Apport de l’analyse du liquide cérébrospinal pour le diagnostic des maladies métaboliques héréditaires

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Rev Neurol (Paris) 2007 ; 163 : 10, 950-959

Maladies métaboliques Apport de l’analyse du liquide cérébrospinal pour le diagnostic des maladies métaboliques héréditaires J.F. Benoist1, 2, E. Roze3, 4, F. Sedel5 1

Service de Biochimie Hormonologie, hôpital Robert Debré, Paris. Laboratoire de Biochimie Générale, Faculté de Pharmacie Chatenay-Malabry, Paris XI, Paris. 3 Service de Neurologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris. 4 Université Pierre et Marie Curie, Paris VI, CNRS UMR 7102, Paris. 5 Fédération des Maladies du Système Nerveux et Centre de Référence National « Maladies Lysosomales », Hôpital de la Salpêtrière, Paris. 2

RÉSUMÉ Le diagnostic de certaines maladies métaboliques pose problème car il ne peut être réalisé à partir de l’analyse des fluides biologiques classiques (sang et urines) mais nécessite le recours à l’étude du liquide cérébrospinal (LCS). L’analyse du LCS est indispensable au diagnostic des troubles du métabolisme des neurotransmetteurs (troubles du métabolisme des monoamines, hyperglycinémie sans cétose et homocarsinose), des déficits en transporteurs spécifiques (déficit en transporteur du glucose, déficit en acide folique intracérébral) et est d’une aide précieuse au diagnostic des troubles du métabolisme énergétique cérébral (cytopathies mitochondriales à expression neurologique centrale et déficit en pyruvate déshydrogénase). Notre propos est de donner un aperçu des maladies héréditaires du métabolisme dont le diagnostic repose sur l’analyse du LCS. Nous détaillerons les formes cliniques de révélation tardive pouvant être rencontrée par les neurologues en charge d’adultes.

Mots-clés : Erreurs innées du métabolisme • Liquide cérébrospinal • GLUT1 • Folates • Neurotransmetteurs

SUMMARY Contribution of CSF analysis to the diagnosis of inborn errors of metabolism in adult patients J.F. Benoist, E. Roze, F. Sedel, Rev Neurol (Paris) 2007; 163: 10, 950-959. The diagnosis of certain metabolic diseases is problematic because it cannot be achieved with conventional blood and urine analyses but requires cerebrospinal fluid (CSF) study. CSF analysis is essential for the diagnosis of neurotransmitter metabolic disorders (synthesis defects of biogenic monoamines, non ketotic hyperglycinemia and homocarsinosis), defects of specific transporters (glucose cerebral transporter (Glut1) deficiency and cerebral folate deficiency) and is of help for the diagnosis of disorders of cerebral energy metabolism (respiratory chain disorders and pyruvate dehydrogenase deficiency). Our goal is to give an outline of hereditary metabolic diseases whose diagnosis is based on CSF analysis. We will detail late onset clinical forms which may be first seen in an adult neurology department.

Keywords: Inborn errors of metabolism • CSF • GLUT1 • Folates • Neurotransmitters

INTRODUCTION Les échanges de molécules entre le système nerveux central et le sang se font essentiellement au niveau de deux barrières : la barrière hémato-encéphalique au niveau du lit capillaire cérébral et la barrière sang-liquide cérébrospinal (LCS) présente au niveau des plexus choroïdes, des membranes arachnoïdiennes et des organes paraventriculaires (De Lange, 2004). Les cellules endothéliales et les cellules épithéliales choroïdiennes ont la double particularité d’être réunies par des jonctions serrées et d’avoir très peu de vésicules d’endocytose. Le sang et le LCS apparaissent ainsi

comme deux compartiments liquidiens relativement indépendants dont les échanges se font essentiellement grâce à l’existence de transporteurs spécifiques. Compte tenu de ces différents éléments anatomiques et physiologiques, on conçoit que les analyses plasmatiques et urinaires ne reflètent que très imparfaitement le métabolisme intracérébral. À l’inverse, le LCS constitue un moyen d’élimination de nombreuses substances accumulées dans le parenchyme cérébral et son analyse est donc indispensable aux maladies affectant spécifiquement le métabolisme cérébral. C’est le cas des troubles du métabolisme des neurotransmetteurs, des déficits de transporteurs impliqués dans l’influx de

Correspondance : F. SEDEL, Fédération des Maladies du Système Nerveux, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13. E-mail : [email protected]

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substrats vers le système nerveux central ou bien des troubles du métabolisme énergétique intracérébral.

TROUBLES DU MÉTABOLISME DES NEUROTRANSMETTEURS Un nombre croissant de maladies neurométaboliques dues à un déficit du métabolisme des neurotransmetteurs ont été rapportées dans la littérature des quinze dernières années (De Vivo et Johnston, 2003 ; Pearl et al., 2005). La majorité d’entre elles sont de révélation pédiatrique, cependant toutes ne sont pas diagnostiquées dans l’enfance du fait d’une symptomatologie non spécifique (retard mental, convulsions, troubles du comportement…) et d’une évolution lentement progressive. Par ailleurs, d’authentiques formes de l’adulte ont été rapportées, en général sous forme de cas isolés et restent probablement sous-diagnostiquées.

