Adénomes hypophysaires familiaux

Mise au point

Ade´ nomes hypophysaires

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Presse Med. 2009; 38: 112–116 ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Dossier thématique

Adénomes hypophysaires familiaux Maria Cristina Burlacu, Maria Tichomirowa, Adrian Daly, Albert Beckers

Service d’endocrinologie, CHU de Liège, Université de Liège, Domaine universitaire du Sart-Tilman, B-4000 Liège, Belgique

Correspondance : Disponible sur internet le : 5 novembre 2008

Albert Beckers, Service d’endocrinologie, CHU de Liège, Université de Liège, Domaine universitaire du Sart-Tilman, B-4000 Liège, Belgique. [email protected]

Key points Familial pituitary adenomas Familial pituitary adenomas are found in multitumoral syndromes such as multiple endocrine neoplasia type 1 (NEM1) and type 4 (NEM4) and the Carney complex (CNC); it remains at present the only known condition in the category of familial isolated pituitary adenomas (FIPA). Familial adenomas account for 3-5% of all pituitary adenomas. Their pathogenesis is known in part: mutations of the menin gene in NEM1 (80%), of the CDKN1B gene in NEM4 (several cases described), of the PRKR1A gene in CNC (50%) and the AIP gene in 15% of FIPA cases (50% of the FIPA cases with a homogeneous somatotropic phenotype). The clinical course of familial adenoma with NEM1 or FIPA is more aggressive than that of sporadic adenoma, with more macroadenomas and more patients diagnosed younger. Familial pituitary adenomas are distinguished from the sporadic forms in their genetic, epidemiologic and clinical characteristics. They require a differentiated management, especially concerning screening.

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e caractère familial d’une affection suscite souvent l’intérêt scientifique pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques des maladies. En décrivant le syndrome NEM1,

Points essentiels Les adénomes hypophysaires familiaux font partie des syndromes multitumoraux comme la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) et de type 4 (NEM4) et le complexe de Carney (CNC) et représentent la seule atteinte connue jusqu’à présent dans les Familal isolated pituitary adenomas (FIPA). Ils comptent pour 3 % à 5 % de tous les adénomes hypophysaires confondus et ont une pathogenèse partiellement connue : les mutations du gène de la ménine dans la NEM1 (80 %), du gène CDKN1B dans la NEM4 (quelques cas décrits), du gène PRKR1A dans le CNC (50 %) et du gène AIP dans 15 % des cas FIPA (50 % dans les FIPA à phénotype somatotrope homogène). La clinique des adénomes familiaux survenant dans le cadre NEM1 ou FIPA est plus agressive que celle des adénomes sporadiques, avec plus de macroadénomes et plus de patients diagnostiqués à un jeune âge. Les adénomes hypophysaires familiaux se distinguent des formes sporadiques tant sur le plan génétique que sur les plans épidémiologique et clinique. Ils demandent une prise en charge différenciée, notamment concernant le dépistage.

Wermer affirmait en 1954 que l’agrégation familiale d’une maladie est le meilleur indicateur de son origine génétique [1]. La caractérisation clinique des maladies permettant leur classification en tant que sporadiques, syndromiques ou

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Adénomes hypophysaires familiaux

Syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 La NEM1 est une maladie autosomique dominante déterminée par des mutations du gène MEN1 qui code la ménine et qui est situé au niveau du chromosome 11q13. Plus de 500 mutations ont été décrites jusqu’à présent [8] sans qu’une corrélation

Glossaire ACTH CNC FIPA GH IFS NEM PRL

Hormone corticotrope Complexe de Carney Familal isolated pituitary adenomas Hormone de croissance Somatotropinomes familiaux isolés Néoplasie endocrinienne multiple Prolactine

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Tableau I Les causes génétiques des adénomes hypophysaires familiaux. Syndrome

Gène

Type d’adénome

Néoplasie endocrinienne multiple de type 1

MEN1 – 11q13

Tous

Néoplasie endocrinienne multiple de type 4

CDKN1B – 12p13

GH, ACTH

Complexe de Carney

PPKR1A – 17q22-24

GH, GH/PRL

? 2p16 Familal isolated pituitary adenomas

AIP – 11q13-32

Tous

?

