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Aspects actuels des brucelloses
MISE AU POINT
Aspects actuels des brucelloses F, J A N B O N
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R~sum~ - En France, I'incidence de la brucellose humaine a consid~rablement
diminu~ (800 cas d~clar~s en 1976, 104 en 1992). Ceci est le r~sultat indirect de la lutte v~t~rinaire qui est en vote d'obtenir I'~radication de la maladie bovine dans nombre de d~partements ~ I'exception du Massif Cenlral et des r~gions pyr~n~ennes et alpines o~ persiste une end~mie brucellique chez les ovins et les caprins (r61e de la transhumance). Bruceila melitensis Biovar 3 est aujourd'hui I'espf~ce bact~rienne dominante. Les aspects cliniques de la maladie humaine n'ont pas chang~ mats les formes focalis~es, squeletliques ou viscf~rales, ont proportionnellement plus diminu~ que le nombre total des cas. Aux moyens diagnostiques classiques - h~mocultures trop souvent n~glig~es, s~ro-agglutination de Wright - sont venues s'adjoindre I'IFI et I'EIJSA qui rep~rent les IgM et les IgA t~moins d'une infection r~cente et/ou ~volutive. I.a m~thode IVAP (In Vitro Antibody Production) plus sophistiqu~e, poss~de les m~mes avantages mats demande ~ ~tre valid~e. Uantibioth~rapie des formes aigui~s ou subaigui~s repose avant tout sur I'association de t~tracycliques (t~tracycline 2 g/j ou mieux doxycycline 200 mg/j durant 45 jours) soit avec la streptomycine (1 g/j durant 21 jours) soit avec la rifampicine (900 mg/j durant 45 jours). Chez la femme enceinte (les t~tracycliques et les aminosides ~tant conlre-indiqu~s) ou I'enfant de moths de 8 ans (t~tracycliques r~cus~s), d'autres protocoles sont proposes avec cotrimoxazole et rifampicine (experience des pays de forte end~mie). La prophylaxie repose avant tout sur la lutte v~t~rinaire mats les precautions individuelles restent indispensables ; la vaccination sp~cifique (vaccin M~rieux) devrail dans certaines conditions ~tre pratiqu~e de mani~re plus syst~matique. Mots-clefs : BRUCELLOSE - DIAGNOSTIC - TRAITEMENT Rev M e d Interne 1993 ; 14 : 307-12
Redout(~e dans le monde rural tant pour ses consequences ~conomiques que pour son impact sur la sant~ des humains, la brucellose reste dans le monde un probl~me crucial de sant~ publique et de m~decine v~t~rinaire. En France, depuis le d~but des ann~es 1980, le visage de cette anthropozoonose a subi bien des changements : r~duction dragstique de son incidence, meilleure approche diagnostique et traitement plus performant.
SITUATION EPIDFMIOLOGIQUE Incidence humaine Le nombre annuel des cas d~clar~s est pass~ de 800 en 1976, 1977 et 1978 ~ 210 en 1986, 189 en 1987, 204 en 1988, jusqu',~ atteindre seulement 104 en 1992 (B.E.H.). Certes, ces chiffres doivent ~tre multipli6s par un facteur, variable d'un
* Clinique des Maladies Infectieuses ; Centre M~dico-Chirurgical Gut de Chauliac ; CHRU ; 34059 MONTPELLIER C6de× 1993 - Tome X I V Num6ro 5
d6partement ~ I'autre, mats qui ne saurait 0.tre inf&rieur ~a 5, compte tenu de la n~gligence de I'ensemble du corps m~dical ,~ d6clarer les nouveaux cas, compte tenu aussi des primo-infections pauci- ou asymptomatiques, en particulier celles relevant de Brucella (B) abortus. [Etat de la brucellose animale Cette r~duction de l'end~mie humaine est Ie reflet de la diminution de l'enzootie animale r~sultant de la lutte engag~e par les services v~t&rinaires, d'abord contre la brucellose bovine (en 1968 et surtout en 1975) puis contre la maladie caprine (1977) et enfin (1981) contre celle des ovins. La situation actuelle est illustr~e par les chiffres recueillis par le Laboratoire National de R6f6rence des Brucelloses Animales.
Reg:u le 16-3-1993 Acceptation d~finitivele 14-4-1993 Aspects actuels des brucelloses
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Chez les bovins, de 1968 ,~ 1990, les pourcentages d'avortements brucelliques sont pass6s de 50 % ~ 1,42 % ; en 1978, 12 % des cheptels ~taient infect~s alors que ce pourcentage n'est plus que de 0,55 en 1990. De nombreux d~partements sont aujourd'hui indemnes, pour la plupart au nord de la Loire ; cependant l'end~mie persiste sur les bordures pyr~n~ennes, m6diterran~ennes et alpines ainsi que dans le Massif Central et de mani~re plus modeste dans quelques d~partements de Normandie et du Nord-Est. Longtemps due ~ B.abortus, la brucellose bovine apparalt aujourd'hui de plus en plus souvent due ~ B.melitensis dans les r~gions o0 domine I'infection caprine et ovine habituellement due ,~ cette esp~ce. Chez les caprins et les ovins la situation a ~volu~ de mani~re semblable : plus r~pandue chez les ovins, la brucellose a vu sa prevalence diminuer r~guli~rement dans les deux esp~ces, le taux chez les ovins ~tant de 0,19 %, celui des caprins n'atteingnant que 0,11% et ce en 1990; ces valeurs sont cependant stabilis~es depuis 1985, peut-~tre m~me en I~g~re remont6e pour les ovins. B.melitensis est dans ces deux cheptels quasi exclusif, le biovar 3 repr~sentant 89 % des isolements effectu~s sur I'ensemble du territoire et 97 % de ceux r~alis6s dans les r~gions m~ridionales ; le biovar 1 est plus nordique et le biovar 2 a quasiment disparu depuis 10 ans. La persistance, somme toute plus importante chez les petits ruminants, de I'infection brucellique est une donn~e pr~occupante car ces animaux sont plus dig ficiles ~ contrOler, restent parfois porteurs prolong~s (caprins) et surtout diss~minent la maladie au sein des cheptels de m~me esp~ce mais aussi chez les bovins ~ I'occasion de la transhumance qui concerne, en France, pros de 520 000 animaux chaque annie. A cela s'ajoute les contacts ~ventuels avec les troupeaux espagnols ou italiens chez lesquels I'end~mie brucellienne est plus importante que chez nous. Le r61e des autres esp~ces semble mineur : au cours de ces derni~res ann~es le porc, le chien, le li~vre et les ruminants sauvages (chamois, chevreuils) ont exceptionnellement ~t~ trouv~s porteurs de Brucella ; leur r6le 6pid~miologique est n~gligeable et ces animaux semblent plus avoir ~t~ contamin~s par le b6tail domestique qu'avoir ~t~ eux-m~mes source de contagion. En tout ~tat de cause il apparait que la vigilance des services v~t~rinaires ne dolt point se rel~cher, le risque d'une r~apparition restant toujours possible. PRESENTATION CLINIQUE ET D I A G N O S T I C
BIOLOGIQUE
Les expressions de I'infection brucellienne humaine n'ont gu~re chang6 dans leurs diverses modalit~s et I'on observe toujours la fi~vre ondulante sudoro-algique de primo-invasion, les focalisations pr~coces ou retard(~es, en particulier osseuses ou ost~o-articulaires, les formes chroniques afocales - les plus nombreuses - ou avec foyers granulomateux peu ou pas ~volutifs (1). Dans I'exp~rience montpelli~raine de ces derni~res ann~es il apparait cependant qu'en dehors de la diminution du hombre total de cas observes - 78 brucelloses ~volutives en 1980 et 1985 (2) contre 26 en 1986 et 1992 - les focalisations pr~coces ou secondaires deviennent ind~niablement plus rares, passant de 17 dans la premiere p6riode ~ seulement 4 dans la seconde. Si la r6duction de l'end6mie animale rend compte de la rar6faction des contaminations actuelles, on peut penser qu'un diagnostic plus rapidement port6, condition d'une th6rapeutique
