- Email: [email protected]
Alergia czy zespół hyper-IgE – trudności diagnostyczne (opis przypadku)
pediatria polska 88 (2013) 194–199
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Alergia czy zespół hyper-IgE – trudności diagnostyczne (opis przypadku) Allergy or hyper-IgE syndrome – diagnostic problems (case report) Violetta Gołąbek *, Teresa Woźniakowska-Gęsicka III Klinika Pediatrii ICZMP Łódź, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Teresa Woźniakowska-Gęsicka, Poland
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
The hyper-IgE syndrome is primary immunodeficiency the main symptoms of which are:
Otrzymano: 28.10.2012
high IgE level, eosynophilia, severe eczema and infections susceptibility. Clinical mani-
Zaakceptowano: 12.12.2012
festation and course of HIES are different and depend on the type of inheritance. In AD-
Dostępne online: 19.12.2012
HIES associated with STAT3 gene mutations, bacterial infections are predominant. There also occur abnormalities of skeletal system, characteristic facial phenotype, susceptibility
Słowa kluczowe: alergia pokarmowa atopia
to pneumonias and complications such as cystic lesions. In AR-HIES, related mainly to
DOCK8 HIES
with severe course such as atopic eczema and food allergy. We describe a case of a 2.5year-old patient who presents IgE level of 29,000 IU/ml, eosynophilia, severe course of
STAT3 wyprysk
of mutation in DOCK8 gene.
mutations in DOCK8 gene, more frequent viral infections, severe asthma and food anaphylaxis are observed. It is difficult to differentiate this syndrome from allergic diseases
eczema, food anaphylaxis and past generalized HSV infection. The patient is suspected © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All
Keywords: Food allergy
rights reserved.
Atopy DOCK8 HIES STAT3 Eczema
WSTĘP Alergia – kliniczny objaw choroby atopowej będącej wynikiem nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na małe dawki antygenu, dobrze tolerowane przez osoby zdrowe – i zespół hyper IgE (HIES, zespół Hioba) – genetyczne
uwarunkowany zespół pierwotnego niedoboru odporności, charakteryzują się kilkoma wspólnymi cechami: rozpoczynający się we wczesnym dzieciństwie wyprysk przypominający atopowe zapalenie skóry, wysokie stężenie IgE i eozynofilia [1, 2]. Różnicowanie pomiędzy tymi schorzeniami niejednokrotnie bywa trudne, zwłaszcza u najmłodszych pacjentów. Poniżej przedstawiamy naturalny przebieg
* Adres do korespondencji: III Klinika Pediatrii ICZMP, 93-338 Łódź, ul. Rzgowska 281/289, Tel.: +42 2712118; fax: +42 271414. Adres email: [email protected] (V. Gołąbek). 0031-3939/$ – see front matter © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.12.004
pediatria polska 88 (2013) 194–199
choroby 2,5-letniego chłopca z bardzo wysokim stężeniem całkowitego IgE, eozynofilią i wypryskiem, u którego różnicowanie pomiędzy alergią i HIES jest nadal niejednoznaczne.
Opis przypadku 2,5-letni chłopiec był kilkakrotnie hospitalizowany w tutejszej Klinice, głównie z powodu nasilonego wyprysku. Urodzony z ciąży I, porodu I, w Wielkiej Brytanii, o czasie, siłami natury, z masą ciała 3650 g, szczepiony wg kalendarza szczepień obowiązującego na terenie UK, w 8. tż. – DTaP IPV Hib PCV, w 16. tż. – DTaP IPV Hib Men C, nie ukończył pełnego cyklu szczepień z uwagi na nasilony wyprysk. W ostatnim czasie otrzymał szczepionkę MMR i dwie dawki WZWB, nie był szczepiony BCG. Wywiad rodzinny w kierunku atopii dodatni, dziadek dziecka ze strony ojca choruje na astmę, ojciec miał incydenty obturacji oskrzeli we wczesnym dzieciństwie, brat cioteczny wykazuje objawy alergii pokarmowej. Pierwsze objawy wyprysku u naszego pacjenta pojawiły się już w 1. mż. Od urodzenia karmiony był mieszankami mlekozastępczymi, z uwagi na podejrzenie nietolerancji białka mleka krowiego od 3. mż. podawano mieszankę kazeiny o wysokim stopniu hydrolizy. Z powodu braku zadawalającej poprawy wykonano oznaczenia sIgE i stwierdzono obecność przeciwciał IgE dla kazeiny, batalaktoglobuliny, mąki pszennej i białka jaja kurzego. Pomimo modyfikacji diety dziecka (Bebilon pepti) nadal nie uzyskano poprawy stanu klinicznego skóry. Próba włączenia mleka koziego zakończyła się ostrą pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Powyższe zdarzenie było powodem pierwszego pobytu dziecka w Klinice. Przeprowadzone badania diagnostyczne wykazały: PTS z antygenami natywnymi: mleko krowie – bąbel 6 mm; Bebilon pepti – 4; Nutramigen – 0, z alergenami komercyjnymi Stallergenes: białko jaja – 5; kurczak – 0; wieprzowina – 0; seler – 0, dużą reakcję na histaminę – bąbel i nibynóżki 8 mm. Naskórkowe testy płatkowe z natywnymi pokarmami ujawniły po 72 godzinach dodatnią reakcję na białko jaja, kaszkę Sinlac, żółtko jaja, banan i soję. Z uwagi na fakt, że skóra dziecka nie była wolna od wyprysku także w trakcie stosowania diety zawierającej wyłącznie Nutramigen, po wykonaniu testów zmieniono dietę dziecka i wprowadzono mieszankę aminokwasową – Ele Care. W 15. mż. stan skóry był stabilny, utrzymywała się niewielka suchość i świąd skóry, z nielicznymi grudkami na podłożu rumieniowym na policzkach. Chłopiec odmawiał jednak spożywania mieszanki aminokwasowej. W tym czasie badano dziecko celem oceny w kierunku nabycia tolerancji pokarmowej. Ocena swoistych IgE wykazała utrzymywanie się uczulenia na mleko i jajko (Tab. I). Punktowe testy skórne, pomimo że wykonano je w trakcie stosowania leków przeciwhistaminowych, wypadły dodatnio z D. pteronyssinus, orzechem ziemnym i mąką pszenną, Zalecono kontynuację diety z wykluczeniem ww. alergenów. Przyczyną kolejnej hospitalizacji chłopca w ICZMP w Łodzi w 20. mż. był uporczywy kaszel i nawracająca gorączka. Rozpoznano zapalenie płuc (w RTG klatki piersiowej zagęszczenia zapalne, bez pęcherzy
195
rozedmowych), stężenie całkowitego IgE wzrosło do 600 IU/ml. Po przeprowadzonej antybiotykoterapii uzyskano ustąpienie objawów choroby. Z uwagi na obecność czynników predykcji astmy (Asthma Predictive Index): AZS, wysokie IgE całkowite, eozynofilia, uczulenie na roztocza, nieustępowanie suchego kaszlu, dziecko zakwalifikowano do stosowania wziewnych leków przeciwzapalnych i obserwacji w kierunku astmy oskrzelowej. Od kwietnia do czerwca 2012 chłopiec przebywał na terenie UK. W tym czasie przebył uogólnione zakażenie skóry, które przebiegało z obecnością wykwitów o charakterze krostkowo-pęcherzykowym z wtórnym zakażeniem zmian. Leczenie miejscowe i ogólne antybiotykami przyniosło krótkotrwałą poprawę stanu skóry. Wówczas nie diagnozowany. Na przełomie czerwca i lipca 2012 miała miejsce kolejna hospitalizacja w tutejszej Klinice. Stan dziecka przy przyjęciu ciężki, występował kaszel, ale w obrazie klinicznym dominowały rozległe zmiany skórne obejmujące całą powierzchnię z wyjątkiem okolicy krocza i owłosionej skóry głowy. Obserwowano znaczną suchość z