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Aspects actuels du problème du myélome multiple
Aspects actuels du probl me du my lome multiple (Diagnostic pr~coce et traitement prophylactique) par Georges ALEXEIFF* (Moseou, U.R.S.S.)
I L n'y a plus de raison, de nos jours, de tenir le my61ome multip~le pour une raret6 extraordinaire, comme on ]e pensait dans ]es ann6es 30, quand le diagnostic de ]a maladie constituait ]e privilege de l'anatomo-pathologiste et sa << trouvaiHe ~ du my~]ome 6tait pour le praticien une surprise t6moignant de rimperfection des m6thodes eliniques d'investigation. L'introduction en pratique courante de ]a ponction m6dulIaire par M. I. Arlnklne et - - depuis les ann6es 50 - - de l'6|ectrophor~se des prot6ines sanguines et urinaires, ont 6]argi les possibilit6s de diagnostic pr6coce du my6]ome dans ]es hSpitaux ordinaires et les services sp6cialis6s des polycliniques. Selon ]es donn6es de notre e]inique (100 ma]ades), ]e my6|ome multiple constitue 11,1 p. cent du nombre total des r6ticuloses ma]ignes ; ee chiffre correspond aux donn6es des statistiques de ]'Organisation Mondiale de la Sant6 : 1 cas de my6]ome mu~ltiple pour 2 cas de ~lymphogranulomatose et 5 cas de leucoses diverses. L'appartenance du my6lome multiple ~ la vaste fami]]e des affections b]astomohyperplastiques du syst~me r6ticulo-histiocytaire (SRH) se trouve d6montr6e par |es cas, qui ne sent pas rares, d'association de la my61omatose ~t d'autres r6tieuloses syst6miques.
• I n s t i t u t c e n t r a l d~ p e r f e c t i o n n e m e n t d e s m ~ d e c i n s ( M o s c o u L
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Sous cet aspect, le cas d'association my61ome multiple et xanthomatose que ma collaboratrice, N. E. Andreeva, et moi e~mes h observer est digne d'attention. Chez u n malade atteint de my$~ome multiple associ4 h une forme gSn6ralis4e de xanthomatose nous avons fair une ponction sterBale. Sur ~le fond des cellules my61omateuses typiques composant ta masse essentielle - - plus de 80 p. cent de my$1ocaryocytes (notre terminologie), on distingue les cellules xanthomateuses caraet6ristiques. Les particularit6s clinico-morphologiques et biochimiques apparition de la maladie h u n $ge jeune (constatation h 23 arts d'un x a n t h o m e cutan6 tub6reux, h 29 arts d'un my~lome), syndrome ost$o:m6dullaire de type my61omo-xanthomateux mixte, hyperlip~mie (cholest6rol - - 920 mg %, 16cithine - - 800 mg % ) , hyperprot6in6mie (9,6 g %) paraprot6in$mie avec fraction ~> PAS-positive que nous identifions avec fl2A, infiltrations xanthomateuses hSpatiques, li6nales et r6nMes d6couvertes post m o r t e m - - permettent de consid6rer ee cas c o m m e mixte, combinant les sympt6mes de la maladie de I-IandChristian-Sehiiller ~ l'hyperlip6mie et au my61ome multiple. L'~ge du malade - - trop avanc6 p o u r une xanthomatose et trop jeune pour une my~lomatose - - ainsi que l'6tonnante similitude de ce eas avee les descriptions d'autres auteurs fondent ~t penser que cette rare combinaison n'est pas fortuite et h consid6rer, suivant I-Ieremans, cette forme nosologique comme un aspect particulier d e my61ome ¢ x a n t h o m a t e u x >>. La notion de my6~lome multiple en tant que proeessus pathologiq u e circonscrit au syst~me m6dullaire fut, elle anssi, enti~rement revue.