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Troubles de synthèse des monoamines et bioptérines Plusieurs maladies métaboliques affectent la voie de synthèse des amines biogènes. Ces dernières comprennent la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline. La synthèse de la dopamine débute par l’hydroxylation de la phénylalanine en tyrosine puis de la tyrosine en L-dihydroxyphénylalanine (L-dopa) (Fig. 1). La synthèse de la sérotonine débute par l’hydoxylation du tryptophane en 5 hydroxytryptophane. Ces 3 réactions d’hydroxylation utilisent un cosubstrat commun, la tetrahydrobioptérine (BH4) synthétisée à partir du GTP via une série de réactions enzymatiques (Fig. 1). Les réactions de décarboxylation de la L-dopa en dopamine et du 5 hydroxytryptophane en sérotonine sont catalysées par une même enzyme, la decarboxylase des acides aminés aromatiques (AADC) qui utilise le pyridoxal (vitamine B6) comme co-facteur. La dopamine et la séroto-

GTP 1 néopterine

7,8-dihydronéoptérine triphosphate 2 6-pyruvoyl-TP

3 Trp

Phe

Tyr

BH4 5

6

7

P4C

q -BH 2 4

5HTP b iopterine

vanillyllactique

8

9

Tyr

L-dopa

11 OMD

9 10

sérotonine 12 5HIAA

dopamine 11 12 HVA

noradrénaline 11 12 MHPG

Fig. 1. – Métabolisme simplifié des amines biogènes au niveau du système nerveux central. Simplified metabolic pathways of biogenic monoamines in the central nervous system (adapted from Blau et al., 2001). GTP : guanosine triphosphate ; 6-pyruvoyl-TP : 6-pyruvoyl-tétrahydroptérine ; BH4 : tétrahydrobioptérine ; q-BH2 : q-dihydrbioptérine ; P4C : ptérine-4a-carbinolamine ; Trp : tryptophane ; 5HTP : 5-hydroxytryptophane ; 5HIAA : acide 5-hydroxyindolacétique ; Phe : phenylalanine ; Tyr : tyrosine ; L-dopa : L-dihydroxyphénylalanine, HVA : acide homovanyllique ; OMD : orthométhyldopa ; MHPG : 3-méthoxy4hydroxyphénylglycol ; 1 : guanosine triphosphate cyclohydrolase ; 2 : 6-pyruvoyl-tetrahydropterine synthase ; 3 : sepiaptérine réductase ; 4 : ptérine-4a-carbinolamine déshydratase ; 5 : dihydroptéridine réductase ; 6 : tryptophane hydroxylase ; 7 : phénylalanine hydroxylase ; 8 : tyrosine hydroxylase ; 9 : décarboxylase des acides aminés aromatiques ; 10 : dopamine β-hydroxylase ; 11 : catecholamine O-methyl transférase ; 12 : monoamine oxydase.

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nine ont une demi-vie très courte et sont par conséquent pratiquement indétectables dans le LCS. Leur production est indirectement évaluée par les concentrations des produits de leur catabolisme, respectivement l’acide homovanillique (HVA) et l’acide 5-Hydroxy indole acétique (5HIAA). Les signes cliniques des déficits de synthèse des monoamines peuvent être classés en fonction du type de neurotransmetteur déficitaire : dopamine, sérotonine et noradrénaline. Le déficit dopaminergique peut être responsable d’une dystonie focale, segmentaire ou généralisée, d’un syndrome parkinsonien ou de crises oculogyres. Le déficit sérotoninergique s’exprime par des troubles dépressifs, une hypersomnie, une dysrégulation thermique ou une hyperphagie. Le déficit noradrénergique peut entraîner un ptosis bilatéral, un myosis, une hypotension orthostatique ou une éjaculation rétrograde. D’autres signes moins spécifiques peuvent également être observés (retard mental, troubles du comportement, épilepsie). Plusieurs tableaux cliniques en rapport avec des déficits de synthèse des monoamines ont été décrits.

Encéphalopathie progressive Cette forme clinique, peut être due à plusieurs types de déficits enzymatiques : déficits dans la voie de synthèse du BH4, déficit en tyrosine hydroxylase ou en AADC (voir revues dans Blau et Thony, 2001 ; Pearl et al., 2005). Cette présentation encéphalopathique est rarement rencontrée en neurologie adulte car souvent incompatible avec une survie prolongée en absence de traitement spécifique. Elle débute habituellement dans les premiers mois de vie par un retard de développement psychomoteur accompagné parfois de crises convulsives pharmaco-sensibles, d’une hypotonie axiale marquée, de crises oculogyres, d’un syndrome dysautonomique (troubles de la régulation thermique, hypersudation, hypoglycémies, anomalies pupillaires) associés à des mouvements anormaux quasi constants (dysto-

nie, syndrome parkinsonien, chorée) souvent fluctuants sur le nycthémère. Le pronostic à long terme dépend essentiellement de la précocité du diagnostic et du traitement qui doit être introduit dans les premiers mois de vie et qui repose sur la levodopa, le 5 HTP et éventuellement, le BH4. La survie jusqu’à l’âge adulte est alors possible, parfois dans de bonnes conditions (Roze et al., 2006 ; Sedel et al., 2006).