łuszczeniem, lichenizację w okolicach dołów łokciowych, podkolanowych i dłoni, liczne przeczosy, zwłaszcza na tułowiu, zaczerwienienie oraz sączące grudki na tułowiu i podudziach. Dziecko cierpiące z powodu silnego świądu. Nasilenie wyprysku przy przyjęciu oceniono na 75 pkt. w skali SCORAD. Wyniki badań alergologicznych i morfologii przedstawiono w tabeli I. Nie stwierdzono zaburzeń odporności humoralnej [IgA – 0,55 g/l (n: 0,20–1,0); IgG – 10,67 g/l (n: 4,53–9,16); IgM – 0,67 g/l (n: 0,19–1,46)]. Ocena cytokin Th1/Th2 testem CBA nie wykazała przewagi profilu Th2 (Th1: IFN-g – 677,3; TNF-a – 19,2; IL2 – 32,1; Th2: IL4 – 15,5; IL5 – 2,6; IL10 – 18,2 pg/ml). Wykluczono zakażenia pasożytnicze: glistnicę i toksokarozę. Badania biochemiczne nie wykazały odchyleń od stanu prawidłowego. Mimo stosowania eliminacyjnej diety nie stwierdzono niedoboru wzrostu i masy ciała dziecka (masa ciała 13,4 kg – 50 pc; wzrost 91 cm – 50 pc; masa ciała do długości 75 pc; BMI 16,3 – powyżej 50 pc) ani niedokrwistości. Badania serologiczne wykazały przebycie zakażenia HSV (HSV typ 1/2 IgG >30 – dodatni >1,1; HSV typ 1/2 IgM ujemny), wykluczono kontakt z wirusem ospy wietrznej. W punktowej skali wg Grimbachera chłopiec otrzymał 27 pkt. (IgE >2000–10 pkt.; eozynofilia > 800–6 pkt.; rumień w okresie noworodkowym – 4 pkt.; nasilony wyprysk – 4 pkt, wiek rozpoznania 2.–5. rż. – 3 pkt). Wysunięto podejrzenie zespołu HIES. Z uwagi na ciężki przebieg wyprysku, cechy nadkażenia skóry, do leczenia włączono steroidy ogólnie i miejscowo, leczenie przeciwbakteryjne – trimetoprim/sulfametoksazol i przeciwgrzybiczne – flukonazol. Uzyskano znamienną poprawę w krótkim czasie – po 8 dobach leczenia skóra dziecka była wilgotna, z nieznacznym świądem, bez zaczerwienienia, przeczosów, z niewielką lichenizacją okolicy nadgarstków i przebarwieniami na kończynach dolnych po zagojonych sączących grudkach. Nasilenie AZS oceniono na 10 pkt. w skali SCORAD. W Klinice chłopiec nie kasłał, nie obserwowano klinicznych cech zapalenia płuc. Obserwowano skłonność do zaparć, do leczenia włączono laktulozę. Rozpoznano obustronne wodniaki jąder, wymagające leczenia operacyjnego. W lipcu chłopiec zjadał produkty sojowe, chleb żytni, warzywa bez ograniczeń, eliminowano produkty mleczne, zawierające jajka i mąkę
196
pediatria polska 88 (2013) 194–199
Tabela I – Wyniki badań laboratoryjnych pacjenta Table I – Patient's lab tests Badanie
Jednostki
Normy
Wiek dziecka w miesiącach 15
IgE całkowite
IU/ml
0–45
Eozynofilia
103/ml
0,1–0,4
180 0,59
20 599 0,10
28 29000; 26400 1,09; 0,02
30 8451 0,89
Swoiste IgE Mleko
kUA/l
< 0,1
18,6
>100
Białko jaja
kUA/l
< 0,1
21,9
>100
Żółtko jaja
kUA/l
< 0,1
Pszenica
kUA/l
< 0,1
>100
Żyto
kUA/l
< 0,1
85,2
Soja
kUA/l
< 0,1
47,3
Ziemniak
kUA/l
< 0,1
22,7
Wieprzowina
kUA/l
< 0,1
6,0
Wołowina
kUA/l
< 0,1
25,4
Kurczak
kUA/l
< 0,1
15,1
Tymotka
kUA/l
< 0,1
>100
D. pteronyssinus
kUA/l
< 0,1
>100
Candida albicans
kUA/l
< 0,1
4,0
Enterotoksyna A
kUA/l
< 0,1
0,4
Enterotoksyna B
kUA/l
< 0,1
0,6
RBC
106/ml
4,3–5,5
HGB
g/dl
10,9–14,2
HCT
%
34–41
PLT
103/ml
150–400
WBC
103/ml
4–13
12,69
10,7
11,4
Neutrofile
%
35–55
26,1
36,7
27,9
28,3
Limfocyty
%
40–60
62,4
49,9
52,4
53,1
Monocyty
%
2–7
6,5
11,7
9
9,3
Eozynofile
%
1–5
4,7
1,6
10,2
8,9
Bazofile
%
0–1
0,3
0,1
0,5
0,4
Masa ciała
kg
–
10,9
11,7
13,4
13,5
>100
2,59
Morfologia
pszenną. Otrzymywał ketotifen, wymagał stałego, miejscowego stosowania preparatów przeciwświądowych i maści z antybiotykiem z uwagi na skłonność do ropnych zmian. W tym czasie SCORAD – 13 (dominowała suchość skóry owłosionej głowy, świąd i niewielka lichenizacja okolicy nadgarstków, grzbietów rąk i okolicy kostek). W sierpniu 2012 chłopca hospitalizowano celem wykonania otwartej prowokacji pokarmami, którą wykonano w trakcie stosowania ketotifenu. Po 10 min od spożycia 10 ml mleka, a w innym dniu 1/2 białka jajka obserwowano reakcję w postaci: wymiotów, senności, rozdrażnienia, znacznego nasilenia świądu, pokrzywki, tachykardii, niewielkiego obrzęku i wysięku z nosa, bez obturacji, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (reakcje opanowano, podając Corhydron i Phenazolinę). Nie obserwowano niepożądanych objawów po podaniu mąki pszennej (kaszy manny). Reakcja po żółtku była niejednoznaczna – dopuszczono próbę podawania żółtka. We wrześniu chłopiec przebył zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym (leczenie wodniaków jąder) bez niepożądanych reakcji. Obecnie oczekuje na badania molekularne w kierunku HIES.
5,0
4,7
5,1
13,7
12,2
13,6
36
40,1
216
353
38,9 344
6,69
4,91 13,5 38,5 333
Omówienie Atopia, termin wprowadzony przez Coca i Cooke'a w 1923, oznacza predyspozycję do reagowania w sposób chorobowy na doskonale tolerowane przez zdrowych substancje naturalne, wdychane lub spożywane. Atopia wynika z genetycznie uwarunkowanej skłonności do nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na małe dawki antygenów, w wyniku której dochodzi do nadmiernego wytwarzania przeciwciał IgE skierowanych przeciwko tym antygenom. Dowodem atopii są dodatnie punktowe testy skórne lub zwiększenie stężenia swoistych IgE w surowicy. Kliniczne objawy choroby atopowej to alergia, mogąca objawiać się nieżytem nosa, zapaleniem spojówek, astmą oskrzelową, wypryskiem lub alergią pokarmową. W ostatnich latach odkryto wiele genów, których mutacje sprzyjają wystąpieniu chorób atopowych. Szczególne znaczenie mają geny regulujące odpowiedź immunologiczną np. CD14, TLR2, IL10, STAT3, NOD2 i geny związane z funkcją limfocytów Th2 np. IL13, STAT6, IL5, ADAM33.
197
pediatria polska 88 (2013) 194–199
Tabela II – Różnicowanie: zespół hiper-IgE, alergia pokarmowa, AZS [8] Table II – Differential diagnosis of hyper- IgE syndrome, food allergy, atopic eczema [8] Zespół Hyper-IgE
Alergia pokarmowa
Atopowe zapalenie skóry
Początek choroby
Pierwsze dni/tygodnie życia
Od urodzenia do 3. r.ż.
Wczesne dzieciństwo
Przewaga płci
Bez znaczenia
Chłopcy
Bez znaczenia
Częstość
< 10 6
0,1% do 7% populacji
10–15% populacji dziecięcej
Objawy ogólne
Ropnie, zapalenia płuc; Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych; Złamania kości; Wiotkość stawów; Przetrwałe zęby mleczne
Układ oddechowy: astma, nieżyt nosa. Przewód pokarmowy: wymioty, biegunka, bóle brzucha, eozynofilowe zapalenie przełyku i jelit
50–80% dzieci rozwija inne choroby atopowe jak ANN, astma
Objawy skórne
Wyprysk zwykle rozpoczyna się na twarzy lub głowie w postaci czerwonych grudek, które ewoluują w ropne, sączące krostki, stopniowo pokrywając się strupkami. Choroba przewlekła, konieczne przewlekłe leczenie
Atopowe zapalenie skóry Pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy
Wysypka o różnym umiejscowieniu w zależności od wieku: niemowlęta – twarz i okolice wyprostne; dzieci starsze – okolice zgięciowe stawów Średnio co 3 dziecko z AZS i alergią pokarmową uzyskuje immunotolerancję w 1.–3. r.ż.
