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Ála recherche des neurobiotechnologies
S.O.S.
neurones
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~Rl% recherche des ogies
Empkhev la mort des neurones, ou les remplacer par d’autres cellules. Telles sont les deux grandes voies de recherche propose’es par des neurobiotechnologies encore balbutiantes, mais dont on attend beaucoup pour lutter contre les maladies neurodLg&h-atives et mentales. * Journaliste g Montpellier
(1) W. Kondro (1997) Science 270, 797-798. (2)A. Hofman eta/. (1991)
hf. J Epide-
mid. 20, 381-387. (3) C. Berr (1997) La Recherche
303,
68-72. (4) D.L. Price etal (1999)
A3-A5
Nature 399,
n France, les neurobiotechnologies n’existent pas. Du moins sous une forme appliquee par les industriels, et si I’on se refere aux maigres resultats tires d’un annuaire des industries franGaises de biotechnologie (voir l’encadrb qtJamais deux suns tvois >>). Voila qui ne reflete qu’une faiblesse nationale en la mat&e, car la m@me recherche dans un annuaire americain nous oriente vers plusieurs dizaines d’entreprises. On y trouve des poids lourds des biotechnologies, comme Amgen ou Genentech, dont la branche ccsysteme nerveux central )) (SNC) ne represente pas le metier principal. D’autres entreprises creees specifiquement sur une plate-forme technologique de neurosciences atteignent maintenant des tailles respectables, avec quelques centaines de salaries, et suscitent des convoitises. Sibia Neurosciences (La Jolla, Californie), initialement fondee pour valoriser les recherches fondamentales du Salk Institute, vient ainsi d’etre rachetee par le gtant pharmaceutique Merck. On trouve enfin des dizaines de petites start-ups t&s specialisees, crtees le plus souvent par des transfuges de la recherche acadtmique. Si les Stats-Unis dominent trb largement le secteur des neurobiotechnologies, d’autres pays tentent de combler leur retard. Le gouvernement canadien a ainsi investi 20 millions de francs par an, pendant 10 ans, dans un reseau regroupant universites, industriels et divers autres partenaires, et visant a promouvoir le transfert de technologies en neurosciences. Lorsqu’il a pris fin en 1998 (lh le programme avait a son actif la creation de cinq staa-ups, dam le cadre d’un partenariat avec le groupe Allelix Biopharmaceuticals (Synapse Technology a Vancouver, Neurosphere a Calgary, Neuromotion a Edmonton, Neurovir a Vancouver et Exogen Neuroscience a Montreal). La decision du gouvemement canadien de lancer cette initiative pilote Ctait motivee par le poids croissant, pour la sand publique, des demences dues aux maladies neurodigeneratives. Avec le vieillissement de la population des pays riches, le nombre de patients atteints de demences s&riles progresse rapidement (29 millions dans le
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La maladie de Parkinson se traduit notamment par une d6pl6tion en dopamine des noyaux gris centraux, visible ici au scanner sous forme de zones moins denses (en vert).
monde, selon l’organisation mondiale de la Sante), et avec lui le co& de leur prise en charge. D’apres l’etude multicentrique europeenne Eurodem, la prevalence des dimences severes augmente exponentiellement avec l’ige a partir de 60 ans, pour atteindre 35 % des plus de 80 ans (2). Selon Claudine Berr, Cpidemiologiste a l’mserm, ~50 2 70 % des dbmences s&iles ont pour origine la maladie d’Alzheimer )) (3). D’autres maladies, comme la maladie de Parkinson (100 000 cas en France), la maladie de Huntington ou la sclerose laterale amyotrophique touchent le cerveau ou la moelle Cpiniere de patients plus jeunes. 11n’est done pas surprenant que le t&s fort potentiel de croissance du marche des medicaments destines a traiter les maladies neurodegeneratives ait attire plus de 100 entreprises dans le monde.
> Prhenir le suicide des neurones... Presque tous les traitements des maladies neurodegeneratives aujourd’hui disponibles ne sont que symptomatiques, c’est-a-dire qu’ils ne visent qu’h soulager les consequences de la maladie. Dans la maladie de Parkinson, caracterisee par la mort de neurones produisant un neurotransmetteur, la dopamine, on utilise ainsi la L-dopa pour compenser le deficit endogene du neurotransmetteur. Mais comme l’explique le neurologue Donald L. Price, de l’universitt John Hopkins a Baltimore, tc ces signes cliniques sont les cons& quences de i&ions du cerveau, dont nature changent avec la pathologie
la localisation
et la
b>(4). Les neurones ne se divisant presque pas dans le systime nerveux central
Avec le vieillissement pr&isible la plus ftiquente des maladies
de la population neurod6g&&atives,
dans les pays industrialis&, devrait encore augmenter.
ad&e, toute mort neuronale pathologique prCsente done de graves consiquences. D’une maladie 1 l’autre, des rCgions diffkrentes du cerveau ou de la moelle Cpinikre sont atteintes (les neurones dopaminergiques de la substance noire dans la maladie de Parkinson, les motoneurones dans la sclCrose amyotrophique, etc.), mais les mCcanismes menant g la mort sont les m@mes. L’une des plus grandes avancCes de la recherche fondamentale en neurosciences ces dix dernikres an&es a Ct6 de montrer que cette mort neuronale est souvent <
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I’incidence
de la maladie
d’Alzheimer,
Les strategies antiapoptotiques sent, bien entendu, au ceur de l’activitb des grosses entreprises pharmaceutiques, car la rentabiliti d’une nouvelle molCcule de ce type, potentiellement applicable g toutes les maladies neurodCgPnCratives et traumatiques (accident vasculaire, l&ion spinale....), ne fait gukre de doute. De plus, la grande conservation entre types cellulaires de certains mkcanismes biochimiques de l’apoptose (71,impliquant par exemple les radicaux libres ou les protCases, permet d’appliquer au SNC des molicules antiapoptotiques diveloppies pour d’autres pathologies. Tomes recherchent en particulier de petites molCcules susceptibles de passer la barri&e hCmato-enckphalique (voir l’article de R. Cecchelli et al., p. 28).
