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Autotransfusion en cours de césarienne de sang contenant du salbutamol sans effets indésirables
Am Fr Aiwsth R&mm 0 Elsevier. Paris
1997;16: 193-S
Cas clinique
Autotransfusion en tours de cksarienne de sang contenant du salbutamol saris effets indkirables X Paqueron, FJ Mercier, P Narchi, H Bouaziz, D Benhamou” D~pu~rrtwr~t
d’tulest/tPste-r-eurlitttuti[llt,
Kpitul
Atttorne-Bkl>re.
RBSUMB Nous rapportons I’histoire d’une femme enceinte, admise a 35 semaines d’amenorrhee pour menace d’accouchement premature, traitee pendant 14 jours par salbutamol intraveineux. En raison du risque hemorragique lors de la cesarienne, prevue pour placenta praevia, deux unites de sang autologue ont ete prelevees pendant le traitement par salbutamol. En tours de cesarienne, realisee sous rachianesthesie, aucune symptomatologie clinique n’a accompagne la restitution des deux unites de sang. Les dosages ontconfirme que la concentration sanguine maternelle s’est maintenue dans la fourchette therapeutique pendant le traitement prolonge par salbutamol, que son arret 30 minutes avant la cesarienne permettait d’atteindre des concentrations infratherapeutiques et que la restitution de deux unites de sang autologue n’elevait cette concentration qu’a la valeur seuil de la concentration efficace. autotransfusion
/ cbsarienne
/ salbutamol
ABSTRACT Autotransfusion during Caesarean section with blood containing salbutamol without adverse effects. We report the case of a patient presenting with a placenta praevia and who donated autologous blood while she had PPagonist tocolysis. As the restitution of blood containing salbutamol at therapeutic concentration may induce uterine atony and cardiovascular symptoms, we monitored maternal clinical signs and plasma concentrations of salbutamol when autologous blood was retransfused after the end of Caesarean section. The maternal plasma bn-agonist levels during tocolysis were in agreement with the usual therapeutic concentrations. The bn-agonist infusion was discontinued 30 minutes before the subarachnoid blockade and the blood concentration measured at the time of skin incision was below the therapeutic threshold. The retransfusion of autologous blood neither raised the salbutamol concentration above the therapeutic threshold
Re$u le 20 avril 1996 *Tik ir pm
; accept&apres revision It: 2 novembre I996
157. rue de lu Porte-de-Trruru.u.
92141 Clurmwt
ucdec Frmce
value, nor induced any clinical symptoms. After Caesarean section the retransfusion of autologous blood containing therapeutic concentration of salbutamol seems to be innocuous. autotransfusion
/ Caesarean
section
/ salbutamol
Ce casrapporte I’histoire d’une femme enceinte avec un placentapraevia, chez laquelledesprelevementsde sangautologueont CtCrealisescomptetenu d’un risque hemorragiqueprevisible, alors qu’elle Ctait traitee par de fortes dosesde Pz-stimulant(salbutamol)pour une menacesevere d’accouchementpremature [ 1, 21. La restitution de sang contenant du salbutamol expose theoriquementau risque d’atonie uterine dansle postpartum immediat et a des effets cardiovasculairesmineursou graves [3]. Nous avons done surveille l’tvolution clinique et celle desconcentrationssanguinesde salbutamol,lors de la restitution du sangautologue. OBSERVATION Une femme de 39 ans. primigeste, nullipare, sans antecedent particulier a Cte hospitalisee au terme de 35 semaines d’amenorrhee (SA) pour une menace d’accouchement premature et un placenta posterieur recouvrant de type 3. k l’admission, la pression arttrielle (PA) et la frtquence cardiaque (FC) maternelles etaient respectivement de 120/70 mmHg et 65 b.min-r. L’electrocardiogramme montrait un rythme sinusal regulier. La patiente a ttC traitte par perfusion continue de salbutamol a la dose moyenne de 10 pg.min-r. Durant ce traitement, la FC maternelle a augmente jusqu’a 90. 100 b-min-r et la PA a baisse a 100/70 mmHg. La tocolyse a permis 1’arrCt des contractions uterines et la poursuite de la grossesse jusqu’au terme de 37 SA + 5 jours. L’accouchement a ttt effectut par cesarienne du fait du placenta recouvrant. Pour l’autotransfusion. deux prelevements de 300 mL