Dystonie dopa-sensible ou maladie de Segawa Le tableau clinique est celui d’une dystonie généralisée, souvent asymétrique, débutant dans l’enfance au niveau d’un membre inférieur et s’aggravant progressivement (Segawa et al., 2003). Un tremblement postural peut apparaître avec l’évolution de la maladie. Des signes additionnels sont plus rarement décrits : syndrome parkinsonien, syndrome cérébelleux, syndrome pyramidal, crises oculogyres, hypotonie axiale. L’existence de fluctuations importantes avec aggravation de la dystonie au cours de la journée est classique et évocatrice du diagnostic. Lorsque le tableau clinique est typique, le diagnostic repose directement sur l’analyse moléculaire du gène de la GTP cyclohydrolase I (GTPCH1) sans recours à l’analyse du LCS. En effet, une mutation ou une délétion dans ce gène sont retrouvées dans environ 60 p. 100 des cas (Furukawa et Kish, 1999). Le mode transmission est alors dominant avec une pénétrance incomplète et une prédominance féminine. Dans les cas restés sans diagnostic moléculaire, la question d’une analyse du LCS se pose afin de localiser plus précisément le bloc enzymatique (Tableau I). En effet, des cas de dystonie dopa sensible liés à des mutations des gènes de la tyrosine hydoxylase, de la sépiaptérine réductase ou de la PTP synthase ont été rapportés (Hanihara et al., 1997 ; Fiori, 2004 ; Schiller et al., 2004 ; Steinberger et al., 2004). En pratique clinique, il est difficile de proposer une ponction lombaire, qui nécessite un arrêt complet de la levodopa, chez un patient totalement asymptomatique sous

HVA/HIAA

MHPG

BH4

BH2

Néoptérines

3OMD

GTPCH1

N

N

N

Ô

Ô

N

Ô

Ô

Ô

Ô

N

PTPS

N

N

Ô

Ô

N

Ô

Ô

Ô

N

DHPR

N

Ô

Ô

N

Ô

Ô

N

N

SR

N

N

N

Ô

Ô

N

Ô

NÔ

N

TH

N

N

N

Ô

N

Ô

Ô

N

N

N

N

AADC

N

Ô

Ô

N

Ô

N

N

N

Ô

N

Ô

HIAA

Ô

HVA

Ô Ô

L-dopa

Ô

5HTP

Ô Ô

Phényl

Ô

Tableau I. – Anomalies biologiques observées au cours des troubles du métabolisme des amines biogènes. Tableau I. – Biochemical abnormalities in metabolic disorders of biogenic monoamines.

N

Ô

En dehors de la phénylalaninémie (phényl), tous les métabolites doivent être dosés dans le LCR. 3-OMD : 3-orthométhyldopa ; 5-HIAA : acide 5-hydroxyindolacétique ; 5HTP : 5-hydroxytryptophane ; AADC : décarboxylase des acides aminés aromatiques ; DHPR : dihydroptéridine réductase ; GTPCH1 : guanosine triphosphate cyclohydrolase 1 ; HVA : acide homovanyllique ; L-dopa : L-dihydroxyphénylalanine ; MHPG : 3-méthoxy-4hydroxyphénylglycol ; N : normal ; Phényl : phénylalanine ; PTPS : 6-pyruvoyl-tetrahydroptérine synthase ; SR : sépiaptérine réductase ; TH : tyrosine hydroxylase ; : valeur accrue ; Ô : valeur diminuée.

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traitement. Cette attitude pragmatique explique que dans de nombreux cas de dystonies dopa-sensibles, le déficit enzymatique reste inconnu. Le traitement de la dystonie dopa-sensible repose sur la L-dopa à faibles doses (inférieures à 300 mg/J chez l’adulte) qui a une efficacité prolongée, habituellement sans nécessité d’augmenter la posologie. Ce traitement permet, en règle, une amélioration quasi complète des symptômes. L’apparition de dyskinésies gênant la prise en charge thérapeutique est exceptionnelle, même après plusieurs dizaines d’années d’évolution, et doit faire suspecter une perte dopaminergique secondairement associée. Un traitement additionnel par 5-hydroxytryptophane et/ou tétrahydrobioptérine peut-être discuté, notamment lorsque l’amélioration sous L-dopa est incomplète.

