AV stable à 2 ans. Le traitement était bien toléré par les patients. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Introduction. — Pseudoxanthoma elasticum (PXE), a rare hereditary connective tissue disorder, may be complicated by angioid streaks (AS) and choroidal neovascularization (CNV), which may lead to irreversible loss of visual acuity (VA). Here we describe the safety and efficacy of ranibizumab in patients with CNV secondary to PXE. Methods. — A multicenter (n = 23), observational study of a retrospective/prospective cohort, performed under real world conditions in France in all patients with CNV secondary to PXE who received at least one ranibizumab injection as of October 2011. The study objectives were to describe the mean annual number and reason for ranibizumab injections since initiation, evolution of best-corrected visual acuity (BCVA by Early Treatment Diabetic Retinopathy Study [ETDRS] letters), and safety. Results. — Patients (n = 72; 98 eyes) had a mean age of 59.6 ± 8.3 years and consisted of 54.2% men. The criterion for retreatment was based mainly on loss of VA, progression of CNV and angiographic leakage. CNV was primarily subfoveal or juxtafoveal (73.4%), and the initial mean VA was 64.6 ETDRS letters. On average, visual acuity of all eyes analyzed was relatively stable during the 2-year follow-up (62.3 letters vs 64.6 letters at the first injection), and 88.6% of eyes maintained VA between −15 and +15 letters or gained over 15 letters. No deaths or new intolerances were described. Conclusions. — These results showed that ranibizumab was able to maintain stable VA in clinical practice for at least 2 years in patients with CNV secondary to PXE, and to significantly reduce the frequency of neovascularization relapses, with a limited number of injections. The treatment was well tolerated by the patients. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le pseudoxanthome élastique (PXE) est une affection de transmission héréditaire autosomale récessive liée à une mutation du gène ABCC6 qui code pour une protéine transporteuse présente dans le foie et le rein [1] et dont le substrat est inconnu. Elle touche 2 femmes pour un homme avec une fréquence de 1/25 000 à 1/50 000 [2]. La maladie est responsable d’une atteinte des fibres élastiques qui se calcifient et se fragmentent. Les principales localisations de la maladie concernent la peau, le système
cardiovasculaire avec surtout des calcifications vasculaires, et l’œil. L’atteinte oculaire porte sur la membrane de Bruch, siège de ruptures appelées stries angioïdes qui font courir un risque de néovascularisation sous-rétinienne avec perte de la vision centrale, complication qui survient souvent chez des patients jeunes en pleine activité professionnelle [3]. Les anti-VEGF dont le ranibizumab ont été utilisés depuis de nombreuses années en injections intravitréennes dans le traitement des néovaisseaux sous-rétiniens de la DMLA. De nombreuses études internationales portent sur son
372 utilisation chez des patients atteints de PXE même s’il s’agit de petites séries du fait de la rareté de la maladie [4—11]. Mimoun et al. en 2010 font état d’une série de 27 patients avec des résultats encourageants [7]. L’objectif de cette étude était de décrire dans les conditions de la pratique courante l’efficacité et la tolérance à moyen et à long terme du ranibizumab en injections intravitréennes chez des patients atteints de PXE et présentant une néovascularisation choroïdienne.
