Antibiothérapie empirique dans les neutropénies fébriles : comparaison d'un traitement par voie orale à un traitement intraveineux de référence. Résultats de deux études randomisées

Rev MCd Interne 2000 ; 21 : 207-10 0 2000 editions scientitiques et medicales Elsevier SAS. Tous droits reserves

Iittkrature avec le contours

Antibiotbikapie empirique dans les neutrophies fkbriles : comparaison d’un traitement par voie orale h un traitement intraveineux de rCf&ence. RCsultats de deux Ctufles randomiskes

Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, Chanock S, Lewis L, Hiemenz J, et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia duringcancer chemotherapy N Enal J Med 1999 : 341 : 305-l 1. l Kern W, Cometta k, de Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H, et al, for the International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the Eurppean Organization for Research and Treatment of Cancer Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy N Engl J Med 1999 ; 341 : 312-8. l

Petit-on traiter les neutrop&ies febriles par une antibiotherapie orale chez les patients a faible risque ? Avant l’utilisation systematique dune antibiotherapie empirique par voie intraveineuse dam les episodes de neutropenie febrile induite par les cytotoxiques, la mortal&e de ces episodes etait de 20 a 50 % selon le type de pathologies malignes et de chimiotherapies. La mortalit etait surtout IiCe a des chocs septiques a bacille Gram negatif, parmi lesquels le pyocyanique &it le plus redoute en raison de sa resistance aux antibiotherapies de premiere generation. Par ailleurs, l’utilisation mpandue de dispositifs intraveineux de longue durt!e a favoris l’emergence d’infections a staphylocoques (do& ou non). La prise en charge des episodes de neutropenie febrile repose sur certains principes bien connus. Le patient doit &tre vu en urgence par un m&le-

comment6e

Rubrique coordonnee par Hew5 Lhesque (Rouen) des conseillers kditoriaux de La Revue de Mbdecine lnterne

tin, qui apres un examen a la recherche de signes de gravite et/au d’Cl6ments d’orientation et apres des prelevements a vi&e bact& riologique qui ne doivent pas retarder la mise en route de l’antibiotherapie, doit debuter une antibiotherapie par voie intmveineuse a large spectre qui, en l’absence d’orientation doit couvrir les bacilles Gram negatifs. Cette prise en charge doit se faire en milieu hospitalier, pour assurer la surveillance du patient et instaurer rapidement les mesures adequates en cas d’6chec du traitement ou dune d&erioration de I’& du patient. Les principaux protocoles d’antibiotherapie sont des associations dune beta-lactamine et dun aminoside dont l’objectif est une bact&icidie rapide sur les bacilles Gram negatifs. Ces regles ont surtout et6 exp&imentees en hematologie dans le cadre de neutropenies pmfondes et durables. Le developpement des cytotoxiques dam les tumeurs solides, I’Clatgissement des indications, l’intensification des protocoles de chimiotherapie a contribue a augmenter l’incidence des neutrop&ies chez les patients traites par chimiotherapie pour des turnems solides, population differente des leucemies a&u&s, et pour laquelle la tentation est grande de proposer des antibiotherapies moins lourdes. Gn reconnait ainsi plusieurs niveaux de risque dam les neutrop&ies febriles. La definition des patients a faible risque repose sur des criteres cliniques (hemodynamique stable, absence d’insuffisance respiratoire ou d’autre defaillance), ainsi que sur l’anamnese (pathologie maligne non evolutive, durt+e previsible de la neutrop&ie inferieure a dix jours, patient en ambulatoire au moment de la survenue de la neutropenie febrile). 11 devetrait alors licite de vouloir proposer a ces patients une antibiotherapie moins lourde, en particulier par voie orale, a condition qu’elle soit aussi efficace qu’une antibiotherapie par voie intraveineuse. Deux etudes similaires publi6es dam le meme numero du New England Journal of Medicine ont demontre l’equivalence de la voie orale avec la voie intraveineuse dam cette population. 11s’agissait d’etudes rando-

