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Anophtalmies congénitales : à propos d’un cas de trisomie 13
J Fr. Ophtalmol., 2006; 29, e10 © Masson, Paris, 2006.
CAS CLINIQUE ÉLECTRONIQUE
Anophtalmies congénitales : à propos d’un cas de trisomie 13 F.X. Kouassi (1, 2), K.V. Koffi (3), K. Safede (1), C. Cochard (2), B. Cochener (2) (1) Service d’Ophtalmologie, CHU de Cocody, Abidjan, Côte-d’Ivoire. (2) Service d’Ophtalmologie, CHU Morvan, Brest, France. (3) Service d’Ophtalmologie, CHU de Bouaké, Côte- d’Ivoire. Correspondance : F.X. Kouassi, 22 BP, 1368 Abidjan 22, Côte d’Ivoire. E-mail : [email protected]. Reçu le 26 avril 2005. Accepté le 22 février 2006. Congenital anophthalmias: a case of trisomy 13 F.X. Kouassi, K.V. Koffi, K. Safede, C. Cochard, B. Cochener J. Fr. Ophtalmol., 2006; 29, e10 Congenital anophthalmia is the result of a lack of development or regression of the primary optic vesicle in utero. It can be isolated or associated with other malformations and can be unilateral or, rarely, bilateral. Different etiologies are usually found such as chromosomal aberrations, gene mutations, toxic agents, and infections. We report a case of bilateral congenital anophthalmia in a setting of a polymalformative syndrome with microcephalia and bilateral lip cleft. Karyotype studies confirmed trisomy 13 known as Patau’s syndrome. Trisomy 13 is a rare lethal chromosomal aberration frequently responsible for uni- or bilateral microphthalmia and occasionally for anophthalmia.
Key-words: Anophthalmia, lip cleft, karyotype, trisomy 13, gene mutations.
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Anophtalmies congénitales : à propos d’un cas de trisomie 13 L’anophtalmie congénitale est due à l’absence de développement ou à la régression de la vésicule optique primaire pendant la vie embryonnaire. Elle peut être isolée ou associée à d’autres malformations, unilatérale ou très rarement bilatérale. Les étiologies sont variées, représentées par les aberrations chromosomiques, les mutations géniques, les causes toxiques et les infections. Nous rapportons un cas d’anophtalmie congénitale bilatérale dans le cadre d’un syndrome polymalformatif avec notamment une microcéphalie et un bec-de-lièvre bilatéral réalisant une « gueulede-loup ». L’étude du caryotype a révélé une trisomie 13 libre ou syndrome de Patau. La trisomie 13 est une aberration chromosomique rare et létale responsable le plus souvent, d’une microphtalmie uni- ou bilatérale, mais pouvant occasionner exceptionnellement une anophtalmie congénitale bilatérale.
Mots-clés : Anophtalmie, bec de lièvre, caryotype, trisomie 13, mutations géniques.
Le texte intégral de cet article est publié exclusivement sur le site www.masson.fr/revues/jfo Consultation gratuite dans la rubrique e-jfo. Pour citer cet article utiliser la référence suivante : J. Fr. Ophtalmol., 2006, 29: e10
Vol. 29, e10, 2006
Anophtalmies congénitales : à propos d’un cas de trisomie 13
INTRODUCTION
(2 600 g), une microcéphalie, une absence de réflexe archaïque, un bec-de-lièvre bilatéral avec fente palatine réalisant « une gueule-de-loup » (fig. 1). L’examen ophtalmologique mit en évidence une anophtalmie bilatérale. Il était noté par ailleurs une implantation basse des oreilles, un souffle cardiaque systolo-diastolique et une flexion permanente des doigts sans polydactylie aussi bien au niveau des membres supérieurs que des membres inférieurs. Sur le plan des explorations complémentaires, l’échographie abdominale montrait des kystes rénaux bilatéraux sans autre anomalie décelable. Le scanner cérébral révélait une hypoplasie des lobes olfactifs et l’échocardiographie, une communication inter ventriculaire. L’échographie oculaire en mode B mit en évidence, au sein des cavités orbitaires, des ébauches oculaires asymétriques avec une ébauche du globe oculaire droit plus volumineuse que celle de gauche. Les nerfs optiques étaient identifiables (fig. 2 et 3). L’étude du caryotype révéla une trisomie 13 libre. Les explorations génitales ne furent pas réalisées. La survie
L’anophtalmie congénitale est due à l’absence de formation ou à la régression de la vésicule optique primaire [1]. Elle est le plus souvent unilatérale. Elle peut être isolée, mais est fréquemment associée à d’autres malformations oculo-orbitaires, cranio-encéphaliques voire générales. D’où l’importance, devant tout cas d’anophtalmie congénitale, de réaliser un bilan exhaustif clinique, biologique et d’imagerie en vue du dépistage des lésions associées, mais surtout afin d’établir le diagnostic, de planifier une prise en charge adéquate et de dégager des paramètres pronostiques.