Matériel et méthodes Il s’agit d’une étude observationnelle multicentrique nationale de cohorte historico-prospective. Parmi les 5509 centres correspondant à l’ensemble des ophtalmologistes de France métropolitaine sollicités pour participer à cette étude, 23 rétinologues ont participé à cette étude, probablement du fait de la rareté de la maladie. Les patients inclus dans cette étude étaient atteints de complications néovasculaires secondaires au PXE et devaient avoir été traités par au moins une injection de ranibizumab entre octobre 2011 et octobre 2014, période de prise en charge dérogatoire du produit par les caisses d’assurance maladie. Les patients inclus devaient également avoir signé un consentement éclairé de participation à l’étude. La date de l’atteinte oculaire correspondait à celle de l’apparition des premiers symptômes oculaires ou à défaut à celle du diagnostic de néovascularisation voire à celle de la première injection. Les données suivantes ont été recueillies à la fois de fac ¸on rétrospective et prospective avant l’initiation du traitement par ranibizumab puis au cours du suivi : meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC), présence d’hémorragies rétiniennes au fond d’œil, résultats de l’angiographie à la fluorescéine et/ou au vert d’indocyanine, épaisseur rétinienne centrale (ECR) et recherche d’une exsudation sous-rétinienne évaluée par OCT, comorbidités oculaires survenues depuis l’inclusion, évènements indésirables graves ou non pendant la période de traitement et la recherche d’une modification de l’activité professionnelle des patients liée à la maladie. Les analyses statistiques ont été effectuées sur les populations d’analyse « patient » et « yeux ». La population d’analyse « patient » incluait des patients atteints de complications néovasculaires secondaires au PXE ayant rec ¸u au moins une injection de ranibizumab, la population d’analyse « yeux » comprenait les yeux traités de la population d’analyse « patient ». Les variables quantitatives étaient décrites en termes de moyenne (m), écart-type (ET), médiane et valeurs extrêmes, et les variables qualitatives en termes de fréquence absolue et pourcentage par modalité. Les intervalles de confiance à 95 % (IC 95 %) ont été présentés pour les paramètres pertinents. Les acuités visuelles ont été converties en échelle ETDRS selon la méthode de Gregori et al. [12]. Les données manquantes ont été exclues pour le calcul des pourcentages. Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS software® version 9.2.
J.-M. Ebran et al.
Resultats Caractéristiques démographiques et oculaires de la population incluse Parmi les soixante-quinze patients éligibles à l’étude, 72 patients ont été inclus dans la population d’analyse « patient ». La durée du suivi de ces patients était environ de 3 ans (39,2 ± 27,3 mois). Le délai maximal de suivi était de 4 ans. La population analysable était composée de 39 hommes (54,2 %) et 33 femmes (45,8 %) âgés de 36 à 83 ans (moyenne : 59,6 ± 8,3 ans). Treize patients (13) présentaient des complications du PXE autre que l’atteinte cutanée et oculaire : atteinte cardiovasculaire (12 patients), hémorragie digestive (1 patient). Avant l’initiation du traitement par ranibizumab, 47 (65,3 %) patients présentaient une atteinte unilatérale et 25 (34,7 %) patients avaient une atteinte bilatérale. L’acuité visuelle moyenne pour le premier œil atteint était de 58,1 lettres ETDRS et de 66,9 lettres ETDRS pour l’œil controlatéral atteint. La symptomatologie oculaire était observée chez 65 (90,3 %) des patients sur le premier œil atteint et chez 17 (23,6 %) patients pour l’œil controlatéral atteint. La présence de stries angioides était retrouvée chez 66 (91,7 %) des patients sur le premier œil atteint et chez 56 (77,8 %) patients pour l’œil controlatéral. La présence de drusen du nerf optique était observée chez 9,7 % des patients sur le premier œil atteint et chez 8,3 % d’entre eux sur l’œil controlatéral. Tous les patients présentaient des signes de néovascularisation sous-rétinienne : baisse d’acuité visuelle et/ou métamorphopsies et/ou hémorragie rétinienne au fond d’œil et/ou une diffusion sur les clichés angiographiques et/ou un épaississement rétinien central en OCT avec ou sans exsudation sous-rétinienne. La présence d’hémorragies rétiniennes était observée chez 47 % des patients pour le premier œil atteint et dans 13,9 % pour l’œil controlatéral ; une néovascularisation choroïdienne était mise en évidence chez 88 % des patients pour le premier œil atteint. Les néovaisseaux étaient rétro- ou juxtafovéolaires dans 73,4 % des cas. Ils avaient une taille inférieure ou égale à un diamètre papillaire dans 64,1 % des cas. L’épaisseur rétinienne centrale moyenne était de 243,4 avant l’initiation du traitement par ranibizumab.
