Ausscheidung von p-oxyphenylessigsäure nach belastung mit p-oxyphenylbrenztraubensäure beim kaninchen

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BIOCHIMICA ET BIOPtt'YSICA ACTA

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AUSSCHEIDUNG VON p-OXYPHENYLESSIGS~URE NACH BELASTUNG MIT p-OXYPHENYLBRENZTRAUBENSfiURE BEIM KANINCHEN von

ERNST KIRBERGER urn) THEODOR BOCHER Physiologisch-Chemisches

Institut der Universitd, t Hamburg (Deutschland)

UBERSICHT, Friihere Untersuchungen (E. KIRBERGER 19481) haben ergeben, dass Kaninchen, welche per os mit p-OxyphenylbrenztraubensEure belastet werden, betr~ichtliche Mengen einer Substanz ausscheiden, die zwar noch die Reaktion eines p-Oxyphenylderivats (MILLONsche Reaktion) abet keine Ketocarbons~urereaktion (PENROSE-QuAsTELsche Reaktion) mehr gibt. Die Ausscheidungen betragen 30-45% der applizierten Menge (Fig. I, Tab. I). Belastungen mit/-Tyrosin zeigen qualitativ das gleiche Bild; die Ausscheidungen sind allerdings wesentlich geringer (Fig. 3)Wit haben uns gefragt, welcher chemischen Natur dieses Ausscheidungsprodukt sei. Nach der umfangreichen Literatur fiber den Abbau der aromatischen Aminos~.uren war in erster Linie an p-Oxyphenylmilchs~iure z-7 und die Enolform der p-Oxyphenylbrenztraubens~iure s zu denken. Letztere dieser M6glichkeiten konnte durch n~ihere Untersuchung der Tautomerieverh~iltnisse der p-Oxyphenylbrenztraubens~iure (vergleiche die nachfolgende Mitteilung) ausgeschlossen werden; gegen die erste sprach eine Elektrotitration der Atherextrakte. Wir haben daraufhin die Substanz isoliert: Elementaranalyse, ~iquivalentgewicht, Dissoziationskonstanten, Schmelzpunkt und andere physikalische Eigenschaften weisen sie als p-Oxyphenylessigs~iure aus (Tabelle II). Geringe Mengen von p-Oxyphenylessigs~iure sind seit deren Entdeckung dutch E. UND H. SALKOWSKIbei der F~iulnis von Eiweiss 9-n wiederholt in normalen und pathologischen Harnen nachgewiesen worden4,12. Sie wurden bisher als Produkt bakterieller Eiweisszersetzung im Darmtraktus angesehen. Gegen eine solche Entstehung bei unseren Versuchen sprechen die rasche und grosse Ausscheidung, besonders aber, dass wit diese Substanz auch nach parenteraler Belastung mit p-Oxyphenylbrenztraubens~ure im Ham nachweisen konnten (Fig. 4). Wir schliessen aus unseren Versuchen, dass p-Oxyphenylessigs~iure unter die Reihe der Produkte des intermedi~iren Stoffwechsels der p-Oxyphenylderivate zu rechnen ist. Das Schema NEUBAUERS~ ist durch die Isotopen-Versuche amerikanischer Autoren Is-15 heute wieder zur Grundtage unserer Anschauungen fiber den oxydativen Abbau des Tyrosins und Phenylalanins geworden. In diesem Schema nimmt p-Oxyphenylbrenztraubens~iure eine zentrale Stellung ein, und es erhebt sich die Frage, wie Literatur S. 3ox.