FORMES

ATYPIQUES ET/OU TARDIVES DE L’ADULTE

À côté du tableau typique de dystonie généralisée dopasensible débutant dans l’enfance, le déficit dominant en GTPCH1 peut se présenter sous une forme atypique. Il a ainsi été rapporté des formes de dystonies généralisées dopasensibles identiques à celles décrites chez l’enfant mais débutant après 40 ans (Furaya et al., 2006). Le déficit en GTPCH1 peut également se traduire par des dystonies focales ou segmentaires, des dystonies transitoires, des dystonies de fonction (crampe de l’écrivain, crampe du musicien) ou induite par l’exercice, un syndrome parkinsonien isolé ou encore un syndrome myoclonus-dystonia (Nygaard et al., 1990 ; Bandmann et al., 1998a et b ; Tassin et al., 2000 ; Steinberger et al., 2000 ; Leuzzi et al., 2002 ; Segawa et al., 2003). Là encore, les symptômes peuvent débuter dans l’enfance ou à l’age adulte, y compris après 50 ans (Tassin et al., 2000 ; Grimes et al., 2002 ; Uncini et al., 2004). Des formes pseudo-paralytiques pouvant mimer une paraparésie ou une tétraparésie spastique s’améliorant sous levodopa sont particulièrement trompeuses (observations personnelles et Nygaard et al., 1994, Patel et al., 1995, Kong et al., 2001). Les autres déficits enzymatiques n’ont été, pour l’instant, qu’exceptionnellement rapportés chez l’adulte. Cependant, le fait que l’analyse des neurotransmetteurs dans le LCS est rarement demandée en pratique neurologique suggère que ces déficits restent sous-diagnostiqués. Au cours des déficits en PTP synthase et en DHPR, les patients présentent une hyperphénylalaninémie, connue en général depuis la naissance dans les pays où un dépistage systématique existe. Ces patients peuvent en outre présenter un tableau neurologique progressif dont les premiers signes apparaissent dans l’enfance et comprennent diversement : un retard mental, une épilepsie, un syndrome tétrapyramidal, des myclonies ou une dystonie (Castaigne et al., 1971, Tanaka et al., 1987, Pogson, 1997). Par ailleurs Friedman et al. (2006) ont récemment rapporté le cas d’une patiente de 27 ans présentant un retard psychomoteur modéré, des troubles de la marche et une hypersomnie depuis l’enfance. À l’âge adulte, elle présenta en outre un ptosis, une faiblesse généralisée, un syndrome parkinsonien, des myoclonies,

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des mouvements choréiques ainsi qu’une dystonie généralisée. Le traitement par 5HTP et levodopa permit d’améliorer partiellement l’hypersomnie et les signes moteurs. Aucun cas de déficit récessif en GTPCH1 ou en AADC n’a été rapporté à ce jour chez l’adulte.

L’hyperglycinémie sans cétose La glycine, en plus d’être un acide aminé indispensable pour la synthèse des protéines et de nombreux composés biochimiques (créatine, porphyrines, purines, glutathion, sérine…), est également un neurotransmetteur inhibiteur dans la moelle épinière et le tronc cérébral, ainsi qu’un co-activateur du récepteur NMDA (récepteur du glutamate) dans le cortex. L’hyperglycinémie sans cétose est une maladie autosomique récessive caractérisée par l’accumulation massive de glycine dans le sang et le système nerveux central du fait d’un déficit du complexe de clivage de la glycine (GCS). Le GCS est un complexe multienzymatique constitué de quatre sousunités (L, P, T et H) dont tous les gènes ont été clonés. Chez les patients atteints d’hyperglycinémie sans cétose, la majorité des mutations concernent la protéine P (également appelée glycine décarboxylase). La forme classique est de révélation néonatale et se manifeste par une encéphalopathie épileptique sévère avec survenue d’apnées au cours de la première semaine de vie. Les rares patients ayant dépassé la période néonatale présentent ensuite un retard psychomoteur profond et une épilepsie réfractaire. Par ailleurs, les cas de 12 patients ayant des formes de début tardif (débutant après 2 ans) ont été rapportés dans les littérature (Dinopoulos et al., 2005a et b). Dans 5 cas, le diagnostic avait été confirmé par la mise en évidence de mutations dans le gène de la glycine décarboxylase (Dinopoulos 2005b) ou par mesure de l’activité enzymatique du GCS (Steiner et al., 1996 ; Jackson et al., 1999). Ces formes tardives se caractérisaient par une hypotonie dans la petite enfance, puis un retard mental parfois très modéré ainsi que des épisodes de troubles du comportement à type d’accès de violence qui apparaissaient dans l’enfance ou l’adolescence. Certains patients présentaient en outre des mouvements choréiques, une ataxie ou des crises d’épilepsie. Par ailleurs, deux patients présentaient, outre un retard mental modéré, des « crises » associant un syndrome confusionnel, une ataxie, des mouvements choréiques et une ophtalmoplégie verticale durant plusieurs jours. Elles apparaissaient électivement lors d’épisodes fébriles (Steiner et al., 1996 ; Hall et Ringel, 2004). Enfin, une forme neurologique progressive chronique a été rapportée chez 3 adultes présentant une hyperglycinémie avec hyperglycinurie mais sans hyperglycinorachie (Bank et Morrow, 1972 ; Steiman et al., 1979). Cette forme associait une paraparésie spastique, une atrophie optique bilatérale, une polyneuropathie axonale voire une atteinte du motoneurone spinal ou un syndrome cérébelleux. Cependant, le GCS n’ayant pas été étudié chez ces patients, il pourrait s’agir d’une autre maladie. Le diagnostic biologique d’hyperglycinémie sans cétose repose avant tout sur le dosage simultané de la glycine dans