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engag~e sans retard, et qu'une antibioth~rapie plus performante r~duisent le risque de focalisations squelettiques ou visc6rales. Y restent encore exposes ceux qui r~alisent une primo-infection asymptomatique, ceux qui auront ~t~ trait6s avec retard ou encore ceux qui auront malencontreusement re~:u une th~rapeutique anti-inflammatoire, corticoTde en particulier. Parmi [es Iocalisations les plus redoutables restent les endocardites: en diminution en France (3,4) ces derni~res ann~es, au prorata de la r~duction globale de I'end~mie, elles sont r6guli~rement objet de relation dans les pays d'endOmie persistante (3-9). Au cours de cette derni~re d~cennie, les m6thodes diagnostiques se sont affin~es. En premier lieu I'isolement du germe est devenu de plus en plus simple et rapide car les milieux de culture standard (h~moculture en particulier) enrichis et polyvalents sont aptes ~t favoriser la pousse de tout germe, y compris Brucella dont la lenteur et les exigences requ~raient des milieux sp~ciaux. Par ailleurs d'importants progr~s ont ~t~ r~alis~s dans le domaine immunologique : si I'~preuve h I'antig~ne tamponn~ (Rose Bengale) et surtout la s~ro-agglutination de Wright ont gard~ tout leur int6.r~t, du moins comme m~thpdes de d~brouillage, d'autres techniques sont venues apporter une aide dans I'apprG clarion du stade ~volutif de I'infection, permettant peut-~tre de juger de ['existence d'un foyer encore asymptomatique : trois m~thodes ont fair et font encore I'objet d'~tudes; on peut cependant d~plorer que leur emploi ne soit pas plus entr~ dans la pratique, en particulier dans les pays off l'end~mie brucellienne encore importante aurait permis d'en appr~cier la valeur sur de nombreux patients. En premier lieu I'immuno41uorescence indirecte (IFI), utilisant comme r~actifs une suspension de Brucella abortus B 19 tu~ et des solutions de globulines anti-globulines humaines totales et sp~cifiques (anti-lgG, anti-lgM et anti-lgA), est pratiqu~e ~. Montpellier depuis Iongtemps (10); I'exp~rience acquise au fil des armies permet aujourd'hui d'en appr~cier les avantages et les limites. Se positivant un peu plus tard que I'agglutination de Wright, elle permet en premier lieu de reconna?tre et de suivre I'ascension des IgM ; un taux au moins 6gal ~ 1/80 e t~moigne en principe d'une infection en cours ou r~cente, datant au plus de 4 ~ 5 mois ; leur pr6sence peut cependant ~tre plus fugitive ou au contraire plus longue (en principe leur disparition est totale apr~s un an d'~volution). En cas de rechute septic~mique ou de focalisation r6v~l~e dans un deuxi~me temps, une r~apparition ou une r~ascension des IgM est fr~quente. Cette technique peut aussi mettre en 6vidence des IgA dont la valeur diagnostique sera discut~e ci-apr~.s. La technique ELISA a 6t~ appliqu~e au diagnostic de la brucellose apr~s I'IFI. Elle utilise les m~mes r~actifs que cette derni~re ; ses rOsulats peuvent ~tre appr~ci~s de manD.re qualitative (en mesurant la densit~ optique de la r~action color6e) ou quantitative (en effectuant la r6action sur plusieurs dilutions du s~rum ~tudi~). Elle peut ~tre utilis~e ~ une grande ~chelle comme m~thode de d~pistage mais surtout, comme I'IFI, pour juger du stade 6volutif de I'infection. Elle d6tecte parfaitement les IgM et mieux encore les IgA ; ces derni~res peuvent ~tre consid~r~es comme de bons t6moins d'~volutivit~ ou de focalisation m~me Iorsque celle-ci n'est pas encore symptomatique (experience personnelle). De mOme que pour les IgM et comme avec I'lFI, cette I'~volution des taux dans le temps qui parait la plus utile. Une troisi~me m~thode a ~t~ propos~e ces derni~res armies, I'IVAP (in viro antibody production) qui recherche la La Revue de Mddecine Interne Mai
s~cr~tion d'lg par les lymphocytes sanguins circulants mis en culture mais sans stimulation (11). Les anticorps ~ventuellement produits par ces cellules sont d~tect~s dans le surnageant par une r~action ELISA. Cette capacit6 de s~cr~tion d'anticorps sp~cifiques t~moignerait d'une infection ~volutive, rechute de l'~tat septic~mique ou ~volution d'un foyer, m~me asymptomatique. L'inconv~nient de cette m~thode est sa difficult~ et son co~t.
TRAITEMENT Antibioth~rapie des brucelloses aigui~s et focalis~es N~e avec les sulfamides en 1937, I'antibioth~rapie de la brucellose a fait I'objet de multiples travaux bact@iologiques et cliniques. Au fil de leur venue, les antibiotiques nouveaux ont presque tous ~t~ expertis6s dans le traitement de la m~litococcie; beaucoup ont pu modifier significativement le cours souvent d~sesp~rant de cette infection sans cependant en permettre la cure d~finitive dans tousles cas : en effet, les sulfamides puis la streptomycine, les t~tracycliques, le chloramph~nicol et m~me les macrolides ont souvent influenc~ de mani~re heureuse l'~volution de I'~tat f~brile; cependant, il'est apparu tr~s tot que ce b~n~fice imm~diat n'~tait point le t~moin d'une gu~rison d6finitive, la persistance fr~quente d'h~mocultures positives m~me en cours de traitement et un pourcentage important de rechutes septic~miques ou focalis~es dans les mois suivant la cure antibiotique t~moignant de I'absence d'@adication du germe dont la situation tissulaire et surtout endocellulaire repr~sente I'obstacle majeur ~ une st~rilisation v@itable. Ainsi, en consid@ant comme ~chec non seulement la persistance d'un ~tat f(~brile mais aussi les rechutes, les sulfamides ~taient responsables de 30 % - et plus - de d~faillances, la streptomycine en comptait 37 %, I'association sulfamide-streptomycine 26 %, la chlort~tracycline 43 % ... ; seule I'association chlort~tracycline plus streptomycine propos~e par Herrell (12) en 1949 avait permis de r~duire -dans une s~rie qui paralt aujourd'hui tr~s favorable ... - le pourcentage d'~checs ~ moins de 4 %. En 1953, Magill et Killough (13) introduisent l'association oxyt~tracycline plus streptomycine avec succ~s dans une premiere s@ie de 16 patients (aucun ~chec) mais ne peuvent confirmer ce fait dans un deuxi~me collectif de 21 patients (dont 3 avec bact@i~mie persistante et 4 avec rechute). Cependant, ils consid~rent ce r~sultat comme prometteur apr~s I'avoir compar~ aux 39 % d'~checs dans une s~rie pr~alable trait~e par la seule oxyt~tracycline. ,~ partir de cette date mais avec des variations de posologies et de dur~es de traitement, l'association streptomycine intramusculaire (habituellement 1 g/j pendant 14 jours) plus t~tracycline (t~tracycline-base 2 g/j ,~ partir de 1955 puis doxycycline 200 mg/j ~ partir de 1973) repr~sente le traitement de r~f~rence de la brucellose aigu~, association prOn~e par I'OMS jusqu'en 1986. Ce traitement ayant toujours laiss~ ~chapper pros de 15 % de rechutes, d'autres propositions ont ~t~ faites ; les unes ont fait appel ,~ des molecules nouvelles : ainsi le cotrimoxazole (14)et la rifampicine (15) sont entr~s dans un arsenal th~rapeutique d'ot) ont ~t~ ~limin~es d'autres mol~cules, les unes insuffisantes (tel le chloramph~nicol dont les CMI sont par trop hautes), et d'autres totalement d~pourvues d~action en clinique humaine comme les b~talactamines (action exclusivement extra-cellulaire) ou les macrolides; par ailleurs, depuis 1975, d'autres associations ont &t~ propos~es, [a plupart avec un allongement du temps de traitement au-delh des 21 jours longtemps conseill6s, allongement qui s'est toujours av~r~ b~n~fique (16). 1993