Rokowanie
Gen STAT3 zlokalizowany na 17q21.31 koduje białko transkrypcyjne (signal transducter and activator of transcription 3), które reguluje działanie wielu cytokin, czynników wzrostu (IFN, IL5), bierze udział w apoptozie komórek [3]. Mutacje w tym genie wykryto w przypadkach klasycznego HIES. Zespół Hyper-IgE (zespół Hioba) jest genetycznie uwarunkowanym zespołem chorobowym należącym do grupy pierwotnych niedoborów odporności z towarzyszącymi wadami rozwojowymi. Objawy pojawiają się zwykle od pierwszych dni życia i charakteryzują się nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych oraz przewlekłym stanem zapalnym skóry o typie dermatitis atopica. Najbardziej charakterystycznymi objawami HIES są: wyprysk, nawracające ropnie skóry, wysokie stężenie IgE i eozynofilia. Jednak nie u wszystkich chorych występują wszystkie charakterystyczne objawy zespołu. Wg Heimalla i wsp. ropnie skóry pojawiły się jedynie u 75% chorych z HIES [2]. Biopsja skóry ujawnia eozynofilowy naciek podobny do obserwowanego w eozynofilowym zapaleniu mieszków włosowych [4]. U około 83% chorych współistnieją przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych spowodowane zakażeniem Candida albicans lub innymi szczepami grzybiczymi [5]. Niekiedy obserwuje się powikłania po szczepieniu BCG [6]. Przedstawiany pacjent nie był szczepiony przeciwko gruźlicy. Podejrzenie HIES wysunięto u niego w wieku 2 lat, kiedy podczas kolejnej hospitalizacji z powodu nasilonego wyprysku stwierdzono wysokie stężenie IgE (29 000 IU/ml) i eozynofilię w wysokości 1090 kom/ml. Na podstawie punktowej skali Grimbachera pacjenta oceniono na 27 pkt. Według tej skali, punktacja <15 wyklucza rozpoznanie HIES, wynik 16–39 czyni je prawdopodobnym, 40–59 oznacza duże prawdopodobieństwo, >60 pkt. – rozpoznanie graniczące z pewnością [7]. W omawianym przypadku nie obserwowano nawracających ropni skóry, które uważane są za charakterystyczny objaw HIES, niemniej jednak chłopiec wymaga częstego miejscowego leczenia antybiotykami z uwagi na nawracające, powierzchowne, ropne wykwity krostkowe. W diagnostyce różnicowej brano pod uwagę AZS oraz alergię pokarmową, jednak bardzo wysoka eozynofilia oraz
Ok. 80% dzieci wyrasta z alergii na białko mleka i jaja do 5. r.ż.
wysokie stężenie immunoglobulin klasy IgE u naszego pacjenta przemawiają za zespołem HIES (Tab. II) [8]. Wykluczono obecność choroby pasożytniczej (toksokaroza, glistnica). HIES po raz pierwszy został opisany przez Davisa i wsp. w roku 1966 [9], natomiast w 1974 roku został zaliczony przez zespół Hila do zaburzeń odporności [10]. Częstość jego występowania szacuje się jako jeden na milion, przy czym dotychczas na świecie udokumentowano ok. 300 przypadków zachorowań. Zespół równie często występuje u obu płci, bez predylekcji rasowej. Obserwuje się skłonność do nowotworzenia, szczególnie do rozwoju chłoniaków u pacjentów w każdym wieku [11]. W ostatnich latach odkryto trzy rodzaje defektów genetycznych odpowiadających za wystąpienie HIES. Mutacja STAT3, najczęściej powstająca de novo, związana jest z dziedziczeniem dominującym AD-HIES, po raz pierwszy opisana na świecie w 2007 r. [12], w Polsce w 2009 r. u 22-letniego mężczyzny [13]. Chorzy z AD-HIES – klasycznym zespołem hyper IgE prezentują charakterystyczny fenotyp twarzy pod postacią wystających łuków brwiowych, szerokiej podstawy nosa, szerokiego wymiaru poprzecznego twarzy, wysuniętej do przodu żuchwy oraz większej wargi dolnej w porównaniu z górną [14, 15]. U pacjentów z tym zespołem występuje skłonność do złamań kości, wiotkości stawów i skoliozy. Nasz pacjent nie ma charakterystycznego fenotypu twarzy i innych anomalii układu kostno-stawowego. W obrazie klinicznym HIES często występują zapalenia płuc o etiologii Staphylococcus aureus, rzadziej Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae prowadzące do destrukcyjnych zmian w układzie oddechowym pod postacią pęcherzy rozedmowych [16]. Omawiany pacjent przebył jedno zapalenie płuc bez powikłań, miewa katary, zapalenia gardła, okresowo gorączkuje, kilkakrotnie otrzymał antybiotykoterapię. Brak poważnych infekcji w wywiadzie prawdopodobnie spowodowany jest faktem, iż dziecko nie uczęszcza do żłobka ani przedszkola. Freeman i wsp. wykazali znaczącą predyspozycję chorych z mutacją STAT3 do anomalii naczyń wieńcowych, w tym do tętniaków. Stwierdzili je u 37% chorych z mutacją STAT3 i u 3% badanych bez obecności mutacji w tym genie [17]. Mutacja STAT3 prowadzi do upośledzenia
198
pediatria polska 88 (2013) 194–199
funkcji limfocytów Th17 w konsekwencji do niedoboru IL17, upośledzenia ekspresji IL10 oraz upośledzonej funkcji IL6 i IL23 [18]. Niedobór i upośledzona czynność limfocytów Th1 prowadzą do niedoboru IL12 i INF-g, co z kolei sprzyja nadmiernemu wydzielaniu IL4, IL10 i IL13, które promują syntezę IgE. Niedobór IL6 skutkuje brakiem klasycznej odpowiedzi zapalnej. Zaburzona produkcja B-defensyny zwiększa skłonność do zakażeń bakteryjnych. U naszego pacjenta nie stwierdzono zaburzeń w profilu cytokin Th1/Th2. W rzadziej występujących przypadkach dziedziczonych autosomalnie recesywnie AR-HIES najczęściej stwierdza się mutacje w genie DOCK8 dla dedykatora cytokinezy 8, sporadycznie w TYK2 dla kinazy tyrozynowej 2 [19]. W AR-HIES nie występują anomalie układu kostno-stawowego i łącznotkankowego ani charakterystyczny fenotyp twarzy czy pęcherze rozedmowe. Częstsze są natomiast uogólnione zakażenia wirusowe skóry i zaburzenia neurologiczne, najczęściej porażenie nerwów twarzowych i niedowłady połowicze [20]. W upośledzonej ekspresji DOCK8 dominuje podatność na infekcje wirusowe, ciężkie alergie i wysokie ryzyko chorób nowotworowych. DOCK8 – dedykator cytokinezy 8 jest dużym białkiem (ok.190 kDa) z podrodziny białek GEF (guanine nucleotid exchange factor) zaangażowanych w wymianę GDP na GTP, co aktywuje małe białka G m.in. Rac1 i Cdc42. Białka te z powodu aktywności GTPazy pobudzają wiele funkcji komórek, takich jak adhezja, chemotaksja, egzocytoza, także organizacja cytoszkieletu i regulacja transkrypcji. Udział niedoboru białka DOCK8 w patogenezie zespołu hyper IgE po raz pierwszy opisano w 2004, natomiast w roku 2009 ustalono związek mutacji w genie DOCK8 z zespołem AR-HIES [21, 22]. Gen DOCK8 zlokalizowano na ramieniu długim chromosomu 9 w pozycji 24.3 (9p24.3), gen zawiera 48 eksonów. Większość pacjentów z AR-HIES z mutacją w genie DOCK8 choruje na astmę oskrzelową, wykazuje silne reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne po pokarmach, a także leukopenię, upośledzenie funkcji limfocytów CD8, co tłumaczy szczególną skłonność do zakażeń wirusowych skóry: HSV, HPV, MCV, VZV. Chorzy zwykle mają niskie stężenie IgM, prawidłowe IgG i IgA. Nie udowodniono nieprawidłowej funkcji limfocytów Th17. U naszego pacjenta obserwowano silne reakcje anafilaktyczne na pokarmy, w wywiadzie przebyte uogólnione zakażenie skóry o etiologii HSV, nie stwierdzono natomiast zaburzeń w stężeniu immunoglobulin A, G i M. Dotychczas mutacje w genie DOCK8 opisano u 32 chorych z 23 rodzin, większość z Turcji, także z Irlandii, Włoch, Meksyku, Libanu i Iraku. U 63% chorych stwierdzono duże delecje, u pozostałych mutacje punktowe. Siedmiu spośród opisanych pacjentów zmarło w wieku 7.–21. rż., troje z powodu nowotworów, czworo z powodu posocznic lub infekcji CUN [23]. U dwójki opisano skuteczność przeszczepu szpiku w leczeniu choroby [24]. Chu i wsp. opisali 21 dzieci z 14 rodzin, z potwierdzonymi mutacjami homo- lub heterozygotycznymi w DOCK8. Dzieci wykazywały objawy zapalenia skóry, astmę, alergię wywołaną alergenami pokarmowymi i powietrznopochodnymi, nawracające zapalenia płuc w wieku dojrzałym i zatok, ciężkie wirusowe zakażenia skóry. U pięciorga spośród opisanych pacjentów, w wieku dojrzałym, rozwinęły się chłoniaki komórkowe typu T i B [25].