(5) M. Leist et al. (1998) Exg.Cell Res.239,183-201.
(6) I. Semkova et al.
BrainRes. Rev.30, 176-188.
(1999)
(7) B. Pettman et al. 119981 Neuron 20. i33-6;17
> ..* au les remplacer La seconde voie d’approche thkrapeutique des maladies neurodCgCn6ratives vise g remplacer les neurones morts, et repose sur les greffes intrac&ibrales. Mais les remplacer par quoi ? Les idCes ne manquent pas et des batailles de brevets portant sur les technologies communes se profilent 1 l’horizon (voir Biofutur [I9991 290, 47). La premitre approche, fondte sur le travail du groupe d’Anders Bjtirklund, a l’universitk de Lund en S&de, consiste g remplacer les
a France n’a longtemps comptb que deux start-ups de neumbiotechnologie : Drug Abuse Science, fond& en 1994 (vok /‘encad w Des antiuwps W /es dfu9ues 3 M) et Neurotech SA. Chistoire de cette derni4 re &jouira les thurif&aires de la cr6ation d’entmprises par des chercheurs. Fond& en 1995 par cinq jeunes docteurs d&argent&s, la sock%6 d&y emploie maintenant 27 personnes, et son capital alteint 82 millions de francs (tir Biolutur [I9991 185,39~. Sa technologie repose sur I’utilisation V&apeutique, dans les pathologies du syst&ne nerveux central, de cellules endoth&les immortalis&s et porteuses d’un transg&ne. Inject&s dans la circulation, ces cellules peuvent passer la barrike h6mato-en&phalique et coloniser les zones de vasculatisation intense (elks ne se multipliint qu’en pr& sence de facteurs d’angiogen&se) oti elles lib&wont le prod& du transghe. C&e approche, m4ange de thkapie cellulaire et gbnique, vise B 6viter le recours aux greffes intrac&6brales, lourdes a met-he en ceuvre. L’6quipe de Neurotech a concentr6 son effort sur les glioblastomes, un type de tumeur c&brale. Comme I’explique J&me Quinoreno, coordinateur des Qudes prkliniques, (i chez le rat, I’injection intrac&&brale de cellules g&hiquement
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modiiSe.5 pour exprimer I’intedeukine 2 rakntit /a croissance de /a tumeur dam 75 % des cas, et la stoppe compHement dans ks 25 % restants*. Un essai clinique devrait debuter chez des patients atteints de glioblastomes r¤ts, dont ~~l’esp&ance de vie est co&e lb, selon Serge Timsit, le coordinateur des essais cliniques. II pr6cise : 4% premier essai nous pemwttra d’appr&kr la toxicit.6 potentieik des ceilules inject&s, d’optimiser k mode d’in]ectkn, et d’haluer la r&action immunitah m. L’Bquipe fondatrice regarde avec satisfaction le chemin parcouru : *Nous avons contdb& 21/a cr6ation de 27 emplois, avec deux brevetsn, resume Lionel Vignais, I’un de ces fondateurs. Tous reconnaissent qu’une des cl&s du succ& a &6 de confier la direction de la sock% B un manager, Tom Shepherd, sp6cialis6 dans les start-ups de biotechnologie. Une recette dont s’est peut-We inspirbe Trophos, B Marseille, la derni@re n6e des entreprises de neumbiotechnologie franpaises, qui travaille B I’isolement de compos& antiapoptotiques. S’appuyant sur les travaux de chercheurs de I’lnserm et du CNRS, I’entreprise est dirig6e par les fondateurs d’lmmunon tech, I’une des rkssites des biotechnologies medicales franpaises. BIOFUTUR196
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ondee en 1996, Neuropa Ltd (Glasgow) est une Emanation conjointe de deux universitk Bcossaises, I’universit6 de Saint Andrews et I’universit6 de Glasgow. La sock%, qui se vante d’&re C( /a premi&e entreprise &ox&se de g&nomique fonctionnelle J,, travaille sur deux crkneaux apparemment t&s diffbrents : la g6n6tique de la drosophile et la th6rapie des maladies neurod&6n&atives. Do c&6! des dipthres, Neuropa a tire parti du travail de Kim Kaiser, I’un de ses fondateurs, pour d&elopper une base de donkes de genomique fonctionnelle de I’insecte. Elle compte la vendre B des industriels de I’agrochimie, sous la forme de prestations de services pour le dbveloppement de nouveaux insecticides. Simple vache B lait pour financer la recherche en neurosciences ? Ou outil de recherche systtiatique des genes impliqu& dans la mart cellulaire neuronale, le domaine de pr6dilection d’Alun M. Davies, un autre fondateur ? Neuropa est disc&e sur les raisons de ce mariage de la carpe et du lapin. Toujours est-il que I’entreprise a r6alis6 un gros coup en annonpant en novembre dernier avoir dkouvert le c
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and Stroke, et Evan Snyder i I’Harvard Medical School) tiennent le haut du paw?, mais de multiples entreprises de biotechnologie, dont le <
(l)www.neuropa.com/NG3/ng3.html
c e e neurones morts par des neurones issus de fcetus humains. Plusieurs essais cliniques ont PtC rCalisCs, principalement chez des parkinsoniens, depuis une dizaine d’annCes et des don&es tri.s rPcentes confirment que les neurones greffes sont capables de s’intPgrer dans les rCseaux endommag& ([El ; voir Particle deJ. Mallet). Mais l’accgs i des neurones fetaux humains est limiti, pour des raisons pratiques autant qu’ethiques. D’oti I’idPe d’utiliser des cellules (8)P Piccini et& souches neuronales reprogrammCes. (1999) /vat. L’Ctude des mecanismes permettant de contr6ler la FIeufosci. 2, production et la diffirenciation de cellules souches neu1137-1140. ronales humaines est en pleine effervescence. Trois (9)E.Arenas efal Cquipes amkricaines (Fred Gage au Salk Institute, Ron (1999) Mat.Biofech. McKay au National Institute for Neurological Diseases
plaques &niles, fom-kes d’amas d’une molkule d’origine protkque, le peptide R-amyloide, sont une des caract&‘istiques de la maladie d’Alzheimer. Les
les greffes de cellules non neuronales, comme les cellules de Sertoli des testicules ou des cellules endothCliales qui pr&entent l’avantage de pouvoir ttre inject&es dans la circulation, pour ensuite rejoindre le cerveau (voir l’encadre’
tqJamais
dew
saris
trois -).