La classification du my$1ome multiple clue Boas adoptons dSgage, c6t~ de formes p u r e m e n t << squelettlques ~, des formes mixtes ou squeletto-visc~rales, et des formes surtout visc~rales 6voluant sans ,16sion apparente des os, mais avec h y p e r t r o p h i c de la rate, du foie et des ganglions lymphatiques. L'augmentation de la fr6quence d u my~lome multiple de nos jours s'explique non seulement par le perfectionnement diagnostique, mais par une modification g$n6rale, durant les derni6res d6cennies, de la structure de la morbidit6 et de la mortalit6 et par la eroissance d u pourcentage des affections de l'fige avanc6. Selon nos donn6es qui coincident avee celles des grandes statistiques, de contingent d'~ge le plus souvent frapp6 p a r le my61ome se
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place entre 51-60 ans. En eons6quence, la longgvit6 humaine ayant r6ellement doubl6 darts notre pays (69 arts en 1963 au lieu de 34 en 1913), les (< chances >> de l'homme de parvenir ~ sou << age de my6lome >>se sont, conformSment, accrues de deux fois. Deux particularit6s cardinales conf~rent au my61ome multiple son originalit$, sa distinction qualitative des autres h6matoblastoses : 1) la tendance ~ la constitution de tumeurs - - mydIomes - - et, par 1~, la destruction du syst~me osseux ; 2) la production de corps prot6iques pathologiques, de paraprot~ines, dStermin~e par l'hyperplasie sp~cifique non pas tant des ceUules h6matopo'i6tiques, que des cellules r6ticulo-plasmatiques prot~inopoigtiques. La diversit6 des particularit6s cliniques et de laboratoire du my6lome, les multiples faces de son expression conduisent te malade vers ~les diff6rents sp~eialistes en m~decine, en premier lieu, vers le neuropathologiste (<< radiculites >>), le radiologiste (<< spondylarthroses >>), le m6decin orient6 vers la cardio-rhumatologie (ost6o-arthrMgies, << stfinocardie >>) ou l'h6matologie (anSmies, h6morragies), vers le m6decin de laboratoire (VS acc616r6e), l'oncologiste (tumeurs), l'urologiste (prot6inurie, parfois anurie). Dans t o u s l e s cas, le diagnostic de << my61omes multiples >> ou, plus largement parlant, de << r6tlculose plasmaceUulaire >> se fonde sur la d6couverte de cellules plasma-my61omateuses dans le produit de ponction (ou tr6panation) m~dullaire, ou m clans les variantes visc6rales et leuc6miques de l'affection constituant, selon nos donn6es, 6 p. cent du total des cas - - clans le sang p~riph6rique et le produit de la ponction li$nale. Nous avons relev6 la pr6senee darts le sang cireulant de cellules my61omateuses isol6es du type r6ticulaire et (ou) plasmatique dans 65 p. cent des eas. Grace an proc6d6 original de leuco-concentration par trilon B (sel bisodique de l'acide Sthyl~ne-diamine-t6tra-ac6tylique) 6labor6 par notre clinique, les cellules plasmatiques et r6ticulaires de nature << myflomateuse >> peuvent ~tre d6cel6es clans le sang pratiquement dans tousles cas de my61ome diffus (non solitaire !). La r~ticulose paraprot6inSmique a pour test diagnostique le plus important et le plus sflr l'apparitiou clans le sang et l'urine :de prot6ines pathologiques, paraglobulines du syst~me y (TSy, ~2A) et de la prot$ine micromolgculaire de Bence-Jones. Selon nos donnges, clans 12 p. cent des eas, la mailadie avait pour seule manifestation, exprim6e bien avant l'apparition de ses premiers
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symptSmes cliniques, une acceleration de la vitesse de s~dimentation des h~maties qui atteignait, dans certains eas, 80 mm/h. et plus. Dans 8 p. cent des cas le premier signe attirant l'attention du malade et du m~decin ~tait une prot~inurie fortuitement d~couverte. Le prob|~me des l~sions r~nales dans ,]e my~lome multiple est d u n int~r~t exceptionnel. D'apr~s nos donn~es, les reins sont manifestement attein~s dans g0 p. cent des cas de my~]ome multiple ; un malade sur trois succombe ~ une insuffisance r~nale. Or, le ~est elassique de thermo-pr~cipitation de la prot~ine de Benee-Jones n'est positif clue chez 32 p. cent des