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Situation actuelle Aucune th~rapeutique de brucellose aigui~ ne fait aujourd'hui appel ~ une monoth@apie : apr~s les t(~tracycliques dont I'emploi isol~ est ent~ch~ d'un nombre important de rechutes (cf. supra), le cotrimoxazole vant~ par certains (14) s'est av~r~ responsable de pros de 4 0 % de rechutes (17,18); quant ~ la rifampicine, au demeurant s~duisante, elle s'est r~v~l~e cependant moins performante que les t~tracycliques isol~s (19,20). Actuellement ces derniers occupent toujours une place de premier plan et sauf contreindication {cf. infra) sont utilis~s dans tous les cas. La compliance ,~ 1'6gard de la doxycycline ~tant meilleure, cette demi~re est souvent pr~f~r~e aux t~tracycliques de premiere g6n~ration, son activit~ in vitro ~tant ~quivalente ,~ celle de ses devanciers; au t~tracyclique seront toujours adjointes streptomycine ou rifampicine. Quant ~ la dur~e du traitement une p~riode d'un mois minimum et plus encore de 6 semaines semble faire I'unanimit~. Deux modalit~s essentielles s'affrontent aujourd'hui : doxycycline (200 mg/j) durant 45 jours associ~e pendant les 14 ou les 21 premiers jours ~ la streptomycine (1 g/j par voie intramusculaire) ou doxycycline (m~me posologie) plus rifampicine (15 mg/ kg/j) administr~es conjointement durant 45 jours. Le premier protocole peut ~tre modifi~ en utilisant un autre aminoside (gentamicine notamment, plus active in vitro et administr~e seulement durant 5 ~_ 7 jours). Les avantages et les inconv~nients respectifs de ces deux propositions sont les suivantes : la streptomycine a pour elle son activit~ bact@icide extra-cellulaire (mais on a pu d~montrer qu'elle pouvait p~n~trer les macrophages) ; son passif doivent ~tre port~es la n~cessit~ des injections intramusculaires et la toxicit~ potentielle sur la VIII e paire de nerfs cr,~niens (ce qui la contre-indique notamment chez la femme enceinte) ; quelques tr~s exceptionnels cas de r~sistance acquise ont pu ~tre rapport~s (21). Par ailleurs, la rifampicine b~n~ficie d'une bonne compliance (une seule prise quotidienne), d'une excellente diffusion tissulaire et cellulaire, d'une bonne activit~ intracellulaire m~me dans le phagolysosome dont le pH est tr~s bas et d'une action bactericide ; en revanche, pros de 20 % des souches de Brucella sont trouv~es peu, voire pas sensibles ,~ cette molecule au demeurant suspecte d'induire des r~sistances rapides, bien que ce ph~nom~ne n'est jamais ~t~ mis en ~vidence in vivo (22) pas plus qu'avec les autres antibiotiques. En fait, le crit~re essentiel de jugement r~side dans le nombre de rechutes observ~es au d~cours de chacun de ces traitements. Plusieurs travaux publiC's ces dix derni~res ann~es permettent de se faire une opinion ~u moins approizh~e : certains concernent des s~ries de patients trait~s par un seul de ces deux protOcoles alors que d'autres, moins nombreux, ont ~t~ conduits avec randomisation et parfois m~me en double aveugle. Les s~ries non comparatives font appara~tre de 0 ,~ 10 % de rechutes apr~s I'emploi de t~tracydique plus streptomycine (17,21,23) et I'association doxycycline plus rffampicine serait responsable de 5 ,~ 15 % de rechutes (18,24,25). Les quatre ~tudes randomis~es publi~es ~ ce jour (16,26,27,28) ne sont cependant pas homog~nes car les dur(~es d'administration n'y sont pas toujours comparables rant pour ce qui concerne la streptomycine (donn~e 15 ou 21 jours) que pour la doxycycline ou le couple doxycycline-rifampicine (prescrits parfois 30 jours, d'autres fois 45 jours). Le cumul de Ces quatre exp@iences donnent les r~sultats suivants : doxycycline plus rif,~mpicine chez 177 patients ont conduit ~_20 rechutes (I 1%) alors que doxycyc[ine plus streptomycine n'ont ~t~ suivis que de 9 reprises (~volutives (4,7 %). Au total, doxycycline plus streptomycine semble une modalit6 plus Aspects actuels des brucelloses
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performante mais la plus grande facilit6 d'administration de doxycycline plus rifampicine a conduit I'OMS ~ prendre parti pour cette proposition (avec une dur~e de 45 jours) bien que, dans les pays en vole de d~velopPement o0 I'end6mie tuberculeuse est importante, I'usage isol6 de rifampicine ne soit pas souhaitable.
Cas particuliers L'une et I'autre de ces deux associations sont discutables et m~me d6conseill6es chez la femme enceinte et chez I'enfant, du moins avant 8 ans. Certaines 6quipes (29) confront6es souvent ces deux situations pour des motifs inh6rants au mode de vie (~leveurs de la p6ninsule arabique en particulier) ont fait les propositions suivantes : chez la femme enceinte, le cotrimoxazole (2 g/j) associ6 ~ la rifampicine et I'acide folique repr~sente une modalit6 parfaitement bien tol~r6e sous r~serve d'interruption de ce traitement une semaine avant la date pr6sum(~e du terme. Chez I'enfant de moins de 8 ans, le m~me cotrimoxazole peut ~tre associ6 ~. la streptomycine ou ,~ la gentamycine (5 mg/kg/j durant 5 jours) le cotrimoxazole &tant maintenu durant 45 jours. Chez l'enfant de plus de 8 ans les t(~tracycliques paraissent utilisables ; certains ont m~me estim6 que ces derniers ne donnaient lieu ~ aucun effet adverse en cours de grossesse, les aminosides eux 6tant en revanche strictement prohib6s. Les m~mes associations peuvent ~tre utilis6es en cas de brucellose focalis6e ,~ la diff6rence pros d'un allongement de la dur~e de traitement (2 ~ 4 mois pour une ost~ite, une ost~o-arthrite ou une focalisation neurologique). Seule I'endocardite requiert dans la plupart des experiences rapport6es (3-9) une triple association (t~tracyclique-aminoside-rifampicine) voire une quadruple th6rapie (en y adjoignant la cotrimoxazole) ; celles-ci n'6vitent cependant pas toujours un geste chirurgical (mise en place d'une proth~se ou remplacement de celle-ci).
Perspectives Dur~e du traitement Prolonger le traitement d'une brucellose aigu~ de 45 jours n'a pas fait l'objet d'~tudes publi6es ; en tout ~tat de cause cette attitude se heurterait vraisemblablement ~ une mauvaise compliance des patients. Molecules nouvelles Parmi les b~talactamines, les p6ntames (imip6n~me, m6rop6n~me) sont actifs ~ des concentrations extr~mement bases (30) ; leur pharmacologie superposable ~ celle des autres compos6s de ce groupe ne paraff pas les destiner ~ un usage extensif (au demeurant, leur prix est r~dhibitoire). Les fluoroquinolones s'affirment in vitro comme tr~s performantes (31,32) ; elles ont ~t~ assez largement utilis~es en pratique humaine. Parmi les mol6cules commercialis6es (p6floxacine, ofloxacine, ciprofloxacine) l'ofloxaclne s'est av6r~e en clinique humaine la moins d6cevante (33,34). En d6pit de leur excellente concentration intracellulaire, les rechutes sont observ6es, vraisemblablement li6es ~ l'inhibition de leur activit6 par le pH tr~s acide du phagolysosome et plus encore ,~ leur non-p6n6tration dans celui-ci (32). II est possible qu'il en soit de m~me pour d'autres mol6cules plus r6centes et qui n'ont jusqu'~ pr6sent donn6 lieu qu',~ expertise bact6riologique. Les nouveaux macrolides (azithromycine, clarithromycine) moyennement actifs in vitro (CMI : 1 mg/I) b~n(fficieraient d'un
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a prior/favorable compte tenu de leur ph6nom6nal pouvoir de concentration intracellulaire. Elles n'ont pas fait encore I'objet d'~valuation en clinique (35). Au demeurant, leur coot para~t excessif comme celui des p6n~mes et des fluoroquinolones. II convient de rappeler que les macrolides classiques, efficaces chez la souris, sont apparus d~pourvus d'action chez I'homme. Enfin, des exp6riences ont 6t~ conduites chez l'animal en utilisant des aminosides inclus dans les liposomes ; le r~sultat semble tout h fait prometteur... (36).