Paramètres fonctionnels et anatomiques pendant le suivi L’acuité visuelle était stable au cours des 4 ans de suivi comme cela est montré sur la Fig. 1. En effet, les patients avec une stabilisation de l’acuité visuelle (i.e., changement de l’acuité visuelle comprise entre −15 et 15 lettres ETDRS) ou une amélioration de l’acuité visuelle (i.e., gain > 15 lettres) représentaient 88,6 % des patients à 2 ans de suivi (Fig. 2). À 4 ans, 31,7 % des patients avait une aggravation de l’acuité visuelle > 15 lettres ETDRS. Cependant, la majorité des patients (68,3 %) avait une AV stable ou améliorée 4 ans après l’initiation du traitement. Les néovaisseaux sous-rétiniens étaient bilatéraux chez 33 patients dès l’inclusion, chez 42 patients à 1 an et chez
Ranibizumab pour néovascularisations choroïdiennes
Figure 1. « yeux »).
373
Acuité visuelle moyenne à chaque visite, de l’initiation du traitement par ranibizumab à 4 ans de suivi (population d’analyse
Figure 2. Perte et gain d’acuité visuelle de 3 mois à 4 ans de suivi après la 1re injection de ranibizumab (population d’analyse « yeux »).
44 patients à 2 ans. Le délai moyen de bilatéralisation était de 3,8 ± 6,7 ans (médiane 2 ans). La régression des néovaisseaux choroïdiens était observée dans près d’un quart des yeux (22,9 %), 2 mois après l’initiation du traitement par ranibizumab et cette proportion augmentait jusqu’à 1/3 à 1 an (33,3 %), 2 ans (30,0 %) et 4 ans (32,1 %) de suivi. L’épaisseur centrale de la rétine (ECR) diminuait initialement entre la première injection de ranibizumab (293,4 ± 126,1 m) et 6 mois de suivi (247,1 ± 49,7 m) puis se stabilisait au cours des 4 ans de suivi (247,7 ± 59,0 m).
Modalité du traitement par ranibizumab La durée moyenne de traitement par ranibizumab était de 2,4 ± 2,2 ans. Le nombre moyen des injections était de 4,1 ± 2,3 injections la première année (médiane 4) et de 2,7 ± 2,3 injections la deuxième année (médiane 2). Le nombre de visites chez l’ophtalmologiste toutes causes confondues (injection ou non) était de 8,8 ± 3,5 visites (médiane 8) la première année et de 7,7 ± 3,5 visites (médiane 8) la deuxième année. La majorité des patients inclus dans cette étude avaient rec ¸u un traitement avant l’initiation du ranibizumab. Parmi
les 36 patients ayant rec ¸u un traitement antérieur, 29,2 % ont rec ¸u un traitement par anti-VEGF autres que le ranibizumab, 26,4 % ont été traités par vertéporfine et 8,3 % ont rec ¸u des corticoïdes. Vingt-neuf (29) patients présentaient une malvoyance (AV ≤ 3/10 sur le meilleur œil) pendant leur suivi : 5 étaient déjà malvoyants à l’inclusion, 24 patients le sont devenus secondairement. Un patient présentait une cécité (AV ≤ 0,5/10 sur le meilleur œil) à l’inclusion. Aucune autre cécité définitive n’a été notée pendant l’étude. Onze patients (15,3 %) ont rapporté au moins un évènement indésirable (EI) non grave, dont deux EI (« douleur oculaire » et « vision trouble ») ont été suspectés être liés au traitement par ranibizumab. Six patients (8,3 %) ont présenté au moins un EI grave (EIG), dont un EIG (« infarctus ischémique cérébral ») a été suspecté être lié au traitement par ranibizumab. Aucun décès n’a été rapporté.
Discussion Le but de cette étude était de décrire dans les conditions de la pratique courante l’efficacité et la tolérance du ranibizumab dans le traitement de la néovascularisation choroïdienne chez des patients atteints de PXE. De nombreuses études ont été publiées dans la littérature concernant le traitement par ranibizumab ou d’autres anti-VEGF dans la prise en charge du PXE associés à des complications oculaires. Cette étude a inclus 72 patients dont 39 hommes et 33 femmes. Il y a donc une majorité d’hommes (54,2 %) ce qui n’est pas habituel dans le PXE. Dans une étude portant sur 51 cas, Trélohan et al. font état d’une proportion de deux tiers de femmes pour 1/3 hommes [2]. L’âge de survenue de la néovascularisation était de 59,6 ± 8,3 ans, ce qui est compatible avec les études de Mimoun et al. [7] (entre 30 et 86 ans, moyenne 63,7), de Finger et al. [8] (55 ± 6,8 ans) et de Shah et al. [9] (entre 43 et 77 ans, moyenne 55,5 ans). Trente-neuf patients avaient une atteinte unilatérale et 33 patients une atteinte bilatérale
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J.-M. Ebran et al.