malades, tandis que il'~lectrophor~se des prot6ines urinaires d6piste ruroprot6ine de Bence-Jones (sous raspeet de globulinurie isol6e) dans 94 p. cent des cas. Les reeherches de nos collaborateurs, N. E. Andreeva et V. V. Seroy, permettent d'imaginer la pathog6nie de la n6phropathie my6lo. mateuse sous raspeet suivant : la paraprot6ine mieromol6culaire de Bence-Jones, produit des paraplasmacytes my6lomateux, traverse librement le filtre glom6rulaire intact et est totalement, ou presque, 61imin6 avee rurine. Le passage d'une quantit6 6norme de paraprot6ines mol6eulaires, atteignant, dans nos observations, 100 grammes (66 % 0 I) de prot6ine pure par 24 heures, engendre une insuffisanee r6sorptionnelie, fonetionnelle au d6but, puis - - organique, de r6pith61ium des tubes r6naux et du syst~me lymphatique du rein. Elle est intensifi6e par la precipitation intratubulaire des prot6ines avec formation de cylindres paraprot6iniques et d6veloppement d'une n6phrohydrose intrar6nale partielle. Nous observons en finale une scl6rose ascendante du stroma, une glom6ruloscl6rose extra-capillaire, la destruction du n6phron, le ratatinement des reins, l'ur6mie. L'apparition de paramyloidose syst~mique au niveau du rein, des vaisseaux eardiaques, etc., la pr6sence d'infiltrations my61omoeelluhires, de concr6tions calciques au rein, ainsi que ran6mie concomitante, raffaiblissement de la filtration glom6rtrlaire eons6cutive /l rhyperprot6in6mie et ~ rhypotonie art&idle jouent un rSle compl6mentaire. Les inclusions prot6iques cristaHoides rarement d6cel6es flails le parenchyme r6nal et dans le eytoplasme des cellules my61omateuses m&itent une attention particuli6re. Le r6sultat des recherches cytoehimiques (N. E. Andreeva), entre autres, la PAS-r6aetion n6gative ont permis de les identifier avee l'a,lbumine ehimiquement pure de
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Bence-Jones (on salt que contrairement aux paraprot~ines s6riques PAS-positives du syst~me gamma 7S et fl2A, ]'uroprot6ine de BenceJones est PAS-n~gative). La valeur diagnostique de ]a presence dans ]'urine de ]'a]bumine de Benee-Jones ainsi que des paraprot~ines 7S7 ou /~2A est indiscutable. N~aumoins, ~tant donn~ la possibi]it6 d'existence d'uue autre r6ticu]ose paraprot~in~mique m ]a r6ticu]o-lymphomatose maerog]obtflinique de Waldenstriim --, on tiendra pour crit~re diagnostique absolu du my~lome multiple la presence clans ie produit de ponetion (tr6panation) m6du]laire de eellules paraplasmatiques << my61omateuses >>typiques dans leur atypisme ou d'un syncytium r6ticulo-plasmaeellulaire continu du type <> de son 6volution permettent de remettre en question lea probl~mes de ]a dur6e et de la marche de l'affection. Rapport6 dans un pass~ r6eent ~t la pathologie purement << osseuse >>, 6tudi~ surtout par le morphologiste, le my61ome multiple a aujourd'hui modifi~ son visage. L'image du morne squelette << ajour6 >> figurant clans ]es manuels et les cours d'anatomie pathologique est substitu6e par celle du ma.lade vivant, recherchant le sccours du m6decin aux 6tapes pr~coces de l'affection lorsque son unique <¢ plainte • n'est patrols que l'ace616ration de la VS, et suivi durant de longues ann6es dans toute la diversit6 de ses manifestations cliniques. En r6gle g6n6rale, le my61ome multiple est une maladie chronique. L'apparition des premiers stigmates d6nonqant la constitution d'une hyperplasie pathologique, blastomateuse, des cellules plasmatiques manifest6e par des d6calages prot~iniques au nivean du sang et de l'urine, peut pr6c6der de longtemps r~volution des grands sympt6mes cliniques. Malade K. 55 ans, soumis r~gn]i6rement ~ des visites prophy]actiques du dispensaire depuis 1949. Le d6but de la ma|adie dolt ~tre rapport6 ~t 1954, quand on eonstate pour ]a premiere lois une aec~]6ration de ]a VS (37 mmfhcure). Toutefois, ]es premiers sympt6mes e]iniques (douleurs ]ombaires) conduisant le malade ~t la c]inique n'apparaissent que deux ans apr6s, en 1956. Nons continuons (1964), observer ]e ma]ade qui a reeouvr~ ses activlt~s, quoique ayant perdu 12 cm de taille par suite de destruction vert6bra]e. Nons n'avons observ~ ~ ia ma]adie une allure aigu~ - - deux-trois mois de dur~e - - que dans ]es eas de leueose p]asmatique que nons
