Acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 et insulino-résistance

Pour la science

Acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 et insulino-résistance Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and insulin resistance

J. Delarue1,2, N. Guriec1 1

Département de nutrition & Laboratoire régional de nutrition humaine, CHRU/faculté de Médecine/Université de Brest, Brest. 2 Structure fédérative de recherche en alimentation et nutrition humaines (FED4216), CHRU/faculté de Médecine/ Université de Brest, Brest.

Résumé Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 (AGPI-LC n-3 ; essentiellement EPA et DHA) ont fait l’objet de très nombreuses études épidémiologiques, physiologiques, physiopathologiques et mécanistiques quant à leur potentialité de prévenir et/ou de limiter l’insulino-résistance (IR) associée en particulier au diabète de type 2 (DT2). L’objet de cette mise au point est de faire un état des lieux des connaissances actuelles et de mieux préciser leur place éventuelle dans la prévention et/ou le traitement de l’insulinorésistance. Il apparaît que les AGPI-LC n-3 ont vraisemblablement un effet préventif de l’IR, à des doses probablement supérieures aux recommandations actuelles, excepté les recommandations japonaises. L’hétérogénéité des études, les doses utilisées ou consommées, l’ancienneté de leur apport, et la prédisposition génétique, sont des facteurs confondants expliquant la discordance de certaines données. En revanche, ils n’ont aucun effet curateur de l’IR installée, en particulier chez les personnes avec DT2. Dans les populations avec IR, leur effet hypotriglycéridémiant est constant et dépendant de la dose administrée. L’effet propre de l’EPA et du DHA reste à déterminer avec plus de précision. Leur effet préventif de l’IR ne dispense pas de l’adoption d’un mode de vie associant activité physique et maintien d’un poids normal dès l’enfance. Mots-clés : Acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 – EPA – DHA – insulinorésistance – diabète de type 2 – nutrition.

Summary

Correspondance  Jacques Delarue Département de nutrition & Laboratoire régional de nutrition humaine CHU de Brest Hôpital de la Cavale Blanche Boulevard Tanguy Prigent 29609 Brest cedex [email protected]

Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids (LC n-3 PUFA; mainly EPA and DHA) have been the subject of numerous epidemiological, physiological, pathophysiological and mechanistic studies aiming to determine their potentiality to prevent and/or to limit insulin resistance (IR) especially that associated to type 2 diabetes (T2D). The purpose of this review is to make an inventory of existing knowledge and to better define their possible role in the prevention and/or treatment of insulin resistance. It may be concluded that LC n-3 PUFA are likely to have a preventive effect of IR, probably at doses higher than current recommendations, except the Japanese recommendations. The heterogeneity of the studies, the doses used or consumed, the length of their intake, and the genetic background of the populations studied, are confounding factors which can explain the discrepancy between data. However, LC n-3 PUFA have no curative effect toward IR when installed, particularly in patients with T2D. In populations with IR, their triglyceride-lowering effect is constant and dose-dependent. The specific effect of EPA vs. DHA remain to be determined more accurately. Their preventive effect of IR does not exempt from the adoption of a lifestyle combining physical activity and maintenance of a healthy weight beginning during childhood. Key-words: Long chain n-3 polyunsaturated fatty acids – EPA – DHA – insulin resistance – type 2 diabetes – nutrition.

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Introduction r L’insulino-résistance (IR) est associée à de multiples conditions pathologiques et physiologiques  : obésité, diabète de type 2 (DT2), syndrome métabolique, lipoatrophie, syndrome des ovaires polykystiques, agression aiguë, sepsis, états inflammatoires, stress psychologique, hypercorticisme, traitement corticoïde, cancer, maladies neuro-dégénératives, sédentarité, vieillissement, grossesse… Les facteurs génétiques de prédisposition, les altérations physiopathologiques qui la caractérisent, et les mécanismes biochimiques qui la sous-tendent, sont de mieux en mieux connus, bien qu’encore incomplètement élucidés. r La prévention et le traitement de l’IR reposent sur des mesures communes, telles que le maintien d’un poids normal, ou la perte de poids (en cas d’excès de poids), et l’exercice physique régulier. Le traitement associe à ces mesures des molécules ayant un effet propre, la seule restant commercialisée en France étant la metformine. Des modes alimentaires particuliers ont fait la preuve de leur intérêt pour la prévention, parmi lesquelles, mais pas seulement, l’alimentation dite méditerranéenne. Parmi les nutriments susceptibles de jouer un rôle dans la modulation de l’insulino-sensibilité, les acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 (AGPI-LC n-3), essentiellement acide eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosahexaénoïque (DHA), ont fait l’objet de très nombreuses études épidémiologiques, physiologiques, physiopathologiques et mécanistiques. r L’intérêt pour les effets potentiels des AGPI-LC n-3 vis-à-vis de l’IR est né de l’observation épidémiologique par Bang et Dyerberg, dans les années 1970 [1], d’une quasi-absence de survenue du diabète chez les Esquimaux du Groenland par comparaison aux Danois vivant au Danemark, ainsi que du travail pionnier de Storlien et al. [2], mettant en évidence la prévention de l’IR induite par un régime hyperlipidique chez le rat par substitution d’un tiers de ces lipides par de l’huile de poisson riche en AGPI-LC n-3. Depuis, un nombre considérable de travaux expérimentaux, épidémiologiques, d’essais contrôlés randomisés,

de méta-analyses et de revues, ont été publiés sur ce sujet. r Cette mise au point a pour objectif de résumer les données actuelles concernant les mécanismes de l’IR et les éléments disponibles, y compris mécanistiques, permettant de mieux situer l’intérêt et les limites des AGPI-LC n-3 pour sa prévention et/ou son traitement. Les aspects liés à la stéatopathie métabolique ne seront pas abordés, car ayant fait l’objet d’une revue très récente [3]. Le rôle de l’intestin et du microbiote ne seront pas non plus abordés ici.