Quelles que soient les promesses de ces mClanges de therapies cellulaires et gtnCtiques, la comprthension des maladies neurod+Cnt?atives passe par un effort de
17, 653-359.
p&s sa crbation, Athena Neurosciences (South San Francisco, Californie) s’est rapidement imposke comme valeur s&e des neurobiotechnologies. Une equipe de prk de 100 chercheurs alignant des publications prestigieuses, un pipeline de pmduits en phase d’essais cliniques pour traiter la plupart des maladies neurod6g&&atives, et surtout, une position incontournable sur la maladie d’Alzheimer Btaient quelques-uns des atouts qui conduisirent le groupe pharmaceutique iriandais Elan Q en prendre le contrdle en 1996. Mais la mar&? Btait trop belle... Les ennuis d’Athena commen&rent en octobre 1997, quand un groupe d’experts de I’universit6 Stanford se pmnonqa : u Les tests actuels de diagnostic g&Mtique de la maladie d’Alzheimer sont contre-indiqu6.s pour /a majorit& des patients + et ce, en raison de leur faible valeur pr6dictive. Athena Diagnostic, filiale qui d&ient la licence exclusive sur le test g&&ique fond6 sur le polymorphisme du g&e de I’apolipoprot6ine E (dont I’akle &4 prklispose B la maladie), encaisse le coup. La situation semble s’am6liorer en 1999, avec la publication d’une Qude du National Institute of Aging, qui vante le test (1). Mais une mystkrieuse campagne de presse anonyme d&once les liens financiers entre les auteurs de IWude, et Athena, contraignant l’entreptise B retirer provisoirement son test du march6 (2).
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Ces mksaventures de la filiale ne doivent cependant pas faire oublier les succ& de la maison m&e. Mime si celle-ci n’a encore commercialis aucun produit propre, elle occupe une t&s bonne position dans la recherche fondamentale sur la maladie d’Alzheimer. Ses chercheurs ont 6t6 les premiers B d&ire une progression de signes neumpathologiques rappelant la maladie humaine chez une souris transgbnique surexprimant une forme mut& du prkurseur du peptide O-amywide dont I’accumulation chez I’homme, sous forme de plaques lniles (voi photo ci-dessus), est associee B certains signes cliniques de la maladie. Ils ont ainsi obtenu le premier modele animal de la maladie d’Alzheimer (3). Chez ce m6me mod&e, les chercheurs d’Athena Neuroscience viennent de montrer que I’immunisation pr6alable avec une forme de la prot6ine ralentissait la d6g=5n&escence du cerveau (4). Ce travail ouvre la voie lointaine B une nouvelle appmche thbrapeutique, fondle sur une sorte de vaccination, mais d’importants efforts de recherche fondamentale seront mkessaires avant de lui donner @alit& n (1) Neurobid.
Aging (1998)
(2) L.M.McConnell
eta/
19 (2), 109-116
(1999)
Genet. Test. 3 (1),47-53
(3) D.Games
etat (1995)
Nature373,
(4) D.Schenk
eta/ (1999)
Nature400,173-177
523-527
st-ce un hasard si le fondateur d’une des entreprises pionni6res dans le soin des toxicomanies est m&lecin immunologiste ? Le cas de Philippe Pouletty, fondateur de Drug Abuse Science (DAS, Paris et Menlo Park, Califomie), est r&&lateur du r6le des biotechnologies issues de I’immunologie dans le traitement medical des toxioomanies. Curie des appmches en vogue est en effet la production d’anticorps dirigC contre des substances telles que la nicotine ou la cocaine. Quelles vertus th&apeutiques attendre de ces anticorps ? La premiere pounait &e de purger I’organisme d’un exc&s de drogue, en cas d’overdose par exemple. Mais on peut aussi imaginer des applications plus &endues, avec par exemple des traitements chmniques dontm la d4pendance. DAS e ainsi acquis une licence sur une plate-f&me technologiqu? du Scripps Research Institute, qui parmet de faire produim aux patients Jews pmpres anticorps antidrogues. De son c@r$, I’anglais Cantab Pharmaceuticals (Cambridge) va entamer les essais qliniques de phase 2 de ses vaccins antinicotine et anticocaine, m&et&5 a I’am&icaine tmmulagic Pharmaceuticals (Waltham, Massachusetts). L’espoir est que la complexe form4 par l’antkorps Ii6 B L dmgue soit de hilIe tmpimportantepour passefkibatri&eh&nato&ri&phalique, suet air& lea affeta centraw de la dm&e (wok Btofutur [If89, fS-21)). Une’iwiante plus sophistiqu& de cette approche,d6valop@ par Medlmmuhe @#hersburg, Maryland) utilise das antiecwps catalytiquas qui d-dent la cocaine sprbs s’&re lies a @le. Pierre Sokoloff, chefchew B t’lnserm ‘(Paris), mgarde avec scepticisme ces appmches immunologiqtk de la toxicomatie : (t Le risque est grand que le pi&geage des mohhlas de drogue par des anticorps renfotce le besoin, et done Ia prim,
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recherche fondamentale qui n’est pas le seul fait des laboratoires publics. Certaines entreprises investissent par exemple des sommes considCrables dans l’Claboration de nouveaux modiles animaux de ces pathologies (voir les encad&s CC Des drosophiles et des hommes )) et CCDUdiagnostic Li la the’rapie... >>). Premiere de ce genre en France, la sociCt6 alsacienne Neurofit, g Illkirch, propose ainsi son expertise en mat&e de modgles animaux aux industriels de la neuropharmacologie d&ireux de tester les propriCt&s de leurs molCcules.