Tableau 1 Comparaison des résultats à 2 ans de l’étude PIXEL avec les études antérieures chez les patients atteints de complications oculaires du PXE traités par anti-VEGF. Études/Auteurs
Nombre de patients (yeux), n (n)
Nombre d’injections, moyenne (extrêmes)
Durée moyenne de suivi (mois)
Patients/yeux avec un gain ou stabilisation de l’AV (%)
ECR initiale (m), moyenne (± SD)
ECR finale (m), moyenne (± SD)
PIXEL study Myung, et al. [4] Vadala, et al. [5] Mimoun, et al. [7] Ladas, et al. [6] Shah, et al. [9]
72 9 9 27 14 9
2,7 (0—7,6) 8,4 5 (3—7) 5,7 (2—14) 7,1 (7—9) 5,75 (2—15)
24 28 14 24 16 22
86,3 100,0 88,8 85,7 93,3 91,7
293,4 ± 126,1 353 262,4 ± 34,4 259,0 ± 29,0 377,3 ± 139,7 275
258,9 ± 63,0 146 216,4 ± 19,0 291,0 ± 48,0 270,2 ± 88,6 236
(98) (9) (9) (35) (15) (12)
ECR : central retinal thickness ; SD : déviation standard ; AV : acuité visuelle.
lors de l’inclusion. Certains patients ont développé une atteinte du deuxième œil pendant le suivi : 9 pendant la première année et 2 pendant la seconde année avec un délai moyen de 3,8 ± 6,7 ans (médiane 2 ans). Nous retrouvons donc sur une grande série et un long suivi, une évolution moins grave et un délai plus long que celui rapporté dans la littérature. En effet, le délai d’atteinte du deuxième œil a été rapporté comme court, inférieur à 18 mois [10]. La néovascularisation peut être difficile à objectiver : l’attention est habituellement attirée par la survenue d’une baisse d’acuité visuelle et/ou de métamorphopsies qui font réaliser un examen OCT et surtout une angiographie à la fluorescéine et au vert d’indocyanine. Les néovaisseaux sont souvent de petite taille, les diffusions discrètes d’autant que la région maculaire est souvent profondément remaniée. L’épaisseur maculaire centrale est peu ou pas augmentée [7]. Dans notre étude, l’ECR moyenne est passée de 243,4 à l’inclusion à 255,7 à 1 an et à 258,9 à 2 ans (Tableau 1), résultats compatibles avec les autres études de la littérature. Cela signifie qu’au cours du suivi avec une médiane de 4 injections et donc 4 récidives au cours de la première année, l’épaisseur rétinienne est toujours restée peu élevée. L’OCT apporte des informations qualitatives qui doivent être recherchées par l’analyse des différentes coupes mais on n’observe jamais comme dans la DMLA un DSR ou un OMC majeur même en cas de récidives sévères. L’existence d’une hémorragie maculaire est un signe majeur : elle est synonyme de complication néovasculaire dans la quasi-totalité des cas, même lorsque les autres examens d’imagerie sont peu parlants. En effet, lorsque l’hémorragie est importante, elle masque les signes angiographiques en fluorescéine et en ICG, d’autant que l’OCT est souvent mis en défaut car les néovaisseaux des stries angioïdes exsudent peu. L’hémorragie maculaire est un signe de gravité qui signe la présence de néovaisseaux actifs et en pratique, elle conduit souvent à une décision de traitement car elle grève le pronostic visuel. Les résultats visuels de cette étude sont plutôt encourageants dans la mesure où une stabilisation ou une amélioration de l’acuité visuelle a pu être obtenue chez 94,2 % des patients à 1 an et chez 88,6 % des patients à 2 ans. Ces résultats sont d’autant plus importants qu’ils concernent des sujets jeunes, souvent en activité. Les résultats des autres études sont présentés dans le Tableau 1 avec
des pourcentages d’acuité stabilisée ou améliorée allant de 85,7 à 100 % mais sur des séries souvent plus réduites à l’exception de celle de Mimoun et al. [7]. On notera que le nombre d’injections et de visites était plutôt faible dans notre étude puisque le nombre moyen de visites sur 2 ans était d’environ 8 par an. Les études antérieures font également état d’un nombre d’injections plus réduit que ce qui est observé dans la DMLA sur 1 et 2 ans. Notre étude constitue la série la plus importante de patients atteints de PXE et traités par ranibizumab à la suite de la survenue d’une néovascularisation sous-rétinienne uni ou bilatérale. L’acuité visuelle a été stabilisée ou améliorée dans près de 90 % des cas à 2 ans avec un nombre minime d’injections. Nos résultats sont en concordance avec ceux de la littérature qui portent souvent sur de petites séries. Les patients atteints d’une néovascularisation choroïdienne dans le cadre d’un PXE doivent faire l’objet d’une surveillance rapprochée afin de diagnostiquer au plus vite une éventuelle récidive de cette néovascularisation.