L’insulino-résistance r Ce paragraphe n’a pas pour objet d’être exhaustif de l’ensemble des anomalies biochimiques, mais de synthétiser les principales données pertinentes pour la compréhension des effets des AGPI-LC n-3. Les sites classiques de l’action de l’insuline sont le foie, le muscle squelettique, et le tissu adipeux. Il convient d’y ajouter le cerveau, le cœur et le pancréas, l’endothélium et les macrophages. r La situation la plus fréquente d’IR résulte d’une prédisposition génétique multiple associée à la sédentarité et à la suralimentation. L’accroissement du stockage adipocytaire conduit à une hypertrophie des adipocytes qui deviennent moins capables de stocker les triglycérides (TG). Le dépassement des capacités de stockage des adipocytes favorise un accroissement de la lipolyse qui conduit, du fait de l’accroissement du flux des acides gras non estérifiés (AGNE) vers d’autres tissus, à un stockage ectopique de TG, en particulier dans l’hépatocyte, la cellule musculaire, et la cellule ß pancréatique. De plus, le tissu adipeux (TA) devient le siège d’une infiltration macrophagique et d’autres cellules immunes favorisée par l’augmentation de l’expression de cytokines chimio-attractantes, dont la monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). La libération de cytokines proinflammatoires par ces macrophages est responsable d’une inflammation du TA et d’autres tissus, qu’elle rend insulinorésistants, et favorise in situ la lipolyse. Au niveau cérébral, l’IR participe à la

détérioration de l’homéostasie glucidique en réduisant la capacité de l’insuline à freiner la production hépatique de glucose via l’innervation hépatique. r Au niveau moléculaire, parmi les nombreux mécanismes démontrés ou potentiels, la lipotoxicité joue un rôle important. La libération in situ de dérivés des acyl-coenzyme A (acyl-CoA) à longue chaîne dans les tissus sièges du stockage ectopique des TG génère des dérivés, en particulier des diacylglycérols (DAGs), qui interfèrent avec la voie de signalisation de l’insuline en activant certaines formes de protéine kinase C (PKC). L’activation de la PKC favorise la phosphorylation des insulin-receptor substrates (IRS-1 pour le muscle ; IRS-2 pour le foie) sur des résidus sérine, ce qui inhibe l’activité de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) et, en aval, empêche la phosphorylation de la kinase Akt (ou protéine kinase B).

Insulino-résistance musculaire r La lipotoxicité participe au développement de l’IR et contribue au lien étroit entre obésité et risque accru de DT2. Le contenu intra-myofibrillaire en lipides (LIMF), tel que quantifié par imagerie par résonance magnétique (IRM), est un meilleur prédicteur de l’IR musculaire chez des adultes jeunes sédentaires de poids normal et des adultes non obèses non diabétiques insulino-résistants que la masse grasse totale. L’excès de LIMF s’accompagne d’un déficit de transport musculaire du glucose attribué à la génération intracellulaire de DAGs, métabolites produits par les acyl-CoA à longue chaîne, euxmêmes produits de dégradation des LIMF. Les DAGs activent la PKCa qui inhibe la phosphorylation de IRS-1 par les tyrosine kinases du récepteur de l’insuline. Le développement d’une IR musculaire peut conduite per se à des anomalies métaboliques, telles qu’une stéatose hépatique, comme mis en évidence par knock-out (KO) de la tyrosine kinase et du transporteur de glucose GLUT4 musculaire chez la souris, et comme suggéré par le détournement d’une partie du glucose ingéré dans la voie de la lipogenèse hépatique et l’hyperproduction de VLDL (pour very

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low-density lipoproteins)-triglycérides chez des sujets ayant spécifiquement une IR musculaire. r Le rôle d’une dysfonction mitochondriale à l’origine de l’accumulation de LIMF a été proposé, mais reste discuté. Chez le sujet âgé, il a été rapporté une association entre l’IR musculaire, une augmentation des LIMF, et une réduction de 35  % de l’activité de phosphorylation et d’oxydation mitochondriale, elle-même attribuée à un excès de production de radicaux libres [4]. Les mêmes anomalies d’activité mitochondriale ont été rapportées chez des sujets jeunes insulino-résistants et descendants de patients atteints de DT2 ; à la différence des sujets âgés, la réduction d’activité mitochondriale était due à une diminution de la densité des mitochondries.

Insulino-résistance hépatique r Par un mécanisme similaire au muscle, l’excès de lipides intra-hépatiques, résultant d’une lipogenèse de novo (LDN) et/ou d’une ré-estérification accrues des AGNE, induit une IR hépatique via la génération intracellulaire de DAGs, qui activent la PKCa qui inhibe la phosphorylation de IRS-1 par les tyrosine kinases du récepteur de l’insuline. r Il est à noter que les céramides, autres produits de dégradation des acyl-CoA, ont été aussi incriminés comme médiateurs de l’altération de la signalisation intra-musculaire et intra-hépatique de l’insuline. Il apparaît que seules certaines espèces de céramides seraient délétères, notamment le C16:0.

Insulino-résistance du tissu adipeux r L’insulino-résistance du TA concerne le captage du glucose, des acides gras, et l’inhibition de la lipolyse. Le déficit de captage adipocytaire du glucose est relativement marginal pour l’homéostasie globale du glucose, mais elle est susceptible d’avoir des implications métaboliques. En effet, le KO spécifique de GLUT4 dans le TA induit une IR musculaire chez la souris  ; le métabolisme du glucose dans le TA active ChREBP (pour carbohydrate response element-binding protein), en particulier ChREBP-ß [5] qui active la

LDN adipocytaire, ce qui est susceptible d’avoir un effet bénéfique pour l’homéostasie du glucose, à la différence du foie où l’activation de la LDN favorise la stéatopathie métabolique et l’IR. L’IR de la lipolyse résulte de plusieurs mécanismes, incluant l’inflammation. Des macrophages activés au sein du TA, recrutés sous l’action de chémokines, en particulier MCP-1, libèrent des cytokines, telles que le tumor necrosis factor (TNF)-_ qui inhibe l’expression des périlipines, ce qui facilité la lipolyse. De plus, TNF-_, l’interleukine (IL)-1ß et l’interféron (IFN)-a, diminuent l’expression de FSP27 (pour fat-specific protein 27), une protéine qui inhibe la lipolyse, ce qui explique – au moins en partie – leur effet lipolytique [6]. r Chez les sujets insulino-résistants, l’effet lipolytique des catécholamines est réduit au niveau du TA sous-cutané, mais accru au niveau du TA viscéral. Chez le sujet obèse, la lipolyse basale est accrue, vraisemblablement du fait de l’augmentation de la taille des adipocytes. Le niveau de la lipolyse basale est associé à l’IR. L’excès de lipolyse peut favoriser l’IR par trois mécanismes : – a) induction d’un stockage ectopique de TG (lipotoxicité) ; – b) altération du niveau de sécrétion d’adipokines et de lipokines (cas de aP2/FABP4, une adipokine qui favorise la néoglucogénèse et l’IR) ; – c) induction d’une inflammation en promouvant la sécrétion de cytokines par les macrophages du TA. r L’IR du TA résulte pour partie des anomalies du TA secondaires à l’obésité. L’hypertrophie et l’hyperplasie du TA sont associées à une altération des fonctions adipocytaires, incluant l’angiogenèse, l’infiltration par des cellules immunitaires, et une altération des interrelations entre les adipokines et le métabolisme intra-adipocytaire. Il en résulte une inflammation, un stress oxydant, et des altérations du métabolisme des triglycérides, à la fois in situ et au niveau d’autres tissus, tels que foie et muscle. L’hypertrophie adipocytaire est associée à l’hypoxie et à la mort cellulaire, ce qui stimule la production de chémokines qui recrutent les macrophages et d’autres cellules immunitaires [7]. Ceux-ci sécrètent des cytokines et