> Neuropharmacologieou neurobiotechnologie ? Les maladies mentales, telles que la schizophrCnie, la psychose maniaco-dipressive ou la dipression, reprisentent un autre champ important des neurobiotechnologies, lit & la psychiatric et non plus h la neurologie. Selon l’OMS, elles affectent 800 millions de personnes dans le monde, soit 14 % de la population mondiale. T&s complexes, multifactorielles, ces maladies reprisentent un casse-t&e pour les pharmacologues, et la pharmacopCe disponible reste restreinte. Selon le cabinet de conseil en biotechnologie Biovista de Charlottesville @tats-Unis), pas moins de 32 entreprises se sont engagCes dans la recherche de nouveaux mkdicaments contre les maladies mentales (10). Une partie de ces sociCtts a adopt6 une approche pharmacologique classique, visant h dCvelopper des mol&ules de petite taille agissant sur des r&epteurs dont le dysfonctionnement est impliquC dans les maladies mentales. En Europe, c’est le cas de deux socittts de neurobiotechnologie co&es en bourse, la danoise Neurosearch, 1 Ballerup (void Biofutur
de drogue *, estime-t-il. En collaboration avec we jeune entrep&e (Biopmjet, a Paris), son &uipe vient d’entarner I’&ude clinique d’un agoniste partiel de la dopamine (un neumtransmetteur), le BP 897, capable d’inhiber chez le rat la prise de dmgue associee & un stimulus sensoriel (1). Cette mol6cule pourrait &re utilis& durant le post-sewage, pour pr6venir les rechutes souvent dues B l’association chez les toxicomanes entre certains traits de leur envimnnement (lieux, personnes, odeurs...) et I’envie irr6pressible de dmgue. Ce travail b&kfitie des pmgr& de la recherche fondamentale sur le r6le de la dopamine dans les ph&om(mes de rkompense. Ce sont ces memes prog& qui ont amen6 Guilford Pharmaceuticals (Baltimore, Maryland) B entamer un programme s(cocaInea> s’int4 ressant a une nouvelle cible th&apeutique, un transporteur de la dopamine rkemment identifik dans I’entreprise. De leur c&&5, les grandes entreprises pharmaceutiques se contentent au mieux d’utiliser des mokkules dkeloppks pour des march& plus rentables. La rentabilit6 repr&ente, avec les pr6occupations d’image, la raison majeure du peu d’enthousiasme manifest6 par l’industrie pharmaceutique pour travailler sur les toxicomanies. Selon le National Institute of Drug Abuse am&icain, seuls 17 % des patients impliqubs dans les essais cliniques disposent d’une assurance sant6. lmmunologie ou pharmacologic ? Ces deux approches ont en commun l’avantage majeur de ne pas reposer sur des pmduits de substitution, et done de n’entrainer aucun risque de toxicomanie secondaire, comme celle Ii&? B la m&hadone. i\ coup sbr, les 30 millions de toxicomanes que comptent I’Eumpe et les etats-Unis appkiemnt cet aspect des neurobiotechnologies. n (I) M. Pilla eta/. (1999) Nature 400, 371-375
[1999] 193, 48), et l’anglaise Shire Pharmaceuticals, d’Andover. D’autres ont adopt6 une approche biotechnologique fondle sur la gtnomique, comme I’allemande Biofrontera, installie g Leverkussen et issue de la filialisation du departement neurog&nomique de Novartis. Confront&s au faible nombre de cibles potentielles contre lesquelles diriger leurs produits, les neuropharmacologues travaillant sur les maladies mentales ont en effet accueilli i bras ouverts les progris de la pharmaco-gCnomique. 11sattendent de l’identification des g&es impliquks dans ces maladies la dt?couverte de nouvelles cibles therapeutiques. Qu’il s’agisse de pharmacologic ou de gknomique, les neurobiotechnologies se distinguent de moins en moins de l’industrie pharmaceutique classique. Toutes deux recherchent de nouvelles substances, mime si les technologies employ&es peuvent diffkrer. Si demain est 1ancC un nouveau traitement d’une maladie neurodCgCnCrative, reposant par exemple sur la production par ginie g&nitique d’un facteur de croissance, il sera saris doute adopt& au m&me titre qu’un mtdicament classique. En revanche, le secteur des greffes, qui tient un ritle tout particulier en neurobiotechnologie, du fait de l’incapacit6 des neurones adultes g se diviser, conservera encore longtemps le parfum sulfureux des biotechnologies. Ces mCthodes ne sont encore qu’en phase de d&eloppement, mais il y a fort i parier que le dtbat sur leur dimension tthique va croitre 2 mesure de leurs avancees. Comme le concluait un editorial de la revue Nature Neurosciences (ll), (Sla possibilitt! de restaurer les fonctions cognitiues d’un indiuidu en utilisant les newones d’tkn autre individu [...I va assur6ment donner du fil ii retordre ii la bioPthique pow les prochaines gkne’rations a’. e BIOFUTUR 196
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(10) A. Persidis, R.M. Copen (1999) Naf. Biotech. 17, 307-309. (11) Nat. Neorosci. (1999) 2,683-664.