194
X Paqueron
chacun. ont CtC realist% en tours de tocolyse. le premier 12 jours avant la cesarienne, le second le matin m&me de la cesarienne, alors que la patiente recevait du sulfate ferreux (50 rng,j-’ de fer) et de I’acide folique (350 ktg jjt). Les concentrations d’hemoglobine avant chaque preltvement Ctaient respecttvement de 12 et 12,4 g. 100 mL ml, La perfusion de salbutamol a Cte at-r&de 30 minutes avant l’arrivce au bloc operatoire. La FC Ctait alors a 82 b.minmt et la PA a 120175 mmHg. Aprt’s un remplissage par 1 000 mL de Ringer lactate, la rachianesthesie a CtC realisee avec 1;75 mL de lidocaine hyperbare a 5 %. Le niveau sensitif supcrieur est atteint h T4. En phase peroperatoire, I 000 mL de Ringer lactate supplementaires. contenant 30 mg d’ephedrine. ont CtCadministres. Apres la delivrance, 30 unites d’oxytocine ont 6te perfusees en 30 minutes. Le saignement peroperatoire a et6 de 500 mL. La FC Ctait restee stable entre 75 et 90 b mint au tours de la cesarienne. La PAS a varie entre 105 et 115 mmHg. hormis une courte hypotension moderee (PAS = 95 mmHg) survenue 15 minutes apres l’extraction et rapidement corrigee par un bolus de 9 mg d’tphedrine IV. Les deux unites ont Ctt retransfusees lentement, en 2 heures. apres la fin de la cesarienne. comme cela Ctait la pratique dans notre institution a cette Cpoque. La FC et la PA sont rest&es stables. L’evolution dans les suites de couches a ttt simple. saris complication maternelle. Les concentrations plasmatiques de salbutamol ont Cte mesurees par chromatographie en phase gazeuse couplee a un spectrometre de masse [4], specifique de la fraction active du salbutamol (chromatographe en phase gazeuse HewlettPackard 5380, spectrometre de masse Hewlett-Packard 5971 A, logiciel d’acquisition Chemstation software, HewlettPackard : sensibilite : 1 ng,mL-’ ; precision : Y9,l ? 4,1 %). Les concentrations plasmatiques matemelles, mesurees avant le prelevement de chaque poche d’autotransfusion durant la tocolyse. Ctaient de 14.0 ng.mLm’ et de 1 1,5 ng.mL--I respectivement. La concentration maternelle n’etait plus que de 8,5 ng-mL-’ 30 minutes apres I’arret du salbutamol et remplissage par 1 000 mL de Ringer lactate, puis de 7.5 ng-mL--I au moment de l’incision. Les concentrations residuelles de salbutamol dans les deux poches d’autotransfusion, Ctaient de 11 .O ng.mL-’ et de 12.0 ng.mL-’ respectivement. Apres retransfusion des deux poches, la concentration plasmatique maternelle Ctait de 8.0 ng.mLm’.
DISCUSSION du fait de la reapparition des effets pharmacologiquesdu produit contenu dans les poches, lors de la restitution de sang autologue a deja CtCbien documente avec l’enfluranc, le fentanyl [5], le drop&idol et le flunitrakpam’. ainsiqu’avec les curares[6]. On pouvait doneEgitimement craindreque
et al
la restitution d’un sangcontenant du salbutamolne soit pas sansdanger. Les principaux effets secondaires, dont les pr-stimulantssont responsables,comprennent l’cedemeaigu du poumon, l’ischemiemyocardiqueainsi que lestroublesdu rythme [3]. Cesdernierssontplus frequents lorsque les pz-stimulants sont associdsaux agents anesthesiquesgeneraux, et tout sptcialement l’halothane 131.De plus, unehemorragiepar atonie utCrine est possiblelors de la restitution despoches. Dans le cas rapport& aucune modification clinique n’a CtCobservee, alors que la concentration sanguine dansles pochesatteignait desniveaux therapeutiques. On peut par ailleursnoter que laconcentration sanguine n’a que trtts partiellement diminue dansla poche pendant les 2 semainesde conservation (14,0 ng.mL-l vs 12,Ong.mL-I). Ceci peut s’expliquer par une captation du salbutamolpar les Crythrocytes [8], mecanismede faible importance cependant. A un debit de 10 yg.min-‘, lesconcentrationsmaternellesde salbutamolCtaientrespectivementde 14,0 et I I,5 ng.mLm’. Celles-ci
correspondent
B des concentra-
tions plasmatiquesefficaces, comprisesdans la fourchette therapeutique donnee dans la litterature (8 a 33 ng.mL-‘)
[7, 81.