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des chémokines pro-inflammatoires (TNF-_, IL-6, MCP-1) qui stimulent à leur tour la lipolyse. Ces cytokines et d’autres médiateurs, tels que les acides gras saturés (AGS) relargués in situ au cours de la lipolyse, agissent aussi sur le Toll-like receptor 4 (TLR-4), contribuant à une inflammation chronique. Les cytokines pro-inflammatoires et les AGS activent la voie c-Jun N-terminal kinase (JNK), les protéines kinases C (PKCs), et le suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS3), qui induisent une phosphorylation de la tyrosine kinase du récepteur de l’insuline sur des résidus sérine avec, pour conséquence, une altération de la signalisation insulinique. Par ailleurs, la libération d’AGNE lors de la lipolyse fournit l’énergie nécessaire à l’accroissement de la néoglucogénèse hépatique induite par l’accroissement du flux de glycérol résultant de la lipolyse accrue.

Effets des AGPI-LC n-3 Données expérimentales – Sur le plan expérimental, le travail pionnier de Storlien et al. [2] a mis en évidence, lors du régime hyperlipidique chez le rat (60 % d’huile de tournesol riche en 18:2 n-6), que la substitution de 20 % de cette huile par de l’huile de poisson riche en 20:5 et 22:6 n-3 prévenait complètement l’IR hépatique et musculaire induite par ce régime. Fait intéressant, l’huile de poisson aggravait l’IR du TA. – Dans un travail ultérieur utilisant les mêmes régimes que Storlien et al., nous avons montré, en collaboration avec Mohammed Taouis [8], que le régime hyperlipidique à base d’huile de tournesol induisait une chute de 50 % de l’activité de la PI3K dans le foie et le muscle, une baisse de 50 % du nombre de transporteurs GLUT4 dans le muscle, et une baisse de l’expression de la PI3K et de GLUT4 dans le TA. La substitution de 20  % d’huile de tournesol par de l’huile de poisson prévenait complétement la chute de l’activité de la PI3K et du nombre de GLUT4 dans le muscle, mais n’avait pas d’effet préventif sur la chute de l’activité de la PI3K hépatique ;

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l’huile de poisson prévenait la baisse de l’expression de GLUT4 dans le TA, mais pas celle de la PI3K. Ces résultats permettaient d’expliquer la prévention de l’IR musculaire par les AGPI-LC n-3 au cours d’un régime hyperlipidique, mais pas la prévention de l’IR hépatique. Ils mettaient aussi en évidence un effet tissu-spécifique des AGPI-LC n-3. – Un travail chez le singe rhésus met en évidence l’intérêt préventif des AGPI-LC n-3 (1,08 g/j EPA + DHA pendant 6 mois) vis-à-vis de l’IR induite par un régime riche en fructose (+75 g de fructose/j pendant 6 mois) [9]. En effet, dans le groupe témoin recevant le régime riche en fructose plus de l’huile de tournesol comme placebo, la réponse insulinémique à un test de tolérance au glucose par voie intraveineuse était significativement augmentée après 6 mois de suralimentation en fructose, alors qu’elle restait similaire à la période de référence pré-fructose dans le groupe recevant l’huile de poisson. La tolérance au glucose n’était affectée ni par le régime riche en fructose, ni par la supplémentation en huile de poisson dans les deux groupes. r
Effets sur le muscle Cet effet préventif de l’IR dans le muscle pourrait être médié par un effet protecteur vis-à-vis de la lipotoxicité, dans la mesure où plusieurs études in vivo et in vitro mettent en évidence un effet préventif du stockage intra-myofibrillaire des TG par les AGPI-LC n-3 [10-12]. Cet effet anti-lipotoxicité est dû à une augmentation de l’oxydation des AG, peut-être médié par l’adiponectine dont les concentrations sont augmentées par les AGPI-LC n-3 [13]. L’adiponectine stimule l’oxydation des AG via l’AMPK (pour AMP-activated protein kinase), la p38 MAPK, et le récepteur nucléaire PPAR_ (pour peroxisome proliferator-activated receptor _) [14]. Ainsi, le groupe de Kopecki a mis en évidence, chez la souris, un effet additif préventif et curatif des AGPI-LC n-3 et des thiazolidinediones vis-à-vis de l’IR induite par un régime hyperlipidique [15]. Ceci suggère fortement que les AGPI-LC n-3 pourraient aussi agir via le récepteur PPARa, puisque les AGPI-LC n-3 sont – comme les thiazolidinediones – des ligands de PPARa.