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AUSSCHEIDUNG VON p-OXYPHENYLESSIGSAURE

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deren Derivat, die p-Oxyphenylessigs~iure, einzuordnen ist. In weiteren Ausscheidungsexperimenten haben wir versucht, uns fiber diese Frage zu orientieren. Nach den Entdeckungen der Arbeitskreise von SEALOCKae-as und LEVINE19 fiber den Einfluss von Ascorbins~ure auf den Stoffwechsel der aromatischen Aminosiiuren bei Meerschweinchen und menschlichen Frfihgeburten und den Arbeiten yon PAINTER UND ZILVA~ sowie yon LE MAY-KNox lind KNOX40 fiber die Wirkung yon Ascorbinsiiure auf den Tyrosinabbau durch Leberbrei hat es nahegelegen, unsere Belastungsversuche unter dern Einfluss yon Ascorbinsiiure zu wiederholen. Wir haben gefunden, dass die Ausscheidung des Essigsiiurederivats nach Belastung mit p-Oxyphenylbrenztraubensiiure unter solchen Bedingungen zurfickgeht (Fig. 5), w~ihrend die Ausscheidungen nach Belastung rnit pOxyphenylessigs~iure selbst durch AscorbinsRure unbeeinflussbar sind. Die Kontrollen dieser Versuche best~tigen alte Messungen yon SCHOTTEN~°; sie zeigen, dass ~b-Oxyphenylessigs~iure zu einem hohen Prozentsatz unveriindert ausgeschieden wird. Diese Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass p-OxyphenylessigsAure selbst kein Glied in der Kette des oxydativen Abbaus der p-Oxyphenylderivate ist, sondern durch eine Zweitreaktion entsteht. Daffir spricht auch, dass p-Oxyphenylessigs~iure beim Alkaptonuriker kein Homogentisins~iure-Bildner ist. M6glicherweise erfolgt der oxydative Abbau dei p-Oxyphenylbrenztraubensiiure auf analogem Wege wie der Abbau der unsubstituierten Brenztraubens~ure, bei dem Essigsiiure selbst ebenfalls nicht das direkte Produkt oxydativer Decarboxylierung ist. Hier entsteht ein nahverwandter C~-KSrper, die "aktivierte EssigsAure ''~1-z5, welche sich zu Essigs~iure verhi~lt wie energiereiche und energiearme Bindung. Freie, "nicht aktivierte" Essigs~iure ist also kein Glied in der Kette des oxydativen Abbaus; ihre Einschaltung erfordert die Mitwirkung energieliefernder Reaktionen ~e-3°. M6glicherweise steht also p-0xyphenylessigs~ure zur Kette des oxydativen Abbaus der Oxyphenylderivate in iihnlicher Beziehung wie Essigs~iure zum oxydativen Abbau der Kohlehydrate. Eine KlArung dieser Frage fiberschreitet die Leistungsf~higkeit des Ausscheidungsversuches. ~lber die Verh~ltnisse beim Menschen, welche im Hinblick auf die Verwendung yon p-Oxyphenylbrenztraubensiture zur Prfifung der Leberfunktion m-a4 praktisch interessieren, wird der eine yon uns (KIRBERGER) gesondert ver6ffentlichen, wenn gentigend Versuchsmaterial vorliegt. METHODEN Karrinchen yon i. 5 bis 2.5 kg wurden mit Steckrtiben (40o g ti~glich) gefiittert, einer Kost, welche bei relativ grossen und konstanten Haxnmengen (250-40o ml ti~glich) niedrige und relativ konstante Millon- und Penrose-Quastel-Leerwerte gew~hrleistet. Der stark alkalische Haxn wurde jeweils sofort nach der Ausscheidung mit Schwefelsi~ure anges/~uert und in 24-Stunden-Portionen yon 8 bis 8 Uhr morgens gesammelt. p-OxyphenylbrenztraubensAure verdanken wir der Liebenswfirdigkeit der Fa. Chemie-Werk Homburg A.-G. (Pri~parat Testa~id). Die freie SAutewurde zur Applikation mit Natronlauge neutralisiert. Die Applikation per os geschah mit der Schlundsonde, die parenterale Applikation durch Injektion des umkristallisierten Pr~tparats in die Ohrvene. l-Tyrosin (Hoffmann la Roche) (a~°: gemessen 8.66, soll 8.64; N: gefunden 7.67%, berechnet 7-73%) wurde bei Ffitterungsversuchen unter das geschnitzelte Futter gemischt. Millon-Werte wurden nach dem Verfahren yon FELIX OND TESKEal am angesAuert ausgeAtherten und nicht ausgeiitherten Ham gemessen und anhand einer Eichkurve ausgewertet, welche mit p-OxyphenylessigsAureangelegt worden war. Ketos£ure-Werte wurden in der Regel nach dem geringftigig modifizierten Verfahrena6 y o n PXNROS~ IJNDQUASTEL~ gemessen (beziiglich des Eichstandards vergleiche den Anhang der nachLiteratur S. 3oi.

