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Über die beziehung zwischen gestörtem mesenchymstoff-wechsel und veränderungen der lipidkonzentration in der gefässwand bei arterieller hypertension
Journal of Atherosclerosis Research
Elsevier Publishing Company, Amsterdam - Printed in The Netherlands
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t3BER D I E B E Z I E H U N G Z W I S C H E N G E S T O R T E M MESENCHYMSTOFFW E C H S E L UND V E R A N D E R U N G E N D E R L I P I D K O N Z E N T R A T I O N I N D E R GEFASSWAND B E I A R T E R I E L L E R H Y P E R T E N S I O N
K. J. MATTHES*, G. JUNGE-Ht3LSING, G. SCHMITT, H. WAGNER, W. OBERWITLER U~D W. H. HAUSS Medizinische Klinik und Polihlinik der Westfiilischen Universitiit Hauss), Miinster/Westfalen (West-Deutschland)
(Direktor: Prof. Dr. W. H.
(Ge~nderte Fassung, eingegangen am 24. Januar, 1969)
SUMMARY 1. Arterial hypertension induces changes in the mesenchymal metabolism of rat aortic wall. This can be demonstrated by high increases of E35S~sulfate incorporation into aortic sulfomucopolysaccharides. 2. Arterial hypertension is also accompanied b y changes in lipid concentration of the vessel wall. This was shown for cholesterol, palmitic, oleic and linoleic acid, which all show definite increases in concentration. 3. The increase of lipid concentration in the vessel wall is almost entirely due to lipid material penetrating the wall from the blood stream, however it cannot be decided whether this is due to increased inflow or decreased outflow of lipids in the vessel wall. 4. Increased lipid concentration in the vessel wall is not an immediate consequence of arterial hypertension, since it begins developing after intensive changes in the mesenchymal metabolism and in experiments with acute hypertension of short duration even hours after blood pressure has returned to normal values.
EINLEITUNG Vermehrte Ablagerung yon Lipiden in der Gef~13wand ist ein derartig charakteristisches Zeichen fiir Arteriosklerose, dab viele Autoren den Lipidstoffwechselst6rungen in der Pathogenese der Arteriosklerose eine zentrale Bedeutung zuerkennen (Lit. bei 1-4). Bekanntlich ist auch die arterielle Hypertonie mit der Arteriosklerose und ihren verschiedenen klinischen Manifestationsformen eng korreliert 5. Es interessiert zu wissen, ob und wenn ja, auf welche Weise Hypertension und erh6hter Lipid* Neue Anschrift: Priv.-Doz. Dr. K. J. Matthes, Medizinische Kliniken der Universit~t Giessen (D.B.R.). J. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
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gehalt in der Arterienwand miteinander verkntipft sind, ob z.B. der abnorm gesteigerte Blutdruck die Serumlipide in die Gef~il3wand "hineinprel3t" und auf diese direkte Weise die Fettablagerungen bewirkt. In frtiheren Untersuchungen konnte durch Kontrolle des Stoffwechsels der Sulfomukopolysaccharide (SMPS) gezeigt werden, dab der Bluthochdruck reaktive Bindegewebsstoffwechselst6rungen in der Gefitl3wand induziertS, 6. Diese dutch eine Reihe verschiedenartiger Noxen ausl6sbare Mesenchymstoffwechselst6rung haben wir Ms den Initialvorgang der Sklerogenese bezeichnet4, 7. Im folgenden wird aufgezeigt, welche Beziehungen zwischen arterieller Hypertension und den Anderungen des Bindegewebsstoffwechsels sowie des Lipidgehaltes der Get~il3wand bestehen. VERSUCHSANORDNUNG UND ANGEWANDTE METHODEN
Die Untersuchungen wurden an m~innlichen Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht yon 150-160 g durchgeftihrt. Milieu und Fiitterung wurden konstant gehalten (H6veler-Versuchstierfutter; bis zu 5 Tiere in einem K~ifig). T6tung der Tiere durch Genickschlag und Entblutung nach Dekapitation; Entnahme der Aorten (vom Aortenbogen bis zum Abgang der Abdominalarterien); Reinigung von anh~ingendem Binde- und Fettgewebe, Entfernung der Adventitia; Wfigung. Um den Einflul3 einer einmaligen, vorfibergehenden Blutdruckerh6hung (ira folgenden kurz akute Hypertension genannt) zu kontrollieren, wurde den Ratten 1.2 mg Hypertensin in einer 1-stiindigen Tropfinfusion subcutan zugeffihrt; aus Abb. 1 sind in graphischer Darstetlung die Blutdruekh6hen nach 0.5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden zu ersehen, aus Tabelle 1 die Blutdruckwerte der zur statistisehen Auswertung gebildeten Kollektive: Der Blutdruck stieg unter Hypertensinapplikation yon normal R R 88.33 + / - - 6.83 mm Hg auf RR 160.00 + / - - 26.14 mm Hg am Ende der erstert Stunde (Unterschied P < 0.001); die Werte nach 2-4 Stunderl (RR 93.75 + / - - 13.77 mm Hg) und nach 8-24 Stunden (RR 86.25 + / - - 4.79 mm Hg) unterschieden sich nicht yon denen der Normalgruppe (P > 0.05) (vergleiche Tabelle 1, Zeile 1). Zur Erzeugung einer chronischen Hypertension wurde die einseitige Nephrektomie durchgeffihrt und die kontralaterale Niere mittels Fadenumschntirung eingeengt s. Der Blutdruck wurde nfit der Methode von BRECHTUND BOUCKE9 kontrolliert. Nur solche Tiere wurden zum Versuch verwendet, bei denen der Blutdruck mindestens 6 Wochen lang zwischen 120 und 150 mm Hg gelegen hatte (siehe Abb. 2 und Tabelle 3, Zeile 1: Mittelwert RR 138.75 + / - - 13.15 m m Hg, Unterschied zur Normalgruppe P < 0.001). Untersuchung des SMPS-Stoffwechsels Die herauspr~tparierten Aorten wurden in 5 ml einer Inkubationsl6sung, die 50 #C Na~35SO4 enthielt, inkubiert. Die weitere Aufarbeitung sowie die Bestimmung der spezifischen 35S-Sulfataktivit~t der sulfatierten SMPS des Bindegewebes der Aorta folgte nach der an anderer Stelle angegebenen Methode lo. Bei den Hochdruckj. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
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Abb. l. V e r A n d e r u n g e n des s y s t o l i s c h e n B l u t d r u c k s , des S u l f a t e i n b a u s in S u l f o m u c o p o l y s a c c h a ride, sowie der K o n z e n t r a t i o n u n d d e n E i n s t r o m - A b s t r o m - D i f f e r e n z (EAD) v e r s c h i e d e n e r Lipide in A o r t e n v o n R a t t e n m i t a k u t e r H y p e r t e n s i n - H y p e r t o n i e . Die P u n k t m a r k i e r u n g e n s i n d be~ B l u t d r u c k u n d be~ Lip~ E i n z e l w e r t e v o n je zwei Tieren, bei a s S - E i n b a u stellen sir E i n z e l b e s t i m m u n g e n des A o r t e n p o o l s a u s jeweils 2 Tieren dar. A n g a b e n der Mittel- u n d Einzelwerte in P r o z e n t der N o r m .