Au momentde l’incision, laconcentration matemelle etait infratherapeutique
(< 8 ng.mLm’). Ceci peut s’ex-
pliquer en par-tiepar l’hemodilution, mais aussipar la decroissanceexponentielle de la concentrationplasmatique du fait du metabolismeet de l’elimination du salbutamol (75 9%d’excretion r&ale sousforme inchangeeet sulfoconjugaisonhepatique)apresl’arret de son administration. A caused’un risque accru d’hypotension, il a Cterecommand6de respecterun delai minimum de 30 minutesentre l’arret de la ritodrine et la pratique d’une anesthesie medullaire. Ce PI-stimulant possede une demi-vie terminale de l’ordre de 15 heures[7]. 11parait done raisonnablede penserqu’un dClai de 30 minutesest largement suffisant en ce qui concerne le salbutamoldont la demi-vie terminaleest beaucoup plus courte. de I’ordre de 3.5 - 5 heures. La restitution des deux poches autologues contenant du salbutamolnes’estaccompagnee d’aucunemanifestation clinique. Ceci est bien en accord avec la faible reaugmentationde concentration plasmatiqueaccompagnant la transfusion (de 7,5 a 8,0 ng.mLm’).qui a atteint B
Le risque de complications.
‘Roche C, Dubost, Kalfon F. Guichard J, Banssillon V. Communication libre. l?volution des taux de flunitrazepam et de drop&Idol dans les poches d‘hCmodilution. Mapar, Le Kremlin-BicStre, 1991:755
Autotransfusion
programme-e
peine le seuil inferieur de la fourchette therapeutique, n’entrainant de ce fait aucun effet tocolytique. On ne peut cependant pas Climiner un phtnombne de tachyphylaxie des recepteurs pz par dow~z-regulation. Certes, il n’a pas et6 nkcessaire d’augmenter les doses de salbutamol durant le traitement, suggerant que la down-uegr&tion des recepteurs PI, si elle etait presente, n’a pas ici et6 un phenomitne preponderant. En conclusion, ce cas clinique suggere que, apres une cesarienne, la retransfusion de sang autologue contenant des concentrations thtrapeutiques de salbutamol, ne fait pas courir de risque a la patiente. Un cas isole ne permettant pas cependant de tirer des recommandations g&r&ales, d’autres observations doivent venir Ctayer notre conclusion.
Ce travail a beneficie d’une bourse des Laboratoires Glaxo, France.
195
et salbutamol
RkFhRENCES I Andres RL, Piacquadio KM, Resnik R. A reappraisal of the need for autologous blood donation in the obstetric patient. Am J Ubsrer G~~ec.ol 1990;163:1551-3 2 Combs CA, Murphy EL. Laros RK. Cost-benefit analysis of autologous blood donation in obstetrics. Obster Gwecol 1992;80:621-5 3 Rodgers SJ. Morgan M. Tocolysis, PZ agonists and anaesthesia. Anuesthesia 1994;49:185-7 4 Weisberger M, Patrick JE, Powell ML. Quantitative analysis of albuterol in human plasma by combinedgas chromatography chemical ionization mass spectrometry. Biomedical Mms Spectomerty 1983;10:556-8 5 Goutzec H, MaIledant Y, Nolain E, Orain C, Saout H, Bentu-Ferrer D. Fentanyl et hemodilution normovolemique intentionnelle avec retransfusion. Am FrAnesrh RPanim 1991;8:R131 6 Dawance G. d’Athis F. Peschaud JL, Picot MC, du Cailar J. Risque de curarisation secondaire apres autotransfusion de sang prelevt chez un malade curaris~. Ann FrAnesrh RPmim 1994;13: 17-22 7 Morgan DJ. Clinical pharmacokinetics of P-agonists. Clin Pharmacokimt 1990; l&270-94 8 Hutchings MJ, Paul1 JD, Wilson-Evered E, Morgan DJ. Pharmacokinetics and metabolism of salbutamol in premature labor. Br J Clitl Phunnacol 1987;24:69-75
1997;16: 193-S
Cas clinique
Autotransfusion en tours de cksarienne de sang contenant du salbutamol saris effets indkirables X Paqueron, FJ Mercier, P Narchi, H Bouaziz, D Benhamou” D~pu~rrtwr~t
d’tulest/tPste-r-eurlitttuti[llt,
Kpitul
Atttorne-Bkl>re.