50 % GH

génotype-phénotype puisse être établie. Les patients appartenant au syndrome NEM1 ont des tumeurs endocrines (parathyroïdiennes, entéropancréatiques et hypophysaires) et non endocrines (lipomes, angiofibromes, collagénomes, etc.). Chez 20 % des patients NEM1, aucune mutation de la ménine n’a pu être identifiée. Les patients NEM1 négatifs semblent présenter un phénotype incomplet, avec moins de tumeurs entéropancréatiques et plus d’adénomes à GH [9]. Parfois, les patients ont des tumeurs classiquement non décrites dans le NEM1. Très rarement, des mutations du gène CDKN1B ou du gène AIP comptent pour ces cas NEM1-négatifs [10,11]. Les adénomes hypophysaires sont présents chez environ 40 % des patients NEM1 [12,13] ; ils sont souvent des macroadénomes (85 %) [14]. Les adénomes prédominants sont les adénomes à prolactine (environ 60 %), plus volumineux que les adénomes sporadiques et moins répondeurs au traitement par agonistes dopaminergiques. La prévalence des types des adénomes hypophysaires ne diffère pas beaucoup chez les patients NEM1 et les formes sporadiques. Plus de la moitié des familles NEM1 ont des adénomes hypophysaires, pour seulement un tiers des cas NEM1 sporadiques (59 % vs 34 %). Les femmes NEM1 ont plus de risques de développer une tumeur hypophysaire. La clinique des familles NEM1 est très variable, mais la description exclusive des prolactinomes chez plusieurs grandes familles porteuses des mutations NEM1 différentes soulève la question de l’existence d’une variante pure à prolactinomes [15,16]. En général, l’évolution clinique des adénomes hypophysaires appartenant au syndrome NEM1, familial ou sporadique, est similaire à celle des adénomes sporadiques si l’on excepte leur caractère généralement plus agressif et leur apparition à un âge jeune.

Autres types de néoplasie endocrinienne multiple (type 4) Chez 20 % des patients qui ont un tableau clinique de néoplasie endocrinienne multiple, aucune mutation du gène de la ménine

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familiales a été une étape décisive dans l’avènement du diagnostic moléculaire. Dans les cas des adénomes hypophysaires, l’existence d’une pathologie familiale peut être rétrospectivement identifiée dans les descriptions de quelques-uns des cas les plus célèbres dans l’histoire de l’acrogigantisme, comme les frères Hugo ou « le géant de Kentucky » [2]. La curiosité réveillée par la présentation clinique spectaculaire de l’acromégalie a fait qu’elle soit parmi les premières adénomatoses hypophysaires identifiée dans un contexte familial ou syndromique. À présent, nous savons que les adénomes hypophysaires familiaux sont une pathologie assez peu fréquente qui représente probablement 3 % à 5 % des tous adénomes hypophysaires [3]. Mis à part les somatotropinomes familiaux isolés (IFS), des adénomes hypophysaires à caractère familial ont été décrits dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) et de type 4 (NEM4), dans le complexe de Carney (CNC) et récemment dans la nouvelle entité clinique Familal isolated pituitary adenomas (FIPA) [4]. Malgré une multitude d’anomalies génétiques incriminée dans la pathogenèse des adénomes hypophysaires [5], quatre seulement ont été identifiées dans la pathologie familiale : les mutations du gène de la ménine dans la NEM1, du gène CDKN1B dans la NEM4, du gène PRKR1A dans le CNC et du gène AIP dans une minorité des cas FIPA et dans la moitié des familles FIPA homogènes pour le phénotype acromégalique (anciennement dénommées IFS) (tableau I). Ces anomalies sont rarement ou jamais trouvées dans les adénomes sporadiques [6,7], ce qui renforce les différences cliniques et épidémiologiques entre les maladies hypophysaires sporadiques et familiales et justifient une approche diagnostique et thérapeutique parfois individualisée. Nous détaillons plus loin chacune des ces pathologies familiales hypophysaires.

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MC Burlacu, M Tichomirowa, A Daly, A Beckers

n’a pas pu être démontrée, suggérant l’intervention d’autres facteurs génétiques. De plus, des travaux récents sur des modèles murins [17] ont mis en évidence un syndrome pluritumoral dû à des mutations du gène CDKN1B sur le chromosome 4 qui code un inhibiteur de kinase dépendant de la cycline p27Kip1. Chez les humains, le gène CDKN1B est localisé sur le chromosome 12 et des publications sur deux cas, dont un familial, ont conclu à l’existence d’un nouveau syndrome, la NEM4. Les cas familiaux rassemblaient l’hyperparathyroïdie, l’acromégalie, des angiolipomes rénaux et le cancer testiculaire [18]. Le cas sporadique associait à une hyperparathyroïdie et à un adénome hypophysaire, un carcinome cervical dont les cellules présentaient une perte de l’hétérozygotie pour le gène CDKN1B [19]. Cependant, les mutations CDKN1B semblent responsables seulement d’une minorité des cas négatifs pour la mutation NEM1 [20].