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le plasma et le LCS et sur la mesure du rapport des concentrations LCS/plasma dont la valeur normale est inférieure à 0,04. Dans les formes typiques néonatales, on retrouve des ratios généralement supérieurs à 0,08 alors que dans les formes de début tardif, les ratios sont souvent légèrement supérieurs à 0,04 voire normaux (Jackson et al., 1999 ; Dinopoulos et al., 2005a). L’interprétation de ce ratio n’a de valeur que pour des prélèvements de LCS et de plasma effectués simultanément et s’il existe une hyperglycinémie et une hyperglycinorachie. Il faut exclure tous les prélèvements de LCS présentant des traces de sang avant la congélation car le contenu du globule rouge est très riche en glycine ce qui entraînerait une fausse augmentation de la glycinorachie. Le diagnostic peut être confirmé par la mesure de l’activité enzymatique du complexe de clivage sur fibroblastes ou ponction biopsie hépatique et le cas échéant par l’étude génétique (en général de la sous-unité P). Le traitement associe le benzoate de sodium, qui facilite l’excrétion urinaire de la glycine sous forme d’acide hippurique, et le dextromethorphan, inhibiteur du récepteur NMDA. Ce traitement pourrait être très efficace pour traiter les attaques métaboliques chez l’adulte (Hall et Ringel, 2004).

L’homocarsinose L’homocarnosine (γ-aminobutiryl-histidine) est un dipeptide d’origine non-protéique issu du métabolisme de l’histidine et synthétisé par l’action de la carnosine synthétase. Exclusivement retrouvé dans le cerveau, la fonction physiologique de l’homocarnosine reste à ce jour inconnue, mais pourrait être une forme de mise en réserve du GABA. Des travaux récents suggèrent que cette molécule pourrait avoir des propriétés antiépileptiques (Bauer, 2005). L’homocarsinose est caractérisée par l’augmentation d’homocarnosine dans le liquide céphalorachidien. Une seule famille a été décrite dans les années soixante-dix, famille dont 4 membres (la mère et 3 de ses enfants) présentaient une augmentation de la concentration d’homocarnosine à plus de 20 fois la normale dans le LCS (Sjaastad et al., 1976). Aucune augmentation de la carnosine n’était retrouvée dans le plasma. Sur le plan clinique, les sujets atteints présentaient une paraplégie spastique, un retard mental et une rétinopathie. La mère de famille, âgée de plus de 60 ans, était asymptomatique alors qu’elle avait une très forte augmentation d’homocarnosine dans le LCS. L’homocarnosine n’étant pas dosée en pratique courante, il est probable que cette maladie reste sous-diagnostiquée.

DÉFICITS EN TRANSPORTEURS SPÉCIFIQUES

dans le système nerveux central (SNC). Bien que largement exprimé dans tous les tissus le déficit en GLUT1 n’a d’expression clinique que dans le SNC, en raison de l’existence d’autres transporteurs dans les tissus périphériques. Le déficit en GLUT1 (également appelé syndrome de DeVivo) est responsable d’une hypoglycorrachie, accentuée lorsque la glycémie baisse (par exemple lors du jeûne). Le mode de transmission est autosomique dominant mais la plupart des cas observés sont dus à des mutations de novo et apparaissent sporadiques. Chez l’enfant, le phénotype classique associe des crises d’épilepsie partielles complexes réfractaires aux anti-convulsivants et aggravées par le jeûne, ce qui explique qu’elles surviennent de préférence en fin de nuit. Les autres signes sont un retard psychomoteur, une microcéphalie, une atteinte neurologique centrale complexe associant mouvements choréiques, dystonie, ataxie cérébelleuse et syndrome pyramidal. L’atteinte neurologique est peu évolutive et a tendance à se stabiliser, voire à s’améliorer vers l’adolescence (revue dans Klepper, 2001). À côté de cette forme classique des formes atténuées ont été rapportées. Klepper et al. (2001) ont rapporté le cas d’un homme de 42 ans, qui présentait un retard mental modéré et une épilepsie généralisée associant des crises tonico-cloniques et myocloniques depuis l’enfance. Brockmann et al. (2001) ont rapporté le cas d’une femme de 48 ans, mère de 2 enfants atteints d’une forme infantile classique, qui présentait uniquement des crises épileptiques depuis l’enfance (troubles de conscience, mouvements de la tête, chute brutale de tonus) survenant électivement le matin à jeun et améliorées par la prise de sucreries. Le père de cette femme était obligé de manger du miel le matin dès le réveil afin d’améliorer sa vigilance. Le déficit en GLUT1 devrait donc être suspecté chez des patients ayant une épilepsie atypique ou bien chez des patients présentant des troubles neurologiques centraux le matin au réveil, surtout si ceux-ci sont améliorés par la prise d’aliments sucrés. Biologiquement, le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une hypoglycorachie avec un ratio glycorachie/ glycémie inférieur à 0,4 et associé à une lactatorachie normale ou basse. Le diagnostic peut être confirmé par l’analyse moléculaire du gène de GLUT1 et par l’étude de l’incorporation du glucose dans les érythrocytes (qui expriment abondamment GLUT1). Le traitement des formes de l’adulte n’a pas été évalué. Chez l’enfant, il repose sur un régime cétogène dont le principe est de fournir des corps cétoniques comme substrats énergétiques en remplacement du glucose. Certains antiépileptiques comme les benzodiazépines, le phénobarbital inhibent GLUT1 et doivent donc être évités. La phénytoine ou la carbamazépine peuvent être utilisées.