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E. KIRBERGER,

TH. B[ICHER

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folgenden Mitteilung). Bei einigen Versuchen wurde die spezifischere Methode von CREMER UND BERGER3~ angewandt, bei der das Dinitrophenylhydrazon der KetosAure chrornatographisch an Aluminiurnoxyd gereinigt wird. Zur Bestirnmung nach PENROSE I~ND QUASTEL wurden I rnl Harn mit I rnl Dinitrophenylhydrazin-iReagenz (ges~kttigte L6sung yon 2,4-Dinitrophenylhydrazin in norrnaler HC1) gernischt. Nach io Minuten wurden 4 ml normale NaOH zugegeben und nach wenigen Minuten mit Wasser auf 3o ml aufgeffillt. Extinktionen wurden mit dern Photometer Eppendorf gernessen, einern direkt anzeigenden photoelektrischen Kolorirneter, bei dem die Quecksilberlinien monochrornatisch als Messtrahlung zur Verffigung stehen. Die Eichkurve ffir p-Oxyphenylessigsfure ist in diesem Kolorimeter linear, ihre Steigung betrXgt bei einer Schichtdicke yon I crn und fiir die Wellenlitnge 546 m/~ o.197 (zJlg i.o pro nag Substanz] (die Ablesung muss innerhalb der ersten io Minuten erfolgen). Die entsprechenden Werte fiir p-OxyphenylbrenztraubensXure und Tyrosin nach MILLON betragen o.162 und o.I65, sie verhalten sich zu dem Wert fiir das Essigsfurederivat annithernd urngekehrt wie die Molgewichte. Die Eichkurve fiir p-Oxyphenylbrenztraubensfure nach PENROSE OND QIJASTEL ist ebenfalls linear, ihre Steigung betr~gt hei einer Schichtdicke yon 0. 5 crn und fiir die Wellenlfnge 546 rn/~ 0.60 [zJlg pro mg Substanz] (vergleiche den Anhang der nachfolgenden Arbeit). pH-Werte wurden mit der Glaselektrode nach MCINNES UND DOLE gemessen; bei pH-Werten fiber pH 9 wurde die Elektrode mit Standard-Puffern geeicht.

PERORALE BELASTUNG MIT p-OXYPHENYLBRENZTRAUBENSAURE In Fig. I sind die analytischen Daten von Belastungsversuchen an einem 1.6 kg schweren, gesunden, jungen Kaninchen mit steigenden Mengen p-Oxyphenylbrenzmg m ~ rog

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Fig. I. Ausscheidungen im Harn nach peroraler Belastung mit p-OxyphenylbrenztraubensAure. Ausgezogene Kurve: Atherl6sliche Millonwerte. Gestrichelte Kurve: Penrose-Quastel-Werte. Abszisse: Zeit in Tagen; Ordinate : Tagesausscheidung in mg p-OxyphenylessigsAure (gerade Kurve) beziehungsweise p- Oxyphenylbren ztraubensiiure (gestrichelte Kurve) Literatur S. 3 o i .

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Fig. 2. Elektrotitrationskurven yon M / 2 o p-Oxyphenylbrenztraubensgure (Kreise), M / 2 o Phenylhrenztraubensfure (gerade Kreuze) und p-Oxyphenylessigsiture (7.6 mg aus H a m isolierte Substanz pro ml) (schrltge Kreuze). Abszisse: rnl N / i o Natronlauge pro 2 ml L6sung