Istotne jest różnicowanie między przypadkami atopowego zapalenia skóry a zespołem Hyper-IgE, gdzie konieczne jest stosowanie profilaktyki przeciwgronkowcowej i przeciwgrzybiczej. Inne sposoby leczenia, jak wlewy immunoglobulin, omalizumab, antagoniści receptora H2, nedokromil sodu, levamisol, cyclosporyna A, interferon, przeszczep szpiku, są skuteczne jedynie w pojedynczych przypadkach [26]. Postawienie pewnego rozpoznania i wdrożenie odpowiedniego leczenia u pacjentów z podejrzeniem AD-HIES wymaga wykonania badań genetycznych, które są w Polsce trudno dostępne. Przedstawiony w pracy pacjent bezsprzecznie wykazuje objawy choroby alergicznej, ale oczekuje na diagnostykę molekularną w kierunku mutacji w genie DOCK8.
Podsumowanie W chwili obecnej objawy wczesnej reakcji alergicznej pod postacią pokrzywki, wymiotów, świądu, brak głębokich ropni i nawracających zakażeń bakteryjnych skóry oraz wywiad rodzinny w kierunku atopii sugerują większe prawdopodobieństwo obecności u dziecka choroby atopowej (alergia pokarmowa, atopowe zapalenie skóry, przesłanki rozwinięcia astmy atopowej i alergicznego nieżytu nosa). Niemniej jednak, bardzo wysokie stężenie IgE, znaczna eozynofilia i ciężki przebieg wyprysku, ze skłonnością do ropnych grudek, bardzo dobra odpowiedź na leczenie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze sprawiają, że rozpoznanie zespołu Hiper IgE stale brane jest pod uwagę. Przechorowanie uogólnionego opryszczkowego zakażenia skóry, atopia i silne reakcje na alergeny pokarmowe sugerują większe prawdopodobieństwo obecności zespołu AR-HIES z mutacją w genie DOCK8. Młody wiek dziecka sprawia, że fenotyp choroby nie jest w pełni wyrażony. Planowana jest diagnostyka molekularna pacjenta w kierunku mutacji w genie DOCK8.
Wkład autorów/Authors' contribution Według kolejności.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pediatria polska 88 (2013) 194–199
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[1] Ito T, Ohata T. Acute myocarditis with transient eosinophilia and serum Hyper-IgE-emia in patient with atopic dermatitis. Heart Vessels 2001;16:28–31. [2] Heimall J, Freeman A, Holland SM. Pathogenesis of hyper IgE syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2010;38:32–38. [3] Fal AM, Pawłowicz R, Genetyka, Fal AM, reds. Alergia, choroby alergiczne, astma. Wydanie I, Kraków: Medycyna Praktyczna; 2010. s. 25–34. [4] Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, Esterly NB, Lai CH, Mallory SB, et al. Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr 2002;141:572–575. [5] Grimbacher B, Holland SM, Puck JM. Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev 2005;203:244–250. [6] Pasic S. Local bacillus Calmette-Guerin infection in hyperimmunoglobulin-E syndrome. Acta Pediatr 2002;91:1271–1272. [7] Gimgacher B, Schaffer A, Holland S, Davis J, Gallin JI, Malech HL, et al. Genetic linkage of hyper IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet 1999;65:735–744. [8] Estrada-Reyes E, Hernnández-Román MP, Gamboa-Marrufo JD, Valencia-Herrera A, Nava-Ocampo AA. Hypereosinophilia, hyper-IgE syndrome, and atopic dermatitis in a toddler with food hypersensitivity. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18:131–135. [9] Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's syndrome: Recurrent, ‘‘cold’’ staphylococcal abscesses. Lancet 1966;1:1013–1015. [10] Hill HR, Quie PG. Reised serum – IgE levels and defective neutrophil chemotaxis in three children with eczema and recurrent bacterial infections. Lancet 1974;1:183–197. [11] Kashew M, Kashew S, Handjani F, Karimi M. Hodgkin lymphoma developing in a 4.5-year-old girl with hyper-IgE syndrome. Pediatr Hematol Oncol 2006;1:59–63. [12] Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, et al. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hype-IgE syndrome. Nature 2007;448:1058–1062. [13] Heropolitańska-Pliszka E, Barbara Pietrucha B, Mikołuć B, Bernatowska E. Zespół hiper-IgE z mutacją w genie STAT3 – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. Medycyna Wieku Rozwojowego 2009;1:19–24.
199
[14] McAuliffe NJ, Hunter ML, Kau CH, Hunter B, Knox J. The dental management of a patient with hyperimmunoglobulinemia E syndrome: a case report. Int J Paediatr Dent 2005;15:127–130. [15] Esposito L, Poletti L, Maspero C, Porro A, Pietrogrande MC, Pavesi P, et al. Hyper-IgE syndrome: dental implications. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012;114: 147–153. [16] DeWitt CA, Bishop AB, Buescher LS, Stone SP. Hyperimmunoglobulin E syndrome: two cases and a review of the literature. J Am Acad Dermatol 2006;54:855–865. [17] Freeman AF, Avila EM, Shaw PA, Davis J, Hsu AP, Welch P, et al. Coronary artery abnormalities in Hyper-IgE syndrome. J Clin Immunol 2011;31:338–345. [18] Minegishi Y, Saito M. Molecular mechanisms of the immunological abnormalities in hyper-IgE syndrome. Ann N Y Acad Sci 2011;1246:34–40. [19] Zhang Q, Su HC. Hyperimmunoglobulin E syndromes in pediatrics. Curr Opin Pediatr 2011;23:653–658. [20] Renner ED, Puck JM, Holland SM, Schmitt M, Weiss M, Frosch M, et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr 2004;144:93–99. [21] Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, Freeman AF, Jing H, Favreau AJ, et al. Combined Immunodeficiency Associated with DOCK8 Mutations. N Engl J Med 2009;361:2046–2055. [22] Engelhardt KR, McGhee S, Winkler S, Sassi A, Woellner C, Lopez-Herrera G, et al. Large deletions and point mutations involving the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) in the autosomal-recessive form of hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1289–1302. [23] Helen C Su. DOCK8 (Dedicator of cytokinesis 8) deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:515–520. [24] Gatz SA, Benninghoff U, Schutz C, Schulz A, Hönig M, Pannicke U, et al. Curative treatment of autosomalrecessive hyper-IgE syndrome by hematopoietic cell transplantation 2011;46(4):552–556. [25] Chu EY, Freeman AF, Jing H, Cowen EW, Davis J, Su HC, et al. Cutaneous manifestations of DOCK8 deficiency syndrome. Arch Dermatol 2012;148(1):79–84. [26] Szczawinska-Poplonyk A, Kycler Z, Pietrucha B, Heropolitanska-Pliszka E, Breborowicz A, Gerreth K. The hyperimmunoglobulin E syndrome–clinical manifestation diversity in primary immune deficiency. Orphanet J Rare Dis 2011;15(6):76.