OBSERVATION Nous rapportons le cas d’un nouveau-né à terme, de sexe féminin, présentant un faible poids de naissance
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Figure 1 : Dysmorphie cranio-faciale au cours de la trisomie 13 associée à une microcéphalie, des anophtalmies et un bec de lièvre bilatéral. Figures 2 et 3 : Échographie oculaire B montrant les ébauches des globes oculaires droit et gauche.
F.X. Kouassi et coll.
du nouveau-né fut de 27 jours. Le décès survint suite à une défaillance cardiorespiratoire avec hypotonie majeure. L’autopsie n’a pas été effectuée.
DISCUSSION
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L’anophtalmie congénitale est définie comme l’absence de toute ébauche du globe oculaire, par anomalie du développement embryologique [1]. L’imagerie moderne a permis de différencier l’anophtalmie congénitale clinique de l’anophtalmie congénitale vraie. Celle-ci est due à une absence de formation de la vésicule optique primaire pendant la vie embryonnaire et se traduit radiologiquement par une absence d’ébauche oculaire et de canal optique. Elle est souvent associée à d’autres anomalies telles que l’anencéphalie ou l’agénésie du tractus optique. L’anophtalmie congénitale clinique se traduit par une microphtalmie extrême et relève d’une absence de développement ou d’une régression de la vésicule optique primaire, pendant la vie embryonnaire. Cliniquement, on ne distingue aucune structure oculaire mais l’échographie, le scanner et la résonance magnétique nucléaire montrent la présence d’ébauche du globe oculaire et du nerf optique [1, 2]. Il s’agit d’une malformation rare dont l’incidence est variable selon les auteurs : elle serait d’environ 21,34 pour 100 000 naissances selon une enquête espagnole [3] et de 10 pour 100 000 naissances selon une étude britannique menée par Busby et al. [4]. La fréquence des anophtalmies n’est influencée ni par la race, ni par le sexe. Les formes bilatérales sont rarissimes, voire exceptionnelles [1]. Les étiologies sont dominées par des aberrations chromosomiques [5]. Cette observation porte sur un cas d’anophtalmie clinique congénitale bilatérale due à une trisomie 13 libre. La trisomie 13 est une aberration chromosomique décrite pour la première fois par Patau en 1960 [1]. Son incidence, estimée à un cas pour 100 000 naissances, est fortement influencée par l’âge maternel. Elle se manifeste par un syndrome polymalformatif caractérisé par des atteintes cérébro-méningées, cardiovasculaires, uro-génitales, digestives, des membres et du tronc. La dysmorphie cranio-faciale, constante au cours de ce syndrome, comporte : un bec-de-lièvre bilatéral avec fente palatine réalisant une « gueule-de-loup », retrouvée dans 71 % des cas ; un hypertélorisme, voire une cyclopie ; une microcéphalie avec aplasie du vertex ; des oreilles mal ourlées ; des malformations oculaires à type de colobome, de cataracte, de dysplasie rétinienne et surtout de microphtalmie bilatérale. Celle-ci est de degré variable mais les cas extrêmes à type d’anophtalmie sont rarissimes et les cas bilatéraux sont exceptionnels. La survie du nouveau-né n’a été que de 27 jours, corroborant le caractère létal de cette affection avec un