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traubensaure eingetragen. Die Tiere wurden am ersten Versuchstag auf Steckrtibenkost gesetzt. Vom dritten Tage an waren die Leerwerte konstant. Die ausgezogene Linie stellt die sogenannten ittherl6slichen Millonwerte (berechnet als p-Oxyphenylessigs~ture), das heisst die Differenz der Millonwerte am ausgeiitherten und nicht ausgeittherten Ham dar. Die gestrichelte Kurve zeigt die Penrose-Quastel-Werte (berechnet als p-Oxyphenylbrenztraubensliure). Man erkennt, dass unverAnderte Ausgangssubstanz erst bei sehr hohen Dosen in geringem Umfang ausgeschieden wird, w~ihrend die MillonWerte betr~ichtlich erh6ht sin& Der Quotient zwischen eingegebener und ausgeschiedener Substanzmenge sinkt im Verlaufe des 19 Tage wiihrenden Versuches von 45 % auf 32 % (Tabelle I). Der Versuch wurde an IO verschiedenen Kaninchen mit grunds~itzlich gleichem Ergebnis wiederholt. TABELLE I

Versuchstag

Eingenommen (p-Oxyphenylbrenztraubens/iure)

Ausgeschieden (Mole p-Oxyphenylessigs~iure pro Mol p-Oxyphenyl brenztraubensiture)

5. 8. II. I4. I8.

0.3 g o.6g x.2 g 2-4 g 0.6 g

o.44 o.44 0.28 o.31 o.32

PERORALE BELASTUNG MIT /-TYROSIN

Die analytischen Daten eines Belastungsversuches mit/-Tyrosin sind in Fig. 3 eingett agen. Etwa x % der applizierten Mengen treten im Ham als p-Oxyphenylessigs~ure auf. Die Ausscheidungen an Tyrosin und p-Oxyphenylbrenztraubens~ure liegen in der Gr6ssenordnung der Leerwertschwankungen. Urn die geringen Ausscheidungen der letzteren Substanz sicherer erkennen zu k6nnen, haben wir in diesem Versuch die PenroseOe',v.: + 6evz: Quastel-Methode dmch das spezifischere Verr~ t600g ~520g m g pro Tc fahren yon CREr~R UND BERGER 3~ ersetzt. Wir fanden in keinem Versuch auch nur I i ann~themd so hohe Ausscheidungen an p-Oxy80 . . . . phenylbrenztraubens~iure wie sie KOTAKE und seine Schiilere, 7 unter ~hnlichen Versuehsbedingungen nachgewiesen haben. Desgleichen sahen wir keinen Anhalt fiir das Auftreten von p-Oxyphenylmilchs~ure.

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Fig. 3- Ausscheidungen im Harn nach peroraler Belastung mit l-Tyrosin Ausgezogene Kurve: GesamtMillon-Werte. Punktierte Kurve: ~therl6sliche MillonWerte. Gestrichelte Kurve: p-OxyphenylbrenztraubenS~iure nach CREMER UND BERGER. Ordinate: Tagesausscheidungen in nag L i t e r a t u r S. 3Ol.

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E.