r
Effets hépatiques Au niveau hépatique, les AGPI-LC n-3 préviennent aussi la lipotoxicité en activant PPAR_, ce qui stimule l’oxydation intra-hépatique des AG en réduisant l’abondance nucléaire de SREBP-1c, ChREBP et de MLX, ce qui inhibe la lipogenèse de novo et contribue aussi à stimuler l’oxydation des AG [16], en activant l’AMPK et en réduisant l’inflammation et le stress oxydant [3]. L’ensemble de ces effets contribue à l’effet inhibiteur des AGPI-LC n-3 sur la production des VLDL, conduisant à leur effet hypotriglycéridémiant. r
Effets sur le tissu adipeux r Les effets des AGPI-LC n-3 sur le TA ont fait l’objet de très nombreux travaux, parfois contradictoires [revue in 17]. Ils agissent vis-à-vis de la différenciation adipocytaire, de la lipogenèse et de la lipolyse, de la biogenèse mitochondriale, du transport du glucose, de la production d’adipokines (adiponectine, leptine, apéline), de l’inflammation, en modulant

la production de certaines cytokines, le phénotype des macrophages, la production de dérivés lipidiques pro- ou anti-inflammatoires. – Les AGPI-LC n-3 diminuent l’adiposité et l’hypertrophie adipocytaire chez les rongeurs soumis à un régime hyperlipidique [18]. – La différenciation des pré-adipocytes en adipocytes met en jeu deux types de facteurs de transcription : la famille des CCAAT/enhancer-binding proteins (C/EBPs), et PPARa, qui agissent de manière coordonnée pour activer les gènes qui conduisent au phénotype final des adipocytes. Des résultats contradictoires ont été publiés, certains montrant une stimulation de la différenciation par les AGPI-LC n-3, et d’autres, au contraire, une inhibition de celle-ci. D’autres études montrent un effet pro-apoptotique. – Les AGPI-LC n-3 inhibent la lipogenèse adipocytaire en réprimant l’expression de la synthase des acides gras (FAS,

Les points essentiels r Les mécanismes fondamentaux des effets des acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 (AGPI-LC n-3) sont de mieux en mieux connus et complexes. r Les études de prévention de l’insulino-résistance (IR) dans les modèles animaux de suralimentation mettent en évidence un effet préventif, parfois complet, par des doses élevées d’AGPI-LC n-3 non extrapolables à l’Homme. Les études avec des doses faibles (2 %) sont moins claires, notamment, nous avons rapporté un effet inhibiteur de la PI3K musculaire compensé par une augmentation de phospho-Akt en aval. – Chez l’Homme sain, des doses de 1,8 g/j d’acide eicosapentaénoïque (EPA) + acide docosahexaénoïque (DHA) sous forme d’huile de poisson, augmentent la sensibilité à l’insuline et l’oxydation lipidique et préviennent partiellement l’IR induite par un glucocorticoïde. – Chez les patients avec IR, notamment les patients porteurs d’un diabète de type 2 (DT2), les AGPI-LC n-3 ne corrigent pas l’IR. En revanche, ils ont constamment un effet hypotriglycéridémiant. r Deux méta-analyses suggèrent qu’ils pourraient augmenter le risque de DT2 chez les sujets américains, et prévenir le risque chez les asiatiques. r Il faut noter que les particularités génétiques, la durée d’exposition, le contexte nutritionnel, jouent certainement un rôle modulateur de leurs effets. D’ailleurs, une très grande hétérogénéité des études est soulignée dans toutes les méta-analyses et revues systématiques publiées. r L’avenir de la recherche devrait porter sur une meilleure distinction des effets propres de l’EPA comparé au DHA, ce que permettent des formes hautement concentrées de l’un ou de l’autre, maintenant disponibles. r Si l’effet préventif des AGPI-LC n-3 vis-à-vis de l’IR peut être considéré comme très probable, il ne dispense pas de l’adoption d’un mode de vie associant activité physique et maintien d’un poids normal dès l’enfance.

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pour fatty acid synthase). Parallèlement, le DHA stimule la lipolyse. Les données sont moins claires pour l’EPA qui apparaît avoir, tantôt un effet anti-lipolytique, tantôt un effet stimulant de la lipolyse, selon le modèle étudié. Les AGPI-LC n-3 ont, en revanche, un effet concordant stimulant de l’oxydation intra-adipocytaire des AG. Cette stimulation de l’oxydation est favorisée par leur effet inducteur de l’AMPK [19]. Globalement, les AGPI-LC n-3 facilitent la diminution du stockage adipocytaire de triglycérides par une action relativement coordonnée d’inhibition de la lipogenèse et de stimulation de l’oxydation des AG. – Parallèlement, les AGPI-LC n-3 stimulent la biogenèse mitochondriale – en induisant l’expression de deux facteurs de transcriptions : le peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (Pgc-1_), et le nuclear respiratory factor 1 (Nrf1) – et ainsi, l’activité oxydative mitochondriale, et ce, indépendamment de la protéine découplante mitochondriale UCP1. Flachs et al. [20] ont mis en évidence, chez la souris soumise à un régime hyperlipidique (20 % à base d’huile de lin), qu’un apport d’AGPI-LC n-3 (6 % EPA/51 % DHA, remplaçant 44 % de l’huile de lin) induisait Pgc-1_ et Nrf1, ainsi que des gènes codant pour des protéines de la phosphorylation oxydative. Le même groupe a aussi montré qu’une association de 46 % DHA + 14 % EPA, remplaçant 15 % de l’apport lipidique (régime témoin hyperlipidique : 35 % d’huile de maïs), associé à une restriction énergétique (-10 % d’apports énergétiques) avait un effet synergique protecteur vis-à-vis du développement de l’obésité, de l’inflammation, et de l’insulino-résistance [21]. Ces effets étaient associés à une induction de la phosphorylation oxydative et de l’oxydation lipidique dans le TA épididymaire. – La plupart des études montrent que les AGPL-LC n-3 stimulent l’expression de GLUT4 dans le TA et le transport du glucose. – Les AGPI-LC n-3 stimulent la production d’adiponectine, ce qui contribue à leur effet anti-inflammatoire, à leur effet bénéfique sur la sensibilité à l’insuline, et à leur effet stimulant de l’oxydation lipidique. Cet effet, PPARa-dépendant, est