J. Fr. Ophtalmol.
taux de survie moyen inférieur à trois mois. Dans de nombreux cas, la mort survient au cours des heures qui suivent la naissance, 50 % des décès surviennent pendant la première semaine et 90 % pendant les cinq premiers mois de vie. Moins de 10 % des patients présentant le syndrome de Patau survivent plus d’un an. Cependant, des cas exceptionnels de survie jusqu’à l’âge de trois ans ont été rapportés [6]. Sur le plan caryotypique, la trisomie 13 libre est retrouvée dans 80 % des cas contre 20 % pour la forme en mosaïque. La forme libre est due à une absence de disjonction chromosomique au cours de la première méiose maternelle alors que la forme en mosaïque est le résultat d’une translocation d’origine maternelle ou paternelle. D’autres anomalies chromosomiques plus fréquentes que la trisomie 13 peuvent être responsables d’anophtalmies congénitales. La trisomie 18 décrite par Edwards en 1960 a une incidence de 1 pour 8 000 naissances. Elle est responsable d’une dysmorphie faciale comportant une microphtalmie ou très rarement une anophtalmie unilatérale [1]. Les délétions du chromosome 7 réalisent un syndrome polymalformatif grave comprenant l’anophtalmie congénitale unilatérale, la fente labiale bilatérale avec fente palatine, l’absence de septum nasal, l’atrésie choanale, l’atrésie du conduit auditif externe et la micrognanthie. Les délétions du chromosome 14 (q22.3-q23) conduisent à un tableau clinique comportant l’anophtalmie unilatérale ou bilatérale, la polydactylie des mains et des malformations hypophysaires. Par ailleurs, les délétions du chromosome 3 peuvent induire une anophtalmie bilatérale associée à des signes extra oculaires [5]. Le syndrome de WolfHirschhorn qui est dû à une délétion du bras court du chromosome 4 se caractérise par une dysgénésie craniofaciale pouvant comporter une anophtalmie congénitale, un retard mental, un retard de croissance, une épilepsie. Sa prévalence est estimée à 1 cas pour 50 000 naissances. Bergemann et al. [7] ont rapporté qu’au cours du syndrome de Wolf-Hirschhorn, la délétion partielle du bras court du chromosome 4 s’accompagnait d’une mutation du gène WHSC1, mais que la variabilité des tableaux cliniques observés était plutôt en faveur d’une association de plusieurs mutations géniques. Les autres étiologies génétiques des anophtalmies congénitales sont représentées par les mutations géniques. Celles-ci peuvent survenir au cours des délétions chromosomiques ou indépendamment de toute aberration du caryotype. Plusieurs gènes intervenant dans l’embryogenèse oculaire peuvent être concernés par ces mutations. Ainsi, les mutations du gène TWIST au cours des délétions du chromosome 7 peuvent conduire à une dysgénésie faciale avec anophtalmie unilatérale, bec-de-lièvre bilatéral et fente palatine unilatérale [9]. Le syndrome de Fryns est affection congénitale rare (0,7 pour 10 000 naissances) se transmettant sur le mode autosomal récessif et caractérisé par une hernie diaphragmatique, une hypoplasie pulmonaire, une hypoplasie
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des phalanges et des ongles ainsi que des malformations cérébrales à type d’agénésie des corps calleux, d’hypoplasie des lobes olfactifs et d’hypertrophie des ventricules. Les anomalies du faciès pouvant être observées dans ce syndrome sont la fente labiale latérale, la fente palatine, la microphtalmie uni- ou bilatérale et de façon exceptionnelle l’anophtalmie dont deux cas sont rapportés dans la littérature. Cette affection comporte un fort taux de létalité avec seulement 14 % de survie au-delà de la période néonatale [9]. Chez un patient présentant une anophtalmie bilatérale, Fantes et al. [10] ont diagnostiqué une microdélétion associée à une translocation t (3 ; 11) (q26.3-p11.2) et une mutation du gène SOX2. La recherche systématique de cette mutation génique sur