Immunoth~rapie des brucelloses chroniques afocales L'~tat de brucellose chronique afocale n'a gu~re b6n~fici~ de progr~s dans son explication. La patraquerie brucellienne faite d'asth~nie (physique, psychique, sexuelle), d'instabilit6 thermique ~ l'effort, de polyalgies erratiques sans substrat organique 6vident n'a comme seule traduction objective qu'une tr~s importante hypersensibilit6 retard6e aux antig~nes brucelliques. La s6rologie sp6cifique (Rose Bengale, s~rodiagnostic de Wright, immunofluorescence indirecte ou ELISA) n'est que discrete voire n~gative. L'absence d'lgA t6moigne de la non 6volutivit~ d'un parasitisme bact6rien mal tol~r~. Une antig~noth6rapie sp6cifique a, Iongtemps, ~t6 propos~e en pareil cas. Ces derni~res ann6es elle a plus volontiers ~t6 r6alis6e avec I'antig~ne ph6nolinsoluble, le m~me que celui employ6 pour la vaccination, administr6 par voie sous-cutan6e ~ doses lentement croissantes (37). Cette ~ d~sensibilisation ~ est temporairement ou parfois d~finitivement efficace et d'autant plus que I'hypersensibilit6 retard6e aux antig~nes brucelliens est plus importante. Dans une situation de cet ordre l'antibioth6rapie est totalement inefficiente.
PROPHYLAXIE En France - comme dans de nombreux 6tats du monde occidental - la r~duction de I'infection brucellienne est 6vidente depuis quelques ann~es: ceci est le r~sultat d'une politique reposant avant tout sur la lutte contre la maladie animale, plus accessoirement sur la prophylaxie individuelle.
Prophylaxie v~t6rinaire Chez les bovins cette lutte, engag6e depuis Iongtemps, n'a (~t6 appliqu6e avec vigueur qu'~ partir de 1975 ; cette prophylaxie a souvent 6volu6 dans ses principes et son application jusqu'~ la mise en oeuvre d'une nouvelle r6glementation en 1990 ; celle-ci comporte un renforcement des mesures d'abattage doubl~es d'une am61ioration substantielle des indemnit6s payees aux 61eveurs. L'61imination de tousles bovins ~g6s de 12 mois et plus dans les cheptels comportant au moins 5 % d'animaux infect6s est d6cr6tCee et contr616e par la Direction des Services V6t6rinaires d6partementaux. Ainsi, ~ la date d'aujourd'hui (38), on constate une augmentation du nombre des cheptels soumis l'abattage et ceci d~s 1991. Enfin, en principe, la vaccination de ce b6tail est aujourd'hui interdite (risque d'erreur du fait des anticorps induits par la vaccination). Chez les petits ruminants qui constituent la cause majeure de l'infestation humaine, la lutte s'est intensifi6e depuis 1991 (39). Les d6cisions d'abattage ont 6t6 multipli6es rant chez les ovins que chez les caprins, le hombre d'animaux 61imin6s ayant cr0 de 38,2 % chez les ovins entre 1990 et 1991 et, pendant la m~.me p@riode, de 34 % chez les caprins. II s'est parfois agit d'abattages ponctuels, parfois d'abattages totaux, en particulier de grands La Revue de Mddecine Interne Mai
cheptels. Enfin, chez ces deux esp~ces animales, la prophylaxie medicale a ete intensifiee (augmentation de la vaccination qui cependant ne concerne au total que tr~s peu de troupeaux). Prophylaxie individuelle Chez I'homme, les moyens de prevention sont representes par les precautions individuelles et la vaccination. En milieu rural, les premieres (port de gants, changement de v~tements, solution antiseptique pour les semelles & I'entree des habitations...) restent toujours d'actualit~ mats sont de moins en moths suivies, la reduction de I'endemie animale entrafnant de facto un rel&chement dans leur application stricte. La mise en garde contre I'achat de produits laitiers vendus parfois & la sauvette reste une mesure de prudence.
r~paration... ; la r~glementation, fran£:aise en particulier, retient en effet comme preuve de brucellose professionnelle la positivit6 de la s~rologie (en agglutination ou par reaction avec I'antig~ne tamponne) ou la constatation d'une hypersensibilite retard~e. En fait, la presence d'anticorps circulants avec absence d'hypersensibilite retardee ne peut etre consideree comme temoin d'une contamination bacterienne authentique car tout sujet en contact avec Brucella acquiert une reactivite lymphocytaire d~tectee par I'intradermo-reaction. Ceci devrait arnener & reconsiderer et ,~ preciser la legislation actuellement en vigueur...
5ummary- Brucellosis today In France, human brucellosis decreased significantly between the 70's (800 annual cases) and 1992 (102 cases), the result of the veterinary fight against animal disease. Bovin brucellosis is almost eradicated except into Massif Central, Pyrenees and Alpes, where goats and sheep are always responsible for the contamination of cows. B. melitensis 9/11 biovar 3 is the more frequent contaminant. Clinical features of human disease are unchanged but skeletal and visceral focalisations become less frequent than previously - Blood cultures -- too often left -- and seroagglutination remain classical means of diagnosis. I.I.F. and E/ISA are more precise because recognition of specific IgM and IgA which are good evidence of recent or persistent infection. In vitro antibody production assay (IVAP) is more sophistical ; its value should be assessed. Today antibiotherapy for acute or subacute forms is based on associations : Tetracyclin (2 g/d) or better Doxycyclin (200 mg once dayly for 45 d) are always associated with either Streptomycin (1 g daily for 21 days) or Rifampicin (900 mg once daily for 45 d). The first regimen is probably more efficient than the second one because relapses occur more often (5 - 10 %) with Doxycyclin-Rifampicin than with Doxycyclin-Streptomycin (relapses : 4 - 5 %). In pregnant women Cotrimoxazole-Rifampin is efficient enough and atoxic if the treatment is stopped 7 days before delivery. The same regimen is recommended in children less 8 years of age. Veterinary action should be going on in spite of its cost. Individual measures (gloves, antiseptic solution for shoes, boiled milk...) are always necessary. Specific immunization (vaccin M~rieux, France) oftenseems efficient despite a few light adverse effects ; its use is recommended in farmers, veterinary and bacteriologic workers.