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Abb. 2. Ver~nderungen des Sulfateinbaus ill Sulfomucopolysaccharide sowie der Konzentration. Biosyllthese und Einstrom-Abstrom-Differenz verschiedener Lipide in Aorten voll Ratten mit chronischer nephrogener arterieller Hypertonie. Mittelwerte und Einzelwerte yon je 4 Tieren. Angaben in Yrozent des Normalwertes. fatten und deren normotonen Kontrolltieren wurde der radioaktiv markierte Schwefel zur Kontrolle des SMPS-Stoffwechsels in vivo appliziert~, 6. Zur Messung des SMPS Stoffwechsels unter und unmittelbar nach akuter Hypertension wurden folgende Kollektive gebildet: 1 Kontrollkollektiv (N : 6), 7 Versuchskollektive, 4 je 8, 2 je 6, 1 zu 4 Tieren zur Kontrolle 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach Beginn der Hypertensitl-Infusion (vergleiche Tabelle 2). Um uns zu vergewissern, dab Anderungen des Bindegewebsstoffwechsels tatstichlich durch den Bluthochdruck urM nicht durch den chemischen EinfluB des I-Iypertensins bedingt sind, haben wit dem Inkubationsmedium eines zweiten, unbehandelten Kontrollkollektivs (N -- 8) 30/,g Hypertensin zugesetzt: die spezifische Aktivitiit yon 35S betrug in dieser Gruppe 4599 ]-/-- 2420; der Unterschied gegenfiber der Normalgruppe ist statistisch nicht gesichert (P > 0.05) und muB als zufallsbedingt angesehen werden. Der EinfluB des chronischen Hochdrucks wurde an einer Kontrollgruppe (N ~ 6) und 1 Versuchskollektiv (N = 6) gepriift.
Untersuchung des Lipidstoffwechsels in der Aortenwand Es wurden gemessen: (a) Lipidkonzentration in der Aortenwand; (b) EinstromAbstrom-Differenz (EAD) tier intraverl6s zugefiihrten radioaktiv markierten Lipide in der Aortenwand; (c) Die Fetts~iure- und Cholesterinsynthese in der Aortenwand. Zu (a). Die Aorten wurden mit Scheren zerkleinert und in 5 N K O H fiber Nacht bei 100~ hydrolysiert. Durch zweimalige Extraktion dieser alkalischen tiydrolysate mit )kther wurden die nicht verseifbaren Lipide isoliert. Die Cholesterin-bestimmungen wurden nach LIEBERMANN UND GLICK (siehe Lit. It) mit den aus dieser Fraktion durch Digitoninf~illung isolierten Niederschl~igen durchgeffihrt. Nach der A,therextraktion wurde die w~iBrige Phase mit HC1 anges~iuert und eine zweimalige J. Atheroscler. Res., 1969, 9: 305- 318
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Extraktion mit Hexan zur Isolierung der FettsAuren angeschlossen. Diese Fetts~uren wurden dann mit Diazomethan verestert, dutch Gaschromatographie (10 % Di~thylenglykol-Succinat auf Chromosorb W, 170 ~ C, Argon als Tr~gergas) getrennt und duch Planimetrierung der mittels eines Ionisationsdetektors erhaltenen Kurven quantitativ bestimmt. Die zur Eichkurve verwendeten verschiedenen Fetts'~uren durchliefer, den Isolationsgang wZ.e die Aorten!ipide. Z u (b). Humanalbumial wurde durch mehrfache trockene Atherextraktion entfettet. Eine durch Zusatz von physiologischer Kochsalzl6sung erstellte 10 %ige Humanalbuminl6sung wurde unter kr~iftigem Riihren mit wiil3rig-alkoholischen L6sungen freier Lipide ([aH] Palmitat, [14C]Linoleat, [3H]Cholesterin) oder veresterter Lipide (Glyceryl-tri@H~Oleat, Cholesteryl-[laCJLinoleat oder [3HJCholesterylLiaoleat) vermischt. Die so gewonnenen Aibuminkomplexe der Lipide sind ftir einige Stunden stabil und k6naev. Ratter. durch intravengse Ir.iectien in die Schwanzvene appliziert werden; innerhalb weniger Minuten werden die so applizierten Lipide in vivo in der Rattenleber von Humanalbumin abgekoppelt. Zu sp~tterern Zeitpunkt im Rattenblut zirkulierende radioaktiv markierte Lipide befinden sich in Bindung an Ratten-Lipoproteine (a-Lipoproteine, fl-Lipoproteine, Albumin). Die Injektion von 0.1 ml der verschiedenen Humanalbumin-Lipidkomplexe erfolgte ]eweils zu Versuchsbeginn, bei den Hypertensin-Hochdruckratten gleichzeitig mit dem Beginn der Hypertensin-Infusion. In Abst~inden yon 