Complexe de Carney Le syndrome de Carney, ou le complexe de Carney, est une maladie rare, familiale dans 70 % des cas, classiquement caractérisée par la présence de myxomes, lésions cutanées pigmentées et hyperactivité endocrine. Soixante pour cent des cas ont des mutations inactivatrices du gène PRKAR1A sur le chromosome 17q22-24 qui code la sous-unité régulatrice Ia de la protéine kinase A [21]. Un autre locus a été proposé au niveau du chromosome 2p16 [22]. Un peu plus de la moitié des patients sont des femmes [23]. Les anomalies endocriniennes décrites dans le CNC sont la dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales, les adénomes hypophysaires, les tumeurs thyroïdiennes et les tumeurs testiculaires (tumeurs calcifiantes des cellules de Sertoli, tumeurs des cellules de Leydig). Le bilan biologique trouve souvent une hyperprolactinémie (75 %), rarement symptomatique, et une hypersécrétion de l’hormone de croissance, responsable dans 10 % des cas d’un tableau clinique d’acromégalie [24]. L’hyperplasie multifocale des cellules somato-mamotropes pouvant évoluer vers une transformation adénomateuse est une particularité du CNC.

Somatotropinomes familiaux isolés

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Les somatotropinomes familiaux isolés (IFS) sont une entité clinique qui comprend plus de 2 cas d’acromégalie ou de gigantisme négatifs pour les mutations NEM1 et CNC dans la même famille. Jusqu’à présent, une cinquantaine de familles a été répertoriée [4,25]. Depuis sa caractérisation clinique, un locus de susceptibilité situé au niveau du chromosome 11q13 a été incriminé dans la pathogénie de l’IFS [26], plus tard identifié comme étant le gène AIP. Actuellement, les mutations AIP ont été identifiées dans la moitié des cas IFS. La clinique est plus agressive que dans l’acromégalie sporadique, avec un plus jeune âge au diagnostic et des tumeurs quasi

toujours de type macroadénome. La proportion entre les hommes et les femmes est de 1,5 :1 [27].

Adénomes hypophysaires familiaux isolés À la fin des années 1990, la pathologie tumorale hypophysaire familiale autre que le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 et le complexe de Carney comptait quelques rapports de prolactinomes [28], adénomes corticotropes [29] et non sécrétants familiaux [30], par ailleurs non étudiés génétiquement. Seule l’acromégalie familiale isolée avait obtenu une identité clinique et des efforts pour élucider sa pathogénie étaient en cours. À cette époque, la survenue de différents types d’adénomes hypophysaires dans le cadre d’une même famille demeurait inconnue. Après avoir revu notre base de données en 1999, nous avons identifié 15 familles d’adénomes non-NEM1 avec phénotypes variés. C’est ainsi qu’une nouvelle entité clinique que nous avons appelée Familial isolated pituitary adenoma (FIPA) a été décrite. Les familles FIPA avaient au moins 2 tumeurs hypophysaires de même type (groupe homogène) ou de lignée différente (groupe hétérogène). Au départ confinée à notre centre, l’étude de caractérisation de la population FIPA a pris, à partir de 2002, une dimension multicentrique, internationale et actuellement plus de 130 familles FIPA sont répertoriées dans le monde entier (Beckers A, données personnelles). Les critères d’inclusion dans la cohorte FIPA ont été des critères cliniques, biologiques et génétiques permettant d’exclure les syndromes NEM1 et CNC. Deux à 4 adénomes hypophysaires étaient présents par famille et la prévalence des adénomes FIPA étaient différente de celle des adénomes sporadiques ou NEM1, avec une diminution significative des prolactinomes en faveur des adénomes à GH. Dans la cohorte FIPA, 75 % des adénomes étaient des prolactinomes et des somatotropinomes (39,9 %, respectivement 34,1 %). Les femmes étaient plus souvent atteintes, surtout par des prolactinomes ; 74,6 % des patients étaient des parents de premier degré. Dans le groupe hétérogène FIPA, au moins un prolactinome ou un somatotropinome était présent par famille. Les adénomes non sécrétants occupaient la 3e place avec 13 % des cas et appartenaient majoritairement au groupe hétérogène. Les autres types d’adénomes hypophysaires représentaient moins de 5 % de la cohorte : gonadotropinomes 4 %, adénomes à ACTH 4 %, TSHomes 1 %. Les patients FIPA sont diagnostiqués plus tôt que ceux porteurs d’un adénome sporadique. Au sein de la cohorte, le groupe homogène avait une moyenne d’âge, au diagnostic, plus jeune que le groupe hétérogène. Avec la succession des générations dans la même famille, l’âge au diagnostic diminue, peut-être du fait d’une prise de conscience accrue devant une symptomatologie hypophysaire dans les familles atteintes ou à un effet d’anticipation.