Le deuxi~me aspect de cette prophylaxie est repr~sent~ par la vaccination des sujets professionnellement exposes (eleveurs, veterinaires, m~tiers de la viande, laboratoires de microbiologie...). Apr~s des essais peu concluants effectu~s dans plusieurs pays, la France s'est ralli~e il y a une dizaine d'ann~es gt un vaccin chimique constitue de la fraction phenol insoluble (PI) d'un lysat de Brucella abortus B19 mis au point par J. R0ux et ses collaborateurs (40). Ce vaccin antibrucellien a ~te commercialise par l'lnstitut M6rieux & partir de 1985. Ses modalit~s de r~alisation doivent etre strictes : apr~s v~rification de I'absence d'hypersensibilit~ retard~e par test intradermique (test PS), le patient re(;oit deux injections sous-cutanees de 1 mg de vaccin PI 15 jours d'intervalle, injections suivies d'au moins un rappel un an plus tard et (~ventuellement chaque annie. Une s~roconversion est observee dans plus de 70 % des cas (apparition d'immunoglobulines IgG et IgM en particulier, d~pist~es par immunofluorescence et surtout par ELISA). Darts la plupart des series frang:aises (41-44), la protection observ~e a ~te tr~s satisfaisante (absence de maladie symptomatique). Quelques patients exposes ont acquis cependant une hypersensibilite r~v~lee par le test PS, hypersensibilit~ interpr~t~e comme t6moin d'une contamination infraclinique et ne concernant gu~re que 5 % des sujets vaccin6s. La n~cessitg de rappel tousles ans semble indubitable du moins d~s lors que les reactions s~rologiques (42) devenues positives apr~s la vaccination, se n~gativent et ce, en I'absence v~rifi~e d'acquisition d'une hypersensibilite retard~e. Au passif de cette m~thode il faut noter la r~activit~ assez frequente aux injections, surtout les premieres (douleurs, ~ryth~me, voire fi~vre, r~activit~ paraissant plus fr~quente avec les derniers lots d'ot3 une suspension de fabrication qui est actuellement en vole de reprise prochaine). Cependant, I'apparition normale et attendue d'anticorps circulants apr~s vaccination risque de conduire ~ une interpretation erron~e dans le sens d'une infestation authentique d'o~ une ~ventuelle demande de
Key-words : BRUCELLOSIS - DIAGNOSIS - TREATMENT
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F. JANBON
L a R e v u e de M d d e c i n e I n ter n e Mai
Aspects actuels des brucelloses F, J A N B O N
~
R~sum~ - En France, I'incidence de la brucellose humaine a consid~rablement
diminu~ (800 cas d~clar~s en 1976, 104 en 1992). Ceci est le r~sultat indirect de la lutte v~t~rinaire qui est en vote d'obtenir I'~radication de la maladie bovine dans nombre de d~partements ~ I'exception du Massif Cenlral et des r~gions pyr~n~ennes et alpines o~ persiste une end~mie brucellique chez les ovins et les caprins (r61e de la transhumance). Bruceila melitensis Biovar 3 est aujourd'hui I'espf~ce bact~rienne dominante. Les aspects cliniques de la maladie humaine n'ont pas chang~ mats les formes focalis~es, squeletliques ou viscf~rales, ont proportionnellement plus diminu~ que le nombre total des cas. Aux moyens diagnostiques classiques - h~mocultures trop souvent n~glig~es, s~ro-agglutination de Wright - sont venues s'adjoindre I'IFI et I'EIJSA qui rep~rent les IgM et les IgA t~moins d'une infection r~cente et/ou ~volutive. I.a m~thode IVAP (In Vitro Antibody Production) plus sophistiqu~e, poss~de les m~mes avantages mats demande ~ ~tre valid~e. Uantibioth~rapie des formes aigui~s ou subaigui~s repose avant tout sur I'association de t~tracycliques (t~tracycline 2 g/j ou mieux doxycycline 200 mg/j durant 45 jours) soit avec la streptomycine (1 g/j durant 21 jours) soit avec la rifampicine (900 mg/j durant 45 jours). Chez la femme enceinte (les t~tracycliques et les aminosides ~tant conlre-indiqu~s) ou I'enfant de moths de 8 ans (t~tracycliques r~cus~s), d'autres protocoles sont proposes avec cotrimoxazole et rifampicine (experience des pays de forte end~mie). La prophylaxie repose avant tout sur la lutte v~t~rinaire mats les precautions individuelles restent indispensables ; la vaccination sp~cifique (vaccin M~rieux) devrail dans certaines conditions ~tre pratiqu~e de mani~re plus syst~matique. Mots-clefs : BRUCELLOSE - DIAGNOSTIC - TRAITEMENT Rev M e d Interne 1993 ; 14 : 307-12
Redout(~e dans le monde rural tant pour ses consequences ~conomiques que pour son impact sur la sant~ des humains, la brucellose reste dans le monde un probl~me crucial de sant~ publique et de m~decine v~t~rinaire. En France, depuis le d~but des ann~es 1980, le visage de cette anthropozoonose a subi bien des changements : r~duction dragstique de son incidence, meilleure approche diagnostique et traitement plus performant.
SITUATION EPIDFMIOLOGIQUE Incidence humaine Le nombre annuel des cas d~clar~s est pass~ de 800 en 1976, 1977 et 1978 ~ 210 en 1986, 189 en 1987, 204 en 1988, jusqu',~ atteindre seulement 104 en 1992 (B.E.H.). Certes, ces chiffres doivent ~tre multipli6s par un facteur, variable d'un
* Clinique des Maladies Infectieuses ; Centre M~dico-Chirurgical Gut de Chauliac ; CHRU ; 34059 MONTPELLIER C6de× 1993 - Tome X I V Num6ro 5
d6partement ~ I'autre, mats qui ne saurait 0.tre inf&rieur ~a 5, compte tenu de la n~gligence de I'ensemble du corps m~dical ,~ d6clarer les nouveaux cas, compte tenu aussi des primo-infections pauci- ou asymptomatiques, en particulier celles relevant de Brucella (B) abortus. [Etat de la brucellose animale Cette r~duction de l'end~mie humaine est Ie reflet de la diminution de l'enzootie animale r~sultant de la lutte engag~e par les services v~t&rinaires, d'abord contre la brucellose bovine (en 1968 et surtout en 1975) puis contre la maladie caprine (1977) et enfin (1981) contre celle des ovins. La situation actuelle est illustr~e par les chiffres recueillis par le Laboratoire National de R6f6rence des Brucelloses Animales.
Reg:u le 16-3-1993 Acceptation d~finitivele 14-4-1993 Aspects actuels des brucelloses
307
Chez les bovins, de 1968 ,~ 1990, les pourcentages d'avortements brucelliques sont pass6s de 50 % ~ 1,42 % ; en 1978, 12 % des cheptels ~taient infect~s alors que ce pourcentage n'est plus que de 0,55 en 1990. De nombreux d~partements sont aujourd'hui indemnes, pour la plupart au nord de la Loire ; cependant l'end~mie persiste sur les bordures pyr~n~ennes, m6diterran~ennes et alpines ainsi que dans le Massif Central et de mani~re plus modeste dans quelques d~partements de Normandie et du Nord-Est. Longtemps due ~ B.abortus, la brucellose bovine apparalt aujourd'hui de plus en plus souvent due ~ B.melitensis dans les r~gions o0 domine I'infection caprine et ovine habituellement due ,~ cette esp~ce. Chez les caprins et les ovins la situation a ~volu~ de mani~re semblable : plus r~pandue chez les ovins, la brucellose a vu sa prevalence diminuer r~guli~rement dans les deux esp~ces, le taux chez les ovins ~tant de 0,19 %, celui des caprins n'atteingnant que 0,11% et ce en 1990; ces valeurs sont cependant stabilis~es depuis 1985, peut-~tre m~me en I~g~re remont6e pour les ovins. B.melitensis est dans ces deux cheptels quasi exclusif, le biovar 3 repr~sentant 89 % des isolements effectu~s sur I'ensemble du territoire et 97 % de ceux r~alis6s dans les r~gions m~ridionales ; le biovar 1 est plus nordique et le biovar 2 a quasiment disparu depuis 10 ans. La persistance, somme toute plus importante chez les petits ruminants, de I'infection brucellique est une donn~e pr~occupante car ces animaux sont plus dig ficiles ~ contrOler, restent parfois porteurs prolong~s (caprins) et surtout diss~minent la maladie au sein des cheptels de m~me esp~ce mais aussi chez les bovins ~ I'occasion de la transhumance qui concerne, en France, pros de 520 000 animaux chaque annie. A cela s'ajoute les contacts ~ventuels avec les troupeaux espagnols ou italiens chez lesquels I'end~mie brucellienne est plus importante que chez nous. Le r61e des autres esp~ces semble mineur : au cours de ces derni~res ann~es le porc, le chien, le li~vre et les ruminants sauvages (chamois, chevreuils) ont exceptionnellement ~t~ trouv~s porteurs de Brucella ; leur r6le 6pid~miologique est n~gligeable et ces animaux semblent plus avoir ~t~ contamin~s par le b6tail domestique qu'avoir ~t~ eux-m~mes source de contagion. En tout ~tat de cause il apparait que la vigilance des services v~t~rinaires ne dolt point se rel~cher, le risque d'une r~apparition restant toujours possible. PRESENTATION CLINIQUE ET D I A G N O S T I C