Science (1998) 282, section spbciale (c neurodegeneration “, 1072-1083. Nature (1999) S399, suppl. ((neurological disorders )), Al-A47. T.B. Freeman, Hakan Widner, eds (1998), Ceil transplantation for neurological disorders, Humana Press, Totowa, NJ. L. Robert (1998) Vieillissement du cerveau et dtmences. Flammarion, Paris. Sites Web Rapport ~1L’industrie des biotechnologies dans le secteur des neurosciences ” http://www.francescience.org/publications/ rap-presence/welcomeneuro.htm R@pertoire des entrep&es engagtes dans la recherche sur /es maladies neurod&g&&atives http://neuro-oasmgh. harvard.edu/alzheimers/ useful-links/industrylinks.html Fiches de r&urn& sur /a recherche en neurosciences http://www.sfn.org/ briefings/ Les neurobiotechnologies au Canada http://www.cns. ucalgary.ca/nce/ l
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~Rl% recherche des ogies
Empkhev la mort des neurones, ou les remplacer par d’autres cellules. Telles sont les deux grandes voies de recherche propose’es par des neurobiotechnologies encore balbutiantes, mais dont on attend beaucoup pour lutter contre les maladies neurodLg&h-atives et mentales. * Journaliste g Montpellier
(1) W. Kondro (1997) Science 270, 797-798. (2)A. Hofman eta/. (1991)
hf. J Epide-
mid. 20, 381-387. (3) C. Berr (1997) La Recherche
303,
68-72. (4) D.L. Price etal (1999)
A3-A5
Nature 399,
n France, les neurobiotechnologies n’existent pas. Du moins sous une forme appliquee par les industriels, et si I’on se refere aux maigres resultats tires d’un annuaire des industries franGaises de biotechnologie (voir l’encadrb qtJamais deux suns tvois >>). Voila qui ne reflete qu’une faiblesse nationale en la mat&e, car la m@me recherche dans un annuaire americain nous oriente vers plusieurs dizaines d’entreprises. On y trouve des poids lourds des biotechnologies, comme Amgen ou Genentech, dont la branche ccsysteme nerveux central )) (SNC) ne represente pas le metier principal. D’autres entreprises creees specifiquement sur une plate-forme technologique de neurosciences atteignent maintenant des tailles respectables, avec quelques centaines de salaries, et suscitent des convoitises. Sibia Neurosciences (La Jolla, Californie), initialement fondee pour valoriser les recherches fondamentales du Salk Institute, vient ainsi d’etre rachetee par le gtant pharmaceutique Merck. On trouve enfin des dizaines de petites start-ups t&s specialisees, crtees le plus souvent par des transfuges de la recherche acadtmique. Si les Stats-Unis dominent trb largement le secteur des neurobiotechnologies, d’autres pays tentent de combler leur retard. Le gouvernement canadien a ainsi investi 20 millions de francs par an, pendant 10 ans, dans un reseau regroupant universites, industriels et divers autres partenaires, et visant a promouvoir le transfert de technologies en neurosciences. Lorsqu’il a pris fin en 1998 (lh le programme avait a son actif la creation de cinq staa-ups, dam le cadre d’un partenariat avec le groupe Allelix Biopharmaceuticals (Synapse Technology a Vancouver, Neurosphere a Calgary, Neuromotion a Edmonton, Neurovir a Vancouver et Exogen Neuroscience a Montreal). La decision du gouvemement canadien de lancer cette initiative pilote Ctait motivee par le poids croissant, pour la sand publique, des demences dues aux maladies neurodigeneratives. Avec le vieillissement de la population des pays riches, le nombre de patients atteints de demences s&riles progresse rapidement (29 millions dans le
16 BIOFUTUR
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La maladie de Parkinson se traduit notamment par une d6pl6tion en dopamine des noyaux gris centraux, visible ici au scanner sous forme de zones moins denses (en vert).
monde, selon l’organisation mondiale de la Sante), et avec lui le co& de leur prise en charge. D’apres l’etude multicentrique europeenne Eurodem, la prevalence des dimences severes augmente exponentiellement avec l’ige a partir de 60 ans, pour atteindre 35 % des plus de 80 ans (2). Selon Claudine Berr, Cpidemiologiste a l’mserm, ~50 2 70 % des dbmences s&iles ont pour origine la maladie d’Alzheimer )) (3). D’autres maladies, comme la maladie de Parkinson (100 000 cas en France), la maladie de Huntington ou la sclerose laterale amyotrophique touchent le cerveau ou la moelle Cpiniere de patients plus jeunes. 11n’est done pas surprenant que le t&s fort potentiel de croissance du marche des medicaments destines a traiter les maladies neurodegeneratives ait attire plus de 100 entreprises dans le monde.
> Prhenir le suicide des neurones... Presque tous les traitements des maladies neurodegeneratives aujourd’hui disponibles ne sont que symptomatiques, c’est-a-dire qu’ils ne visent qu’h soulager les consequences de la maladie. Dans la maladie de Parkinson, caracterisee par la mort de neurones produisant un neurotransmetteur, la dopamine, on utilise ainsi la L-dopa pour compenser le deficit endogene du neurotransmetteur. Mais comme l’explique le neurologue Donald L. Price, de l’universitt John Hopkins a Baltimore, tc ces signes cliniques sont les cons& quences de i&ions du cerveau, dont nature changent avec la pathologie
la localisation
et la
b>(4). Les neurones ne se divisant presque pas dans le systime nerveux central
Avec le vieillissement pr&isible la plus ftiquente des maladies
de la population neurod6g&&atives,
dans les pays industrialis&, devrait encore augmenter.
ad&e, toute mort neuronale pathologique prCsente done de graves consiquences. D’une maladie 1 l’autre, des rCgions diffkrentes du cerveau ou de la moelle Cpinikre sont atteintes (les neurones dopaminergiques de la substance noire dans la maladie de Parkinson, les motoneurones dans la sclCrose amyotrophique, etc.), mais les mCcanismes menant g la mort sont les m@mes. L’une des plus grandes avancCes de la recherche fondamentale en neurosciences ces dix dernikres an&es a Ct6 de montrer que cette mort neuronale est souvent <
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I’incidence
de la maladie
d’Alzheimer,
Les strategies antiapoptotiques sent, bien entendu, au ceur de l’activitb des grosses entreprises pharmaceutiques, car la rentabiliti d’une nouvelle molCcule de ce type, potentiellement applicable g toutes les maladies neurodCgPnCratives et traumatiques (accident vasculaire, l&ion spinale....), ne fait gukre de doute. De plus, la grande conservation entre types cellulaires de certains mkcanismes biochimiques de l’apoptose (71,impliquant par exemple les radicaux libres ou les protCases, permet d’appliquer au SNC des molicules antiapoptotiques diveloppies pour d’autres pathologies. Tomes recherchent en particulier de petites molCcules susceptibles de passer la barri&e hCmato-enckphalique (voir l’article de R. Cecchelli et al., p. 28).