RBSUMB Nous rapportons I’histoire d’une femme enceinte, admise a 35 semaines d’amenorrhee pour menace d’accouchement premature, traitee pendant 14 jours par salbutamol intraveineux. En raison du risque hemorragique lors de la cesarienne, prevue pour placenta praevia, deux unites de sang autologue ont ete prelevees pendant le traitement par salbutamol. En tours de cesarienne, realisee sous rachianesthesie, aucune symptomatologie clinique n’a accompagne la restitution des deux unites de sang. Les dosages ontconfirme que la concentration sanguine maternelle s’est maintenue dans la fourchette therapeutique pendant le traitement prolonge par salbutamol, que son arret 30 minutes avant la cesarienne permettait d’atteindre des concentrations infratherapeutiques et que la restitution de deux unites de sang autologue n’elevait cette concentration qu’a la valeur seuil de la concentration efficace. autotransfusion
/ cbsarienne
/ salbutamol
ABSTRACT Autotransfusion during Caesarean section with blood containing salbutamol without adverse effects. We report the case of a patient presenting with a placenta praevia and who donated autologous blood while she had PPagonist tocolysis. As the restitution of blood containing salbutamol at therapeutic concentration may induce uterine atony and cardiovascular symptoms, we monitored maternal clinical signs and plasma concentrations of salbutamol when autologous blood was retransfused after the end of Caesarean section. The maternal plasma bn-agonist levels during tocolysis were in agreement with the usual therapeutic concentrations. The bn-agonist infusion was discontinued 30 minutes before the subarachnoid blockade and the blood concentration measured at the time of skin incision was below the therapeutic threshold. The retransfusion of autologous blood neither raised the salbutamol concentration above the therapeutic threshold
Re$u le 20 avril 1996 *Tik ir pm
; accept&apres revision It: 2 novembre I996
157. rue de lu Porte-de-Trruru.u.
92141 Clurmwt
ucdec Frmce
value, nor induced any clinical symptoms. After Caesarean section the retransfusion of autologous blood containing therapeutic concentration of salbutamol seems to be innocuous. autotransfusion
/ Caesarean
section
/ salbutamol
Ce casrapporte I’histoire d’une femme enceinte avec un placentapraevia, chez laquelledesprelevementsde sangautologueont CtCrealisescomptetenu d’un risque hemorragiqueprevisible, alors qu’elle Ctait traitee par de fortes dosesde Pz-stimulant(salbutamol)pour une menacesevere d’accouchementpremature [ 1, 21. La restitution de sang contenant du salbutamol expose theoriquementau risque d’atonie uterine dansle postpartum immediat et a des effets cardiovasculairesmineursou graves [3]. Nous avons done surveille l’tvolution clinique et celle desconcentrationssanguinesde salbutamol,lors de la restitution du sangautologue. OBSERVATION Une femme de 39 ans. primigeste, nullipare, sans antecedent particulier a Cte hospitalisee au terme de 35 semaines d’amenorrhee (SA) pour une menace d’accouchement premature et un placenta posterieur recouvrant de type 3. k l’admission, la pression arttrielle (PA) et la frtquence cardiaque (FC) maternelles etaient respectivement de 120/70 mmHg et 65 b.min-r. L’electrocardiogramme montrait un rythme sinusal regulier. La patiente a ttC traitte par perfusion continue de salbutamol a la dose moyenne de 10 pg.min-r. Durant ce traitement, la FC maternelle a augmente jusqu’a 90. 100 b-min-r et la PA a baisse a 100/70 mmHg. La tocolyse a permis 1’arrCt des contractions uterines et la poursuite de la grossesse jusqu’au terme de 37 SA + 5 jours. L’accouchement a ttt effectut par cesarienne du fait du placenta recouvrant. Pour l’autotransfusion. deux prelevements de 300 mL
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X Paqueron