KIRBERGER,

ISOLIERUNG

TH. BUCHER

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VON ~-OXYPHENYLESSIGSAURE

Als in a-Stellung unsubstituierte Carbonsiiure besitzt p-Oxyphenylessigs~ure eine relativ niedrige Dissoziationskonstante (Fig. 2). Wit haben uns diesen Umstand im Veflaufe der Isolielung dieser S~ure zunutze gemacht und die Extrakte vor dem Aus~thern jeweils nut knapp unter das PK anges~tuert. Dadurch gelang die Abtrennung aller sti~rkeren Siiuren wie zum Beispiel p-Oxyphenylbrenztraubens~ture und der Schwefels~iureester. Je I g p-Oxyphenylbrenztraubens~ure wurden an zwei aufeinanderfolgenden Tagen an ein 2.5 kg schweres Kaninchen verffittert. Der gesammelte H a m (720 mg MillonSubstanz) wurde im Vakuum eingeengt. Der fiber Chlorcalcium getrocknete Rfickstand (17.2 g) wurde dreimal mit je 50 ml Alkohol extrahiert, die Extrakte vereint und der Alkohol verjagt. Der Rfickstand (3.8 g, 671 mg Millonsubstanz) wurde in 4 ° m l Wasser gel6st und nach Abzentrifugieren einer unl6slichen Schmiere I5 Minuten mit einer Spatelspitze Kohle geschfittelt. Nach der Filtration wurde auf Pa 3.5 angesliuert und dreimal mit 5° ml ~ther extrahiert. Die L6sung wurde im Verlauf der ersten beiden Extraktionen jeweils alkalischer und vor der folgenden Extraktion erneut angesiiuert. Die vereinigten ~therauszfige wurden dutch Schfitteln mit Calciumchlorid getrocknet und der J~ther verjagt. Es blieb eine kristalline Masse (580 Ing Trockengewicht, 530 mg Millonsubstanz) zurfick, die fiber Phosphorpentoxyd bei 60 ° und I mm Hg getrocknet und dreimal mit wasserfreiem Benzol ausgekocht wurde. Aus den Benzolextrakten kristallisierte fiber Nacht im Eisschrank die Substanz in leicht gelben Niidelchen welche ein zweites Mal aus Benzol umkristallisiert wurden. Die Kristallisation aus Benzol war mit Verlusten verbunden. Aus 720 mg im H a m ausgeschiedener Millonsubstanz wurden 362 mg umkristallisierten Produkts gewonnen; die Gesamtausbeute der Substanz betrug also 50.5%. Wir fanden keinen Anhalt ffir das Auftreten eines anderen p-Oxyphenylderivats ausser geringen Mengen p-Oxyphenylbrenztraubens~ure, insbesondere keine Oxyphenylmilchslture. TABELLE II IDENTIFIKATION DER ISOLIERTEN ~-OXYPHENYLESSIGS~.URE

Gemessene Werte Fp. 1480 (sublimiert unzersetzt)

Soll Fp. 146°-1480 (Sublimiert unzersetzt)

~_quivalentgewicht : i52 gfMol (vergleiche Fig. 2)

i5z g/Mol

Dissoziationskonstanten: PK 1 = PKz ~

4.28 IO.I

( M # o L6sung)

Essigs~ture : PK 4.6z

Phenol :

Elementaranalyse* : H : 5.30% C: 63.38% *

Dr Ing. A.

Literatur S. 3o-r.

SCHO£LLER,Kronach (Oberfranken)

PK 9.9

H : 5.26% C: 63.16%

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PARENTERALE BELASTUNG MIT ~b-oxYPHENYLBRENZTRAUBENS~.URE

Fig. 4 zeigt die analytischen Daten eines Versuches bei einem 1.7 kg schweren Kaninchen, bei dem 0.6 g p-Oxyphenylbrenztraubensiiure intravenSs injiziert wurde. Der Versuch wurde durch zwei perorale Belastungen mit der gleichen Menge der gleichen Substanz eingeschlossen. Letztere zeigen das bereits oben erSrterte Bild: Keine Ausscheidung der Muttersubstanz, Auftreten von p6e~.: fT~ g Oxyphenylessigs~ure im Betrage yon 31 beziehungsweise 30% (Mol pro Mol) der applizierten Menge. Bei parenteraler Applikation dagegen finden wir neben lO2 mg p-Oxyphenylessigs~ture 122 mg un- 2OO ver~indert ausgeschiedenen Ausgangsprodukts. Nimmt man an. dass der Abbau der p-Oxyphenylbrenztraubens~iure sich in erster Linie in der 1 Leber vollzieht, w~hrend dieselbe Substanz yon den Nieren unver~indert ausgeschieden wird, dann ist dieses Ergebnis verst~indlich, denn bei parenteraler Applikation erreicht ein Tell der Substanz die Niere, ehe er die Leber durchstrSmen kann. Zieht man dieser l:lberlegung entsprechend den unveriindert ausgeschiedenen Teil yon der appli7 $ fO rag zierten Menge ab, dann betr~igt die Umwandlung Fig. 4 in p-Oxyphenylessigsiiure 25.3%. Sie liegt also in der gleichen GrSssenordnung wie bei peroraler Belastung, und man darf aus dem Experiment schliessen, dass p-Oxyphenylessigs~ure ein Produkt des Intermedi~stoffwechsels und nicht der bakteriellen Zersetzung im Verdauungstraktus ist.