(5) M. Leist et al. (1998) Exg.Cell Res.239,183-201.
(6) I. Semkova et al.
BrainRes. Rev.30, 176-188.
(1999)
(7) B. Pettman et al. 119981 Neuron 20. i33-6;17
> ..* au les remplacer La seconde voie d’approche thkrapeutique des maladies neurodCgCn6ratives vise g remplacer les neurones morts, et repose sur les greffes intrac&ibrales. Mais les remplacer par quoi ? Les idCes ne manquent pas et des batailles de brevets portant sur les technologies communes se profilent 1 l’horizon (voir Biofutur [I9991 290, 47). La premitre approche, fondte sur le travail du groupe d’Anders Bjtirklund, a l’universitk de Lund en S&de, consiste g remplacer les
a France n’a longtemps comptb que deux start-ups de neumbiotechnologie : Drug Abuse Science, fond& en 1994 (vok /‘encad w Des antiuwps W /es dfu9ues 3 M) et Neurotech SA. Chistoire de cette derni4 re &jouira les thurif&aires de la cr6ation d’entmprises par des chercheurs. Fond& en 1995 par cinq jeunes docteurs d&argent&s, la sock%6 d&y emploie maintenant 27 personnes, et son capital alteint 82 millions de francs (tir Biolutur [I9991 185,39~. Sa technologie repose sur I’utilisation V&apeutique, dans les pathologies du syst&ne nerveux central, de cellules endoth&les immortalis&s et porteuses d’un transg&ne. Inject&s dans la circulation, ces cellules peuvent passer la barrike h6mato-en&phalique et coloniser les zones de vasculatisation intense (elks ne se multipliint qu’en pr& sence de facteurs d’angiogen&se) oti elles lib&wont le prod& du transghe. C&e approche, m4ange de thkapie cellulaire et gbnique, vise B 6viter le recours aux greffes intrac&6brales, lourdes a met-he en ceuvre. L’6quipe de Neurotech a concentr6 son effort sur les glioblastomes, un type de tumeur c&brale. Comme I’explique J&me Quinoreno, coordinateur des Qudes prkliniques, (i chez le rat, I’injection intrac&&brale de cellules g&hiquement
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modiiSe.5 pour exprimer I’intedeukine 2 rakntit /a croissance de /a tumeur dam 75 % des cas, et la stoppe compHement dans ks 25 % restants*. Un essai clinique devrait debuter chez des patients atteints de glioblastomes r¤ts, dont ~~l’esp&ance de vie est co&e lb, selon Serge Timsit, le coordinateur des essais cliniques. II pr6cise : 4% premier essai nous pemwttra d’appr&kr la toxicit.6 potentieik des ceilules inject&s, d’optimiser k mode d’in]ectkn, et d’haluer la r&action immunitah m. L’Bquipe fondatrice regarde avec satisfaction le chemin parcouru : *Nous avons contdb& 21/a cr6ation de 27 emplois, avec deux brevetsn, resume Lionel Vignais, I’un de ces fondateurs. Tous reconnaissent qu’une des cl&s du succ& a &6 de confier la direction de la sock% B un manager, Tom Shepherd, sp6cialis6 dans les start-ups de biotechnologie. Une recette dont s’est peut-We inspirbe Trophos, B Marseille, la derni@re n6e des entreprises de neumbiotechnologie franpaises, qui travaille B I’isolement de compos& antiapoptotiques. S’appuyant sur les travaux de chercheurs de I’lnserm et du CNRS, I’entreprise est dirig6e par les fondateurs d’lmmunon tech, I’une des rkssites des biotechnologies medicales franpaises. BIOFUTUR196
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ondee en 1996, Neuropa Ltd (Glasgow) est une Emanation conjointe de deux universitk Bcossaises, I’universit6 de Saint Andrews et I’universit6 de Glasgow. La sock%, qui se vante d’&re C( /a premi&e entreprise &ox&se de g&nomique fonctionnelle J,, travaille sur deux crkneaux apparemment t&s diffbrents : la g6n6tique de la drosophile et la th6rapie des maladies neurod&6n&atives. Do c&6! des dipthres, Neuropa a tire parti du travail de Kim Kaiser, I’un de ses fondateurs, pour d&elopper une base de donkes de genomique fonctionnelle de I’insecte. Elle compte la vendre B des industriels de I’agrochimie, sous la forme de prestations de services pour le dbveloppement de nouveaux insecticides. Simple vache B lait pour financer la recherche en neurosciences ? Ou outil de recherche systtiatique des genes impliqu& dans la mart cellulaire neuronale, le domaine de pr6dilection d’Alun M. Davies, un autre fondateur ? Neuropa est disc&e sur les raisons de ce mariage de la carpe et du lapin. Toujours est-il que I’entreprise a r6alis6 un gros coup en annonpant en novembre dernier avoir dkouvert le c
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and Stroke, et Evan Snyder i I’Harvard Medical School) tiennent le haut du paw?, mais de multiples entreprises de biotechnologie, dont le <
(l)www.neuropa.com/NG3/ng3.html
c e e neurones morts par des neurones issus de fcetus humains. Plusieurs essais cliniques ont PtC rCalisCs, principalement chez des parkinsoniens, depuis une dizaine d’annCes et des don&es tri.s rPcentes confirment que les neurones greffes sont capables de s’intPgrer dans les rCseaux endommag& ([El ; voir Particle deJ. Mallet). Mais l’accgs i des neurones fetaux humains est limiti, pour des raisons pratiques autant qu’ethiques. D’oti I’idPe d’utiliser des cellules (8)P Piccini et& souches neuronales reprogrammCes. (1999) /vat. L’Ctude des mecanismes permettant de contr6ler la FIeufosci. 2, production et la diffirenciation de cellules souches neu1137-1140. ronales humaines est en pleine effervescence. Trois (9)E.Arenas efal Cquipes amkricaines (Fred Gage au Salk Institute, Ron (1999) Mat.Biofech. McKay au National Institute for Neurological Diseases
plaques &niles, fom-kes d’amas d’une molkule d’origine protkque, le peptide R-amyloide, sont une des caract&‘istiques de la maladie d’Alzheimer. Les
les greffes de cellules non neuronales, comme les cellules de Sertoli des testicules ou des cellules endothCliales qui pr&entent l’avantage de pouvoir ttre inject&es dans la circulation, pour ensuite rejoindre le cerveau (voir l’encadre’
tqJamais
dew
saris
trois -).