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Alergia czy zespół hyper-IgE – trudności diagnostyczne (opis przypadku) Allergy or hyper-IgE syndrome – diagnostic problems (case report) Violetta Gołąbek *, Teresa Woźniakowska-Gęsicka III Klinika Pediatrii ICZMP Łódź, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Teresa Woźniakowska-Gęsicka, Poland
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
The hyper-IgE syndrome is primary immunodeficiency the main symptoms of which are:
Otrzymano: 28.10.2012
high IgE level, eosynophilia, severe eczema and infections susceptibility. Clinical mani-
Zaakceptowano: 12.12.2012
festation and course of HIES are different and depend on the type of inheritance. In AD-
Dostępne online: 19.12.2012
HIES associated with STAT3 gene mutations, bacterial infections are predominant. There also occur abnormalities of skeletal system, characteristic facial phenotype, susceptibility
Słowa kluczowe: alergia pokarmowa atopia
to pneumonias and complications such as cystic lesions. In AR-HIES, related mainly to
DOCK8 HIES
with severe course such as atopic eczema and food allergy. We describe a case of a 2.5year-old patient who presents IgE level of 29,000 IU/ml, eosynophilia, severe course of
STAT3 wyprysk
of mutation in DOCK8 gene.
mutations in DOCK8 gene, more frequent viral infections, severe asthma and food anaphylaxis are observed. It is difficult to differentiate this syndrome from allergic diseases
eczema, food anaphylaxis and past generalized HSV infection. The patient is suspected © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All
Keywords: Food allergy
rights reserved.
Atopy DOCK8 HIES STAT3 Eczema
WSTĘP Alergia – kliniczny objaw choroby atopowej będącej wynikiem nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na małe dawki antygenu, dobrze tolerowane przez osoby zdrowe – i zespół hyper IgE (HIES, zespół Hioba) – genetyczne
uwarunkowany zespół pierwotnego niedoboru odporności, charakteryzują się kilkoma wspólnymi cechami: rozpoczynający się we wczesnym dzieciństwie wyprysk przypominający atopowe zapalenie skóry, wysokie stężenie IgE i eozynofilia [1, 2]. Różnicowanie pomiędzy tymi schorzeniami niejednokrotnie bywa trudne, zwłaszcza u najmłodszych pacjentów. Poniżej przedstawiamy naturalny przebieg
* Adres do korespondencji: III Klinika Pediatrii ICZMP, 93-338 Łódź, ul. Rzgowska 281/289, Tel.: +42 2712118; fax: +42 271414. Adres email: [email protected] (V. Gołąbek). 0031-3939/$ – see front matter © 2012 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.12.004
pediatria polska 88 (2013) 194–199
choroby 2,5-letniego chłopca z bardzo wysokim stężeniem całkowitego IgE, eozynofilią i wypryskiem, u którego różnicowanie pomiędzy alergią i HIES jest nadal niejednoznaczne.
Opis przypadku 2,5-letni chłopiec był kilkakrotnie hospitalizowany w tutejszej Klinice, głównie z powodu nasilonego wyprysku. Urodzony z ciąży I, porodu I, w Wielkiej Brytanii, o czasie, siłami natury, z masą ciała 3650 g, szczepiony wg kalendarza szczepień obowiązującego na terenie UK, w 8. tż. – DTaP IPV Hib PCV, w 16. tż. – DTaP IPV Hib Men C, nie ukończył pełnego cyklu szczepień z uwagi na nasilony wyprysk. W ostatnim czasie otrzymał szczepionkę MMR i dwie dawki WZWB, nie był szczepiony BCG. Wywiad rodzinny w kierunku atopii dodatni, dziadek dziecka ze strony ojca choruje na astmę, ojciec miał incydenty obturacji oskrzeli we wczesnym dzieciństwie, brat cioteczny wykazuje objawy alergii pokarmowej. Pierwsze objawy wyprysku u naszego pacjenta pojawiły się już w 1. mż. Od urodzenia karmiony był mieszankami mlekozastępczymi, z uwagi na podejrzenie nietolerancji białka mleka krowiego od 3. mż. podawano mieszankę kazeiny o wysokim stopniu hydrolizy. Z powodu braku zadawalającej poprawy wykonano oznaczenia sIgE i stwierdzono obecność przeciwciał IgE dla kazeiny, batalaktoglobuliny, mąki pszennej i białka jaja kurzego. Pomimo modyfikacji diety dziecka (Bebilon pepti) nadal nie uzyskano poprawy stanu klinicznego skóry. Próba włączenia mleka koziego zakończyła się ostrą pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Powyższe zdarzenie było powodem pierwszego pobytu dziecka w Klinice. Przeprowadzone badania diagnostyczne wykazały: PTS z antygenami natywnymi: mleko krowie – bąbel 6 mm; Bebilon pepti – 4; Nutramigen – 0, z alergenami komercyjnymi Stallergenes: białko jaja – 5; kurczak – 0; wieprzowina – 0; seler – 0, dużą reakcję na histaminę – bąbel i nibynóżki 8 mm. Naskórkowe testy płatkowe z natywnymi pokarmami ujawniły po 72 godzinach dodatnią reakcję na białko jaja, kaszkę Sinlac, żółtko jaja, banan i soję. Z uwagi na fakt, że skóra dziecka nie była wolna od wyprysku także w trakcie stosowania diety zawierającej wyłącznie Nutramigen, po wykonaniu testów zmieniono dietę dziecka i wprowadzono mieszankę aminokwasową – Ele Care. W 15. mż. stan skóry był stabilny, utrzymywała się niewielka suchość i świąd skóry, z nielicznymi grudkami na podłożu rumieniowym na policzkach. Chłopiec odmawiał jednak spożywania mieszanki aminokwasowej. W tym czasie badano dziecko celem oceny w kierunku nabycia tolerancji pokarmowej. Ocena swoistych IgE wykazała utrzymywanie się uczulenia na mleko i jajko (Tab. I). Punktowe testy skórne, pomimo że wykonano je w trakcie stosowania leków przeciwhistaminowych, wypadły dodatnio z D. pteronyssinus, orzechem ziemnym i mąką pszenną, Zalecono kontynuację diety z wykluczeniem ww. alergenów. Przyczyną kolejnej hospitalizacji chłopca w ICZMP w Łodzi w 20. mż. był uporczywy kaszel i nawracająca gorączka. Rozpoznano zapalenie płuc (w RTG klatki piersiowej zagęszczenia zapalne, bez pęcherzy
195
rozedmowych), stężenie całkowitego IgE wzrosło do 600 IU/ml. Po przeprowadzonej antybiotykoterapii uzyskano ustąpienie objawów choroby. Z uwagi na obecność czynników predykcji astmy (Asthma Predictive Index): AZS, wysokie IgE całkowite, eozynofilia, uczulenie na roztocza, nieustępowanie suchego kaszlu, dziecko zakwalifikowano do stosowania wziewnych leków przeciwzapalnych i obserwacji w kierunku astmy oskrzelowej. Od kwietnia do czerwca 2012 chłopiec przebywał na terenie UK. W tym czasie przebył uogólnione zakażenie skóry, które przebiegało z obecnością wykwitów o charakterze krostkowo-pęcherzykowym z wtórnym zakażeniem zmian. Leczenie miejscowe i ogólne antybiotykami przyniosło krótkotrwałą poprawę stanu skóry. Wówczas nie diagnozowany. Na przełomie czerwca i lipca 2012 miała miejsce kolejna hospitalizacja w tutejszej Klinice. Stan dziecka przy przyjęciu ciężki, występował kaszel, ale w obrazie klinicznym dominowały rozległe zmiany skórne obejmujące całą powierzchnię z wyjątkiem okolicy krocza i owłosionej skóry głowy. Obserwowano znaczną suchość z łuszczeniem, lichenizację w okolicach dołów łokciowych, podkolanowych i