une population de 35 patients anophtalmes s’est avérée positive chez quatre patients, présentant tous une anophtalmie bilatérale, soit 11,43 % de l’échantillon étudié. Plus récemment, Ragge et al. [11] poursuivant l’étude sus-mentionnée, ont trouvé neuf patients mutants pour le gène SOX2 : six présentaient des anophtalmies bilatérales, deux des anophtalmies unilatérales associées à une microphtalmie ou à une sclérocornée controlatérales et un cas une anophtalmie unilatérale avec microphtalmie, cataracte capsulaire postérieure et dysplasie papillaire controlatérales. Il ressort selon ces deux études que le gène SOX2 est muté dans 11,4 % anophtalmies congénitales et que les mutations de ce gène induisent des anophtalmies bilatérales dans 66,7 % des cas et des anophtalmies unilatérales dans 33,3 %. Le gène OTX2 situé sur le chromosome 14 (q21-q22) intervient également dans l’embryogenèse oculaire, et ses mutations hétérozygotes, de novo ou héritées des parents, conduisent à des tableaux cliniques variés pouvant comporter l’anophtalmie bilatérale, l’amaurose congénitale de Leber, la rétinopathie pigmentaire, des dysplasies papillaires ainsi que des malformations chiasmatiques et cérébrales [12]. L’identification de la mutation d’un allèle du gène SIX6, situé sur le chromosome 14 (q22.3-q23), chez un patient présentant une anophtalmie congénitale bilatérale a suggéré son rôle dans la survenue des anophtalmies. Toutefois, des études récentes indiquent, d’une part, qu’il existe un polymorphisme dans la structure du gène SIX6, d’autre part, qu’une mutation hétérozygote isolée de ce gène n’est pas inductrice d’anophtalmie ou de microphtalmie congénitale. Les anophtalmies congénitales liées à des mutations hétérozygotes du gène SIX6 seraient plutôt le fait de plusieurs mutations géniques associées [13]. Le gène RAX, probablement situé sur le chromosome 18q21.32, est impliqué dans la formation et le développement de la vésicule optique primaire ainsi que dans la différenciation des cellules rétiniennes au cours de l’embryogenèse oculaire. Sur une série de 75 patients présentant une anophtalmie et ou une microphtalmie, Veronina et al. [14] ont constaté chez un patient (1,3 %) une double mutation du gène RAX, responsable d’une anophtalmie unilatérale associée à une scléro-
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cornée controlatérale. Le sujet avait hérité de la mutation de chaque allèle de ses lignées paternelle et maternelle et ses parents et grands parents, porteurs d’une mutation d’un allèle, étaient phénotypiquement normaux. Les mutations du gène RAX se transmettent donc selon un mode autosomal récessif, et la mutation d’un seul allèle semble compatible avec une embryogenèse oculaire normale alors que la mutation des deux allèles induit une anophtalmie unilatérale et une sclérocornée. Les mutations des deux allèles du gène PAX6, situé sur le chromosome 11p13, peuvent aussi conduire à un syndrome polymalformatif comprenant une anophtalmie bilatérale dans 1,6 % des cas et des malformations du système nerveux central [15]. À la lumière des séries rapportées, on constate que les mutations géniques identifiées ne sont retrouvées que dans une faible proportion des patients anophtalmes inclus dans chaque étude. En plus, d’autres gènes, et notamment les gènes CHX10, SHH, BMP4, et BMP7, seraient potentiellement impliqués dans la survenue des anophtalmies congénitales, ce qui suggère le rôle éventuel de plusieurs autres mutations géniques isolées ou associées dans la pathogénie de nombreuses anophtalmies congénitales [14]. Enfin, il convient de souligner les anophtalmies d’origine toxique dues à l’exposition de la mère au thalidomide, au nitrofen ou au benomyl pendant la grossesse, les anophtalmies des embryopathies infectieuses notamment rubéoliques et les anophtalmies d’étiologie indéterminée [3, 4].