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eonsid6rons comme une variante particuli~re, ~< leuc6mique aigu8 ~>, du my61ome multiple. Contrairement ~ l'opinion de certains auteurs Stablissant une eorr61atlon d6termin$e entre les caractbres cytologique et prot6iniclue, d'une part, et 1'allure clinique de l'affection, d'autre part, notre exp6rience longue de nombreuses ann6es nous conduit ~ nier ce genre de corr61ation. Le eours de la maladie, son allure, la pr6dominanee dans le tableau clinique de tels ou tels sympt6mes - - osseux, f6briles, au6miques, h6morragiques, n~phr6tiques, neurologiques, etc., l'apparition de complications mena~antes, voire, termiuales - - fractures osseuses, pneumonies, h6morragies, agranulocytose, septic6mie, cachexie, sympt6mes de eompression, anurie, coma (an6mique, paraprot$in6mique, ur6mique), d6pendent non pas rant du degr6 d'anaplasie cellulaire (malignisafion des cellules) que de l'6tendue du processus - - foeale ou diffuse - - de la localisation des 16sions osseuses, de la profondeur de la pancytop$nie, de la paraprot6in6mie, de rhypo- ou gammaglobulin6mie, de l'atteinte r6nMe, etc. La pr6coeit6 du diagnostic se multipliant actuellement, il s'agit de consid~rer le probl~me de tactique th6rapeutique au stade ~ pr~, my61omateux >> (au sens eliuique), radio-n6gatif, quand le proeessus pathologique en 6volution a pour u n i q u e manifestation une paraprot6in~mie ou paraprot6inurie, l'infiltration plasmaeellulaire de la moelle osseuse 6rant encore insignifiante et la fonetion r6nale intacte. Nous estimons que l'attltude de non-interventlon th6rapeutique observ~e durant la p6riode d'exploration du malade, dolt ~tre substitu6e par un traltement aetif incluant les moyens eytostatiques, d~s que la maladle aura 6t~ reeormue. I1 n'existe pas de traitement pathog6n6tique de la maladle. NSanmoins, l'applieation eombin6e de m~thodes eytostatiques (ehimioth6rapie et radiation) sous le eouvert de moyens h6moth6rapeutiques et h6mostimulants, assoei6e aux mesures orthop6diques (extension du raehis, corset) et ehirurgieales (lamineetomie) permet, dans 50 p. cent des cas, d'obteuir une rSmission elinique avee maintien ou restitution de l'aetivit~ du malade durant 2-4 ans, et dans quelques eas isol~s jusqu'h 8-10 ans. I1 eonvient, toutefois, de souligner, clue m~me dans ees eas exceptionnels, nous n'~vons jamais pu noter l'involution des 14sions destructives des os. Dans les atteintes rachidiennes, la disparition des sympt6mes spinaux (parapar6sie, troubles de fonction des vise~res pelviens) se produit non pas au eompte d'une r6paration
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des vert~bres d~truites, mais au compte de leur 6erasement et d'une << sacralisation >> accompagn$s d'une diminution visible de la taille (jusqu'h 12 cm). Parmi les cytostatiques adopt~s dans le traitement du my61ome multiple, nous accordons notre pr6f6rence h la sarcolysine (ou melphalane) et ~ son d6riv~ peptide - - rasaline. Parmi les pr6parations hormonales, on choisira les androg~nes ~ effet anabolique - - m~thandrostenolon (dianabol), m6thylandrostendiol. Quant aux corticost6ro'ides, 6tant donn~ leur influence n~gative sur les ph6nom~nes d'ost6oporose et d'immunog6n~se, nous ne les estimons indiqu6s qu'aux p6riodes de douleurs aigu~s. Les principes th6rapeutiques g6n6raux du my61ome multiples correspondent aux principes de traitement des autres h6matoblastoses - - leueoses syst6miques (r6ticuloses). Nous tenons pour crit$res principaux de l'efficacit~ du traitement cytostatique : la disparition des ost6aIgies et l'apparition d'un ef[et cytopdnique (leuco(neutro)pSnie, thrombop6nie) ; la r6mission clinique ne s'accompagnant que rarement d'une diminution de l'hyperprot6in6mie (urie) ou paraprot6in6mie (urie) et du nombre des celhles my61omateuses dans