BIOLOGIQUE
Les expressions de I'infection brucellienne humaine n'ont gu~re chang6 dans leurs diverses modalit~s et I'on observe toujours la fi~vre ondulante sudoro-algique de primo-invasion, les focalisations pr~coces ou retard(~es, en particulier osseuses ou ost~o-articulaires, les formes chroniques afocales - les plus nombreuses - ou avec foyers granulomateux peu ou pas ~volutifs (1). Dans I'exp~rience montpelli~raine de ces derni~res ann~es il apparait cependant qu'en dehors de la diminution du hombre total de cas observes - 78 brucelloses ~volutives en 1980 et 1985 (2) contre 26 en 1986 et 1992 - les focalisations pr~coces ou secondaires deviennent ind~niablement plus rares, passant de 17 dans la premiere p6riode ~ seulement 4 dans la seconde. Si la r6duction de l'end6mie animale rend compte de la rar6faction des contaminations actuelles, on peut penser qu'un diagnostic plus rapidement port6, condition d'une th6rapeutique
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F. JANBON
engag~e sans retard, et qu'une antibioth~rapie plus performante r~duisent le risque de focalisations squelettiques ou visc6rales. Y restent encore exposes ceux qui r~alisent une primo-infection asymptomatique, ceux qui auront ~t~ trait6s avec retard ou encore ceux qui auront malencontreusement re~:u une th~rapeutique anti-inflammatoire, corticoTde en particulier. Parmi [es Iocalisations les plus redoutables restent les endocardites: en diminution en France (3,4) ces derni~res ann~es, au prorata de la r~duction globale de I'end~mie, elles sont r6guli~rement objet de relation dans les pays d'endOmie persistante (3-9). Au cours de cette derni~re d~cennie, les m6thodes diagnostiques se sont affin~es. En premier lieu I'isolement du germe est devenu de plus en plus simple et rapide car les milieux de culture standard (h~moculture en particulier) enrichis et polyvalents sont aptes ~t favoriser la pousse de tout germe, y compris Brucella dont la lenteur et les exigences requ~raient des milieux sp~ciaux. Par ailleurs d'importants progr~s ont ~t~ r~alis~s dans le domaine immunologique : si I'~preuve h I'antig~ne tamponn~ (Rose Bengale) et surtout la s~ro-agglutination de Wright ont gard~ tout leur int6.r~t, du moins comme m~thpdes de d~brouillage, d'autres techniques sont venues apporter une aide dans I'apprG clarion du stade ~volutif de I'infection, permettant peut-~tre de juger de ['existence d'un foyer encore asymptomatique : trois m~thodes ont fair et font encore I'objet d'~tudes; on peut cependant d~plorer que leur emploi ne soit pas plus entr~ dans la pratique, en particulier dans les pays off l'end~mie brucellienne encore importante aurait permis d'en appr~cier la valeur sur de nombreux patients. En premier lieu I'immuno41uorescence indirecte (IFI), utilisant comme r~actifs une suspension de Brucella abortus B 19 tu~ et des solutions de globulines anti-globulines humaines totales et sp~cifiques (anti-lgG, anti-lgM et anti-lgA), est pratiqu~e ~. Montpellier depuis Iongtemps (10); I'exp~rience acquise au fil des armies permet aujourd'hui d'en appr~cier les avantages et les limites. Se positivant un peu plus tard que I'agglutination de Wright, elle permet en premier lieu de reconna?tre et de suivre I'ascension des IgM ; un taux au moins 6gal ~ 1/80 e t~moigne en principe d'une infection en cours ou r~cente, datant au plus de 4 ~ 5 mois ; leur pr6sence peut cependant ~tre plus fugitive ou au contraire plus longue (en principe leur disparition est totale apr~s un an d'~volution). En cas de rechute septic~mique ou de focalisation r6v~l~e dans un deuxi~me temps, une r~apparition ou une r~ascension des IgM est fr~quente. Cette technique peut aussi mettre en 6vidence des IgA dont la valeur diagnostique sera discut~e ci-apr~.s. La technique ELISA a 6t~ appliqu~e au diagnostic de la brucellose apr~s I'IFI. Elle utilise les m~mes r~actifs que cette derni~re ; ses rOsulats peuvent ~tre appr~ci~s de manD.re qualitative (en mesurant la densit~ optique de la r~action color6e) ou quantitative (en effectuant la r6action sur plusieurs dilutions du s~rum ~tudi~). Elle peut ~tre utilis~e ~ une grande ~chelle comme m~thode de d~pistage mais surtout, comme I'IFI, pour juger du stade 6volutif de I'infection. Elle d6tecte parfaitement les IgM et mieux encore les IgA ; ces derni~res peuvent ~tre consid~r~es comme de bons t6moins d'~volutivit~ ou de focalisation m~me Iorsque celle-ci n'est pas encore symptomatique (experience personnelle). De mOme que pour les IgM et comme avec I'lFI, cette I'~volution des taux dans le temps qui parait la plus utile. Une troisi~me m~thode a ~t~ propos~e ces derni~res armies, I'IVAP (in viro antibody production) qui recherche la La Revue de Mddecine Interne Mai
s~cr~tion d'lg par les lymphocytes sanguins circulants mis en culture mais sans stimulation (11). Les anticorps ~ventuellement produits par ces cellules sont d~tect~s dans le surnageant par une r~action ELISA. Cette capacit6 de s~cr~tion d'anticorps sp~cifiques t~moignerait d'une infection ~volutive, rechute de l'~tat septic~mique ou ~volution d'un foyer, m~me asymptomatique. L'inconv~nient de cette m~thode est sa difficult~ et son co~t.
TRAITEMENT Antibioth~rapie des brucelloses aigui~s et focalis~es N~e avec les sulfamides en 1937, I'antibioth~rapie de la brucellose a fait I'objet de multiples travaux bact@iologiques et cliniques. Au fil de leur venue, les antibiotiques nouveaux ont presque tous ~t~ expertis6s dans le traitement de la m~litococcie; beaucoup ont pu modifier significativement le cours souvent d~sesp~rant de cette infection sans cependant en permettre la cure d~finitive dans tousles cas : en effet, les sulfamides puis la streptomycine, les t~tracycliques, le chloramph~nicol et m~me les macrolides ont souvent influenc~ de mani~re heureuse l'~volution de I'~tat f~brile; cependant, il'est apparu tr~s tot que ce b~n~fice imm~diat n'~tait point le t~moin d'une gu~rison d6finitive, la persistance fr~quente d'h~mocultures positives m~me en cours de traitement et un pourcentage important de rechutes septic~miques ou focalis~es dans les mois suivant la cure antibiotique t~moignant de I'absence d'@adication du germe dont la situation tissulaire et surtout endocellulaire repr~sente I'obstacle majeur ~ une st~rilisation v@itable. Ainsi, en consid@ant comme ~chec non seulement la persistance d'un ~tat f(~brile mais aussi les rechutes, les sulfamides ~taient responsables de 30 % - et plus - de d~faillances, la streptomycine en comptait 37 %, I'association sulfamide-streptomycine 26 %, la chlort~tracycline 43 % ... ; seule I'association chlort~tracycline plus streptomycine propos~e par Herrell (12) en 1949 avait permis de r~duire -dans une s~rie qui paralt aujourd'hui tr~s favorable ... - le pourcentage d'~checs ~ moins de 4 %. En 1953, Magill et Killough (13) introduisent l'association oxyt~tracycline plus streptomycine avec succ~s dans une premiere s@ie de 16 patients (aucun ~chec) mais ne peuvent confirmer ce fait dans un deuxi~me collectif de 21 patients (dont 3 avec bact@i~mie persistante et 4 avec rechute). Cependant, ils consid~rent ce r~sultat comme prometteur apr~s I'avoir compar~ aux 39 % d'~checs dans une s~rie pr~alable trait~e par la seule oxyt~tracycline. ,~ partir de cette date mais avec des variations de posologies et de dur~es de traitement, l'association streptomycine intramusculaire (habituellement 1 g/j pendant 14 jours) plus t~tracycline (t~tracycline-base 2 g/j ,~ partir de 1955 puis doxycycline 200 mg/j ~ partir de 1973) repr~sente le traitement de r~f~rence de la brucellose aigu~, association prOn~e par I'OMS jusqu'en 1986. Ce traitement ayant toujours laiss~ ~chapper pros de 15 % de rechutes, d'autres propositions ont ~t~ faites ; les unes ont fait appel ,~ des molecules nouvelles : ainsi le cotrimoxazole (14)et la rifampicine (15) sont entr~s dans un arsenal th~rapeutique d'ot) ont ~t~ ~limin~es d'autres mol~cules, les unes insuffisantes (tel le chloramph~nicol dont les CMI sont par trop hautes), et d'autres totalement d~pourvues d~action en clinique humaine comme les b~talactamines (action exclusivement extra-cellulaire) ou les macrolides; par ailleurs, depuis 1975, d'autres associations ont &t~ propos~es, [a plupart avec un allongement du temps de traitement au-delh des 21 jours longtemps conseill6s, allongement qui s'est toujours av~r~ b~n~fique (16). 1993