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BELASTUNGEN MIT ~b-OXYPHENYLBRENZTRAUBENS.~UREUND ~b-OXYPHENYLESSIGSAURE UNTER EINFLUSS VON ASCORBINS.~URE

Fig. 5 zeigt die analytischen Daten einer Reihe peroraler Belastungen bei einem 2.3 kg schweren Kaninchen mit p-Oxyphenylbrenztraubens~ure und p-Oxyphenylessigs~iure vor und unter gleichzeitiger Verabreichung yon/-Ascorbins~iure. Die Ergebnisse des Versuches lassen sich folgenderlnassen ordnen: i. Die Ausscheidungen nach Belastung mit p-Oxyphenylbrenztraubens~iure betragen unter Normalbedingungen in 0bereinstimmung mit den bereits oben mitgeteilten Versuchen 4o% und 36% (Mol pro Mol) der eingegebenen Menge. Diese Ansscheidung vermindert sich bei einer t~iglichen Dosis von 500 mg Ascorbins~ure auf 13 und Io%. 2. Die Ausscheidung nach Belastung mit p-Oxyphenylessigs~ure betr~igt 64%. Sie bleibt im Gegensatz zur Ausscheidung nach Belastung mit p-Oxyphenylbrenztraubensiiure unter der Einwirkung von t~glich 5oo nag Ascorbins~iure unbeeinflusst und betritgt 67%. Atmliche Belastungsversuche mit p-Oxyphenylbrenztraubens~ure wie der oben geschilderte wurden yon SEALOCKund Mitarbeitern a~ an Meerschweinchen durchgefiihrt. Sie fanden grSssere Ausscheidungen einer nicht n~her definierten "tyrosine-likeL i t e r a t u r S. 3ox.

300

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compound", welche m6glicherweise p-Oxyphenylessigs~ure ist. Allerdings wurde die Ausscheidung dieser Substanz durch Ascorbinsiiure nicht beeinflsust. je 0.Sg A$corbin$iiure iv. a, 2300

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Fig. 5

ZUSAMMENFASSUNG I m H a r n von Kaninchen, welche m i t p-Oxyphenylbrenztraubens~ure belastet wurden, konnte p-Oxyphenylessigs/iure im Betrage bis zu 4o% des Ausgangsproduktes nachgewiesen u n d durch Isolierung der Substanz identifiziert werden. Es wurde gezeigt, dass diese Substanz U m s e t z u n g e n des Intermediitrstoffwechsels e n t s t a m m t . I m Anschluss an Belastungsversuche unter d e m Einfluss yon Ascorbins/iure wird die Stellung der p-Oxyphenylessigs/~ure zur Kette des oxydativen Abbaus aromatischer Substanzen diskutiert. SUMMARY I n urine of rabbits administered p - h y d r o x y p h e n y l p y r u v i c acid, 40% oi this c o m p o u n d could be recovered in t h e form of p-hydroxyphenylacetic acid. Its chemical nature was established after isolation of t h e substance. It has been proved to originate from reactions taking place in i n t e r m e d i a r y metabolism. In connection with tests in which p - h y d r o x y p h e n y l p y r u v i c acid was administered together with ascorbic acid the place of p-hydroxyphenylacetic acid in the process of oxydative breakdown of aromatic compounds is discussed. RI~SUMI~ Le 4o% de la quantitd d'acide p - h y d r o x y p h 6 n y l p y r u v i q u e administr~e ~ des lapins a pu 6tre r~cup6r~ sous forme d'acide p-hydroxyph6nylac6tique ~ partir de l'urine de ces a n i m a u x . Nous avons montr6 que l'acide p-hydroxyph6nylac6tique prend naissance au cours de r6actions du m6tabolisme interm6diaire. A la suite d'essais au cours desquels l'acide p - h y d r o x y p h 6 n y l p y r u v i q u e fur administr6 avec de l'acide ascorbique, nous avons discut6 la place occup6e par l'acide p-hydroxyph6nylac6tique vis ~ vis de la chatne de r6actions de la d6gradation oxydative des substances aromatiques. Literatur

S.

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30I

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d e n 26. A p r i l 1951