GLUT1

Déficit cérébral en folate

GLUT1 est le principal transporteur de glucose exprimé par les cellules endothéliales au niveau de la barrière hémato-encéphalique. Il assure donc l’influx de glucose

Le déficit cérébral en folate regroupe plusieurs maladies ayant en commun une diminution isolée de la concentration de 5-méthyltetrahydrofolate (5MTHF) dans le LCS ; la

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concentration plasmatique et intraglobulaire étant normale (revue dans Ramaekers et Blau, 2004). Le 5MTHF est la principale forme active circulante des folates. Il exerce un rôle important dans le SNC comme précurseur de la S-adénosylméthionine, principale molécule donneuse de groupement méthyl dans l’organisme. Au niveau du SNC, le 5MTHF intervient notamment dans la stabilisation de la myéline et la synthèse des monoamines (sérotonine et dopamine). La carence cérébrale est due à un défaut d’importation des folates dans le SNC. L’entrée de folates dans les cellules s’effectue par l’intermédiaire de deux types de récepteurs : RFC1 et FR1, exprimés au niveau des plexus choroïdes (barrière sang-LCS) et de la barrière hématoméningée (barrière sang-cerveau). Au cours des dernières années, un nouveau syndrome de déficit intracérébral a été décrit chez des enfants présentant dès la première année de vie un retard psychomoteur, une microcéphalie, des troubles du comportement de type autistique et une détérioration neurologique diffuse progressive (ataxie cérébelleuse, paraparésie spastique, mouvements anormaux, épilepsie, atrophie optique, surdité, polyneuropathie). Ces patients s’améliorent avec des fortes doses d’acide folinique (0,5 à 1 mg/kg/jour, voir Ramaekers et Blau, 2004 ; Moretti et al., 2005). Récemment, des autoanticorps anti-FR1 ont été retrouvés dans le sérum de la majorité des enfants atteints de ce syndrome, suggérant que le blocage du transport intracérébral du folate soit dû à un mécanisme auto-immun (Ramaekers et al., 2005). Actuellement, on ne sait pas si ce syndrome peut débuter chez l’adulte. Wevers et al., (1994) ont toutefois rapporté le cas d’un patient adulte ayant une surdité de perception depuis l’âge de 9 ans et qui présenta à partir de 18 ans, une atteinte progressive du motoneurone spinal, une ataxie cérébelleuse et un syndrome pyramidal. Les investigations montrèrent un défaut du transport intracérébral de l’acide folique. Hansen et Blau (2005) ont également trouvé un déficit intracérébral en folate chez une adolescente qui présentait depuis l’enfance une paraparésie spastique, un retard mental modéré et une dystonie généralisée. Les symptômes s’améliorèrent de façon spectaculaire sous acide folinique. À côté de ces formes apparemment primitives de déficit intracérébral en folate, on peut observer des taux bas de 5MTHF dans le LCS au cours de plusieurs pathologies dont le syndrome d’Aicardi-Goutière, le syndrome de Rett et le syndrome de Kearns-Sayre (Tableau II). Il est probable que certaines manifestations observées au cours de ces pathologies soient potentiellement réversibles après traitement par l’acide folinique (voir par exemple Pineda et al., 2006).

DÉFICITS DU MÉTABOLISME ÉNERGÉTIQUE Cytopathies mitochondriales Les déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale touchent fréquemment le système nerveux central ou périphé-