CONCLUSION Les anophtalmies congénitales bilatérales sont rarissimes. Leur diagnostic implique la recherche de malformations associées qui conditionnent leur pronostic régulièrement sévère et un bilan étiologique comprenant l’étude du caryotype. Les étiologies sont variées, notamment la trisomie 13 qui réalise un syndrome polymalformatif délétère. Cette observation s’ajoute à la série très limitée de cas d’anophtalmies bilatérales observées au cours du syndrome de Patau.
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Anophtalmies congénitales : à propos d’un cas de trisomie 13 F.X. Kouassi (1, 2), K.V. Koffi (3), K. Safede (1), C. Cochard (2), B. Cochener (2) (1) Service d’Ophtalmologie, CHU de Cocody, Abidjan, Côte-d’Ivoire. (2) Service d’Ophtalmologie, CHU Morvan, Brest, France. (3) Service d’Ophtalmologie, CHU de Bouaké, Côte- d’Ivoire. Correspondance : F.X. Kouassi, 22 BP, 1368 Abidjan 22, Côte d’Ivoire. E-mail : [email protected]. Reçu le 26 avril 2005. Accepté le 22 février 2006. Congenital anophthalmias: a case of trisomy 13 F.X. Kouassi, K.V. Koffi, K. Safede, C. Cochard, B. Cochener J. Fr. Ophtalmol., 2006; 29, e10 Congenital anophthalmia is the result of a lack of development or regression of the primary optic vesicle in utero. It can be isolated or associated with other malformations and can be unilateral or, rarely, bilateral. Different etiologies are usually found such as chromosomal aberrations, gene mutations, toxic agents, and infections. We report a case of bilateral congenital anophthalmia in a setting of a polymalformative syndrome with microcephalia and bilateral lip cleft. Karyotype studies confirmed trisomy 13 known as Patau’s syndrome. Trisomy 13 is a rare lethal chromosomal aberration frequently responsible for uni- or bilateral microphthalmia and occasionally for anophthalmia.
Key-words: Anophthalmia, lip cleft, karyotype, trisomy 13, gene mutations.
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Mots-clés : Anophtalmie, bec de lièvre, caryotype, trisomie 13, mutations géniques.
Le texte intégral de cet article est publié exclusivement sur le site www.masson.fr/revues/jfo Consultation gratuite dans la rubrique e-jfo. Pour citer cet article utiliser la référence suivante : J. Fr. Ophtalmol., 2006, 29: e10
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Anophtalmies congénitales : à propos d’un cas de trisomie 13
INTRODUCTION
(2 600 g), une microcéphalie, une absence de réflexe archaïque, un bec-de-lièvre bilatéral avec fente palatine réalisant « une gueule-de-loup » (fig. 1). L’examen ophtalmologique mit en évidence une anophtalmie bilatérale. Il était noté par ailleurs une implantation basse des oreilles, un souffle cardiaque systolo-diastolique et une flexion permanente des doigts sans polydactylie aussi bien au niveau des membres supérieurs que des membres inférieurs. Sur le plan des explorations complémentaires, l’échographie abdominale montrait des kystes rénaux bilatéraux sans autre anomalie décelable. Le scanner cérébral révélait une hypoplasie des lobes olfactifs et l’échocardiographie, une communication inter ventriculaire. L’échographie oculaire en mode B mit en évidence, au sein des cavités orbitaires, des ébauches oculaires asymétriques avec une ébauche du globe oculaire droit plus volumineuse que celle de gauche. Les nerfs optiques étaient identifiables (fig. 2 et 3). L’étude du caryotype révéla une trisomie 13 libre. Les explorations génitales ne furent pas réalisées. La survie
L’anophtalmie congénitale est due à l’absence de formation ou à la régression de la vésicule optique primaire [1]. Elle est le plus souvent unilatérale. Elle peut être isolée, mais est fréquemment associée à d’autres malformations oculo-orbitaires, cranio-encéphaliques voire générales. D’où l’importance, devant tout cas d’anophtalmie congénitale, de réaliser un bilan exhaustif clinique, biologique et d’imagerie en vue du dépistage des lésions associées, mais surtout afin d’établir le diagnostic, de planifier une prise en charge adéquate et de dégager des paramètres pronostiques.