chacun. ont CtC realist% en tours de tocolyse. le premier 12 jours avant la cesarienne, le second le matin m&me de la cesarienne, alors que la patiente recevait du sulfate ferreux (50 rng,j-’ de fer) et de I’acide folique (350 ktg jjt). Les concentrations d’hemoglobine avant chaque preltvement Ctaient respecttvement de 12 et 12,4 g. 100 mL ml, La perfusion de salbutamol a Cte at-r&de 30 minutes avant l’arrivce au bloc operatoire. La FC Ctait alors a 82 b.minmt et la PA a 120175 mmHg. Aprt’s un remplissage par 1 000 mL de Ringer lactate, la rachianesthesie a CtC realisee avec 1;75 mL de lidocaine hyperbare a 5 %. Le niveau sensitif supcrieur est atteint h T4. En phase peroperatoire, I 000 mL de Ringer lactate supplementaires. contenant 30 mg d’ephedrine. ont CtCadministres. Apres la delivrance, 30 unites d’oxytocine ont 6te perfusees en 30 minutes. Le saignement peroperatoire a et6 de 500 mL. La FC Ctait restee stable entre 75 et 90 b mint au tours de la cesarienne. La PAS a varie entre 105 et 115 mmHg. hormis une courte hypotension moderee (PAS = 95 mmHg) survenue 15 minutes apres l’extraction et rapidement corrigee par un bolus de 9 mg d’tphedrine IV. Les deux unites ont Ctt retransfusees lentement, en 2 heures. apres la fin de la cesarienne. comme cela Ctait la pratique dans notre institution a cette Cpoque. La FC et la PA sont rest&es stables. L’evolution dans les suites de couches a ttt simple. saris complication maternelle. Les concentrations plasmatiques de salbutamol ont Cte mesurees par chromatographie en phase gazeuse couplee a un spectrometre de masse [4], specifique de la fraction active du salbutamol (chromatographe en phase gazeuse HewlettPackard 5380, spectrometre de masse Hewlett-Packard 5971 A, logiciel d’acquisition Chemstation software, HewlettPackard : sensibilite : 1 ng,mL-’ ; precision : Y9,l ? 4,1 %). Les concentrations plasmatiques matemelles, mesurees avant le prelevement de chaque poche d’autotransfusion durant la tocolyse. Ctaient de 14.0 ng.mLm’ et de 1 1,5 ng.mL--I respectivement. La concentration maternelle n’etait plus que de 8,5 ng-mL-’ 30 minutes apres I’arret du salbutamol et remplissage par 1 000 mL de Ringer lactate, puis de 7.5 ng-mL--I au moment de l’incision. Les concentrations residuelles de salbutamol dans les deux poches d’autotransfusion, Ctaient de 11 .O ng.mL-’ et de 12.0 ng.mL-’ respectivement. Apres retransfusion des deux poches, la concentration plasmatique maternelle Ctait de 8.0 ng.mLm’.
DISCUSSION du fait de la reapparition des effets pharmacologiquesdu produit contenu dans les poches, lors de la restitution de sang autologue a deja CtCbien documente avec l’enfluranc, le fentanyl [5], le drop&idol et le flunitrakpam’. ainsiqu’avec les curares[6]. On pouvait doneEgitimement craindreque
et al
la restitution d’un sangcontenant du salbutamolne soit pas sansdanger. Les principaux effets secondaires, dont les pr-stimulantssont responsables,comprennent l’cedemeaigu du poumon, l’ischemiemyocardiqueainsi que lestroublesdu rythme [3]. Cesdernierssontplus frequents lorsque les pz-stimulants sont associdsaux agents anesthesiquesgeneraux, et tout sptcialement l’halothane 131.De plus, unehemorragiepar atonie utCrine est possiblelors de la restitution despoches. Dans le cas rapport& aucune modification clinique n’a CtCobservee, alors que la concentration sanguine dansles pochesatteignait desniveaux therapeutiques. On peut par ailleursnoter que laconcentration sanguine n’a que trtts partiellement diminue dansla poche pendant les 2 semainesde conservation (14,0 ng.mL-l vs 12,Ong.mL-I). Ceci peut s’expliquer par une captation du salbutamolpar les Crythrocytes [8], mecanismede faible importance cependant. A un debit de 10 yg.min-‘, lesconcentrationsmaternellesde salbutamolCtaientrespectivementde 14,0 et I I,5 ng.mLm’. Celles-ci
correspondent
B des concentra-
tions plasmatiquesefficaces, comprisesdans la fourchette therapeutique donnee dans la litterature (8 a 33 ng.mL-‘)
[7, 81.