Quelles que soient les promesses de ces mClanges de therapies cellulaires et gtnCtiques, la comprthension des maladies neurod+Cnt?atives passe par un effort de
17, 653-359.
p&s sa crbation, Athena Neurosciences (South San Francisco, Californie) s’est rapidement imposke comme valeur s&e des neurobiotechnologies. Une equipe de prk de 100 chercheurs alignant des publications prestigieuses, un pipeline de pmduits en phase d’essais cliniques pour traiter la plupart des maladies neurod6g&&atives, et surtout, une position incontournable sur la maladie d’Alzheimer Btaient quelques-uns des atouts qui conduisirent le groupe pharmaceutique iriandais Elan Q en prendre le contrdle en 1996. Mais la mar&? Btait trop belle... Les ennuis d’Athena commen&rent en octobre 1997, quand un groupe d’experts de I’universit6 Stanford se pmnonqa : u Les tests actuels de diagnostic g&Mtique de la maladie d’Alzheimer sont contre-indiqu6.s pour /a majorit& des patients + et ce, en raison de leur faible valeur pr6dictive. Athena Diagnostic, filiale qui d&ient la licence exclusive sur le test g&&ique fond6 sur le polymorphisme du g&e de I’apolipoprot6ine E (dont I’akle &4 prklispose B la maladie), encaisse le coup. La situation semble s’am6liorer en 1999, avec la publication d’une Qude du National Institute of Aging, qui vante le test (1). Mais une mystkrieuse campagne de presse anonyme d&once les liens financiers entre les auteurs de IWude, et Athena, contraignant l’entreptise B retirer provisoirement son test du march6 (2).
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Ces mksaventures de la filiale ne doivent cependant pas faire oublier les succ& de la maison m&e. Mime si celle-ci n’a encore commercialis aucun produit propre, elle occupe une t&s bonne position dans la recherche fondamentale sur la maladie d’Alzheimer. Ses chercheurs ont 6t6 les premiers B d&ire une progression de signes neumpathologiques rappelant la maladie humaine chez une souris transgbnique surexprimant une forme mut& du prkurseur du peptide O-amywide dont I’accumulation chez I’homme, sous forme de plaques lniles (voi photo ci-dessus), est associee B certains signes cliniques de la maladie. Ils ont ainsi obtenu le premier modele animal de la maladie d’Alzheimer (3). Chez ce m6me mod&e, les chercheurs d’Athena Neuroscience viennent de montrer que I’immunisation pr6alable avec une forme de la prot6ine ralentissait la d6g=5n&escence du cerveau (4). Ce travail ouvre la voie lointaine B une nouvelle appmche thbrapeutique, fondle sur une sorte de vaccination, mais d’importants efforts de recherche fondamentale seront mkessaires avant de lui donner @alit& n (1) Neurobid.
Aging (1998)
(2) L.M.McConnell
eta/
19 (2), 109-116
(1999)
Genet. Test. 3 (1),47-53
(3) D.Games
etat (1995)
Nature373,
(4) D.Schenk
eta/ (1999)
Nature400,173-177
523-527
st-ce un hasard si le fondateur d’une des entreprises pionni6res dans le soin des toxicomanies est m&lecin immunologiste ? Le cas de Philippe Pouletty, fondateur de Drug Abuse Science (DAS, Paris et Menlo Park, Califomie), est r&&lateur du r6le des biotechnologies issues de I’immunologie dans le traitement medical des toxioomanies. Curie des appmches en vogue est en effet la production d’anticorps dirigC contre des substances telles que la nicotine ou la cocaine. Quelles vertus th&apeutiques attendre de ces anticorps ? La premiere pounait &e de purger I’organisme d’un exc&s de drogue, en cas d’overdose par exemple. Mais on peut aussi imaginer des applications plus &endues, avec par exemple des traitements chmniques dontm la d4pendance. DAS e ainsi acquis une licence sur une plate-f&me technologiqu? du Scripps Research Institute, qui parmet de faire produim aux patients Jews pmpres anticorps antidrogues. De son c@r$, I’anglais Cantab Pharmaceuticals (Cambridge) va entamer les essais qliniques de phase 2 de ses vaccins antinicotine et anticocaine, m&et&5 a I’am&icaine tmmulagic Pharmaceuticals (Waltham, Massachusetts). L’espoir est que la complexe form4 par l’antkorps Ii6 B L dmgue soit de hilIe tmpimportantepour passefkibatri&eh&nato&ri&phalique, suet air& lea affeta centraw de la dm&e (wok Btofutur [If89, fS-21)). Une’iwiante plus sophistiqu& de cette approche,d6valop@ par Medlmmuhe @#hersburg, Maryland) utilise das antiecwps catalytiquas qui d-dent la cocaine sprbs s’&re lies a @le. Pierre Sokoloff, chefchew B t’lnserm ‘(Paris), mgarde avec scepticisme ces appmches immunologiqtk de la toxicomatie : (t Le risque est grand que le pi&geage des mohhlas de drogue par des anticorps renfotce le besoin, et done Ia prim,
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recherche fondamentale qui n’est pas le seul fait des laboratoires publics. Certaines entreprises investissent par exemple des sommes considCrables dans l’Claboration de nouveaux modiles animaux de ces pathologies (voir les encad&s CC Des drosophiles et des hommes )) et CCDUdiagnostic Li la the’rapie... >>). Premiere de ce genre en France, la sociCt6 alsacienne Neurofit, g Illkirch, propose ainsi son expertise en mat&e de modgles animaux aux industriels de la neuropharmacologie d&ireux de tester les propriCt&s de leurs molCcules.