observé dans les modèles animaux d’IR et chez l’Homme [22-24]. L’adiponectine agit via l’AMPK. L’effet des AGPI-LC n-3 sur la leptine est beaucoup plus contrasté. Selon le modèle de rongeur, la durée, la dose, ou le caractère obèse ou non de l’animal, les AGPI-LC n-3 stimulent, inhibent, ou sont sans effet sur la production de leptine. Il est donc extrêmement difficile de tirer une conclusion. Chez l’Homme, il apparait qu’ils ont une tendance à faire baisser la leptinémie, mais seulement chez les individus non obèses [25]. L’apéline est une adipokine qui a des effets comparables à ceux de l’adiponectine, notamment stimulant de l’AMPK, de l’oxydation lipidique, et stimulant le captage du glucose. Les AGPI-LC n-3 stimulent l’expression de l’apéline dans la lignée adipocytaire 3T3-L1 [26]. À noter qu’ils ont le même effet dans le muscle squelettique de la souris soumise à un régime hyperlipidique [27]. – Le DHA a un effet propre stimulant de l’AMPK, ce qui contribue à son effet facilitateur de l’oxydation lipidique. Par ailleurs, les AGPI-LC n-3 diminuent l’infiltration macrophagique du TA. Ils se lient au récepteur membranaire free fatty acids receptor 4 (FFA4) (ex-GPR120). La liaison à ce récepteur apparaît essentielle dans la mesure où leur effet anti-inflammatoire et insulino-sensibilisant est aboli chez la souris KO pour FFA4. La liaison des AGPI-LC n-3 à FFA4 [28] induit son internalisation en même temps que celle de la ß-arrestine2. Ce complexe internalisé s’associe avec la TGF-ß activated kinase (TAK-1) binding protein-1, dont il empêche ainsi l’association avec la protéine kinase TAK-1. La conséquence est la non-activation de TAK-1, ce qui empêche à son tour l’activation de NF-gB (pour nuclear factor-kappa B) et de JNK. Or, l’activation NF-gB et de JNK sont nécessaires à la libération des cytokines pro-inflammatoires. La cascade des effets sus-décrits des AGPI-LC n-3 explique leur effet inhibiteur de la production des cytokines pro-inflammatoires, ce qui participe à leur effet anti-inflammatoire dans le TA et à leur effet insulino-sensibilisant [29]. La liaison des AGPI-LC n-3 à FFA4 active aussi la protéine G_q ce qui induit, via l’activation intra-cytosolique de la phospholipase

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A2c (cPLA2), l’activation de la cyclooxygénase-2 (COX-2) et la libération de la prostaglandine E2 (PGE2). La production de PGE2 va, à son tour, activer le récepteur membranaire EP4 qui induit une inhibition de NFkB et, secondairement, de la production de la cytokine pro-inflammatoire IL-6. – La liaison des AGPI-LC n-3 à FFA4 est aussi impliquée dans la mutation du phénotype macrophagique M1 pro-inflammatoire vers le phénotype M2 anti-inflammatoire. En effet, cet effet est aboli chez la souris KO pour FFA4. L’activation de FFA4 polarise les macrophages vers le phénotype M2 et induit une réponse anti-inflammatoire dans le TA, comme dans le foie. L’interféron gamma (IFNa), une cytokine de type T helper 1 (Th1), est impliqué dans l’activation macrophagique de type M1, alors que les cytokines de type Th2, telles que IL-4 et IL-3, induisent une activation alternative de type M2. Les macrophages M1 expriment les cytokines pro-inflammatoires (TNF-_, IL-1, IL-6, IL-12, IL-23) et des chémokines (CXCL2, 9, 10, 11, et CCL2, 3, 4, 5), ainsi que des enzymes participant à la génération d’oxyde nitrique (NO) et des espèces activées de l’oxygène (ROS). En fait, les deux phénotypes cohabitent et leur répartition dépend de la combinaison tissulaire de plusieurs facteurs. – Par ailleurs, chez la souris soumise à un régime hyperlipidique, les AGPI-LC n-3 modulent l’activation de l’inflammasome, un complexe multi-protéique qui active la caspase-1 conduisant la libération de cytokines pro-inflammatoires, dont l’IL-1ß. Il a été mis en évidence, chez le rongeur soumis à un régime hyperlipidique et chez l’obèse, un lien, dans le TA, entre l’inflammasome NOD-like receptor protein 3 (NLRP3), l’augmentation de l’IL-1ß, et l’infiltration macrophagique. Les AGPI-LC n-3 inhibent l’activation de l’inflammasome NLRP3 et, subséquemment, l’activation de la caspase-1 et la libération d’IL-1ß. Cet effet des AGPI-LC n-3 est lui aussi médié par FFA4 et FFA1 et la protéine d’aval ß-arrestine-2 [30]. r
Effets des AGPPI-LC n-3 sur les médiateurs lipidiques adipocytaires Les AGPI-LC n-3 inhibent dans le TA la production de leucotriènes et de

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prostaglandines pro-inflammatoires dérivés de l’acide arachidonique. González-Périz et al. [31] ont mis en évidence une réduction de la production adipocytaire de PGE2, PGF2, TXB2, 5-HETE, 12-HETE et de 15-HETE chez la souris ob/ob, associée à la production de dérivés anti-inflammatoires des AGPI-LC n-3  : protectines, et de résolvines.

AGPI-LC n-3 et prévention de l’insulino-résistance chez l’Homme La capacité des AGPI-LC n-3 à prévenir l’IR chez l’Homme reste controversée. Néanmoins, un faisceau de données épidémiologiques et mécanistiques plaident en faveur de cet effet bénéfique. Nous nous limiterons aux études chez l’adulte. r
Études épidémiologiques chez les populations à très forte consommation d’AGPI-LC n-3 (Inuits et Asiatiques) r Les Inuits constituent une population indigène du cercle polaire de l’hémisphère Nord. Ils partagent un passé commun géographique, historique, et culturel. Ils ont des caractéristiques génétiques propres, et vivent dans un environnement qualifié d’extrême. Les Inuits vivent au Groenland, en Alaska, au Canada, et en Russie. Leur activité traditionnelle est la pêche à la baleine, la chasse au phoque, et la pêche traditionnelle. Chez les Inuits de l’Alaska, la prévalence du diabète rapportée en 1957 chez des adultes de plus de 35 ans était extrêmement faible (0,6 à 1,6/1 000 selon le critère diagnostique). En 1985, elle était de 16,5/1 000 ; en 1993, de 21,9/1  000 et, en 1998, de 28,3/1  000. Chez les Esquimaux du Groenland, la première étude, datant de 1962, rapportait une incidence de 0,6/1 000. Dans une étude ultérieure, portant sur les Esquimaux du district d’Upernavik, Kromann & Green [32] ont rapporté, entre 1950 et 1974, un seul cas de diabète pour neuf cas observés dans la population Danoise pendant la même période. Au début des années 1980, la prévalence du diabète chez les Inuits était de 4/1 000 au Canada, et de 0/1 000 en Russie. En 1987, elle était de 47/1 000 en Alaska [33]. Entre 1999 et 2002, la prévalence