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rique. Ces maladies peuvent survenir à tout âge et les présentations cliniques sont extrêmement variées. Certains grands syndromes cliniques sont liés à des anomalies moléculaires relativement spécifiques (syndromes de Leber, MELAS, MERRF, Kearns-Sayre, SANDO, NARP, MNGIE… voir références et descriptions de ces syndromes dans DiMauro et Schon, 2003 ; Zeviani et Di Donato, 2004 ; Schapira, 2006). Cependant, dans un grand nombre de cas (et dans notre expérience, la majorité), les présentations neurologiques sont très variées et n’évoquent pas un syndrome précis : encéphalopathies aiguës, troubles neurosensoriels, mouvements anormaux, épilepsie, polyneuropathie (sensitive), pseudo-accidents vasculaires cérébraux, lésions des noyaux gris centraux en IRM voire même atteinte de la corne antérieure de la moelle (Oskoui et al., 2006). En l’absence d’orientation clinico-radiologique précise, le diagnostic de désordre de la chaîne respiratoire repose sur un faisceau d’arguments biologiques et cliniques. Les dosages du lactate et du pyruvate sanguins tiennent une place importante dans la discussion diagnostique lorsqu’ils montrent une hyperlactacidémie (supérieure à 2 mM) avec, éventuellement, un rapport lactate/pyruvate élevé. Cependant, au cours des maladies mitochondriales à expression neurologique centrale, la lactacidémie est très inconstamment élevée. De plus, on observe fréquemment de fausses hyperlactacidémies, dues à la glycolyse anaérobie qui entraîne la transformation du pyruvate en lactate, lorsque le tube de sang n’a pas été analysé dans un délai bref ou lors de la pose prolongée d’un garrot. Le dosage du lactate et du pyruvate dans le liquide LCS permet en théorie de pallier ces inconvénients : (1) il est moins sujets à artéfacts compte tenu de la faible cellularité du LCS, (à moins que la ponction soit traumatique ou qu’il existe une méningite) ; (2) le lactate du LCS s’équilibre lentement avec le lactate du sang, et vice versa, grâce à l’action d’un groupe de transporteur peu spécifiques (proton-linked monocarboxylate transporter) qui assurent un transport facilité du lactate et du pyruvate. C’est pourquoi une hyperlactatorachie peut témoigner d’une augmentation de la lactacidémie alors que celle-ci est retrouvée normale à un instant donné (Benoist et al., 2003) ; (3) enfin, la lactatorachie paraît plus sensible que la lactacidémie pour dépister des troubles de la chaîne respiratoire à expression neurologique centrale. Dans une série de 51 patients atteints de diverses cytopathies mitochondriales génétiquement confirmées, Jackson et al. (1995) ont trouvé une hyperlactatorachie chez 19 patients sur 22 ayant une atteinte du système nerveux (86 p. 100). Seulement 7 de ces patients avaient aussi une hyperlactacidémie, démontrant la faible sensibilité du dosage sanguin. Finsterer (2001), sur une série de 26 patients adultes atteints d’une cytopathie mitochondriale, trouvait une hyperlactatorachie chez 7 patients seulement. Cependant la grande majorité des patients présentaient une atteinte musculaire isolée alors que 5 des 7 patients ayant des signes neurologiques centraux (71 p. 100) avaient une lacatorachie élevée. Il est important de noter que dans les cas d’hyperlactatorachie, le rapport

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Épilepsie atypique, Après au moins troubles neurologiques 4 à 6 heures centraux déclenchés de jeûne par le jeûne (fin de nuit)

Déficit en PDH et cytopathies mitochondriales

Pyruvate

J.F. BENOIST et coll. Épisodes d’ataxie/ faiblesse musculaire déclenchés par les épisodes fébriles, nécrose des noyaux gris centraux

Avant ou après PL

Glycémie à jeun, avant PL

Avant PL

Après 4-6 heures Avant PL de jeûne

Après 4-6 heures Avant PL de jeûne

Cytopathies mitochondriales (CM), déficit en pyruvate déshydrogénase (PDH)

Lactate

Très variable

Déficit intracérébral Encéphalopathie N’importe en folates depuis l’enfance, quand paraparésie spastique, calcifications cérébrales

5 MTHF

Déficit en GLUT1

Matin à jeûn

Résultat attendu

Oui

non

Oui

Non

Oui

Traitement par le valproate, aciduries organiques, Pl traumatique, insuffisance rénale chronique, CACH syndrome (OMIM 603896)

Dénervation dopaminergique (baisse de HVA, bioptérines, 5HIAA normal), infections (élévation des ptérines)

Diagnostics différentiels

Déficit en PDH : pyruvate > 200 mM, rapport lactate/ pyruvate normal (9 à 13), CM : rapport lactate/ pyruvate le plus souvent > 17

Lactatorachie > 2 mM

Épilepsie, infection, PL traumatique, ischémie

Diminution du 5MTHF Traitements dans le LCR, normal dans (méthotrexate), le sang cytopathies mitochondriales, Aicardi-Goutières, syndrome de Rett

Hypoglycorachie, Rapport Épilepsie, infections, glucose LCR/sang < 0,4 stress

Rapport glycine LCR/ plasmatique > 0,04

Oui +/– Voir antioxydants Tableau I

Horaire du Congélation prélèvement sanguin

Matin après arrêt Inutile des traitements (levodopa, IRS) depuis au moins 72 heures

Horaire de la PL

Glucose

Dystonie dopa sensible, encéphalopathie progressive, signes de carence dopaminergique, sérotoninergique ou noradrénergique

Contexte clinique ou biologique

Hyperglycinémie et tableau clinique compatible

Voir Tableau I

Maladie(s) recherché(es)

Chromatographie Hyperglycinémie des acides sans cétose aminés

Monoamines et bioptérines

Métabolites

Tableau II. – Explorations métaboliques du LCS : contexte clinique, mode de prélèvements, interprétation des résultats. Tableau II. – Metabolic investigations of the CSF: clinical context, mode of sampling, interpretation of results.