0.5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stuv.den nach der Injektion radioaktiv markierten Lipide wurden jeweils 2 Ratten get6tet und die Aorten wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Messung der Radioaktivit~it in den so isolierten Fettsiiuren bzw. in Cholesterin (nach Spaltung der Digitonin-Komplexe mit Methanol) erfolgte in ]eweils 10 ml Toluol (0.5 % Diphenyloxazol) im Packard-TriCarb-Fltissigkeitsszintillationsspektrometer unter Verwendung der Methode des Internal Standard zur Korrektur des Besonders bei Zugabe von Methanol nicht unerheblichen Quertching. Die so mit dem Spektrometer ermittelten Impulse dienten als Mag des Gehalts der Gef~if3wand an eingestr6mten radioaktiv markierten Lipiden. Dieser Gehalt ist keineswegs nur v o n d e r H6he des Einstroms aus dem Blut abh~ngig, sondern auch yon der H6he des Abstroms aus der Gef~il3wand in diesem Zeitraum. Gemessen wird die Differenz zwischen Einstrom und Abstrom pro Zeiteinheit. Dieser Wert wird daher als Einstrom-Abstrom-Differenz (EAD) bezeichnet. Die Uptersuchungen wurden aul3er an den Aorten auch am Herzmuskel, den Lungen, Leber, Nieren und dem Blutplasma der Tiere durchgefiihrt; in dieser Mitteilung werden jedoch nur die GefiiBbefunde mitgeteilt. Z u (c). Die dutch L~tngsschnitt er6ffneten frischen Aorten wurden in KrebsHenseleit-Bicarbonat-Puffer unter einer Sauerstoff/CO2-Atmosph~ire (Carbogen) bei 37 ~ C und pH 7.5 unter Zugabe yon 10 mM Glucose und 1 mM Kalium [1-14C]Acetat (2" 10~ Imp./min) tiber 2 Stunden in einem Wasserbad mit Schtittelvorrichtung inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden die Aorten entnommen, zweimal in physiologischer Kochsalzl6sung gewaschen und dann, wie oben beschrieben, hydrolysiert, die einzelnen Lipidfraktionen getrennt und auf Radioaktivit~t geprtift. J. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
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ERGEBNISSE
Die Ergebnisse sind in Abb. 1 und 2 graphisch dargestellt. In den Tabellen 1, 2 und 3 sind wiedergegeben die Mittelwerte der Befunde, der Streubereich sowie der Gruppenvergleich mit der statistischen Prtifung der Untersehiede. Es ist zu beachten, dab die fiir beide Darstellungsformen verwandte Kollektiveinteilung in der Gruppe "akute Hypertension" nicht identisch ist. In der graphischen Darstellung der durch "akute Hypertension" bewirkten Veriinderungen (Abb. 1) sind die 0.5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden-Kollektive einzeln verzeichnet; fiir die statistische Auswertung der Lipidver~inderungen wurden diese jeweils nur aus 2 Tieren bestehenden Kollektive zu gr613eren Stichproben mit je 4 Tieren zusammengefal3t; diese Werte finden sich in Tabelle 1 in den Spalten b, c und d.
A. Bindegewebsstoffwechsel (a) W/ihrend und unmittelbar nach "akuter Hypertension". Wie Abb. 1 zeigt, ist bereits 0.5 Stunde nach Beginn der Hypertensininfusion der Schwefeleinbau in die SMPS ganz erheblich und nach 1 Stunde etwa auf 600 % des Normwertes gestiegen. 2 Stunden nach Infusionsbeginn fiillt der Wert auf normale, nach 4 Stunden auf unternormale Werte ab und zeigt in der Folge nur noch geringftigige Schwankungen. Die statistische Analyse ergibt folgendes (Tabelle 2): Die Resultate der Gruppen 0.5 Stunde naeh und mehr noch 1 Stunde naeh Versuchsbeginn unterseheiden sich signifikant von den Kontrollen (P < 0.02; P < 0.001). Die 35S-Aktivit~it sinkt naeh Beendigung der Hypertensininfusion rasch auf normale (Tabelle 2, Zeile d), voriibergehend sogar auf unternormale Werte ab (Tabelle 2, Zeile e); die sp/iteren Untersnchungsresultate ergeben keinen signifikanten Unterschied zur Kontrolle (Tabelle 2, Zeile f-h). (b) Chronische renale Hypertonie. Es besteht eine betr~ichtliehe Steigerung des E35S~Sulfateinbaus in die SMPS bei den Tieren mit chronischer renaler Hypertonie gegentiber den Kontrollen (Tabelle 3: P < 0.001, Abbildung 2, Zeile 2).