le produit des ponctions (tr6panations) m~dullaires. L'analyse compar6e de l'6volution de la leucocytose et de la thrombocytose chez 70 malades dont 23 reeevaient le phosphore radioacti~ et 47 la sarcolysine, d6montre que cette derni~re est dot6e d'un effet cytop~nique plus puissant que le premier. Selon nos observations, le trSnimon et le cyelophosphane d6montrent une action cytop6niqne prononc6e, ce qui permet de les utiliset darts les variantes leucSmiques de l'affection. Dans les formes leueop$niques, il est rationnel d'adopter rasaline, d6riv6 peptide de la sarcolysine de port6e moins cytop6nique et moins gSn6ralement toxique que la sarcolysine ordinaire ou melphalane. L'analyse compar6e de reffet des cytostatiques (psz, sarcolysine) associ~s ou non aux pr6parations des hormones hypophyso-surrSnales et sexuelles plaide en faveur de la thSrapie combin6e. Apr~s obtention de la r6mission clinique et disparition de la cytop6nie m6dicamenteuse, on r6alisera le principe d'une longue cure d'entretien par 16g~res doses de cytostatiques, de pr6f6renee la sarcolysine (~ raison de 25-50 mg par jour) ou rasaline (0,25-0,5 g par jour) associ6s aux prgparations hormonales (androg~nes st6roides), aux h6mostimulants (vitamines du gronpe B) et, sur indications, aux
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transfusions de fractions sanguines et aux preparations de la vitamiHe 92. Sans tomber dans un optimlsme exag~r~, nous exprimons quand m~me l'espoir que ]'~tude complexe du my~]ome multiple qui a permis une s~rie de grands succ~s dans ]e domaine de ]a c]inique, de ]a morpho]ogie et de ]a biochimie, sera fina]ement couronn~e par ]a d~couverte d'une th~rapeutique pathog~nique efficace de ]a ma]adie.
I L n'y a plus de raison, de nos jours, de tenir le my61ome multip~le pour une raret6 extraordinaire, comme on ]e pensait dans ]es ann6es 30, quand le diagnostic de ]a maladie constituait ]e privilege de l'anatomo-pathologiste et sa << trouvaiHe ~ du my~]ome 6tait pour le praticien une surprise t6moignant de rimperfection des m6thodes eliniques d'investigation. L'introduction en pratique courante de ]a ponction m6dulIaire par M. I. Arlnklne et - - depuis les ann6es 50 - - de l'6|ectrophor~se des prot6ines sanguines et urinaires, ont 6]argi les possibilit6s de diagnostic pr6coce du my6]ome dans ]es hSpitaux ordinaires et les services sp6cialis6s des polycliniques. Selon ]es donn6es de notre e]inique (100 ma]ades), ]e my6|ome multiple constitue 11,1 p. cent du nombre total des r6ticuloses ma]ignes ; ee chiffre correspond aux donn6es des statistiques de ]'Organisation Mondiale de la Sant6 : 1 cas de my6]ome mu~ltiple pour 2 cas de ~lymphogranulomatose et 5 cas de leucoses diverses. L'appartenance du my6lome multiple ~ la vaste fami]]e des affections b]astomohyperplastiques du syst~me r6ticulo-histiocytaire (SRH) se trouve d6montr6e par |es cas, qui ne sent pas rares, d'association de la my61omatose ~t d'autres r6tieuloses syst6miques.
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Sous cet aspect, le cas d'association my61ome multiple et xanthomatose que ma collaboratrice, N. E. Andreeva, et moi e~mes h observer est digne d'attention. Chez u n malade atteint de my$~ome multiple associ4 h une forme gSn6ralis4e de xanthomatose nous avons fair une ponction sterBale. Sur ~le fond des cellules my61omateuses typiques composant ta masse essentielle - - plus de 80 p. cent de my$1ocaryocytes (notre terminologie), on distingue les cellules xanthomateuses caraet6ristiques. Les particularit6s clinico-morphologiques et biochimiques apparition de la maladie h u n $ge jeune (constatation h 23 arts d'un x a n t h o m e cutan6 tub6reux, h 29 arts d'un my~lome), syndrome ost$o:m6dullaire de type my61omo-xanthomateux mixte, hyperlip~mie (cholest6rol - - 920 mg %, 16cithine - - 800 mg % ) , hyperprot6in6mie (9,6 g %) paraprot6in$mie avec fraction ~