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lactate/pyruvate n’est pas systématiquement augmenté (Jackson et al., 1995 ; Finsterer, 2001 ; Benoist et al., 2003).

Déficit en pyruvate déshydrogénase Une autre condition au cours de laquelle on peut observer un lactate élevé dans le sang et le LCS est le déficit en pyruvate déshydrogénase. Certaines formes modérées (exceptionnelles) peuvent être rencontrées chez l’adulte. Elles se caractérisent par des épisodes d’ataxie ou de faiblesse musculaire déclenchés par les épisodes fébriles (Livingstone, 1984 ; Debray et al., 2006 ; observations personnelles non publiées). Entre ces épisodes qui durent de plusieurs heures à plusieurs jours, les patients peuvent présenter une ataxie cérébelleuse discrète, des signes de polyneuropathie axonale ou une atrophie optique (cas personnel). De plus, il semble exister des formes plus chroniques de début tardif, responsables de mouvements anormaux, de troubles cognitifs et d’une nécrose des noyaux gris centraux (Mellick et al., 2004). Cette maladie peut répondre à la vitamine B1, cofacteur de la pyruvate déshydrogénase, ou au régime cétogène. Le diagnostic repose la mise en évidence d’une élévation du pyruvate, et secondairement du lactate, avec un rapport lactate/pyruvate qui reste bas (autour de 10) du fait bon fonctionnement de la chaîne respiratoire. Dans notre expérience il y a toujours une augmentation du pyruvate dans le LCS alors que l’hyperpyruvicémie ne s’observe parfois qu’en période postprandiale.

CONCLUSION La réalisation d’une ponction lombaire est un geste relativement fréquent en pratique neurologique, souvent réalisé devant une maladie inexpliquée touchant le système nerveux central. Les types d’analyses à demander en fonction du contexte clinique (ou biologique), les méthodes de prélèvement, les résultats attendus ainsi que les principaux diagnostics différentiels sont détaillés dans le Tableau II et l’Annexe I. Si certaines analyses peuvent être demandées de façon systématique devant toute atteinte neurologique inexpliquée (glycorachie, lactatorachie), d’autres ne seront réalisées que si le contexte clinique ou biologique est évocateur (chromatographie des acides aminés, dosages des neurotransmetteurs et de l’acide folique).

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Annexe I. – Conseils pratiques pour l’analyse du LCS. Annex I. – Practical advice for CSF analysis. Où envoyer les prélèvements ? Certains examens (glycorachie, dosage de l’acide lactique) sont réalisés dans la plupart des centres hospitaliers. Les dosages du pyruvate ou la chromatographie des acides aminés ne peuvent être effectués que dans des centres spécialisés réalisant un nombre suffisant d’analyses pour garantir la qualité des résultats. L’analyse des monoamines, des bioptérines ou de l’acide folique nécessite des équipements très sensibles, adaptés aux dosages de métabolites présents à de très faibles concentrations (de l’ordre de 10 –9 mol/L), et il faut parfois avoir établi des valeurs normales en fonction de l’âge et de la fraction du LCS étudiés. Ces difficultés expliquent qu’ils ne sont réalisés que par quelques laboratoires européens. Les adresses des centres experts sont disponibles sur le site www.orpha.net. Il est impératif de prendre contact avec le laboratoire effectuant les analyses avant la réalisation de la ponction lombaire afin de discuter de la pertinence de l’indication et de connaître les conditions optimales de prélèvement (volume de LCS, horaire du prélèvement, conditions de conservation et d’envoi). Conditions générales de prélèvement et d’acheminement La plupart des analyses (chromatographie des acides aminés, dosage du folate, analyse du métabolisme des monoamines et des bioptérines, dosage du lactate et du pyruvate) peuvent être réalisées sur 1 à 2 ml de LCS immédiatement congelé puis gardé quelques semaines à – 20 °C ou quelques mois à – 80 °C. Afin d’être analysable, le LCS doit être congelé le plus rapidement possible après prélèvement, le matin à jeun (les normes des laboratoires sont habituellement établies dans ces conditions). Si on ne dispose pas de congélateur à – 80 °C à proximité, il faut congeler le prélèvement dans de la carboglace. Si la ponction lombaire a été traumatique, il faut centrifuger les tubes avant congélation. Lorsqu’il est nécessaire de calculer un ratio entre taux plasmatiques et rachidiens (cas des déficits en transporteurs du glucose et de l’hyperglycinémie sans cétose), il convient de réaliser les prélèvements sanguins avant ceux du LCS afin d’éviter le stress induit par la ponction lombaire. Lorsque les analyses sont prévues hors site, les prélèvements doivent être acheminés congelés dans de la carboglace (prendre contact avec le centre de tri du centre hospitalier de départ). Interprétation des résultats Il est impératif de connaître le type de traitements pris la veille et le jour de l’examen, l’état du patient (fièvre, infection) ainsi que les résultats de la biologie usuelle (protéinorachie, cellularité, résultats bactériologiques).

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