B. Lipidstoffwechsel (a) "Akute Hypertonie". Die Lipidkozentrationen in der Aortenwand (geprtift wurden die Konzentrationen von Palmitat, von Linoleat, Cholesterin) zeigten w~ihrend der Hypertensinzufuhr und 2-4 Stunden danach keinen Unterschied zur Normalgruppe. Gesteigerte, v o n d e r Normalgruppe signifikant verschiedene Werte fanden sich erst bei den 8-24 Stunden nach Begiml der Hypertensin-Infusion get6teten Tieren (Tabelle 1, Abbildung 2) ftir alle gepriiften Lipidkonzentrationen. Die EAD der radioaktiv markierten Lipide in der Aortenwand naeh Induktion einer voriibergehenden Blutdruckerh6hung zeigten Ver/inderungen, die denen der Lipidkonzentration zeitlich parallel verliefen: Die Tiere, die bis zu 4 Stunden nach Hypertensininfusion untersucht worden sind, zeigten gegeniiber den Ausgangswerten keine aul3erhalb des Zufallsbereiches liegenden Abweichungen. Erst 8-24 Stunden naeh Beginn der Hypertensininfusion, also lange nach Rtickkehr des Blutdruckes zum j . Atheroscler. Res., 1969, 9 : 3 0 5 - 3 1 8
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Ausgangswert, zeigte sich eine signifikante Steigerung (Tabelle 1). Auch Abb. 1 demonstriert dieses Verhalten. Die Fetts~iure- und Cholesterinsynthese wurde in der Versuchsgruppe der "akuten Hypertension" nicht gepriift. (b) Chronische renale Hypertonie. In dieser Versuchsgruppe wurden zus~itzlich zu den Untersuchungen der Lipidkonzentrationen und der EAD die Syr~these der Fetts~iuren und des Cholesterins kontrolliert; alle gepriiften Parameter des Lipidstoffwechsels zeigten unter den Bedingungen der chronischen Hypertension eine signifikante Steigerung gegeniiber den Normalwerten (Tabelle 3, Abb. 2). Bei Ratten mit chronischem renalen Hochdruck war der Acetateinbau in die Fetts~iuren und in das Cholesterin der Aortenwand leicht erh6ht auf Werte von 140-160 ~o des Normalen. Doch liegt bei den normalen Ratten die Fetts~iurenkonzentration in der Aortenwand bei 80 + / - - 10/zMolen/g Frischgewicht (davon sind 25 #Mole/g Palmitat, 25 #Mole/g Oleat, 10 #Mole/g Linoleat) und ftir Cholesterin bei 1.5 + / - - 0.2 #Molen/g Frischgewicht, w~thrend der Acetateinbau in Lipide pro Gramm Aorta und Tag bei normalen Ratten bei Fetts~iureI1240 + / - - 40 m/tMole und bei Cholesterin 8 + / - - 1 m/~Mole betdigt. Diese Steigerungen der Lipidsynthese liegen mengenm~il3ig um mehrere Zehnerpotenzen zu niedrig, als dab sie ftir die gefundene Steigerung der Fetts~uren- und Cholesterinkonzentration ill der Aortenwand beim chronischen renalen Hypertonus von Bedeutung sein k6nnten. DISKUSSION
Unsere Versuche an Ratten mit chronischer renaler Hypertonie best~ttigen zunRchst, dab der Hochdruck eine "unspezifische Mesenchymreaktion" in der Gef~il3wand bewirkt 5, erkennbar an der ganz erheblichen Steigerung des I35SlSulfateinbaus in die SMPS des Bindegewebes der Aorta. Auch die kurzzeitige Blutdruckerh6hung durch Hypertensininfusion ftihrt bereits zu einer betdichtlichen Sulfateinbausteigerung in die SMPS. Die Bindegewebszellen in der Aortenwand reagieren, wie die Hypertensininfusionsversuche zeigen, aul~erordentlich prompt: Bereits 0.5 Stunde Hochdruck reicht aus, eine deutliche Steigerung des E85SJSulfateinbaus (Abb. 2) zu bewirken. Nach einem vortibergehenden Abfall auf signifikant unternormale Werte, der wohl Ausdruck einer endogenen Substratverarmung ist, besteht wiederum eine Tendenz zum Anstieg, der sich aber mit unseren Befunden nicht statistisch sichern l~il3t (Tabelle 1 und Abb. 1). Die Frage, ob die ]imderung des Bindegewebsstoffwechsels dutch chemischen Einflul3 des Hypertensins bewirkt sei, muB verneint werden, da der Zusatz von Hypertensin zum Inkubationsmedium keine signifikante Vedinderung des SMPSStoffwechsels bewirkt hat. Vielmehr diirfte die durch ErhShung des arteriellen Drucks induzierte Wanddehnung als der ausl6sende Faktor dieser "unspezifischen Mesenchymreaktion" zu betrachten sein: Wie wir andernorts 6 mitteilten, ftihrt auch mechanische Dehnung der Aorta zu einer Erh6hung des 35S-Einbaus in die SMPS der Gef~ii3wand. Durch Uberdehnung von Kaninchenaorten mit Hilfe eines BallonJ. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
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katheters wurde wahrscheinlich gemacht, daft diese WandscMdigung fiir die Pathogenese der Arteriosklerose Bedeutung haO 2. W~ihrend die unspezifische Mesenchymreaktion in der Gef~ii3wand der Hochdrucktiere somit als unmittelbare Folge der Blutdruckerh6hung aufgefaBt werden muB, ist es unwahrscheinlich, dab das Verhalten der Lipide in der Gef~iBwanddirekt vom Blutdruck bestimmt wird. Bekanntlich ist die Erh6hung des Lipidgehaltes in der GefiiBwand ein typischer Befund bei arteriosklerotischen Prozessen. Die Frage, auf welche Weise es bei Hypertonie zu einer Lipidvermehrung in der Gef~13wandkommt, ist bisher nicht eindeutig beantwortet worden. Es wurde nachgewiesen, dab die GefN3wand selbst zur Synthese yon Fetts~iuren, Cholesterin und komplexen Lipiden in der Lage ist la, aber die frtiheris und die bier vorgelegten Befunde zeigen, dab das AusmaB der Synthese viel zu gering ist, als dab die Steigerung der Lipidbiosyllthese eine wesentliche Rolle bei der ErhShung der Lipidkonzentration