La classification du my$1ome multiple clue Boas adoptons dSgage, c6t~ de formes p u r e m e n t << squelettlques ~, des formes mixtes ou squeletto-visc~rales, et des formes surtout visc~rales 6voluant sans ,16sion apparente des os, mais avec h y p e r t r o p h i c de la rate, du foie et des ganglions lymphatiques. L'augmentation de la fr6quence d u my~lome multiple de nos jours s'explique non seulement par le perfectionnement diagnostique, mais par une modification g$n6rale, durant les derni6res d6cennies, de la structure de la morbidit6 et de la mortalit6 et par la eroissance d u pourcentage des affections de l'fige avanc6. Selon nos donn6es qui coincident avee celles des grandes statistiques, de contingent d'~ge le plus souvent frapp6 p a r le my61ome se
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place entre 51-60 ans. En eons6quence, la longgvit6 humaine ayant r6ellement doubl6 darts notre pays (69 arts en 1963 au lieu de 34 en 1913), les (< chances >> de l'homme de parvenir ~ sou << age de my6lome >>se sont, conformSment, accrues de deux fois. Deux particularit6s cardinales conf~rent au my61ome multiple son originalit$, sa distinction qualitative des autres h6matoblastoses : 1) la tendance ~ la constitution de tumeurs - - mydIomes - - et, par 1~, la destruction du syst~me osseux ; 2) la production de corps prot6iques pathologiques, de paraprot~ines, dStermin~e par l'hyperplasie sp~cifique non pas tant des ceUules h6matopo'i6tiques, que des cellules r6ticulo-plasmatiques prot~inopoigtiques. La diversit6 des particularit6s cliniques et de laboratoire du my6lome, les multiples faces de son expression conduisent te malade vers ~les diff6rents sp~eialistes en m~decine, en premier lieu, vers le neuropathologiste (<< radiculites >>), le radiologiste (<< spondylarthroses >>), le m6decin orient6 vers la cardio-rhumatologie (ost6o-arthrMgies, << stfinocardie >>) ou l'h6matologie (anSmies, h6morragies), vers le m6decin de laboratoire (VS acc616r6e), l'oncologiste (tumeurs), l'urologiste (prot6inurie, parfois anurie). Dans t o u s l e s cas, le diagnostic de << my61omes multiples >> ou, plus largement parlant, de << r6tlculose plasmaceUulaire >> se fonde sur la d6couverte de cellules plasma-my61omateuses dans le produit de ponction (ou tr6panation) m~dullaire, ou m clans les variantes visc6rales et leuc6miques de l'affection constituant, selon nos donn6es, 6 p. cent du total des cas - - clans le sang p~riph6rique et le produit de la ponction li$nale. Nous avons relev6 la pr6senee darts le sang cireulant de cellules my61omateuses isol6es du type r6ticulaire et (ou) plasmatique dans 65 p. cent des eas. Grace an proc6d6 original de leuco-concentration par trilon B (sel bisodique de l'acide Sthyl~ne-diamine-t6tra-ac6tylique) 6labor6 par notre clinique, les cellules plasmatiques et r6ticulaires de nature << myflomateuse >> peuvent ~tre d6cel6es clans le sang pratiquement dans tousles cas de my61ome diffus (non solitaire !). La r~ticulose paraprot6inSmique a pour test diagnostique le plus important et le plus sflr l'apparitiou clans le sang et l'urine :de prot6ines pathologiques, paraglobulines du syst~me y (TSy, ~2A) et de la prot$ine micromolgculaire de Bence-Jones. Selon nos donnges, clans 12 p. cent des eas, la mailadie avait pour seule manifestation, exprim6e bien avant l'apparition de ses premiers
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symptSmes cliniques, une acceleration de la vitesse de s~dimentation des h~maties qui atteignait, dans certains eas, 80 mm/h. et plus. Dans 8 p. cent des cas le premier signe attirant l'attention du malade et du m~decin ~tait une prot~inurie fortuitement d~couverte. Le prob|~me des l~sions r~nales dans ,]e my~lome multiple est d u n int~r~t exceptionnel. D'apr~s nos donn~es, les reins sont manifestement attein~s dans g0 p. cent des cas de my~]ome multiple ; un malade sur trois succombe ~ une insuffisance r~nale. Or, le ~est elassique de thermo-pr~cipitation de la prot~ine de Benee-Jones n'est positif clue chez 32 p. cent des malades, tandis que il'~lectrophor~se des prot6ines urinaires d6piste ruroprot6ine de Bence-Jones (sous raspeet de globulinurie isol6e) dans 94 