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Adénomes hypophysaires familiaux

Les macroadénomes étaient prédominants dans le groupe hétérogène. Tous les adénomes non sécrétants étaient des macroadénomes. Le groupe homogène était constitué majoritairement de microprolactinomes ou d’adénomes à GH. Les somatotropinomes étaient également distribués entre les deux groupes mais le groupe homogène, superposable à l’IFS, avait bénéficié d’un diagnostic plus précoce dû à une présentation plus agressive. En général, les adénomes sont diagnostiqués précocement dans le cadre d’un syndrome familial, qu’il s’agisse de la NEM1 ou du FIPA. Quant au type tumoral, FIPA compte presque quatre fois plus d’adénomes à GH que la population NEM1. La présentation des familles FIPA dans notre première étude [4] suggérait un mode de transmission dominante à pénétrance incomplète. L’identification en 2006 des mutations inactivatrices du gène AIP situé sur le chromosome 11q13.3 dans des adénomes sporadiques et familiaux à GH et/ou à prolactine (PRL) a soulevé un grand intérêt quant à son rôle dans la prédisposition à l’apparition des adénomes hypophysaires [31]. Cependant, dans notre cohorte FIPA élargie, seulement 15,1 %

des familles (11 sur 73) avaient une des mutations AIP dont 50 % avec phénotype acromégalique homogène [32]. Les patients porteurs d’une mutation AIP sont plus jeunes au diagnostic (25 vs 38 ans) et ont des tumeurs plus grandes et plus agressives (24 vs 14 mm diamètre) en comparaison aux patients AIP non mutés. Des mutations AIP sont décrites tant dans le groupe homogène que dans le groupe hétérogène. La corrélation avec les études immunohistochimiques montre que la même mutation peut donner des phénotypes tumoraux différents. La conclusion de notre travail génétique, renforcé depuis par d’autres études similaires [7,33], a été en faveur d’une plus grande complexité des anomalies moléculaires qui sont à l’origine du FIPA [5]. De plus, nous avons montré une pénétrance de la maladie importante, ce qui justifie le débat concernant le dépistage génétique systématique dans les familles porteuses des adénomes hypophysaires, surtout dans les cas où l’adénome survient à un jeune âge.

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Conflits d’intérêts : aucun

Références

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands. Am J Med 1954;16(3): 363-71. Bailey P, Cushing H. The microscopic structure of the adenomas in acromegalic dyspituitarism (fugitive acromegaly). Am J Pathol 1928;545-63. Daly AF, Rixhon M, Adam C, Dempegioti A, Tichomirowa MA, Beckers A et al. High prevalence of pituitary adenomas: a crosssectional study in the province of Liege, Belgium. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4769-75. Daly A, Jaffrain-Rea ML, Ciccarelli A, ValdesSocin H, Rohmer V, Tamburrano G et al. Clinical characterization of familial isolated pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3316-23. Beckers A, Daly A. The clinical, pathological and genetic features of familial isolated pituitary adenomas. Eur J Endocrinol 2007;157:1-13. Poncin J, Stevenaert A, Beckers A. Somatic MEN1 gene mutation does not contribute significantly to sporadic pituitary tumorigenesis. Eur J Endocrinol 1999;140:573-6. Barlier A, Vanbellinghen JF, Daly AF, Silvy M, Jaffrain-Rea ML, Trouillas J et al. Mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene are not highly prevalent among subjects with sporadic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1952-5. Lemos MC, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade

tome 38 > n81 > janvier 2009

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

following identification of the gene. Hum Mutat 2008;29:22-32. Burgess JR, Nord B, David R, Greenaway TM, Parameswaran V, Larsson C et al. Phenotype and phenocopy: the relationship between genotype and clinical phenotype in a single large family with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1). Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53:205-11. Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, Tuppurainen K, Mäkinen MJ, Vierimaa O et al. Molecular diagnosis of pituitary adenoma predisposition caused by aryl hydrocarbon receptorinteracting protein gene mutations. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:4101-5. Igreja S, Chahal HS, Akker SA, Gueorguiev M, Popovic V, Damjanovic S et al. Assessment of p27 (cyclin-dependent kinase inhibitor 1B) and AIP (aryl hydrocarbon receptorinteracting protein) genes in MEN1 syndrome patients without any detectable MEN1 gene mutations. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; [Epub ahead of print: Aug 15; DOI 10.1111/j.1365-2265.2008.03379.x]. 2006. Skogseid B, Eriksson B, Lundqvist G, Lörelius LE, Rastad J, Wide L et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: a 10-year prospective screening study in four kindreds. J Clin Endocrinol Metab 1991;73(2):281-7. Burgess JR, Shepherd JJ, Parameswaran V, Hoffman L, Greenaway TM. Spectrum of pituitary disease in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1): clinical, biochemical, and radiological features of pituitary