in der Aortenwand spielen k6nnte. In diesem Zusaxnmenhang sei auch erw~ihnt, dab Erh6hung der Cholesterinkonzentration und Vermehrung der Cholesterinsynthese in der Aortenwand bei renalem Hochdruck gefunden wurde 14, wobei allerdings diese Ver~inderungen im Gegensatz zu unseren Befunden mit einer gleichzeitigen ErhShung des Serumcholesterins einhergingen. Vieles spricht daftir, dab die Lipideinlagerungen in der Gef~iBwand aus dem Blute stammen (Lit. bei is). Sie dtirften in der Form von Proteinkomplexen eindringen, wobei die kleineren Molektile, also die Albuminkomplexe der freien Fetts~iuren leichter als die Lipoproteine, und von diesen die Lipoproteine hoher Dichte leichter als die niedriger Dichte permeieren. Andere Untersucher fandeI1 einen vermehrten Einstrom von Plasmaproteinen in die Gef~tl3wand bei chronischer Hypertension, jedoch bei akuter Druckbelastung keine wesentliche Vermehrung des Einstroms von Plasmaproteinen16. Unsere Hypertensin-Hochdruck-Versuche sprechen auch daftir, dab die bei der Hypertonie vermehrt in die Gef~iBwand eingelagerten Lipide zum mindesten in ihrem Hauptanteil aus dem Blute stammen, denn die ErhShung der Lipidkonzentration in der Aortenwand setzt erst in dem Moment ein, in dem die Einstrom-AbstromDifferenz der radioaktiv markierten Lipide gr6Ber wird. Es liegt der Gedanke nahe, dab die erhShte Lipidkonzentration bei Hypertonie ill der Gef~igwand zustandekommt durch die vermehrte Perfusion der Gef~tl3wand infolge des gesteigerten hydrostatischen Druckgef~illes, dab die Gef~tl3wand also sozusagen vermehrt mit Fett impr~igniert wird. Unsere Befunde bei den Ratten mit kurzdauernder Blutdrucksteigerung bei Hypertensininfusion sprechen jedoch eindeutig gegen diese Annahme: w~thrend der Dauer der Blutdruckerh6hung sind weder Konzentration noch EAD der Lipide in der Gef~igwand ver~ndert. Erst 4 Stunden nach Versuchsbeginn zeigt sich die Tendenz eines Anstiegs (Abb. 1); eine statistisch sichere Differenz zum Ausgangswert zeigt sogar erst die Stichprobe 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Tabelle 1). Zu diesem Zeitpunkt ist die BlutdruckerhShung l~ingst abgeklungen. Ein direkter Einflul3 der arteriellen BlutdruckerhShung auf die J. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
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Steigerung der Lipidkonzentration in der GeftH3wand muB demnach abgelehnt werden. Die VerAnderungen der Lipide sind vielmehr als sekundttre Folgen aufzufassen. An anderer Stelle17 haben wir gezeigt, dab die Acceleration des Bindegewebsstoffwechsels nach Hochdruckeinwirkung zu einer Vermehrung der mesenchymalen Gewebsanteile in der Aortenwand ftihrt, wodurch die "Transitstrecken" vom Blutgef~Blumen zu den Wandzellen gesch~digt werden. Die Grundsubstanz des Mesenchyms in der Gef~Bwand dient bekanntlich als Schiene ftir die extravasalen Transporte 7. Der pathologische Mesenchymstoffwechsel st6rt die Transporte auf dell Transitstrecken, sei es, dab der Einstrom aus dem Blut vergrSBert, sei es, dab der Abstrom aus der GefttBwand in den venSsen Kapillarschenkel der Vasa vasorum oder in die Lymphgef~Be der Geft~Bwand vermindert ist. Diese durch die Mesenchymreaktion in der GefttBwand bewirkte TransitstSrung halten wit ftir die Ursache der LipiderhShung in der Gefttl3wand. Ftir die Richtigkeit der Annahme, dab die Hypertonie nicht unmittelbar die Vermehrung der Lipide in der GefttBwand bewirkt, sondern tiber das Bindeglied der von ihr ausgelSsten MesenchymstoffwechselstSrung in der GefaBwand wirksam wird, sprechen auch Beobaehtungen, die wir vor Jahren an Meerschweinchen im protrahierten Serumschock gemacht haben: auch bei diesen Tieren, die also nicht unter Hypertonie- sondern unter Hypotonie-einwirkung standen, kam es zu einer erheblichen unspezifischen Mesenchymreaktion mit nachfolgender ErhShnng der Cholesterinkonzentration in der Geftti3wand. Besonders deutlich war die Neigung zur Wandverfettung bei zustttzlicher Fettzufuhr zu erkennenlS, 19. Sklerogene Noxen 18sen, wie wit an anderer Stelle gezeigt habenT, regelmttBig eine unspezifische Mesenchymreaktion in der Gef~Bwand arts. Daher ist wohl die Annahme berechtigt, dal3 der pathogenetische Vorgang, der zur Lipidvermehrnng in der GefttBwand ftihrt, im Prinzip stets der gleiche ist, wenn auch der EinfluB verstttrkender Faktoren, z.B. einer Hyperlipidtimie, sicherlich zustttzlich in Rechnung zu setzen ist. Auch bedtirfen Einzelheiten des Weges yon der chemisch nachweisbaren Erh6hung der Lipidkonzentration zu den histologischen Sptttformen der Erkrankung (Atherome) noch weiterer Analyse. Zum SchluB sei unsere Auffassung nochmals kurz schematisch dargestellt: Sklerogene Noxen (z.B. Hypertonie) MesenchymstoffwechselstSrung in der Gefttl3wand Mesenchymproliferation in der GefttBwand Transitst6rung in der Geftt/3wand Lipidvermehrung in der Gef~Bwand J. Atheroscler. Res., 1969, 9:30S-318
MESENCHYMSTOFFWI':CHSEL UND LIPIDKONZENTRATION IN D:ER GEF,~SSWAND
317
DANK Der Landesversicherungsanstalt
Westfalen, der Bergbauberufsgenossenschaft
Bochum und der I)eutschen Forschungsgemeinschaft Durchffihrung der Untersuchungen
sei ffir die U n t e r s t t i t z u n g b e i d e r
herzlich gedankt.