dłoni, liczne przeczosy, zwłaszcza na tułowiu, zaczerwienienie oraz sączące grudki na tułowiu i podudziach. Dziecko cierpiące z powodu silnego świądu. Nasilenie wyprysku przy przyjęciu oceniono na 75 pkt. w skali SCORAD. Wyniki badań alergologicznych i morfologii przedstawiono w tabeli I. Nie stwierdzono zaburzeń odporności humoralnej [IgA – 0,55 g/l (n: 0,20–1,0); IgG – 10,67 g/l (n: 4,53–9,16); IgM – 0,67 g/l (n: 0,19–1,46)]. Ocena cytokin Th1/Th2 testem CBA nie wykazała przewagi profilu Th2 (Th1: IFN-g – 677,3; TNF-a – 19,2; IL2 – 32,1; Th2: IL4 – 15,5; IL5 – 2,6; IL10 – 18,2 pg/ml). Wykluczono zakażenia pasożytnicze: glistnicę i toksokarozę. Badania biochemiczne nie wykazały odchyleń od stanu prawidłowego. Mimo stosowania eliminacyjnej diety nie stwierdzono niedoboru wzrostu i masy ciała dziecka (masa ciała 13,4 kg – 50 pc; wzrost 91 cm – 50 pc; masa ciała do długości 75 pc; BMI 16,3 – powyżej 50 pc) ani niedokrwistości. Badania serologiczne wykazały przebycie zakażenia HSV (HSV typ 1/2 IgG >30 – dodatni >1,1; HSV typ 1/2 IgM ujemny), wykluczono kontakt z wirusem ospy wietrznej. W punktowej skali wg Grimbachera chłopiec otrzymał 27 pkt. (IgE >2000–10 pkt.; eozynofilia > 800–6 pkt.; rumień w okresie noworodkowym – 4 pkt.; nasilony wyprysk – 4 pkt, wiek rozpoznania 2.–5. rż. – 3 pkt). Wysunięto podejrzenie zespołu HIES. Z uwagi na ciężki przebieg wyprysku, cechy nadkażenia skóry, do leczenia włączono steroidy ogólnie i miejscowo, leczenie przeciwbakteryjne – trimetoprim/sulfametoksazol i przeciwgrzybiczne – flukonazol. Uzyskano znamienną poprawę w krótkim czasie – po 8 dobach leczenia skóra dziecka była wilgotna, z nieznacznym świądem, bez zaczerwienienia, przeczosów, z niewielką lichenizacją okolicy nadgarstków i przebarwieniami na kończynach dolnych po zagojonych sączących grudkach. Nasilenie AZS oceniono na 10 pkt. w skali SCORAD. W Klinice chłopiec nie kasłał, nie obserwowano klinicznych cech zapalenia płuc. Obserwowano skłonność do zaparć, do leczenia włączono laktulozę. Rozpoznano obustronne wodniaki jąder, wymagające leczenia operacyjnego. W lipcu chłopiec zjadał produkty sojowe, chleb żytni, warzywa bez ograniczeń, eliminowano produkty mleczne, zawierające jajka i mąkę
196
pediatria polska 88 (2013) 194–199
Tabela I – Wyniki badań laboratoryjnych pacjenta Table I – Patient's lab tests Badanie
Jednostki
Normy
Wiek dziecka w miesiącach 15
IgE całkowite
IU/ml
0–45
Eozynofilia
103/ml
0,1–0,4
180 0,59
20 599 0,10
28 29000; 26400 1,09; 0,02
30 8451 0,89
Swoiste IgE Mleko
kUA/l
< 0,1
18,6
>100
Białko jaja
kUA/l
< 0,1
21,9
>100
Żółtko jaja
kUA/l
< 0,1
Pszenica
kUA/l
< 0,1
>100
Żyto
kUA/l
< 0,1
85,2
Soja
kUA/l
< 0,1
47,3
Ziemniak
kUA/l
< 0,1
22,7
Wieprzowina
kUA/l
< 0,1
6,0
Wołowina
kUA/l
< 0,1
25,4
Kurczak
kUA/l
< 0,1
15,1
Tymotka
kUA/l
< 0,1
>100
D. pteronyssinus
kUA/l
< 0,1
>100
Candida albicans
kUA/l
< 0,1
4,0
Enterotoksyna A
kUA/l
< 0,1
0,4
Enterotoksyna B
kUA/l
< 0,1
0,6
RBC
106/ml
4,3–5,5
HGB
g/dl
10,9–14,2
HCT
%
34–41
PLT
103/ml
150–400
WBC
103/ml
4–13
12,69
10,7
11,4
Neutrofile
%
35–55
26,1
36,7
27,9
28,3
Limfocyty
%
40–60
62,4
49,9
52,4
53,1
Monocyty
%
2–7
6,5
11,7
9
9,3
Eozynofile
%
1–5
4,7
1,6
10,2
8,9
Bazofile
%
0–1
0,3
0,1
0,5
0,4
Masa ciała
kg
–
10,9
11,7
13,4
13,5
>100
2,59
Morfologia
pszenną. Otrzymywał ketotifen, wymagał stałego, miejscowego stosowania preparatów przeciwświądowych i maści z antybiotykiem z uwagi na skłonność do ropnych zmian. W tym czasie SCORAD – 13 (dominowała suchość skóry owłosionej głowy, świąd i niewielka lichenizacja okolicy nadgarstków, grzbietów rąk i okolicy kostek). W sierpniu 2012 chłopca hospitalizowano celem wykonania otwartej prowokacji pokarmami, którą wykonano w trakcie stosowania ketotifenu. Po 10 min od spożycia 10 ml mleka, a w innym dniu 1/2 białka jajka obserwowano reakcję w postaci: wymiotów, senności, rozdrażnienia, znacznego nasilenia świądu, pokrzywki, tachykardii, niewielkiego obrzęku i wysięku z nosa, bez obturacji, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (reakcje opanowano, podając Corhydron i Phenazolinę). Nie obserwowano niepożądanych objawów po podaniu mąki pszennej (kaszy manny). Reakcja po żółtku była niejednoznaczna – dopuszczono próbę podawania żółtka. We wrześniu chłopiec przebył zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym (leczenie wodniaków jąder) bez niepożądanych reakcji. Obecnie oczekuje na badania molekularne w kierunku HIES.
5,0
4,7
5,1
13,7
12,2
13,6
36
40,1
216
353
38,9 344
6,69
4,91 13,5 38,5 333
Omówienie Atopia, termin wprowadzony przez Coca i Cooke'a w 1923, oznacza predyspozycję do reagowania w sposób chorobowy na doskonale tolerowane przez zdrowych substancje naturalne, wdychane lub spożywane. Atopia wynika z genetycznie uwarunkowanej skłonności do nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na małe dawki antygenów, w wyniku której dochodzi do nadmiernego wytwarzania przeciwciał IgE skierowanych przeciwko tym antygenom. Dowodem atopii są dodatnie punktowe testy skórne lub zwiększenie stężenia swoistych IgE w surowicy. Kliniczne objawy choroby atopowej to alergia, mogąca objawiać się nieżytem nosa, zapaleniem spojówek, astmą oskrzelową, wypryskiem lub alergią pokarmową. W ostatnich latach odkryto wiele genów, których mutacje sprzyjają wystąpieniu chorób atopowych. Szczególne znaczenie mają geny regulujące odpowiedź immunologiczną np. CD14, TLR2, IL10, STAT3, NOD2 i geny związane z funkcją limfocytów Th2 np. IL13, STAT6, IL5, ADAM33.
197
pediatria polska 88 (2013) 194–199
Tabela II – Różnicowanie: zespół hiper-IgE, alergia pokarmowa, AZS [8] Table II – Differential diagnosis of hyper- IgE syndrome, food allergy, atopic eczema [8] Zespół Hyper-IgE
Alergia pokarmowa
Atopowe zapalenie skóry
Początek choroby
Pierwsze dni/tygodnie życia
Od urodzenia do 3. r.ż.
Wczesne dzieciństwo
Przewaga płci
Bez znaczenia
Chłopcy
Bez znaczenia
Częstość
< 10 6
0,1% do 7% populacji
10–15% populacji dziecięcej
Objawy ogólne
Ropnie, zapalenia płuc; Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych; Złamania kości; Wiotkość stawów; Przetrwałe zęby mleczne
Układ oddechowy: astma, nieżyt nosa. Przewód pokarmowy: wymioty, biegunka, bóle brzucha, eozynofilowe zapalenie przełyku i jelit
50–80% dzieci rozwija inne choroby atopowe jak ANN, astma
Objawy skórne
Wyprysk zwykle rozpoczyna się na twarzy lub głowie w postaci czerwonych grudek, które ewoluują w ropne, sączące krostki, stopniowo pokrywając się strupkami. Choroba przewlekła, konieczne przewlekłe leczenie
Atopowe zapalenie skóry Pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy
Wysypka o różnym umiejscowieniu w zależności od wieku: niemowlęta – twarz i okolice wyprostne; dzieci starsze – okolice zgięciowe stawów Średnio co 3 dziecko z AZS i alergią pokarmową uzyskuje immunotolerancję w 1.–3. r.ż.