Au momentde l’incision, laconcentration matemelle etait infratherapeutique
(< 8 ng.mLm’). Ceci peut s’ex-
pliquer en par-tiepar l’hemodilution, mais aussipar la decroissanceexponentielle de la concentrationplasmatique du fait du metabolismeet de l’elimination du salbutamol (75 9%d’excretion r&ale sousforme inchangeeet sulfoconjugaisonhepatique)apresl’arret de son administration. A caused’un risque accru d’hypotension, il a Cterecommand6de respecterun delai minimum de 30 minutesentre l’arret de la ritodrine et la pratique d’une anesthesie medullaire. Ce PI-stimulant possede une demi-vie terminale de l’ordre de 15 heures[7]. 11parait done raisonnablede penserqu’un dClai de 30 minutesest largement suffisant en ce qui concerne le salbutamoldont la demi-vie terminaleest beaucoup plus courte. de I’ordre de 3.5 - 5 heures. La restitution des deux poches autologues contenant du salbutamolnes’estaccompagnee d’aucunemanifestation clinique. Ceci est bien en accord avec la faible reaugmentationde concentration plasmatiqueaccompagnant la transfusion (de 7,5 a 8,0 ng.mLm’).qui a atteint B
Le risque de complications.
‘Roche C, Dubost, Kalfon F. Guichard J, Banssillon V. Communication libre. l?volution des taux de flunitrazepam et de drop&Idol dans les poches d‘hCmodilution. Mapar, Le Kremlin-BicStre, 1991:755
Autotransfusion
programme-e
peine le seuil inferieur de la fourchette therapeutique, n’entrainant de ce fait aucun effet tocolytique. On ne peut cependant pas Climiner un phtnombne de tachyphylaxie des recepteurs pz par dow~z-regulation. Certes, il n’a pas et6 nkcessaire d’augmenter les doses de salbutamol durant le traitement, suggerant que la down-uegr&tion des recepteurs PI, si elle etait presente, n’a pas ici et6 un phenomitne preponderant. En conclusion, ce cas clinique suggere que, apres une cesarienne, la retransfusion de sang autologue contenant des concentrations thtrapeutiques de salbutamol, ne fait pas courir de risque a la patiente. Un cas isole ne permettant pas cependant de tirer des recommandations g&r&ales, d’autres observations doivent venir Ctayer notre conclusion.
Ce travail a beneficie d’une bourse des Laboratoires Glaxo, France.
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et salbutamol
RkFhRENCES I Andres RL, Piacquadio KM, Resnik R. A reappraisal of the need for autologous blood donation in the obstetric patient. Am J Ubsrer G~~ec.ol 1990;163:1551-3 2 Combs CA, Murphy EL. Laros RK. Cost-benefit analysis of autologous blood donation in obstetrics. Obster Gwecol 1992;80:621-5 3 Rodgers SJ. Morgan M. Tocolysis, PZ agonists and anaesthesia. Anuesthesia 1994;49:185-7 4 Weisberger M, Patrick JE, Powell ML. Quantitative analysis of albuterol in human plasma by combinedgas chromatography chemical ionization mass spectrometry. Biomedical Mms Spectomerty 1983;10:556-8 5 Goutzec H, MaIledant Y, Nolain E, Orain C, Saout H, Bentu-Ferrer D. Fentanyl et hemodilution normovolemique intentionnelle avec retransfusion. Am FrAnesrh RPanim 1991;8:R131 6 Dawance G. d’Athis F. Peschaud JL, Picot MC, du Cailar J. Risque de curarisation secondaire apres autotransfusion de sang prelevt chez un malade curaris~. Ann FrAnesrh RPmim 1994;13: 17-22 7 Morgan DJ. Clinical pharmacokinetics of P-agonists. Clin Pharmacokimt 1990; l&270-94 8 Hutchings MJ, Paul1 JD, Wilson-Evered E, Morgan DJ. Pharmacokinetics and metabolism of salbutamol in premature labor. Br J Clitl Phunnacol 1987;24:69-75