ZUSAMMENFASSUNG l. D u r c h t I o c h d r u c k e i n w i r k u n g
ensteht in der Aortenwand
v o n R a t t e n regel-
mttBig e i n e M e s e n c h y m s t o f f w e c h s e l s t S r u n g , n a c h w e i s b a r a m e r h e b l i c h e r h S h t e n [ s s j s Sulfateinbau in Sulfomukopolysaccharide. 2. A r t e r i e l l e r H o c h d r u c k
bewirkt ebenfalls eine Ver~inderung der Lipidkonzen-
t r a t i o n in d e r Gef~ti3wand, u n d z w a r i m S i n n e e i n e r Z u n a h m e
der Cholesterin- und
Fetts~iurenkonzent ration. 3. D i e E i n s t r o m - A b s t r o m - D i f f e r e n z ebenfalls nach Hochdruckeinwirkung,
der Lipide in der Aortenwand
~indert sich
sie i s t die U r s a c h e fiir die u n t e r 2. g e n a n n t e n
Verttnderungen. 4. D i e V e r ~ n d e r u n g e n
im Lipidgehalt der Gef~igwand sind nicht unmittelbare
F o l g e d e s H o c h d r u c k s , s o n d e r n sie e n t s t e h e n s e k u n d ~ r d u t c h die h o c h d r u c k b e w i r k t e MesenchymstoffwechselstSrung in der Gef/igwand, die eine Transitst6rung
bewirkt.
LITERATUUR H., Morphologie und Pathogenese der Arteriosklerose. In: G. SCHETTI,ER (Ilerausg.), Arteriosklerose. A'tiologie, Pathologie, Klinik und Therapie, Thieme, Stuttgart, 1961, S. 6-50. 2 SCHETTLER, Cr. lIND K. W. BRUCKEL, Stoffwechsel und Arteriosklerose, Nauheimer Fortbildungslehrgdnge, 1958, 23: 40. 3 CHRISTIAN, P., Risikofaktoren und Risikopers6nlichkeit beim Herzinfarkt, Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforsch., 1967, 32: 97. 4 IIAusS, W. H., Palhogenese der Coronarsklerose und des Herzinfarktes, Verb. Dlsch. Ges. Inn. Med., 1963, 31: 554. 5 HAUSS, W. H., (~. JUNGE-HULSlNG, H. XVEHMEYER, H. ZUMKLEY, F. K(~NIG UND H. LOSSE, 0 b e r den Zusammenhang yon Hypertonie und Arteriosklerose, Med. Welt, Neue Folge, 1964, 12: 587. 6 IIAuss, W. H. IJND G. JUNGE-HOLSlNG, Hochdruck und Myocardinfarkt. In: Hochdruchforschung, 2. Symposion, Freiburg, 1964, Thiemc, Stuttgart, 1965, S. 125-136. 7 IlAusS, W. H., G. JUNG~-HOLSING UND U. GERLACH, Die unspezifische ]~[esenchymreahlion, Thieme, Stuttgart, 1968. 8 GROLLMANN, A., A simplified procedure for inducing chronic renal hypertension in the m a m m a | , Proc. Soc. exp. Biol. ( N . Y . ) , 1964, 57: 102. 9 BRECHT, K. C,~D lt. BOUCKE, Ein neuer Pulsabnehmer ffir Kleinticrc, Arch. exp. Path. Pharmakol., 1953, 217: 399. 10 JUNGE-HCLSlN(;, G., Untersuchungen zur Pathophysiologie des Bindegewebes, Hiithig Verlag, Heidelberg, 1965. 11 GLICK, D., ]3. F. ]:ELL UND K. E. SJOLIN, Spectrophotometric determination of nanogram amounts of total cholesterol in microgram quantities of tissue or microliter volumes of serum, Anal. Chem., 1964, 36: 1119. 12 BAUMGARTEN, H.-R. UND A. STL'I~ER, Gezielte Uberdehnung der Aorta abdominalis an normound hypercholesterinAmischen Kaninchen, Path. Microbiol., 1963, 26: 129. 13 ZILV~RS.~IT, D. B., Phospholipid turnover in athcromatous lesions, in: G. PI~CUs (Ed.), Hormones and Atherosclerosis, Academic Press, New York, 1959, S. 145. 14 DALY, M. M., Q. t3. DEMLI~'G, V. M. RAEFF AND L. M. BRUN, Cholesterol concentration and cholesterol synthesis in aortae nf rats with renal hypertension, J. clin. Invest., 1963, 42: 1606. 1 ]~REDT,
j . Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
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K . j . MATTHES et al.
15 GER6, S., Neuere R i c h t u n g e n u n d Resultate in der Arterioskleroseforschung, Med. Welt, I m Druck. is DUNCAN, JR., L. E., K. BUCK UND A. LYNCH, The effect of pressure and stretching on the passage of labeled albumin into the canine aortic wall, J. Atheroscler. Res., 1965, 5: 69. 17 HAUSS, W. H., G. SCHMITT, G. JUNGE-HI3LSING, H. THEMANN UND B. KIENECKER, Zur Pathogenese der hypertoniebedingten GefABsklerose, Z. Kreislaufforsch., 1969, 58: 61-79. 18 HAUSS, W. H., C-. JONGE-H~)LSING, K. J. MATTHES UND W. WIRTH, 0 b e r den Einfluss von Schock u n d HyperlipidAmie auf den Lipidgehalt, die Lipidsynthese u n d die Mucopolysaccharidsynthese der GefAsswand, J. Atheroscler. Res., 1965, 5: 451. 19 MATTHES, K. J., G. JUNGE-HOLSlNG, W. WIRTH UND W. H. HAUSS, 0 b e r den Einfluss der alimentiiren Hyperlipidiimie auf die Gefitsswand, Fette in der Medizin, 1966, 7: 44-51.
J. Atheroscler. Res., 1969, 9 : 3 0 5 - 3 1 8
Elsevier Publishing Company, Amsterdam - Printed in The Netherlands
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t3BER D I E B E Z I E H U N G Z W I S C H E N G E S T O R T E M MESENCHYMSTOFFW E C H S E L UND V E R A N D E R U N G E N D E R L I P I D K O N Z E N T R A T I O N I N D E R GEFASSWAND B E I A R T E R I E L L E R H Y P E R T E N S I O N
K. J. MATTHES*, G. JUNGE-Ht3LSING, G. SCHMITT, H. WAGNER, W. OBERWITLER U~D W. H. HAUSS Medizinische Klinik und Polihlinik der Westfiilischen Universitiit Hauss), Miinster/Westfalen (West-Deutschland)
(Direktor: Prof. Dr. W. H.