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

disease in a large MEN 1 kindred. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(7):2642-6. Verges B, Boureille F, Goudet P, Murat A, Beckers A, Sassolas G et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the FranceBelgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:457-65. Olufemi SE, Green JS, Manickam P, Guru SC, Agarwal SK, Kester MB et al. Common ancestral mutation in the MEN1 gene is likely responsible for the prolactinoma variant of MEN1 (MEN1Burin) in four kindreds from Newfoundland. Hum Mutat 1998;11(4):264-9. Hao W, Skarulis MC, Simonds WF, Weinstein LS, Agarwal SK, Mateo C et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 variant with frequent prolactinoma and rare gastrinoma. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(8):3776-84. Piotrowska K, Pellegata NS, Rosemann M, Fritz A, Graw J, Atkinson MJ. Mapping of a novel MEN-like syndrome locus to rat chromosome 4. Mamm Genome 2004;15(2):135-41. Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Keller G, Samson E, Bink K, Höfler H et al. Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:15558-63. Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, van der Luijt RB, Aalfs CM, Sane T et al. Germline CDKN1B/p27Kip1 mutation in multiple endocrine neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(8):3321-5.

115

[1]

MC Burlacu, M Tichomirowa, A Daly, A Beckers

116

[20] Ozawa A, Agarwal SK, Mateo CM, Burns AL, Rice TS, Kennedy PA et al. The parathyroid/ pituitary variant of multiple endocrine neoplasia type 1 usually has causes other than p27Kip1 mutations. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1948-51. [21] Stratakis CA, Kirschner LS, Carney JA. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(9):4041-6. [22] Stratakis CA, Carney JA, Lin JP, Papanicolaou DA, Karl M, Kastner DL et al. Carney complex, a familial multiple neoplasia and lentiginosis syndrome. Analysis of 11 kindreds and linkage to the short arm of chromosome 2. J Clin Invest 1996;97(3):699-705. [23] Boikos SA, Stratakis CA. Carney complex: the first 20 years. Curr Opin Oncol 2007;19:24-9. [24] Boikos SA, Stratakis CA. Pituitary pathology in patients with Carney Complex: growth-

[25]

[26]

[27]

[28] [29]

hormone producing hyperplasia or tumors and their association with other abnormalities. Pituitary 2006;9:203-9. Verloes A, Stevenaert A, Teh BT, Petrossians P, Beckers A. Familial acromegaly: case report and review of the literature. Pituitary 1999;1:273-7. Luccio-Camelo DC, Une KN, Ferreira RE, Khoo SK, Nickolov R, Bronstein MD et al. A meiotic recombination in a new isolated familial somatotropinoma kindred. Eur J Endocrinol 2004;150:643-8. van der Lely AJ, Beckers A, Daly AF, Lamberts SWJ, Clemmons DR. Epidemiology, pathology and complications of acromegaly. In: Acromegaly. pathology, diagnosis and treatment. Taylor&Francis Group: 2005; pp 39–70. Berezin M, Karasik A. Familial prolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;42(5):483-6. Salti IS, Mufarrij IS. Familial Cushing Disease. Am J Med Genet 1981;8(1):91-4.

[30] Yuasa H, Tokito S, Nakagaki H, Kitamura K. Familial pituitary adenoma-report of four cases from two unrelated families. Neurol Med Chir (Tokyo) 1990;30(13):1016-9. [31] Vierimaa O, Georgitsi M, Lehtonen R, Vahteristo P, Kokko A, Raitila A et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene. Science 2006;312:1228-30. [32] Daly A, Vanbellinghen JF, Khoo SK, JaffrainRea ML, Naves LA, Guitelman MA et al. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations in familial isolated pituitary adenomas: analysis in 73 families. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1891-6. [33] Toledo RA, Lourenço DMJr, Liberman B, Cunha-Neto MB, Cavalcanti MG, Moyses CB et al. Germline mutation in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene in familial somatotropinoma. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(5):1934-7.

tome 38 > n81 > janvier 2009