misees, dont le bras experimental comportait deux antibiotiques : amoxicilline 500 - anticorps clavulanique 125 trois fois par jour et ciprofloxacine (500 mg trois fois par jour ou 750mg deux fois par jour). Les criteres d’inclusion Ctaient : neutropenie chimioinduite pmsum6e durer moins de dix jours et s’accompagnant dune fievre, chez un patient sans defaillance hemodynamique ni respiratoire, sans troubles de conscience, sans insuffisance r&ale, sans infection du catheter intraveineux, saris douleur abdomimile, sans nausees ou vomissements ou autre condition l’emp&chant d’avaler les comprimes, et dont la maladie maligne &it contr& lee. Les enfants de plus de cinq arts pouvaient &re inclus dam l’etude. Dam le bras de reference, les patients recevaient une antibiotherapie par voie intraveineuse : ceftriaxone plus amikacine dans l’etude de Kern et al. et ceftazidime dam celle de Freifeld et al., cette derniere etait men& a double insu. Tous les patients recevaient en plus de l’antibiotique un placebo de la ceftazidime ou de l’amoxicilline - anticorps clavulanique et ciprofloxatine, selon les bras. Les criteres d’efficacite n’etaient pas les memes dam les deux &ales. Pour Freifeld et al., le succbs Ctait defini par la survie h l’episode, sans modification de l’antibiotherapie et sans infection Cvolutive persistante au d&ours de la neutropenie. Les causes d’bhec Ctaient l’addition d’un antibiotique, dun antiviral ou dun antifongique, la modification de l’antibiotherapie pour des raisons hemodynamiques ou bacteriologiques, l’interruption du traitement oral en raison dune intolerance (vomissements, diarrhee, mucite severe). Pour Kern et al., le succes Ctait defini par l’absence de modification de l’antibiotherapie, l’apyrexie maintenue plus de trois jours, l’eradication des foyers infectieux, la sterilisation des hemocultums et l’absence de rechute de l’infection dam les sept jours. Les deux etudes differaient Cgalement sur d’autres points. Darts l’etude de Kern et al., le seuil de la neutropenie etait a 1 OWmm3. Parmi les 353 patients Cvalds, dont 55 % de

208 femmes, il y avait environ 70 % de tumeurs solides. Seulement 40 % des patients Ctaient porteurs d’un cathkter central et 12 % des patients avaient reGu une chimiothkrapie intensive avec kinjection de cellules souches. La duke mediane de la neutropknie &it de quatre jours, toutefois, dans 19 % des cas, elle a dur6 plus de dix jours. Le taux de succ~s &it de 80 % avec l’antibiothkrapie orale et de 77 % avec le traitement intmveineux. Seuls 12 % des patients ont prksentk une bactCriCmie et 25 % une infection saris documentation bactkriologique. Enfin, six patients sont d&d& de cause infectieuse, deux dans le bras oral et quatre dans le bras intraveineux, soit I,7 % de mortalitk, peut&tre en partie expliq&e par l’inclusion de patients trait& par chimiothkrapie intensive. Dans 1’Ctude de Freifeld et al., le seuil de la neutropknie etait d&ni 2 .500/mm1. Parmi les 163 patients t!valu&, dont 78 % de femmes, un cath&er central &it prksent dans 73 % des cas. Le m&me patient pouvant &tre inclus plusieurs fois, 232 Cpisodes de neutrop&ie febrile ont CtCCvaluCs.Le taux de succks Ctait de 71 8 avec le traitement oral et de 67 % avec le traitement intraveineux. Parmi les causes d’khec de l’antibiothkapie orale, on notera 16 % d’intolkance dont 8 % en rapport avec une mucite et 13 % d’addition ou de modification de l’antibiothkrapie pour des raisons bactkiologiques. Enfin, dans les deux bras confondus, il n’y a eu que 8 % de backrikmies et 36 8 d’infections documentkes. En conclusion. avec un taux de succbs de 71 % dans l’ttude de Freifeld et al. et de 80 % dans celle de Kern et al., l’antibiothkrapie orale s’est r&&e aussi effkace qu’une antibiothkrapie intraveineuse de rkfkrence dans les neutropknies fkbriles des patients 5 faible risque. Ces deux Ctudes avaient un effcctif suffisant pour mettre en tvidence une diffkrence, si elle existait, avec un risque alpha de 5 % et une puissance de 80 % (difference de 15 % pour 1’Ctude de Freifeld et al. et de 10 % pour l’e’tude de Kern et al.). Parmi les autres points forts ?+souligner, il faut noter que malgre’ un effectif plus restreint, I’Ctude de Freifeld et al. a le grand merite d’avoir Cte’ me& B double insu, Cvitant ainsi un tventuel biais dans l’kvaluation de l’efflcacitk ou dans une modification non appropriee de l’antibiotlkapie. Dans 1’Ctude de Kern et al., l’effectif plus important a permis de dkmontrer l’+uivalence des deux modes d’administration, avec un risque d’erreur de seulement 3 %. Ces donntes sont-elles suffkantes pour traiter les neutropknies fe’briles par une antibiothkapie orale ? La reponse est tvidemment : oui, mais...