OBSERVATION Nous rapportons le cas d’un nouveau-né à terme, de sexe féminin, présentant un faible poids de naissance
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Figure 1 : Dysmorphie cranio-faciale au cours de la trisomie 13 associée à une microcéphalie, des anophtalmies et un bec de lièvre bilatéral. Figures 2 et 3 : Échographie oculaire B montrant les ébauches des globes oculaires droit et gauche.
F.X. Kouassi et coll.
du nouveau-né fut de 27 jours. Le décès survint suite à une défaillance cardiorespiratoire avec hypotonie majeure. L’autopsie n’a pas été effectuée.
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L’anophtalmie congénitale est définie comme l’absence de toute ébauche du globe oculaire, par anomalie du développement embryologique [1]. L’imagerie moderne a permis de différencier l’anophtalmie congénitale clinique de l’anophtalmie congénitale vraie. Celle-ci est due à une absence de formation de la vésicule optique primaire pendant la vie embryonnaire et se traduit radiologiquement par une absence d’ébauche oculaire et de canal optique. Elle est souvent associée à d’autres anomalies telles que l’anencéphalie ou l’agénésie du tractus optique. L’anophtalmie congénitale clinique se traduit par une microphtalmie extrême et relève d’une absence de développement ou d’une régression de la vésicule optique primaire, pendant la vie embryonnaire. Cliniquement, on ne distingue aucune structure oculaire mais l’échographie, le scanner et la résonance magnétique nucléaire montrent la présence d’ébauche du globe oculaire et du nerf optique [1, 2]. Il s’agit d’une malformation rare dont l’incidence est variable selon les auteurs : elle serait d’environ 21,34 pour 100 000 naissances selon une enquête espagnole [3] et de 10 pour 100 000 naissances selon une étude britannique menée par Busby et al. [4]. La fréquence des anophtalmies n’est influencée ni par la race, ni par le sexe. Les formes bilatérales sont rarissimes, voire exceptionnelles [1]. Les étiologies sont dominées par des aberrations chromosomiques [5]. Cette observation porte sur un cas d’anophtalmie clinique congénitale bilatérale due à une trisomie 13 libre. La trisomie 13 est une aberration chromosomique décrite pour la première fois par Patau en 1960 [1]. Son incidence, estimée à un cas pour 100 000 naissances, est fortement influencée par l’âge maternel. Elle se manifeste par un syndrome polymalformatif caractérisé par des atteintes cérébro-méningées, cardiovasculaires, uro-génitales, digestives, des membres et du tronc. La dysmorphie cranio-faciale, constante au cours de ce syndrome, comporte : un bec-de-lièvre bilatéral avec fente palatine réalisant une « gueule-de-loup », retrouvée dans 71 % des cas ; un hypertélorisme, voire une cyclopie ; une microcéphalie avec aplasie du vertex ; des oreilles mal ourlées ; des malformations oculaires à type de colobome, de cataracte, de dysplasie rétinienne et surtout de microphtalmie bilatérale. Celle-ci est de degré variable mais les cas extrêmes à type d’anophtalmie sont rarissimes et les cas bilatéraux sont exceptionnels. La survie du nouveau-né n’a été que de 27 jours, corroborant le caractère létal de cette affection avec un