p. cent des cas. Les reeherches de nos collaborateurs, N. E. Andreeva et V. V. Seroy, permettent d'imaginer la pathog6nie de la n6phropathie my6lo. mateuse sous raspeet suivant : la paraprot6ine mieromol6culaire de Bence-Jones, produit des paraplasmacytes my6lomateux, traverse librement le filtre glom6rulaire intact et est totalement, ou presque, 61imin6 avee rurine. Le passage d'une quantit6 6norme de paraprot6ines mol6eulaires, atteignant, dans nos observations, 100 grammes (66 % 0 I) de prot6ine pure par 24 heures, engendre une insuffisanee r6sorptionnelie, fonetionnelle au d6but, puis - - organique, de r6pith61ium des tubes r6naux et du syst~me lymphatique du rein. Elle est intensifi6e par la precipitation intratubulaire des prot6ines avec formation de cylindres paraprot6iniques et d6veloppement d'une n6phrohydrose intrar6nale partielle. Nous observons en finale une scl6rose ascendante du stroma, une glom6ruloscl6rose extra-capillaire, la destruction du n6phron, le ratatinement des reins, l'ur6mie. L'apparition de paramyloidose syst~mique au niveau du rein, des vaisseaux eardiaques, etc., la pr6sence d'infiltrations my61omoeelluhires, de concr6tions calciques au rein, ainsi que ran6mie concomitante, raffaiblissement de la filtration glom6rtrlaire eons6cutive /l rhyperprot6in6mie et ~ rhypotonie art&idle jouent un rSle compl6mentaire. Les inclusions prot6iques cristaHoides rarement d6cel6es flails le parenchyme r6nal et dans le eytoplasme des cellules my61omateuses m&itent une attention particuli6re. Le r6sultat des recherches cytoehimiques (N. E. Andreeva), entre autres, la PAS-r6aetion n6gative ont permis de les identifier avee l'a,lbumine ehimiquement pure de
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Bence-Jones (on salt que contrairement aux paraprot~ines s6riques PAS-positives du syst~me gamma 7S et fl2A, ]'uroprot6ine de BenceJones est PAS-n~gative). La valeur diagnostique de ]a presence dans ]'urine de ]'a]bumine de Benee-Jones ainsi que des paraprot~ines 7S7 ou /~2A est indiscutable. N~aumoins, ~tant donn~ la possibi]it6 d'existence d'uue autre r6ticu]ose paraprot~in~mique m ]a r6ticu]o-lymphomatose maerog]obtflinique de Waldenstriim --, on tiendra pour crit~re diagnostique absolu du my~lome multiple la presence clans ie produit de ponetion (tr6panation) m6du]laire de eellules paraplasmatiques << my61omateuses >>typiques dans leur atypisme ou d'un syncytium r6ticulo-plasmaeellulaire continu du type <
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eonsid6rons comme une variante particuli~re, ~< leuc6mique aigu8 ~>, du my61ome multiple. Contrairement ~ l'opinion de certains auteurs Stablissant une eorr61atlon d6termin$e entre les caractbres cytologique et prot6iniclue, d'une part, et 1'allure clinique de l'affection, d'autre part, notre exp6rience longue de nombreuses ann6es nous conduit ~ nier ce genre de corr61ation. Le eours de la maladie, son allure, la pr6dominanee dans le tableau clinique de tels ou tels sympt6mes - - osseux, f6briles, au6miques, h6morragiques, n~phr6tiques, neurologiques, etc., l'apparition de complications mena~antes, voire, termiuales - - fractures osseuses, pneumonies, h6morragies, agranulocytose, septic6mie, cachexie, sympt6mes de eompression, anurie, coma (an6mique, paraprot$in6mique, ur6mique), d6pendent non pas rant du degr6 d'anaplasie cellulaire (malignisafion des cellules) que de l'6tendue du processus - - foeale ou diffuse - - de la localisation des 16sions osseuses, de la profondeur de la pancytop$nie, de la paraprot6in6mie, de rhypo- ou gammaglobulin6mie, de l'atteinte r6nMe, etc. La pr6coeit6 du diagnostic se multipliant actuellement, il s'agit de consid~rer le probl~me de tactique th6rapeutique au stade ~ pr~, my61omateux >> (au sens eliuique), radio-n6gatif, quand le proeessus pathologique en 6volution a pour u n i q u e manifestation une paraprot6in~mie ou paraprot6inurie, l'infiltration plasmaeellulaire de la moelle osseuse 6rant encore insignifiante et la fonetion r6nale intacte. Nous estimons que l'attltude