rapportée était de 100/1 000 [34]. Cet accroissement très significatif de la prévalence du diabète, en l’occurrence du DT2, est expliquée par la sédentarisation partielle et l’occidentalisation de l’alimentation. Ce changement de mode de vie s’accompagne, aussi dans ces populations, de l’augmentation de la prévalence de l’obésité et du syndrome métabolique [35]. r Le rôle d’une alimentation traditionnelle riche en AGPI-LC n-3 dans la protection du risque de survenue de diabète chez les Inuits et de son abandon complet ou relatif dans l’augmentation de sa prévalence a fait l’objet de plusieurs études. – Adler et al. [36] ont mis en évidence, chez des Inuits et des Indiens de l’Alaska, que la consommation d’huile de phoque et de saumon était très significativement associée à une moindre prévalence d’intolérance au glucose (IGT) et de DT2 (odds ratio, OR : 0,2 et 0,5 respectivement), et ce, après ajustement pour l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), l’ethnie et le sexe. Une consommation d’huile de phoque 5 fois par semaine au minimum permettait de prévenir le risque. – Murphy et al. [37] ont étudié, au moyen d’un questionnaire de fréquence alimentaire, la composition de l’alimentation d’Inuits et d’Indiens de l’Alaska en fonction de leur âge et de l’existence ou non d’une ITG. Le pourcentage des Inuits âgés de moins de 30 ans consommant une alimentation de type traditionnelle était significativement inférieur au pourcentage de ceux âgés de plus de 60 ans, en particulier les jeunes consommaient moins de protéines traditionnelles, notamment de saumon/poisson (6,8 % versus 21,1  %  ; p <  0,01), d’huile de phoque (0 % versus 19,1 % ; p < 0,001) et moins de glucides à index glycémique peu élevé. L’ensemble de la population avec ITG consommaient moins d’huile de phoque que ceux normo-tolérants au glucose (15,4 % versus 4,4 %, respectivement ; p < 0,01) et avaient une prévalence plus élevée du surpoids. Cependant, dans la population des Inuits, après ajustement pour l’âge, ceux qui avaient une ITG avaient une plus grande consommation de saumon/poisson (19,1 % versus 6,6 % ; p < 0,01) et

d’huile de phoque (19,1 % versus 6,6 % ; p = 0,006). – Au vu de ces données qui pourraient apparaître contradictoire, il est difficile de tirer une conclusion quant à un lien entre la consommation d’aliments riches en AGPI-LC n-3 et la survenue d’une ITG ou d’un DT2. En revanche, il est clair qu’il y a une modification notable des habitudes alimentaires chez les plus jeunes, avec abandon de l’alimentation traditionnelle. – Ebbesson et al. [38] ont montré que des conseils répétés pendant 30-60 min une fois par an pendant 4 ans recommandant de reprendre une alimentation traditionnelle (riche en AGPI-LC n-3, et restreinte en AGS et en AG trans) chez les Esquimaux, s’accompagnait d’une moindre incidence d’ITG à 5 ans (19941998) par comparaison avec ceux qui n’avait reçu ce type de conseil qu’une seule fois à l’entrée dans l’étude. À l’inclusion, les sujets avec ITG ou DT2 avaient des taux plasmatiques d’AGPILC n-3 plus bas, et des taux d’oléate et de palmitate plus élevés, que les normotolérants au glucose. Les 60 % d’Inuits qui ont amélioré leur tolérance au glucose après 5 ans d’intervention avaient des taux plasmatiques d’AGPI-LC n-3 plus élevés et de palmitate plus bas que ceux qui l’avaient aggravée. De plus, un seul sujet sur 44 ayant une ITG à l’inclusion a développé un DT2 dans le groupe intervention. Ces résultats étaient observés sans perte significative de poids, ce qui suggère un effet préventif du DT2 dû à la modification de l’apport lipidique. Cependant, l’activité physique n’a pas été évaluée dans cette étude. Le même groupe a, dans une autre étude publiée la même année [39], mis en évidence sur la base des données recueillies séparément en 1994 et en 1998 qu’il existait une relation inverse entre les concentrations plasmatiques des AG C20-C22 n-3, d’une part, et l’insulinémie à jeun, l’indice d’insulino-résistance de l’Homeostasis model assessment (HOMA-IR), la pression artérielle diastolique, la triglycéridémie, la glycémie à 2 h de l’épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) et le taux de HDL-cholestérol, d’autre part. – La Inuit Health Transition In Study a mis en évidence, chez des Inuits non

Médecine des maladies Métaboliques - Octobre 2016 - Vol. 10 - N°6

Acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 et insulino-résistance

diabétiques, une relation inverse entre la teneur en EPA, en DHA, et le rapport n-3/n-6 des phospholipides (PL) membranaires érythrocytaires et le HOMA-IR [40]. – La GOCADAN Study, chez les Inuits, a mis en évidence une relation inverse entre la consommation d’AGPI-LC n-3 et la pression artérielle, la triglycéridémie, la réponse glycémique 2 h après HGPO, l’insulinémie à jeun, et le HOMA-IR [41]. – D’autres études mettent en évidence l’absence, ou l’existence, de relation entre AGPI-LC n-3 et syndrome métabolique (SM) [42-44]. – Dans une population de sujets étudiés 8 semaines après un accident coronarien aigu, avec ou sans SM, il a été montré une relation inverse entre la teneur en AGPI-LC n-3 dans les PL plasmatiques et le HOMA-IR seulement dans la population des patients avec SM [45]. – La méta-analyse de Kim et al. [46], fondée sur la consommation de poisson et d’AGPI-LC n-3, est négative, mais ne prend pas en considération les études avec des marqueurs biologiques plasmatiques ou membranaires qui sont un meilleur reflet des apports que les enquêtes alimentaires. – En résumé, les études montrent, en majorité, une relation inverse entre AGPI-LC n-3 et SM. Celles qui n’en montrent pas sont fondées sur des questionnaires alimentaires moins fiables que la mesure de la teneur en AGPI-LC n-3 plasmatique ou érythrocytaire. r Une relation entre la composition membranaire musculaire en AGPI et l’insulino-sensibilité a été mise en évidence chez l’Homme. Borkman et al. [47] ont mis en évidence une relation négative entre la teneur des AGPI individuels C20 à C22 n-6 et le C22:5 n-3, ainsi que la somme des AGPI C20-22 d’une part, et l’insulinémie à jeun d’autre part, chez des patients devant subir un pontage coronarien. Chez des sujets sains, il existait une corrélation très forte (r = 0,74) entre la teneur en 20:4 n-6 et la somme des AGPI C20-C22 des PL musculaires et la sensibilité à l’insuline mesurée par un clamp euglycémique hyperinsulinémique. Aucune relation n’était mise en évidence avec les autres AGPI individuels, en particulier les n-3. Un apport de 1,24 g/j d’AGPI-LC n-3