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Tome XIV
Mmldro 5
Situation actuelle Aucune th~rapeutique de brucellose aigui~ ne fait aujourd'hui appel ~ une monoth@apie : apr~s les t(~tracycliques dont I'emploi isol~ est ent~ch~ d'un nombre important de rechutes (cf. supra), le cotrimoxazole vant~ par certains (14) s'est av~r~ responsable de pros de 4 0 % de rechutes (17,18); quant ~ la rifampicine, au demeurant s~duisante, elle s'est r~v~l~e cependant moins performante que les t~tracycliques isol~s (19,20). Actuellement ces derniers occupent toujours une place de premier plan et sauf contreindication {cf. infra) sont utilis~s dans tous les cas. La compliance ,~ 1'6gard de la doxycycline ~tant meilleure, cette demi~re est souvent pr~f~r~e aux t~tracycliques de premiere g6n~ration, son activit~ in vitro ~tant ~quivalente ,~ celle de ses devanciers; au t~tracyclique seront toujours adjointes streptomycine ou rifampicine. Quant ~ la dur~e du traitement une p~riode d'un mois minimum et plus encore de 6 semaines semble faire I'unanimit~. Deux modalit~s essentielles s'affrontent aujourd'hui : doxycycline (200 mg/j) durant 45 jours associ~e pendant les 14 ou les 21 premiers jours ~ la streptomycine (1 g/j par voie intramusculaire) ou doxycycline (m~me posologie) plus rifampicine (15 mg/ kg/j) administr~es conjointement durant 45 jours. Le premier protocole peut ~tre modifi~ en utilisant un autre aminoside (gentamicine notamment, plus active in vitro et administr~e seulement durant 5 ~_ 7 jours). Les avantages et les inconv~nients respectifs de ces deux propositions sont les suivantes : la streptomycine a pour elle son activit~ bact@icide extra-cellulaire (mais on a pu d~montrer qu'elle pouvait p~n~trer les macrophages) ; son passif doivent ~tre port~es la n~cessit~ des injections intramusculaires et la toxicit~ potentielle sur la VIII e paire de nerfs cr,~niens (ce qui la contre-indique notamment chez la femme enceinte) ; quelques tr~s exceptionnels cas de r~sistance acquise ont pu ~tre rapport~s (21). Par ailleurs, la rifampicine b~n~ficie d'une bonne compliance (une seule prise quotidienne), d'une excellente diffusion tissulaire et cellulaire, d'une bonne activit~ intracellulaire m~me dans le phagolysosome dont le pH est tr~s bas et d'une action bactericide ; en revanche, pros de 20 % des souches de Brucella sont trouv~es peu, voire pas sensibles ,~ cette molecule au demeurant suspecte d'induire des r~sistances rapides, bien que ce ph~nom~ne n'est jamais ~t~ mis en ~vidence in vivo (22) pas plus qu'avec les autres antibiotiques. En fait, le crit~re essentiel de jugement r~side dans le nombre de rechutes observ~es au d~cours de chacun de ces traitements. Plusieurs travaux publiC's ces dix derni~res ann~es permettent de se faire une opinion ~u moins approizh~e : certains concernent des s~ries de patients trait~s par un seul de ces deux protOcoles alors que d'autres, moins nombreux, ont ~t~ conduits avec randomisation et parfois m~me en double aveugle. Les s~ries non comparatives font appara~tre de 0 ,~ 10 % de rechutes apr~s I'emploi de t~tracydique plus streptomycine (17,21,23) et I'association doxycycline plus rffampicine serait responsable de 5 ,~ 15 % de rechutes (18,24,25). Les quatre ~tudes randomis~es publi~es ~ ce jour (16,26,27,28) ne sont cependant pas homog~nes car les dur(~es d'administration n'y sont pas toujours comparables rant pour ce qui concerne la streptomycine (donn~e 15 ou 21 jours) que pour la doxycycline ou le couple doxycycline-rifampicine (prescrits parfois 30 jours, d'autres fois 45 jours). Le cumul de Ces quatre exp@iences donnent les r~sultats suivants : doxycycline plus rif,~mpicine chez 177 patients ont conduit ~_20 rechutes (I 1%) alors que doxycyc[ine plus streptomycine n'ont ~t~ suivis que de 9 reprises (~volutives (4,7 %). Au total, doxycycline plus streptomycine semble une modalit6 plus Aspects actuels des brucelloses
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performante mais la plus grande facilit6 d'administration de doxycycline plus rifampicine a conduit I'OMS ~ prendre parti pour cette proposition (avec une dur~e de 45 jours) bien que, dans les pays en vole de d~velopPement o0 I'end6mie tuberculeuse est importante, I'usage isol6 de rifampicine ne soit pas souhaitable.
Cas particuliers L'une et I'autre de ces deux associations sont discutables et m~me d6conseill6es chez la femme enceinte et chez I'enfant, du moins avant 8 ans. Certaines 6quipes (29) confront6es souvent ces deux situations pour des motifs inh6rants au mode de vie (~leveurs de la p6ninsule arabique en particulier) ont fait les propositions suivantes : chez la femme enceinte, le cotrimoxazole (2 g/j) associ6 ~ la rifampicine et I'acide folique repr~sente une modalit6 parfaitement bien tol~r6e sous r~serve d'interruption de ce traitement une semaine avant la date pr6sum(~e du terme. Chez I'enfant de moins de 8 ans, le m~me cotrimoxazole peut ~tre associ6 ~. la streptomycine ou ,~ la gentamycine (5 mg/kg/j durant 5 jours) le cotrimoxazole &tant maintenu durant 45 jours. Chez l'enfant de plus de 8 ans les t(~tracycliques paraissent utilisables ; certains ont m~me estim6 que ces derniers ne donnaient lieu ~ aucun effet adverse en cours de grossesse, les aminosides eux 6tant en revanche strictement prohib6s. Les m~mes associations peuvent ~tre utilis6es en cas de brucellose focalis6e ,~ la diff6rence pros d'un allongement de la dur~e de traitement (2 ~ 4 mois pour une ost~ite, une ost~o-arthrite ou une focalisation neurologique). Seule I'endocardite requiert dans la plupart des experiences rapport6es (3-9) une triple association (t~tracyclique-aminoside-rifampicine) voire une quadruple th6rapie (en y adjoignant la cotrimoxazole) ; celles-ci n'6vitent cependant pas toujours un geste chirurgical (mise en place d'une proth~se ou remplacement de celle-ci).
Perspectives Dur~e du traitement Prolonger le traitement d'une brucellose aigu~ de 45 jours n'a pas fait l'objet d'~tudes publi6es ; en tout ~tat de cause cette attitude se heurterait vraisemblablement ~ une mauvaise compliance des patients. Molecules nouvelles Parmi les b~talactamines, les p6ntames (imip6n~me, m6rop6n~me) sont actifs ~ des concentrations extr~mement bases (30) ; leur pharmacologie superposable ~ celle des autres compos6s de ce groupe ne paraff pas les destiner ~ un usage extensif (au demeurant, leur prix est r~dhibitoire). Les fluoroquinolones s'affirment in vitro comme tr~s performantes (31,32) ; elles ont ~t~ assez largement utilis~es en pratique humaine. Parmi les mol6cules commercialis6es (p6floxacine, ofloxacine, ciprofloxacine) l'ofloxaclne s'est av6r~e en clinique humaine la moins d6cevante (33,34). En d6pit de leur excellente concentration intracellulaire, les rechutes sont observ6es, vraisemblablement li6es ~ l'inhibition de leur activit6 par le pH tr~s acide du phagolysosome et plus encore ,~ leur non-p6n6tration dans celui-ci (32). II est possible qu'il en soit de m~me pour d'autres mol6cules plus r6centes et qui n'ont jusqu'~ pr6sent donn6 lieu qu',~ expertise bact6riologique. Les nouveaux macrolides (azithromycine, clarithromycine) moyennement actifs in vitro (CMI : 1 mg/I) b~n(fficieraient d'un
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F. JANBON
a prior/favorable compte tenu de leur ph6nom6nal pouvoir de concentration intracellulaire. Elles n'ont pas fait encore I'objet d'~valuation en clinique (35). Au demeurant, leur coot para~t excessif comme celui des p6n~mes et des fluoroquinolones. II convient de rappeler que les macrolides classiques, efficaces chez la souris, sont apparus d~pourvus d'action chez I'homme. Enfin, des exp6riences ont 6t~ conduites chez l'animal en utilisant des aminosides inclus dans les liposomes ; le r~sultat semble tout h fait prometteur... (36).