de non-interventlon th6rapeutique observ~e durant la p6riode d'exploration du malade, dolt ~tre substitu6e par un traltement aetif incluant les moyens eytostatiques, d~s que la maladle aura 6t~ reeormue. I1 n'existe pas de traitement pathog6n6tique de la maladle. NSanmoins, l'applieation eombin6e de m~thodes eytostatiques (ehimioth6rapie et radiation) sous le eouvert de moyens h6moth6rapeutiques et h6mostimulants, assoei6e aux mesures orthop6diques (extension du raehis, corset) et ehirurgieales (lamineetomie) permet, dans 50 p. cent des cas, d'obteuir une rSmission elinique avee maintien ou restitution de l'aetivit~ du malade durant 2-4 ans, et dans quelques eas isol~s jusqu'h 8-10 ans. I1 eonvient, toutefois, de souligner, clue m~me dans ees eas exceptionnels, nous n'~vons jamais pu noter l'involution des 14sions destructives des os. Dans les atteintes rachidiennes, la disparition des sympt6mes spinaux (parapar6sie, troubles de fonction des vise~res pelviens) se produit non pas au eompte d'une r6paration
PROBL~ME DU MYI~LOME MULTIPLE
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des vert~bres d~truites, mais au compte de leur 6erasement et d'une << sacralisation >> accompagn$s d'une diminution visible de la taille (jusqu'h 12 cm). Parmi les cytostatiques adopt~s dans le traitement du my61ome multiple, nous accordons notre pr6f6rence h la sarcolysine (ou melphalane) et ~ son d6riv~ peptide - - rasaline. Parmi les pr6parations hormonales, on choisira les androg~nes ~ effet anabolique - - m~thandrostenolon (dianabol), m6thylandrostendiol. Quant aux corticost6ro'ides, 6tant donn~ leur influence n~gative sur les ph6nom~nes d'ost6oporose et d'immunog6n~se, nous ne les estimons indiqu6s qu'aux p6riodes de douleurs aigu~s. Les principes th6rapeutiques g6n6raux du my61ome multiples correspondent aux principes de traitement des autres h6matoblastoses - - leueoses syst6miques (r6ticuloses). Nous tenons pour crit$res principaux de l'efficacit~ du traitement cytostatique : la disparition des ost6aIgies et l'apparition d'un ef[et cytopdnique (leuco(neutro)pSnie, thrombop6nie) ; la r6mission clinique ne s'accompagnant que rarement d'une diminution de l'hyperprot6in6mie (urie) ou paraprot6in6mie (urie) et du nombre des celhles my61omateuses dans le produit des ponctions (tr6panations) m~dullaires. L'analyse compar6e de l'6volution de la leucocytose et de la thrombocytose chez 70 malades dont 23 reeevaient le phosphore radioacti~ et 47 la sarcolysine, d6montre que cette derni~re est dot6e d'un effet cytop~nique plus puissant que le premier. Selon nos observations, le trSnimon et le cyelophosphane d6montrent une action cytop6niqne prononc6e, ce qui permet de les utiliset darts les variantes leucSmiques de l'affection. Dans les formes leueop$niques, il est rationnel d'adopter rasaline, d6riv6 peptide de la sarcolysine de port6e moins cytop6nique et moins gSn6ralement toxique que la sarcolysine ordinaire ou melphalane. L'analyse compar6e de reffet des cytostatiques (psz, sarcolysine) associ~s ou non aux pr6parations des hormones hypophyso-surrSnales et sexuelles plaide en faveur de la thSrapie combin6e. Apr~s obtention de la r6mission clinique et disparition de la cytop6nie m6dicamenteuse, on r6alisera le principe d'une longue cure d'entretien par 16g~res doses de cytostatiques, de pr6f6renee la sarcolysine (~ raison de 25-50 mg par jour) ou rasaline (0,25-0,5 g par jour) associ6s aux prgparations hormonales (androg~nes st6roides), aux h6mostimulants (vitamines du gronpe B) et, sur indications, aux
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F e CONGR~S N A T I O N A L DE TRANSFUSION
transfusions de fractions sanguines et aux preparations de la vitamiHe 92. Sans tomber dans un optimlsme exag~r~, nous exprimons quand m~me l'espoir que ]'~tude complexe du my~]ome multiple qui a permis une s~rie de grands succ~s dans ]e domaine de ]a c]inique, de ]a morpho]ogie et de ]a biochimie, sera fina]ement couronn~e par ]a d~couverte d'une th~rapeutique pathog~nique efficace de ]a ma]adie.