Conclusion Les AGPI-LC n-3 ont un intérêt préventif vis-à-vis de la survenue de l’insulino-résistance et, dans certaines populations (asiatiques), vis-à-vis du risque de DT2. Les apports nécessaires quotidiens pour observer cet effet sont probablement supérieurs à 1 g/j d’EPA + DHA. Chez les patients DT2, ils n’ont aucun effet curatif de l’insulino-résistance ; il est établi qu’ils ne modifient pas l’équilibre glycémique. En revanche, ils ont un effet hypotriglycéridémiant dépendant de la dose administrée. Jusqu’à 5 g/j, l’Autorité européenne de sécurité des aliments (European Food Security Authority, EFSA) s’est prononcée en faveur de leur absence d’effets secondaires. Au cours du syndrome métabolique, ils participent à une baisse de la pression artérielle, des triglycérides et, dans certaines études, à une diminution de la masse grasse tronculaire. Il est vraisemblable – bien que non réellement prouvé - qu’une durée d’exposition longue joue un rôle dans leur effet bénéfique. Néanmoins, leur efficacité préventive ne saurait se substituer aux autres recommandations nutritionnelles, activité physique inclue.

pendant 12 semaines, chez des obèses insulino-résistants avec SM, diminuait l’expression des enzymes musculaires de la lipogenèse, diminuait le contenu musculaire en triglycérides, et augmentait les concentrations en AGPI-LC n-3 dans les PL membranaires et le DAG. Il n’y avait pas d’effet sur la sensibilité à l’insuline [48]. Une relation inverse entre le taux de DHA et le taux total d’AGPI dans les PL musculaires, d’une part, et la glycémie à jeun, d’autre part, a été mise en évidence chez des enfants âgés de moins de 2 ans subissant une chirurgie élective [49]. Chez l’adulte, Storlien et al. ont mis en évidence une relation entre le rapport n-6/n-3 et l’insulinémie à jeun. Chez des sujets âgés de 70 ans, il y avait une relation inverse entre le contenu en palmitate des PL membranaires musculaires et la sensibilité à l’insuline, mais pas de corrélation avec les AGPI [50]. Enfin, chez les Indiens Pima obèses, la sensibilité à l’insuline est positivement corrélée à la teneur en AGPI C20-C22, mais non avec la teneur en DHA des PL membranaires musculaires. – En résumé, il existe une relation inverse entre le taux de triglycérides musculaires et la sensibilité à l’insuline et le degré d’insaturation des PL membranaires, mais il n’est pas clairement établi qu’il existe une relation avec la teneur spécifique en EPA et/ou DHA des membranes. r
Études contrôlées Les effets rapportés des AGPI-LC n-3 vis-à-vis de l’insulino-sensibilité sont variables (tableau I) mais on peut néanmoins tirer des conclusions assez

Médecine des maladies Métaboliques - Octobre 2016 - Vol. 10 - N°6

claires des études in vivo chez l’Homme. Globalement, un apport de 1,8 g/j d’EPA + DHA a un effet insulino-sensibilisant chez l’Homme sain. Chez les patients avec insulino-résistance, ils ne réduisent pas celle-ci dans la quasi-totalité des études, et il n’est pas observé d’effet sur l’équilibre glycémique. Dans l’étude de Mostad et al. [66], avec des apports très élevés (4,8 g/j), ils entraînent une détérioration de l’utilisation périphérique du glucose. Dans notre étude avec la dexaméthasone (un glucocorticoïde) chez des volontaires sains, une dose de 1,8 g/j entraîne une réduction de l’hyperinsulinémie induite par la dexaméthasone, suggérant un effet insulino-sensibilisant [65]  ; mais, à une dose de 850  mg/j, ils aggravent l’insulino-résistance hépatique et périphérique cortico-induite [79], suggérant que la dose d’AGPI-LC n-3 est susceptible de jouer un rôle dans les effets préventifs. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec la teneur de cet article.

549

1,8 g/j

2 g/j

7 hommes sains soumis à un régime riche en fructose induisant une augmentation de la PHG

Faeh et al 2005 [64]

2,8 g/j

28 jours

2 mois

Huile de tournesol

3 semaines

Alimentation non supplémentée

1,8 g/j

3 mois

2 mois 4 mois

Huile d'olive Huile d'olive

2,7 g/j 1,7 g/j

Huile d'olive

6 semaines

Huile d'olive + maïs

3,84 g/j

12 hommes avec DT2

9 DT2 obèses

Puhakainen et al 1995 [59]

3 semaines

2 semaines

2 semaines

8 semaines

3 semaines

8 semaines

Durée

16 semaines

NaCl 9 ‰

Aucun

Huile d'olive

Aucun

Huile de tournesol

N/A

Placebo

Huile d'olive

4 g/j

Luo et al 1998 [63]

78 hypertendus

Toft et al 1995 [58]

3,1 g/j

11 patients avec DT2

20 hommes avec DT2

Pelikánová et al 1993 [57]

6,3 g/j

McManus et al 1996 [62]

8 obèses avec ITG

Fasching et al 1991 [56]

3 g/j

5 volontaires sains

8 hommes avec DT2

Annuzzi et al 1991 [55]

7,5 g/j

Delarue et al 1996 [61]

8 patients avec DT2

Friday et al 1989 [54]

3 g/j

16 patients avec DT2

10 patients avec DT2

Borkman et al 1989 [53]

3 g/j

Dose EPA+DHA

Rivellese et al 1996 [60]

6 hommes avec DT2

Sujets

Glauber et al 1988 [52]

Popp-Snijders et al 1987 [51]

Auteurs année [Réf.]