Immunoth~rapie des brucelloses chroniques afocales L'~tat de brucellose chronique afocale n'a gu~re b6n~fici~ de progr~s dans son explication. La patraquerie brucellienne faite d'asth~nie (physique, psychique, sexuelle), d'instabilit6 thermique ~ l'effort, de polyalgies erratiques sans substrat organique 6vident n'a comme seule traduction objective qu'une tr~s importante hypersensibilit6 retard6e aux antig~nes brucelliques. La s6rologie sp6cifique (Rose Bengale, s~rodiagnostic de Wright, immunofluorescence indirecte ou ELISA) n'est que discrete voire n~gative. L'absence d'lgA t6moigne de la non 6volutivit~ d'un parasitisme bact6rien mal tol~r~. Une antig~noth6rapie sp6cifique a, Iongtemps, ~t6 propos~e en pareil cas. Ces derni~res ann6es elle a plus volontiers ~t6 r6alis6e avec I'antig~ne ph6nolinsoluble, le m~me que celui employ6 pour la vaccination, administr6 par voie sous-cutan6e ~ doses lentement croissantes (37). Cette ~ d~sensibilisation ~ est temporairement ou parfois d~finitivement efficace et d'autant plus que I'hypersensibilit6 retard6e aux antig~nes brucelliens est plus importante. Dans une situation de cet ordre l'antibioth6rapie est totalement inefficiente.
PROPHYLAXIE En France - comme dans de nombreux 6tats du monde occidental - la r~duction de I'infection brucellienne est 6vidente depuis quelques ann~es: ceci est le r~sultat d'une politique reposant avant tout sur la lutte contre la maladie animale, plus accessoirement sur la prophylaxie individuelle.
Prophylaxie v~t6rinaire Chez les bovins cette lutte, engag6e depuis Iongtemps, n'a (~t6 appliqu6e avec vigueur qu'~ partir de 1975 ; cette prophylaxie a souvent 6volu6 dans ses principes et son application jusqu'~ la mise en oeuvre d'une nouvelle r6glementation en 1990 ; celle-ci comporte un renforcement des mesures d'abattage doubl~es d'une am61ioration substantielle des indemnit6s payees aux 61eveurs. L'61imination de tousles bovins ~g6s de 12 mois et plus dans les cheptels comportant au moins 5 % d'animaux infect6s est d6cr6tCee et contr616e par la Direction des Services V6t6rinaires d6partementaux. Ainsi, ~ la date d'aujourd'hui (38), on constate une augmentation du nombre des cheptels soumis l'abattage et ceci d~s 1991. Enfin, en principe, la vaccination de ce b6tail est aujourd'hui interdite (risque d'erreur du fait des anticorps induits par la vaccination). Chez les petits ruminants qui constituent la cause majeure de l'infestation humaine, la lutte s'est intensifi6e depuis 1991 (39). Les d6cisions d'abattage ont 6t6 multipli6es rant chez les ovins que chez les caprins, le hombre d'animaux 61imin6s ayant cr0 de 38,2 % chez les ovins entre 1990 et 1991 et, pendant la m~.me p@riode, de 34 % chez les caprins. II s'est parfois agit d'abattages ponctuels, parfois d'abattages totaux, en particulier de grands La Revue de Mddecine Interne Mai
cheptels. Enfin, chez ces deux esp~ces animales, la prophylaxie medicale a ete intensifiee (augmentation de la vaccination qui cependant ne concerne au total que tr~s peu de troupeaux). Prophylaxie individuelle Chez I'homme, les moyens de prevention sont representes par les precautions individuelles et la vaccination. En milieu rural, les premieres (port de gants, changement de v~tements, solution antiseptique pour les semelles & I'entree des habitations...) restent toujours d'actualit~ mats sont de moins en moths suivies, la reduction de I'endemie animale entrafnant de facto un rel&chement dans leur application stricte. La mise en garde contre I'achat de produits laitiers vendus parfois & la sauvette reste une mesure de prudence.
r~paration... ; la r~glementation, fran£:aise en particulier, retient en effet comme preuve de brucellose professionnelle la positivit6 de la s~rologie (en agglutination ou par reaction avec I'antig~ne tamponne) ou la constatation d'une hypersensibilite retard~e. En fait, la presence d'anticorps circulants avec absence d'hypersensibilite retardee ne peut etre consideree comme temoin d'une contamination bacterienne authentique car tout sujet en contact avec Brucella acquiert une reactivite lymphocytaire d~tectee par I'intradermo-reaction. Ceci devrait arnener & reconsiderer et ,~ preciser la legislation actuellement en vigueur...
5ummary- Brucellosis today In France, human brucellosis decreased significantly between the 70's (800 annual cases) and 1992 (102 cases), the result of the veterinary fight against animal disease. Bovin brucellosis is almost eradicated except into Massif Central, Pyrenees and Alpes, where goats and sheep are always responsible for the contamination of cows. B. melitensis 9/11 biovar 3 is the more frequent contaminant. Clinical features of human disease are unchanged but skeletal and visceral focalisations become less frequent than previously - Blood cultures -- too often left -- and seroagglutination remain classical means of diagnosis. I.I.F. and E/ISA are more precise because recognition of specific IgM and IgA which are good evidence of recent or persistent infection. In vitro antibody production assay (IVAP) is more sophistical ; its value should be assessed. Today antibiotherapy for acute or subacute forms is based on associations : Tetracyclin (2 g/d) or better Doxycyclin (200 mg once dayly for 45 d) are always associated with either Streptomycin (1 g daily for 21 days) or Rifampicin (900 mg once daily for 45 d). The first regimen is probably more efficient than the second one because relapses occur more often (5 - 10 %) with Doxycyclin-Rifampicin than with Doxycyclin-Streptomycin (relapses : 4 - 5 %). In pregnant women Cotrimoxazole-Rifampin is efficient enough and atoxic if the treatment is stopped 7 days before delivery. The same regimen is recommended in children less 8 years of age. Veterinary action should be going on in spite of its cost. Individual measures (gloves, antiseptic solution for shoes, boiled milk...) are always necessary. Specific immunization (vaccin M~rieux, France) oftenseems efficient despite a few light adverse effects ; its use is recommended in farmers, veterinary and bacteriologic workers.
Le deuxi~me aspect de cette prophylaxie est repr~sent~ par la vaccination des sujets professionnellement exposes (eleveurs, veterinaires, m~tiers de la viande, laboratoires de microbiologie...). Apr~s des essais peu concluants effectu~s dans plusieurs pays, la France s'est ralli~e il y a une dizaine d'ann~es gt un vaccin chimique constitue de la fraction phenol insoluble (PI) d'un lysat de Brucella abortus B19 mis au point par J. R0ux et ses collaborateurs (40). Ce vaccin antibrucellien a ~te commercialise par l'lnstitut M6rieux & partir de 1985. Ses modalit~s de r~alisation doivent etre strictes : apr~s v~rification de I'absence d'hypersensibilit~ retard~e par test intradermique (test PS), le patient re(;oit deux injections sous-cutanees de 1 mg de vaccin PI 15 jours d'intervalle, injections suivies d'au moins un rappel un an plus tard et (~ventuellement chaque annie. Une s~roconversion est observee dans plus de 70 % des cas (apparition d'immunoglobulines IgG et IgM en particulier, d~pist~es par immunofluorescence et surtout par ELISA). Darts la plupart des series frang:aises (41-44), la protection observ~e a ~te tr~s satisfaisante (absence de maladie symptomatique). Quelques patients exposes ont acquis cependant une hypersensibilite r~v~lee par le test PS, hypersensibilit~ interpr~t~e comme t6moin d'une contamination infraclinique et ne concernant gu~re que 5 % des sujets vaccin6s. La n~cessitg de rappel tousles ans semble indubitable du moins d~s lors que les reactions s~rologiques (42) devenues positives apr~s la vaccination, se n~gativent et ce, en I'absence v~rifi~e d'acquisition d'une hypersensibilite retard~e. Au passif de cette m~thode il faut noter la r~activit~ assez frequente aux injections, surtout les premieres (douleurs, ~ryth~me, voire fi~vre, r~activit~ paraissant plus fr~quente avec les derniers lots d'ot3 une suspension de fabrication qui est actuellement en vole de reprise prochaine). Cependant, I'apparition normale et attendue d'anticorps circulants apr~s vaccination risque de conduire ~ une interpretation erron~e dans le sens d'une infestation authentique d'o~ une ~ventuelle demande de
Key-words : BRUCELLOSIS - DIAGNOSIS - TREATMENT
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L a R e v u e de M d d e c i n e I n ter n e Mai