Déclaration de liens d’intérêts Anne Ponthieux et Christine Bouchet sont des employés de Novartis Pharma SAS France. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Naouri M, Boisseau C, Bonicel P, Daudon P, Bonneau D, Chassaing N, et al. Manifestations of pseudoxanthoma elasticum in childhood. Br J Dermatol 2009;161:635—9. [2] Trélohan A, Martin L, Milea D, Bonicel P, Ebran JM. Les lésions rétiniennes dans le pseudoxanthome élastique. J Fr Ophtalmol 2011;34:456—67. [3] Finger RP, Charbel Issa P, Ladewig MS, Götting C, Szliska C, Scholl HP, et al. Pseudoxanthoma elasticum: genetics, clinical manifestations and therapeutic approaches. Surv Ophthalmol 2009;54:272—85. [4] Myung JS, Bhatnagar P, Spaide RF, Klancnik Jr JM, Cooney MJ, Yannuzzi LA, et al. Long term outcomes of intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy for the management of choroidal neovascularisation in pseudoxanthoma elasticum. Retina 2010;30:748—55.
Ranibizumab pour néovascularisations choroïdiennes [5] Vadala M, Pece A, Cipolla S, Monteleone C, Ricci F, Boscia F, et al. Angiod streak-related choroidal neovascularisation treated by intravitreal ranibizumab. Retina 2010;30:903—7. [6] Ladas ID, Kotsolis AI, Ladas DS, Niskopoulou M, Georgalas I, Papakonstantinou D, et al. Intravitreal ranibizumab treatment of macular choroidal neovascularisation secondary to angioid streaks: one-year results of a prospective study. Retina 2010;30:1185—9. [7] Mimoun G, Tilleul J, Leys A, Coscas G, Soubrane G, Souied EH. Intraviteal ranibizumab for choroidal neovascularisation in angioid streaks. Am J Ophthalmol 2010;150:692—700. [8] Finger RP, Charbel Issa P, Hendig D, Scholl HP, Holz FG. Monthly ranibizumab for choroidal neovascularisations secondary to angioid streaks in pseudoxanthoma elasticum: one-year prospective study. Am J Ophthalmol 2011;152:695—703.
375 [9] Shah M, Amoaku WM. Intravitreal ranibizumab for the treatment of choroidal neovascularisation secondary to angioid streaks. Eye 2012;26:1194—8. [10] Georgalas I, Papaconstantinou D, Koutsandrea C, Kalantzis G, Karagiannis D, Georgopoulos G, et al. Angioid streaks, clinical course, complications, and current therapeutic management. Ther Clin Risk Manag 2009;5:81—9. [11] Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Senel A, Bahcecioglu H. Combination treatment with intravitreal injection of ranibizumab and reduced fluence photodynamic therapy for choroidal neovascularization secondary to angioids streaks. Retina 2011;31:1279—86. [12] Gregori NZ, Feuer W, Rosenfeld PJ. Novel method for analysing Snellen visual acuity measurements. Retina 2010;30:1046—50.