J. Fr. Ophtalmol.
taux de survie moyen inférieur à trois mois. Dans de nombreux cas, la mort survient au cours des heures qui suivent la naissance, 50 % des décès surviennent pendant la première semaine et 90 % pendant les cinq premiers mois de vie. Moins de 10 % des patients présentant le syndrome de Patau survivent plus d’un an. Cependant, des cas exceptionnels de survie jusqu’à l’âge de trois ans ont été rapportés [6]. Sur le plan caryotypique, la trisomie 13 libre est retrouvée dans 80 % des cas contre 20 % pour la forme en mosaïque. La forme libre est due à une absence de disjonction chromosomique au cours de la première méiose maternelle alors que la forme en mosaïque est le résultat d’une translocation d’origine maternelle ou paternelle. D’autres anomalies chromosomiques plus fréquentes que la trisomie 13 peuvent être responsables d’anophtalmies congénitales. La trisomie 18 décrite par Edwards en 1960 a une incidence de 1 pour 8 000 naissances. Elle est responsable d’une dysmorphie faciale comportant une microphtalmie ou très rarement une anophtalmie unilatérale [1]. Les délétions du chromosome 7 réalisent un syndrome polymalformatif grave comprenant l’anophtalmie congénitale unilatérale, la fente labiale bilatérale avec fente palatine, l’absence de septum nasal, l’atrésie choanale, l’atrésie du conduit auditif externe et la micrognanthie. Les délétions du chromosome 14 (q22.3-q23) conduisent à un tableau clinique comportant l’anophtalmie unilatérale ou bilatérale, la polydactylie des mains et des malformations hypophysaires. Par ailleurs, les délétions du chromosome 3 peuvent induire une anophtalmie bilatérale associée à des signes extra oculaires [5]. Le syndrome de WolfHirschhorn qui est dû à une délétion du bras court du chromosome 4 se caractérise par une dysgénésie craniofaciale pouvant comporter une anophtalmie congénitale, un retard mental, un retard de croissance, une épilepsie. Sa prévalence est estimée à 1 cas pour 50 000 naissances. Bergemann et al. [7] ont rapporté qu’au cours du syndrome de Wolf-Hirschhorn, la délétion partielle du bras court du chromosome 4 s’accompagnait d’une mutation du gène WHSC1, mais que la variabilité des tableaux cliniques observés était plutôt en faveur d’une association de plusieurs mutations géniques. Les autres étiologies génétiques des anophtalmies congénitales sont représentées par les mutations géniques. Celles-ci peuvent survenir au cours des délétions chromosomiques ou indépendamment de toute aberration du caryotype. Plusieurs gènes intervenant dans l’embryogenèse oculaire peuvent être concernés par ces mutations. Ainsi, les mutations du gène TWIST au cours des délétions du chromosome 7 peuvent conduire à une dysgénésie faciale avec anophtalmie unilatérale, bec-de-lièvre bilatéral et fente palatine unilatérale [9]. Le syndrome de Fryns est affection congénitale rare (0,7 pour 10 000 naissances) se transmettant sur le mode autosomal récessif et caractérisé par une hernie diaphragmatique, une hypoplasie pulmonaire, une hypoplasie
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des phalanges et des ongles ainsi que des malformations cérébrales à type d’agénésie des corps calleux, d’hypoplasie des lobes olfactifs et d’hypertrophie des ventricules. Les anomalies du faciès pouvant être observées dans ce syndrome sont la fente labiale latérale, la fente palatine, la microphtalmie uni- ou bilatérale et de façon exceptionnelle l’anophtalmie dont deux cas sont rapportés dans la littérature. Cette affection comporte un fort taux de létalité avec seulement 14 % de survie au-delà de la période néonatale [9]. Chez un patient présentant une anophtalmie bilatérale, Fantes et al. [10] ont diagnostiqué une microdélétion associée à une translocation t (3 ; 11) (q26.3-p11.2) et une mutation du gène SOX2. La recherche systématique de cette mutation génique sur une population de 35 patients anophtalmes s’est avérée positive chez quatre patients, présentant tous une anophtalmie bilatérale, soit 11,43 % de l’échantillon étudié. Plus récemment, Ragge et al. [11] poursuivant l’étude sus-mentionnée, ont trouvé neuf patients mutants