Rokowanie
Gen STAT3 zlokalizowany na 17q21.31 koduje białko transkrypcyjne (signal transducter and activator of transcription 3), które reguluje działanie wielu cytokin, czynników wzrostu (IFN, IL5), bierze udział w apoptozie komórek [3]. Mutacje w tym genie wykryto w przypadkach klasycznego HIES. Zespół Hyper-IgE (zespół Hioba) jest genetycznie uwarunkowanym zespołem chorobowym należącym do grupy pierwotnych niedoborów odporności z towarzyszącymi wadami rozwojowymi. Objawy pojawiają się zwykle od pierwszych dni życia i charakteryzują się nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych oraz przewlekłym stanem zapalnym skóry o typie dermatitis atopica. Najbardziej charakterystycznymi objawami HIES są: wyprysk, nawracające ropnie skóry, wysokie stężenie IgE i eozynofilia. Jednak nie u wszystkich chorych występują wszystkie charakterystyczne objawy zespołu. Wg Heimalla i wsp. ropnie skóry pojawiły się jedynie u 75% chorych z HIES [2]. Biopsja skóry ujawnia eozynofilowy naciek podobny do obserwowanego w eozynofilowym zapaleniu mieszków włosowych [4]. U około 83% chorych współistnieją przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych spowodowane zakażeniem Candida albicans lub innymi szczepami grzybiczymi [5]. Niekiedy obserwuje się powikłania po szczepieniu BCG [6]. Przedstawiany pacjent nie był szczepiony przeciwko gruźlicy. Podejrzenie HIES wysunięto u niego w wieku 2 lat, kiedy podczas kolejnej hospitalizacji z powodu nasilonego wyprysku stwierdzono wysokie stężenie IgE (29 000 IU/ml) i eozynofilię w wysokości 1090 kom/ml. Na podstawie punktowej skali Grimbachera pacjenta oceniono na 27 pkt. Według tej skali, punktacja <15 wyklucza rozpoznanie HIES, wynik 16–39 czyni je prawdopodobnym, 40–59 oznacza duże prawdopodobieństwo, >60 pkt. – rozpoznanie graniczące z pewnością [7]. W omawianym przypadku nie obserwowano nawracających ropni skóry, które uważane są za charakterystyczny objaw HIES, niemniej jednak chłopiec wymaga częstego miejscowego leczenia antybiotykami z uwagi na nawracające, powierzchowne, ropne wykwity krostkowe. W diagnostyce różnicowej brano pod uwagę AZS oraz alergię pokarmową, jednak bardzo wysoka eozynofilia oraz
Ok. 80% dzieci wyrasta z alergii na białko mleka i jaja do 5. r.ż.
wysokie stężenie immunoglobulin klasy IgE u naszego pacjenta przemawiają za zespołem HIES (Tab. II) [8]. Wykluczono obecność choroby pasożytniczej (toksokaroza, glistnica). HIES po raz pierwszy został opisany przez Davisa i wsp. w roku 1966 [9], natomiast w 1974 roku został zaliczony przez zespół Hila do zaburzeń odporności [10]. Częstość jego występowania szacuje się jako jeden na milion, przy czym dotychczas na świecie udokumentowano ok. 300 przypadków zachorowań. Zespół równie często występuje u obu płci, bez predylekcji rasowej. Obserwuje się skłonność do nowotworzenia, szczególnie do rozwoju chłoniaków u pacjentów w każdym wieku [11]. W ostatnich latach odkryto trzy rodzaje defektów genetycznych odpowiadających za wystąpienie HIES. Mutacja STAT3, najczęściej powstająca de novo, związana jest z dziedziczeniem dominującym AD-HIES, po raz pierwszy opisana na świecie w 2007 r. [12], w Polsce w 2009 r. u 22-letniego mężczyzny [13]. Chorzy z AD-HIES – klasycznym zespołem hyper IgE prezentują charakterystyczny fenotyp twarzy pod postacią wystających łuków brwiowych, szerokiej podstawy nosa, szerokiego wymiaru poprzecznego twarzy, wysuniętej do przodu żuchwy oraz większej wargi dolnej w porównaniu z górną [14, 15]. U pacjentów z tym zespołem występuje skłonność do złamań kości, wiotkości stawów i skoliozy. Nasz pacjent nie ma charakterystycznego fenotypu twarzy i innych anomalii układu kostno-stawowego. W obrazie klinicznym HIES często występują zapalenia płuc o etiologii Staphylococcus aureus, rzadziej Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae prowadzące do destrukcyjnych zmian w układzie oddechowym pod postacią pęcherzy rozedmowych [16]. Omawiany pacjent przebył jedno zapalenie płuc bez powikłań, miewa katary, zapalenia gardła, okresowo gorączkuje, kilkakrotnie otrzymał antybiotykoterapię. Brak poważnych infekcji w wywiadzie prawdopodobnie spowodowany jest faktem, iż dziecko nie uczęszcza do żłobka ani przedszkola. Freeman i wsp. wykazali znaczącą predyspozycję chorych z mutacją STAT3 do anomalii naczyń wieńcowych, w tym do tętniaków. Stwierdzili je u 37% chorych z mutacją STAT3 i u 3% badanych bez obecności mutacji w tym genie [17]. Mutacja STAT3 prowadzi do upośledzenia
198
pediatria polska 88 (2013) 194–199
funkcji limfocytów Th17 w konsekwencji do niedoboru IL17, upośledzenia ekspresji IL10 oraz upośledzonej funkcji IL6 i IL23 [18]. Niedobór i upośledzona czynność limfocytów Th1 prowadzą do niedoboru IL12 i INF-g, co z kolei sprzyja nadmiernemu wydzielaniu IL4, IL10 i IL13, które promują syntezę IgE. Niedobór IL6 skutkuje brakiem klasycznej odpowiedzi zapalnej. Zaburzona produkcja B-defensyny zwiększa skłonność do zakażeń bakteryjnych. U naszego pacjenta nie stwierdzono zaburzeń w profilu cytokin Th1/Th2. W rzadziej występujących przypadkach dziedziczonych autosomalnie recesywnie AR-HIES najczęściej stwierdza się mutacje w genie DOCK8 dla dedykatora cytokinezy 8, sporadycznie w TYK2 dla kinazy tyrozynowej 2 [19]. W AR-HIES nie występują anomalie układu kostno-stawowego i łącznotkankowego ani charakterystyczny fenotyp twarzy czy pęcherze rozedmowe. Częstsze są natomiast uogólnione zakażenia wirusowe skóry i zaburzenia neurologiczne, najczęściej porażenie nerwów twarzowych i niedowłady połowicze [20]. W upośledzonej ekspresji DOCK8 dominuje podatność na infekcje wirusowe, ciężkie alergie i wysokie ryzyko chorób nowotworowych. DOCK8 – dedykator cytokinezy 8 jest dużym białkiem (ok.190 kDa) z podrodziny białek GEF (guanine nucleotid exchange factor) zaangażowanych w wymianę GDP na GTP, co aktywuje małe białka G m.in. Rac1 i Cdc42. Białka te z powodu aktywności GTPazy pobudzają wiele funkcji komórek, takich jak adhezja, chemotaksja, egzocytoza, także organizacja cytoszkieletu i regulacja transkrypcji. Udział niedoboru białka DOCK8 w patogenezie zespołu hyper IgE po raz pierwszy opisano w 2004, natomiast w roku 2009 ustalono związek mutacji w genie DOCK8 z zespołem AR-HIES [21, 22]. Gen DOCK8 zlokalizowano na ramieniu długim chromosomu 9 w pozycji 24.3 (9p24.3), gen zawiera 48 eksonów. Większość pacjentów z AR-HIES z mutacją w genie DOCK8 choruje na astmę oskrzelową, wykazuje silne reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne po pokarmach, a także leukopenię, upośledzenie funkcji limfocytów CD8, co tłumaczy szczególną skłonność do zakażeń wirusowych skóry: HSV, HPV, MCV, VZV. Chorzy zwykle mają niskie stężenie IgM, prawidłowe IgG i IgA. Nie udowodniono nieprawidłowej funkcji limfocytów Th17. U naszego pacjenta obserwowano silne reakcje anafilaktyczne na pokarmy, w wywiadzie przebyte uogólnione zakażenie skóry o etiologii HSV, nie stwierdzono natomiast zaburzeń w stężeniu immunoglobulin A, G i M. Dotychczas mutacje w genie DOCK8 opisano u 32 chorych z 23 rodzin, większość z Turcji, także z Irlandii, Włoch, Meksyku, Libanu i Iraku. U 63% chorych stwierdzono duże delecje, u pozostałych mutacje punktowe. Siedmiu spośród opisanych pacjentów zmarło w wieku 7.–21. rż., troje z powodu nowotworów, czworo z powodu posocznic lub infekcji CUN [23]. U dwójki opisano skuteczność przeszczepu szpiku w leczeniu choroby [24]. Chu i wsp. opisali 21 dzieci z 14 rodzin, z potwierdzonymi mutacjami homo- lub heterozygotycznymi w DOCK8. Dzieci wykazywały objawy zapalenia skóry, astmę, alergię wywołaną alergenami pokarmowymi i powietrznopochodnymi, nawracające zapalenia płuc w wieku dojrzałym i zatok, ciężkie wirusowe zakażenia skóry. U pięciorga spośród opisanych pacjentów, w wieku dojrzałym, rozwinęły się chłoniaki komórkowe typu T i B [25].