(Ge~nderte Fassung, eingegangen am 24. Januar, 1969)
SUMMARY 1. Arterial hypertension induces changes in the mesenchymal metabolism of rat aortic wall. This can be demonstrated by high increases of E35S~sulfate incorporation into aortic sulfomucopolysaccharides. 2. Arterial hypertension is also accompanied b y changes in lipid concentration of the vessel wall. This was shown for cholesterol, palmitic, oleic and linoleic acid, which all show definite increases in concentration. 3. The increase of lipid concentration in the vessel wall is almost entirely due to lipid material penetrating the wall from the blood stream, however it cannot be decided whether this is due to increased inflow or decreased outflow of lipids in the vessel wall. 4. Increased lipid concentration in the vessel wall is not an immediate consequence of arterial hypertension, since it begins developing after intensive changes in the mesenchymal metabolism and in experiments with acute hypertension of short duration even hours after blood pressure has returned to normal values.
EINLEITUNG Vermehrte Ablagerung yon Lipiden in der Gef~13wand ist ein derartig charakteristisches Zeichen fiir Arteriosklerose, dab viele Autoren den Lipidstoffwechselst6rungen in der Pathogenese der Arteriosklerose eine zentrale Bedeutung zuerkennen (Lit. bei 1-4). Bekanntlich ist auch die arterielle Hypertonie mit der Arteriosklerose und ihren verschiedenen klinischen Manifestationsformen eng korreliert 5. Es interessiert zu wissen, ob und wenn ja, auf welche Weise Hypertension und erh6hter Lipid* Neue Anschrift: Priv.-Doz. Dr. K. J. Matthes, Medizinische Kliniken der Universit~t Giessen (D.B.R.). J. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
306
I~. j. MATTHESet al.
gehalt in der Arterienwand miteinander verkntipft sind, ob z.B. der abnorm gesteigerte Blutdruck die Serumlipide in die Gef~il3wand "hineinprel3t" und auf diese direkte Weise die Fettablagerungen bewirkt. In frtiheren Untersuchungen konnte durch Kontrolle des Stoffwechsels der Sulfomukopolysaccharide (SMPS) gezeigt werden, dab der Bluthochdruck reaktive Bindegewebsstoffwechselst6rungen in der Gefitl3wand induziertS, 6. Diese dutch eine Reihe verschiedenartiger Noxen ausl6sbare Mesenchymstoffwechselst6rung haben wir Ms den Initialvorgang der Sklerogenese bezeichnet4, 7. Im folgenden wird aufgezeigt, welche Beziehungen zwischen arterieller Hypertension und den Anderungen des Bindegewebsstoffwechsels sowie des Lipidgehaltes der Get~il3wand bestehen. VERSUCHSANORDNUNG UND ANGEWANDTE METHODEN
Die Untersuchungen wurden an m~innlichen Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht yon 150-160 g durchgeftihrt. Milieu und Fiitterung wurden konstant gehalten (H6veler-Versuchstierfutter; bis zu 5 Tiere in einem K~ifig). T6tung der Tiere durch Genickschlag und Entblutung nach Dekapitation; Entnahme der Aorten (vom Aortenbogen bis zum Abgang der Abdominalarterien); Reinigung von anh~ingendem Binde- und Fettgewebe, Entfernung der Adventitia; Wfigung. Um den Einflul3 einer einmaligen, vorfibergehenden Blutdruckerh6hung (ira folgenden kurz akute Hypertension genannt) zu kontrollieren, wurde den Ratten 1.2 mg Hypertensin in einer 1-stiindigen Tropfinfusion subcutan zugeffihrt; aus Abb. 1 sind in graphischer Darstetlung die Blutdruekh6hen nach 0.5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden zu ersehen, aus Tabelle 1 die Blutdruckwerte der zur statistisehen Auswertung gebildeten Kollektive: Der Blutdruck stieg unter Hypertensinapplikation yon normal R R 88.33 + / - - 6.83 mm Hg auf RR 160.00 + / - - 26.14 mm Hg am Ende der erstert Stunde (Unterschied P < 0.001); die Werte nach 2-4 Stunderl (RR 93.75 + / - - 13.77 mm Hg) und nach 8-24 Stunden (RR 86.25 + / - - 4.79 mm Hg) unterschieden sich nicht yon denen der Normalgruppe (P > 0.05) (vergleiche Tabelle 1, Zeile 1). Zur Erzeugung einer chronischen Hypertension wurde die einseitige Nephrektomie durchgeffihrt und die kontralaterale Niere mittels Fadenumschntirung eingeengt s. Der Blutdruck wurde nfit der Methode von BRECHTUND BOUCKE9 kontrolliert. Nur solche Tiere wurden zum Versuch verwendet, bei denen der Blutdruck mindestens 6 Wochen lang zwischen 120 und 150 mm Hg gelegen hatte (siehe Abb. 2 und Tabelle 3, Zeile 1: Mittelwert RR 138.75 + / - - 13.15 m m Hg, Unterschied zur Normalgruppe P < 0.001). Untersuchung des SMPS-Stoffwechsels Die herauspr~tparierten Aorten wurden in 5 ml einer Inkubationsl6sung, die 50 #C Na~35SO4 enthielt, inkubiert. Die weitere Aufarbeitung sowie die Bestimmung der spezifischen 35S-Sulfataktivit~t der sulfatierten SMPS des Bindegewebes der Aorta folgte nach der an anderer Stelle angegebenen Methode lo. Bei den Hochdruckj. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
M E S E N C H Y M S T O F F W E C H S E L U N D L I P I D K O N Z E N T R A T I O N IN D E R G E F A S S W A N D
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Abb. l. V e r A n d e r u n g e n des s y s t o l i s c h e n B l u t d r u c k s , des S u l f a t e i n b a u s in S u l f o m u c o p o l y s a c c h a ride, sowie der K o n z e n t r a t i o n u n d d e n E i n s t r o m - A b s t r o m - D i f f e r e n z (EAD) v e r s c h i e d e n e r Lipide in A o r t e n v o n R a t t e n m i t a k u t e r H y p e r t e n s i n - H y p e r t o n i e . Die P u n k t m a r k i e r u n g e n s i n d be~ B l u t d r u c k u n d be~ Lip~ E i n z e l w e r t e v o n je zwei Tieren, bei a s S - E i n b a u stellen sir E i n z e l b e s t i m m u n g e n des A o r t e n p o o l s a u s jeweils 2 Tieren dar. A n g a b e n der Mittel- u n d Einzelwerte in P r o z e n t der N o r m .