Clamp

Clamp

FSIGT

HGPO + traceurs

Clamp

Clamp

Clamp

Clamp

Clamp

Clamp hyperglycémique

Repas test

Clamp

Clamp

Clamp

Méthode

Effet

Pas d'effet sur PHG, ni sur UPG

Pas d'effet sur PHG, ni sur UPG

Pas d'effet sur PHG Pas d'effet sur UPG Pas d'effet sur réponse glycémique Diminution de 40 % de la réponse insulinémique Pas d'effet sur peptide-C

PHG non étudiée Pas d'effet sur UPG Baisse des TG

Pas d'effet sur PHG ; pas d'effet sur UPG

Pas d'effet sur PHG, ni sur UPG ; baisse PAS et PAD et TG

Pas d'effet sur UPG ; Pas d'effet sur IS

Pas d'effet sur PHG ; augmentation UPG

Pas d'effet sur IS ; pas d'effet sur insulinosécretion

Détérioration de la réponse glycémique Pas d'effet sur la réponse insulinémique Pas d'effet sur UPG Baisse des TG

Pas d'effet sur PHG ; pas d'effet sur UPG

Augmentation PHG ; pas d'effet sur UPG

Augmentation UPG

Tableau I. Études cliniques évaluant l'effet des acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 (AGPI-LC n-3) sur la sensibilité à l'insuline [51-79].

550

Pour la science

Médecine des maladies Métaboliques - Octobre 2016 - Vol. 10 - N°6

Relation inverse entre HOMA-IR et consommation de n-3 Amélioration PHG ; pas d'effet sur UPG

3,9 g/j

840 mg/j

8 hémodialysés insulino-résistants

50 patients hypertriglycéridémiques

17 patients hypertriglycéridémiques

167 patients avec dyslipidémie mixte

22 patients avec DT2

6 hommes sains

126 sujets à risque de DT2, normoglycémiques

31 patients en surpoids insulino-résistants non diabétiques

47 hommes en surpoids présumés insulino-résistants

33 sujets avec ITG, ou DT2 non traités avec HbA1c < 7 %

16 hommes sains rendus insulino-résistants par dexaméthasone

Koh et al 2012 [70]

Médecine des maladies Métaboliques - Octobre 2016 - Vol. 10 - N°6

Kelley et al 2012 [71]

Derosa et al 2012 [72]

Farsi et al 2014 [73]

Stephens et al 2014 [74]

Paquet et al 2014 [75]

Lalia et al 2015 [76]

Albert et al 2015 [77]

Clark et al 2016 [78]

Delarue et al 2016 [79]

Huile de paraffine

Huile de maïs

Huile de canola

3 semaines

9 mois

8 semaines

6 mois

6 heures

10 semaines

6 mois

3 mois

2 mois

3 semaines

Clamp

Clamp

HGPO

Clamp

Clamp

HOMA-IR & indice Quicki

Clamp

Indice Quicki

HGPO + traceurs

Clamp

Clamp

Détérioration PHG ; détérioration UPG

Pas d'effet sur PHG ; pas d'effet sur UPG

Détérioration IS (index de Matsuda) ; pas d'effet sur HOMA-IR

Prévention de l’insulino-résistance induite par Intralipid

HOMA-IR (p = 0,054) ; indice Quicki (p = 0,009)

Augmentation UPG ; PHG non mesurée

Pas d'effet

Pas d'effet sur PHG Pas d'effet sur UPG Pas d'effet sur réponse glycémique Pas d'effet sur réponse insulinémique

Pas d'effet sur PHG, ni sur UPG

Pas d'effet sur PHG, ni sur UPG

PHG : production hépatique de glucose ; UPG : utilisation périphérique du glucose ; IS : insulino-sensibilité ; DT2 : diabète de type 2 ; IGT : intolérance au glucose ; HbA1c : hémoglobine glyquée ; HGPO : hyperglycémie provoquée par voie orale ; HOMA-IR ; Homeostasis model assessment - indice d’insulino-résistance ; FSIGT : Frequently sampled intravenous tolerance test ; TG : triglycérides plasmatiques ; PAS : pression artérielle systolique ; PAD : pression artérielle diastolique.

400 mg/j

Éthyl ester d'oléate

Intralipid®

10 g/6 h (Omegaven®)

3,9 g/j

Huile de maïs

?

?

1,2 g/j

2,55 g/j

3 g/j de DHA

1,68 g/J

1,8 g/j

Alimentation non supplémentée

10 semaines

2 mois

Diminution UPG ; PHG non mesurée

Delarue et al 2008 [69]

1,25 g/j

Huile de paraffine

Clamp

17 volontaires sains

1,8 g/j

9 semaines

Guebre-Egziabher et al 2008 [68]

Pas d'effet sur PHG Pas d'effet sur UPG Pas d'effet sur réponse glycémique Diminution de la réponse insulinémique Pas d'effet sur peptide-C

Effet

27 femmes avec DT2

Huile de maïs

HGPO + traceurs

Méthode

Kabir et al 2007 [67]

4,8 g/j

3 semaines

Durée

26 patients avec DT2

Aucun

Placebo

Mostad et al 2007 [66]

1,8 g/j

Dose EPA+DHA

Delarue et al 2006 [65]

Sujets

8 volontaires sains rendus insulino-résistants par la dexaméthasone

Auteurs année [Réf.]

Acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 et insulino-résistance

551

552

Pour la science

Références [1] Bang HO, Dyerberg J, Nielsen AB. Plasma lipid and lipoprotein pattern in Greenlandic Westcoast Eskimos. Lancet 1971;1(7710):1143-5. [2] Storlien LH, Kraegen EW, Chisholm DJ, et al. Fish oil prevents insulin resistance induced by high-fat feeding in rats. Science 1987;237:885-8. [3] Delarue J, Lallès JP. Nonalcoholic fatty liver disease: Roles of the gut and the liver and metabolic modulation by some dietary factors and especially long-chain n-3 PUFA. Mol Nutr Food Res 2016;60:147-59. [4] Petersen KF, Befroy D, Dufour S, et al. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science 2003;300:1140-2. [5] Herman MA, Peroni OD, Villoria J, et al. A novel ChREBP isoform in adipose tissue regulates systemic glucose metabolism. Nature 2012;484:333-8. [6] Ranjit S, Boutet E, Gandhi P, et al. Regulation of fat specific protein 27 by isoproterenol and TNF-_ to control lipolysis in murine adipocytes. J Lipid Res 2011;52:221-36.

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