LittCrature commentke Oui, mais B condition de respecter les critkres d’inclusion de ces deux es&, Yes&&dire de ne considkrer que les neutropknies fe%tiles & faible risque, ce qui sous-entend d’avoir pu examiner les patients g la recherche d’une Porte d’entrk ou de facteurs de gravitk Par ailleurs, les auteurs rappellent dans leur conclusion que tous les patients Ctaient trait& en milieu hospitalier et ne s’engagent pas sur la sCcuritC d’un tel traitement administrk en ambulatoire. Enfin, on soulignera le choix de I’antibiothkrapie orale : couverture des streptocoques par l’amoxicilline et des bacille Gram negatifs par l’association, excellente biodiponibilit& orale de la ciprofloxacine. Ces resultats ne prkjugent done pas de l’efficacitk des autres antibiotiques oraux. Bien entendu, il faut savoir renoncer & la voie orale en cas de nauskes s&&s, de vomissements ou d’une mucite importante. En pratique, on retiendra qu’associee & une b&a-lactamine, la ciprofloxacine orale peut Ctre une bonne alternative a I’injection d’aminosides (ou de quinolones), en diminuant les manipulations intraveineuses et tgalement les co&. Cependant, les risques potentiels du dkveloppement des antibiothtrapies orales sont la prise en charge non con&Ike des neutropknies fe%riles en ambulatoire, l’automkdication, la prescription d’antibiothkapies dans des neutropknies non fkbriles ou la prolongation des dukes d’administration des antibiotiques au-deli de I’kpisode de neutrop&ie fibrile, qui en l’absence d’infection document& ne sejustifie pas. A terme, ces pratiques trop souvent r+kdes chez un m&me patient aboutiront intvitablement g l’tmergence de souches rksistantes pouvant devenir fatales pour le patient et nuisibles pour l’kologie. May Mabro

Incidence du lupus CrythCmateux dissCmin6 Uramoto KM, Michet CJ Jr, Thumboo J, Sunku J, O’Fallon WM, Gabriel SE Trends in the incidence and mortality of systemic lupus erythematosus Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 46-50.

Le lupus CrythCmateux dissCminC est une affection multivisctrale dont les critkres diagnostiques ont Cvoluk au tours des 40 demikres an&es. La demikre classifica-

tion a Ctkproposke par 1’American college of Rhumatology (ACR) en 1982. Les auteurs ont analysk, entre 1980 et 1992, une cohorte de patients rkpondant au diagnostic de lupus CrythCmateux dissCminC selon la classification de 1982 de I’ACR. 11s comparent ces nouvelles do&es epidkniologiques & une pkddente cohorte de patients lupiques suivie entre 1950 et 1979, aprks revision des critkres diagnostiques selon 1’ACR 1982. A partir d’une banque de donnCes medicales exhaustives concemant la population du comti d’olmsted dans le Minnesota, les auteurs ont sClectionnC tous les sujets chez lesquels, entre le premier janvier 1980 et le 31 dkembre 1992, le diagnostic de lupus CrythCmateux dissCminC, de lupus discdide, la positivitk des anticorps antinucltaires (AAN) ou une fausse positiviti de skrologie syphilitique ont Ctk mentiorks. Pour ces patients, les paramktres dCmographiques, cliniques, biologiques et thkapeutiques ont Cti recueillis. Tous ont Ctk suivis jusqu’au premier octobre 1997. Ces don&es ont tW compartks a une prkddente cohorte de 18 lupus CrythCmateux dissCminC concernant le meme bassin de population et suivie entre 1950 et 1979. Un cas incident a & retenu lorsque le diagnostic de lupus &ythCmateux disskmink (ACR 1982) a Ctk pose chez un sujet rksident dans le comtk depuis au moins un an. Les lupus CrythCmateux diskmine’s iatrogknes ont Ctk exclus. Un cas prkvalent Ctait dtfini par tout patient risidant dans le comtk au premier janvier 1993 et remplissant les critkres de lupus CrythCmateux dissCmin6 avant cette date. La date du diagnostic &e dCtemkCe par le jour oti le malade remplissait le quatrikme critbre ACR de lupus Crythtmateux diskmint. Le seuil de positivitk des AAN &it de l/40 (m&ode utilisee non p&i&e). Les taux d’incidence ou de prkalence Ctaient d&ink pour la population du comtC &al&e sur les recensements dkennaux. Les courbes de survie ont Cti Ctablies par la mkthode de Kaplan-Meier. Des 430 dossiers analysts, les auteurs ont retenus 48 cas de lupus CrythCmateux dissB mink diagnostiquts entre 1980 et 1992 (42 femmes, six hommes). Pour les 382 cas restants, il s’agissait de lupus induit dans huit GIS, d’insuffisance de critkres diagnostiques dans 123 cas, de l’absence de critkres dans 100 cas, de non-r&dent du comtk dans 100 cas, de date de diagnostique andrieure ou postkieure g I’Ctude dans 33 cas, de connectivites associkes dans I4 cas. L’gge moyen de la cohorte 198(X1992 Ctait de 49,2 ans (10,785,6), celui de la cohorte 1950-1979 de 46,4 ans (17,8-74,2). Le suivi a Ctk de 658 am (0,24-14,83) et 7.2 ans (0,25-34,4)