> Neuropharmacologieou neurobiotechnologie ? Les maladies mentales, telles que la schizophrCnie, la psychose maniaco-dipressive ou la dipression, reprisentent un autre champ important des neurobiotechnologies, lit & la psychiatric et non plus h la neurologie. Selon l’OMS, elles affectent 800 millions de personnes dans le monde, soit 14 % de la population mondiale. T&s complexes, multifactorielles, ces maladies reprisentent un casse-t&e pour les pharmacologues, et la pharmacopCe disponible reste restreinte. Selon le cabinet de conseil en biotechnologie Biovista de Charlottesville @tats-Unis), pas moins de 32 entreprises se sont engagCes dans la recherche de nouveaux mkdicaments contre les maladies mentales (10). Une partie de ces sociCtts a adopt6 une approche pharmacologique classique, visant h dCvelopper des mol&ules de petite taille agissant sur des r&epteurs dont le dysfonctionnement est impliquC dans les maladies mentales. En Europe, c’est le cas de deux socittts de neurobiotechnologie co&es en bourse, la danoise Neurosearch, 1 Ballerup (void Biofutur
de drogue *, estime-t-il. En collaboration avec we jeune entrep&e (Biopmjet, a Paris), son &uipe vient d’entarner I’&ude clinique d’un agoniste partiel de la dopamine (un neumtransmetteur), le BP 897, capable d’inhiber chez le rat la prise de dmgue associee & un stimulus sensoriel (1). Cette mol6cule pourrait &re utilis& durant le post-sewage, pour pr6venir les rechutes souvent dues B l’association chez les toxicomanes entre certains traits de leur envimnnement (lieux, personnes, odeurs...) et I’envie irr6pressible de dmgue. Ce travail b&kfitie des pmgr& de la recherche fondamentale sur le r6le de la dopamine dans les ph&om(mes de rkompense. Ce sont ces memes prog& qui ont amen6 Guilford Pharmaceuticals (Baltimore, Maryland) B entamer un programme s(cocaInea> s’int4 ressant a une nouvelle cible th&apeutique, un transporteur de la dopamine rkemment identifik dans I’entreprise. De leur c&&5, les grandes entreprises pharmaceutiques se contentent au mieux d’utiliser des mokkules dkeloppks pour des march& plus rentables. La rentabilit6 repr&ente, avec les pr6occupations d’image, la raison majeure du peu d’enthousiasme manifest6 par l’industrie pharmaceutique pour travailler sur les toxicomanies. Selon le National Institute of Drug Abuse am&icain, seuls 17 % des patients impliqubs dans les essais cliniques disposent d’une assurance sant6. lmmunologie ou pharmacologic ? Ces deux approches ont en commun l’avantage majeur de ne pas reposer sur des pmduits de substitution, et done de n’entrainer aucun risque de toxicomanie secondaire, comme celle Ii&? B la m&hadone. i\ coup sbr, les 30 millions de toxicomanes que comptent I’Eumpe et les etats-Unis appkiemnt cet aspect des neurobiotechnologies. n (I) M. Pilla eta/. (1999) Nature 400, 371-375
[1999] 193, 48), et l’anglaise Shire Pharmaceuticals, d’Andover. D’autres ont adopt6 une approche biotechnologique fondle sur la gtnomique, comme I’allemande Biofrontera, installie g Leverkussen et issue de la filialisation du departement neurog&nomique de Novartis. Confront&s au faible nombre de cibles potentielles contre lesquelles diriger leurs produits, les neuropharmacologues travaillant sur les maladies mentales ont en effet accueilli i bras ouverts les progris de la pharmaco-gCnomique. 11sattendent de l’identification des g&es impliquks dans ces maladies la dt?couverte de nouvelles cibles therapeutiques. Qu’il s’agisse de pharmacologic ou de gknomique, les neurobiotechnologies se distinguent de moins en moins de l’industrie pharmaceutique classique. Toutes deux recherchent de nouvelles substances, mime si les technologies employ&es peuvent diffkrer. Si demain est 1ancC un nouveau traitement d’une maladie neurodCgCnCrative, reposant par exemple sur la production par ginie g&nitique d’un facteur de croissance, il sera saris doute adopt& au m&me titre qu’un mtdicament classique. En revanche, le secteur des greffes, qui tient un ritle tout particulier en neurobiotechnologie, du fait de l’incapacit6 des neurones adultes g se diviser, conservera encore longtemps le parfum sulfureux des biotechnologies. Ces mCthodes ne sont encore qu’en phase de d&eloppement, mais il y a fort i parier que le dtbat sur leur dimension tthique va croitre 2 mesure de leurs avancees. Comme le concluait un editorial de la revue Nature Neurosciences (ll), (Sla possibilitt! de restaurer les fonctions cognitiues d’un indiuidu en utilisant les newones d’tkn autre individu [...I va assur6ment donner du fil ii retordre ii la bioPthique pow les prochaines gkne’rations a’. e BIOFUTUR 196
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(10) A. Persidis, R.M. Copen (1999) Naf. Biotech. 17, 307-309. (11) Nat. Neorosci. (1999) 2,683-664.
Science (1998) 282, section spbciale (c neurodegeneration “, 1072-1083. Nature (1999) S399, suppl. ((neurological disorders )), Al-A47. T.B. Freeman, Hakan Widner, eds (1998), Ceil transplantation for neurological disorders, Humana Press, Totowa, NJ. L. Robert (1998) Vieillissement du cerveau et dtmences. Flammarion, Paris. Sites Web Rapport ~1L’industrie des biotechnologies dans le secteur des neurosciences ” http://www.francescience.org/publications/ rap-presence/welcomeneuro.htm R@pertoire des entrep&es engagtes dans la recherche sur /es maladies neurod&g&&atives http://neuro-oasmgh. harvard.edu/alzheimers/ useful-links/industrylinks.html Fiches de r&urn& sur /a recherche en neurosciences http://www.sfn.org/ briefings/ Les neurobiotechnologies au Canada http://www.cns. ucalgary.ca/nce/ l
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