pour le gène SOX2 : six présentaient des anophtalmies bilatérales, deux des anophtalmies unilatérales associées à une microphtalmie ou à une sclérocornée controlatérales et un cas une anophtalmie unilatérale avec microphtalmie, cataracte capsulaire postérieure et dysplasie papillaire controlatérales. Il ressort selon ces deux études que le gène SOX2 est muté dans 11,4 % anophtalmies congénitales et que les mutations de ce gène induisent des anophtalmies bilatérales dans 66,7 % des cas et des anophtalmies unilatérales dans 33,3 %. Le gène OTX2 situé sur le chromosome 14 (q21-q22) intervient également dans l’embryogenèse oculaire, et ses mutations hétérozygotes, de novo ou héritées des parents, conduisent à des tableaux cliniques variés pouvant comporter l’anophtalmie bilatérale, l’amaurose congénitale de Leber, la rétinopathie pigmentaire, des dysplasies papillaires ainsi que des malformations chiasmatiques et cérébrales [12]. L’identification de la mutation d’un allèle du gène SIX6, situé sur le chromosome 14 (q22.3-q23), chez un patient présentant une anophtalmie congénitale bilatérale a suggéré son rôle dans la survenue des anophtalmies. Toutefois, des études récentes indiquent, d’une part, qu’il existe un polymorphisme dans la structure du gène SIX6, d’autre part, qu’une mutation hétérozygote isolée de ce gène n’est pas inductrice d’anophtalmie ou de microphtalmie congénitale. Les anophtalmies congénitales liées à des mutations hétérozygotes du gène SIX6 seraient plutôt le fait de plusieurs mutations géniques associées [13]. Le gène RAX, probablement situé sur le chromosome 18q21.32, est impliqué dans la formation et le développement de la vésicule optique primaire ainsi que dans la différenciation des cellules rétiniennes au cours de l’embryogenèse oculaire. Sur une série de 75 patients présentant une anophtalmie et ou une microphtalmie, Veronina et al. [14] ont constaté chez un patient (1,3 %) une double mutation du gène RAX, responsable d’une anophtalmie unilatérale associée à une scléro-
Anophtalmies congénitales : à propos d’un cas de trisomie 13
cornée controlatérale. Le sujet avait hérité de la mutation de chaque allèle de ses lignées paternelle et maternelle et ses parents et grands parents, porteurs d’une mutation d’un allèle, étaient phénotypiquement normaux. Les mutations du gène RAX se transmettent donc selon un mode autosomal récessif, et la mutation d’un seul allèle semble compatible avec une embryogenèse oculaire normale alors que la mutation des deux allèles induit une anophtalmie unilatérale et une sclérocornée. Les mutations des deux allèles du gène PAX6, situé sur le chromosome 11p13, peuvent aussi conduire à un syndrome polymalformatif comprenant une anophtalmie bilatérale dans 1,6 % des cas et des malformations du système nerveux central [15]. À la lumière des séries rapportées, on constate que les mutations géniques identifiées ne sont retrouvées que dans une faible proportion des patients anophtalmes inclus dans chaque étude. En plus, d’autres gènes, et notamment les gènes CHX10, SHH, BMP4, et BMP7, seraient potentiellement impliqués dans la survenue des anophtalmies congénitales, ce qui suggère le rôle éventuel de plusieurs autres mutations géniques isolées ou associées dans la pathogénie de nombreuses anophtalmies congénitales [14]. Enfin, il convient de souligner les anophtalmies d’origine toxique dues à l’exposition de la mère au thalidomide, au nitrofen ou au benomyl pendant la grossesse, les anophtalmies des embryopathies infectieuses notamment rubéoliques et les anophtalmies d’étiologie indéterminée [3, 4].
CONCLUSION Les anophtalmies congénitales bilatérales sont rarissimes. Leur diagnostic implique la recherche de malformations associées qui conditionnent leur pronostic régulièrement sévère et un bilan étiologique comprenant l’étude du caryotype. Les étiologies sont variées, notamment la trisomie 13 qui réalise un syndrome polymalformatif délétère. Cette observation s’ajoute à la série très limitée de cas d’anophtalmies bilatérales observées au cours du syndrome de Patau.
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