Istotne jest różnicowanie między przypadkami atopowego zapalenia skóry a zespołem Hyper-IgE, gdzie konieczne jest stosowanie profilaktyki przeciwgronkowcowej i przeciwgrzybiczej. Inne sposoby leczenia, jak wlewy immunoglobulin, omalizumab, antagoniści receptora H2, nedokromil sodu, levamisol, cyclosporyna A, interferon, przeszczep szpiku, są skuteczne jedynie w pojedynczych przypadkach [26]. Postawienie pewnego rozpoznania i wdrożenie odpowiedniego leczenia u pacjentów z podejrzeniem AD-HIES wymaga wykonania badań genetycznych, które są w Polsce trudno dostępne. Przedstawiony w pracy pacjent bezsprzecznie wykazuje objawy choroby alergicznej, ale oczekuje na diagnostykę molekularną w kierunku mutacji w genie DOCK8.
Podsumowanie W chwili obecnej objawy wczesnej reakcji alergicznej pod postacią pokrzywki, wymiotów, świądu, brak głębokich ropni i nawracających zakażeń bakteryjnych skóry oraz wywiad rodzinny w kierunku atopii sugerują większe prawdopodobieństwo obecności u dziecka choroby atopowej (alergia pokarmowa, atopowe zapalenie skóry, przesłanki rozwinięcia astmy atopowej i alergicznego nieżytu nosa). Niemniej jednak, bardzo wysokie stężenie IgE, znaczna eozynofilia i ciężki przebieg wyprysku, ze skłonnością do ropnych grudek, bardzo dobra odpowiedź na leczenie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze sprawiają, że rozpoznanie zespołu Hiper IgE stale brane jest pod uwagę. Przechorowanie uogólnionego opryszczkowego zakażenia skóry, atopia i silne reakcje na alergeny pokarmowe sugerują większe prawdopodobieństwo obecności zespołu AR-HIES z mutacją w genie DOCK8. Młody wiek dziecka sprawia, że fenotyp choroby nie jest w pełni wyrażony. Planowana jest diagnostyka molekularna pacjenta w kierunku mutacji w genie DOCK8.
Wkład autorów/Authors' contribution Według kolejności.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pediatria polska 88 (2013) 194–199
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[1] Ito T, Ohata T. Acute myocarditis with transient eosinophilia and serum Hyper-IgE-emia in patient with atopic dermatitis. Heart Vessels 2001;16:28–31. [2] Heimall J, Freeman A, Holland SM. Pathogenesis of hyper IgE syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2010;38:32–38. [3] Fal AM, Pawłowicz R, Genetyka, Fal AM, reds. Alergia, choroby alergiczne, astma. Wydanie I, Kraków: Medycyna Praktyczna; 2010. s. 25–34. [4] Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, Esterly NB, Lai CH, Mallory SB, et al. Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr 2002;141:572–575. [5] Grimbacher B, Holland SM, Puck JM. Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev 2005;203:244–250. [6] Pasic S. Local bacillus Calmette-Guerin infection in hyperimmunoglobulin-E syndrome. Acta Pediatr 2002;91:1271–1272. [7] Gimgacher B, Schaffer A, Holland S, Davis J, Gallin JI, Malech HL, et al. Genetic linkage of hyper IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet 1999;65:735–744. [8] Estrada-Reyes E, Hernnández-Román MP, Gamboa-Marrufo JD, Valencia-Herrera A, Nava-Ocampo AA. Hypereosinophilia, hyper-IgE syndrome, and atopic dermatitis in a toddler with food hypersensitivity. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18:131–135. [9] Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's syndrome: Recurrent, ‘‘cold’’ staphylococcal abscesses. Lancet 1966;1:1013–1015. [10] Hill HR, Quie PG. Reised serum – IgE levels and defective neutrophil chemotaxis in three children with eczema and recurrent bacterial infections. Lancet 1974;1:183–197. [11] Kashew M, Kashew S, Handjani F, Karimi M. Hodgkin lymphoma developing in a 4.5-year-old girl with hyper-IgE syndrome. Pediatr Hematol Oncol 2006;1:59–63. [12] Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, et al. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hype-IgE syndrome. Nature 2007;448:1058–1062. [13] Heropolitańska-Pliszka E, Barbara Pietrucha B, Mikołuć B, Bernatowska E. Zespół hiper-IgE z mutacją w genie STAT3 – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. Medycyna Wieku Rozwojowego 2009;1:19–24.
199
[14] McAuliffe NJ, Hunter ML, Kau CH, Hunter B, Knox J. The dental management of a patient with hyperimmunoglobulinemia E syndrome: a case report. Int J Paediatr Dent 2005;15:127–130. [15] Esposito L, Poletti L, Maspero C, Porro A, Pietrogrande MC, Pavesi P, et al. Hyper-IgE syndrome: dental implications. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012;114: 147–153. [16] DeWitt CA, Bishop AB, Buescher LS, Stone SP. Hyperimmunoglobulin E syndrome: two cases and a review of the literature. J Am Acad Dermatol 2006;54:855–865. [17] Freeman AF, Avila EM, Shaw PA, Davis J, Hsu AP, Welch P, et al. Coronary artery abnormalities in Hyper-IgE syndrome. J Clin Immunol 2011;31:338–345. [18] Minegishi Y, Saito M. Molecular mechanisms of the immunological abnormalities in hyper-IgE syndrome. Ann N Y Acad Sci 2011;1246:34–40. [19] Zhang Q, Su HC. Hyperimmunoglobulin E syndromes in pediatrics. Curr Opin Pediatr 2011;23:653–658. [20] Renner ED, Puck JM, Holland SM, Schmitt M, Weiss M, Frosch M, et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr 2004;144:93–99. [21] Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, Freeman AF, Jing H, Favreau AJ, et al. Combined Immunodeficiency Associated with DOCK8 Mutations. N Engl J Med 2009;361:2046–2055. [22] Engelhardt KR, McGhee S, Winkler S, Sassi A, Woellner C, Lopez-Herrera G, et al. Large deletions and point mutations involving the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) in the autosomal-recessive form of hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1289–1302. [23] Helen C Su. DOCK8 (Dedicator of cytokinesis 8) deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:515–520. [24] Gatz SA, Benninghoff U, Schutz C, Schulz A, Hönig M, Pannicke U, et al. Curative treatment of autosomalrecessive hyper-IgE syndrome by hematopoietic cell transplantation 2011;46(4):552–556. [25] Chu EY, Freeman AF, Jing H, Cowen EW, Davis J, Su HC, et al. Cutaneous manifestations of DOCK8 deficiency syndrome. Arch Dermatol 2012;148(1):79–84. [26] Szczawinska-Poplonyk A, Kycler Z, Pietrucha B, Heropolitanska-Pliszka E, Breborowicz A, Gerreth K. The hyperimmunoglobulin E syndrome–clinical manifestation diversity in primary immune deficiency. Orphanet J Rare Dis 2011;15(6):76.