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Abb. 2. Ver~nderungen des Sulfateinbaus ill Sulfomucopolysaccharide sowie der Konzentration. Biosyllthese und Einstrom-Abstrom-Differenz verschiedener Lipide in Aorten voll Ratten mit chronischer nephrogener arterieller Hypertonie. Mittelwerte und Einzelwerte yon je 4 Tieren. Angaben in Yrozent des Normalwertes. fatten und deren normotonen Kontrolltieren wurde der radioaktiv markierte Schwefel zur Kontrolle des SMPS-Stoffwechsels in vivo appliziert~, 6. Zur Messung des SMPS Stoffwechsels unter und unmittelbar nach akuter Hypertension wurden folgende Kollektive gebildet: 1 Kontrollkollektiv (N : 6), 7 Versuchskollektive, 4 je 8, 2 je 6, 1 zu 4 Tieren zur Kontrolle 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach Beginn der Hypertensitl-Infusion (vergleiche Tabelle 2). Um uns zu vergewissern, dab Anderungen des Bindegewebsstoffwechsels tatstichlich durch den Bluthochdruck urM nicht durch den chemischen EinfluB des I-Iypertensins bedingt sind, haben wit dem Inkubationsmedium eines zweiten, unbehandelten Kontrollkollektivs (N -- 8) 30/,g Hypertensin zugesetzt: die spezifische Aktivitiit yon 35S betrug in dieser Gruppe 4599 ]-/-- 2420; der Unterschied gegenfiber der Normalgruppe ist statistisch nicht gesichert (P > 0.05) und muB als zufallsbedingt angesehen werden. Der EinfluB des chronischen Hochdrucks wurde an einer Kontrollgruppe (N ~ 6) und 1 Versuchskollektiv (N = 6) gepriift.
Untersuchung des Lipidstoffwechsels in der Aortenwand Es wurden gemessen: (a) Lipidkonzentration in der Aortenwand; (b) EinstromAbstrom-Differenz (EAD) tier intraverl6s zugefiihrten radioaktiv markierten Lipide in der Aortenwand; (c) Die Fetts~iure- und Cholesterinsynthese in der Aortenwand. Zu (a). Die Aorten wurden mit Scheren zerkleinert und in 5 N K O H fiber Nacht bei 100~ hydrolysiert. Durch zweimalige Extraktion dieser alkalischen tiydrolysate mit )kther wurden die nicht verseifbaren Lipide isoliert. Die Cholesterin-bestimmungen wurden nach LIEBERMANN UND GLICK (siehe Lit. It) mit den aus dieser Fraktion durch Digitoninf~illung isolierten Niederschl~igen durchgeffihrt. Nach der A,therextraktion wurde die w~iBrige Phase mit HC1 anges~iuert und eine zweimalige J. Atheroscler. Res., 1969, 9: 305- 318
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~. J. MATTHESet al.
Extraktion mit Hexan zur Isolierung der FettsAuren angeschlossen. Diese Fetts~uren wurden dann mit Diazomethan verestert, dutch Gaschromatographie (10 % Di~thylenglykol-Succinat auf Chromosorb W, 170 ~ C, Argon als Tr~gergas) getrennt und duch Planimetrierung der mittels eines Ionisationsdetektors erhaltenen Kurven quantitativ bestimmt. Die zur Eichkurve verwendeten verschiedenen Fetts'~uren durchliefer, den Isolationsgang wZ.e die Aorten!ipide. Z u (b). Humanalbumial wurde durch mehrfache trockene Atherextraktion entfettet. Eine durch Zusatz von physiologischer Kochsalzl6sung erstellte 10 %ige Humanalbuminl6sung wurde unter kr~iftigem Riihren mit wiil3rig-alkoholischen L6sungen freier Lipide ([aH] Palmitat, [14C]Linoleat, [3H]Cholesterin) oder veresterter Lipide (Glyceryl-tri@H~Oleat, Cholesteryl-[laCJLinoleat oder [3HJCholesterylLiaoleat) vermischt. Die so gewonnenen Aibuminkomplexe der Lipide sind ftir einige Stunden stabil und k6naev. Ratter. durch intravengse Ir.iectien in die Schwanzvene appliziert werden; innerhalb weniger Minuten werden die so applizierten Lipide in vivo in der Rattenleber von Humanalbumin abgekoppelt. Zu sp~tterern Zeitpunkt im Rattenblut zirkulierende radioaktiv markierte Lipide befinden sich in Bindung an Ratten-Lipoproteine (a-Lipoproteine, fl-Lipoproteine, Albumin). Die Injektion von 0.1 ml der verschiedenen Humanalbumin-Lipidkomplexe erfolgte ]eweils zu Versuchsbeginn, bei den Hypertensin-Hochdruckratten gleichzeitig mit dem Beginn der Hypertensin-Infusion. In Abst~inden yon 0.5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stuv.den nach der Injektion radioaktiv markierten Lipide wurden jeweils 2 Ratten get6tet und die Aorten wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Messung der Radioaktivit~it in den so isolierten Fettsiiuren bzw. in Cholesterin (nach Spaltung der Digitonin-Komplexe mit Methanol) erfolgte in ]eweils 10 ml Toluol (0.5 % Diphenyloxazol) im Packard-TriCarb-Fltissigkeitsszintillationsspektrometer unter Verwendung der Methode des Internal Standard zur Korrektur des Besonders bei Zugabe von Methanol nicht unerheblichen Quertching. Die so mit dem Spektrometer ermittelten Impulse dienten als Mag des Gehalts der Gef~if3wand an eingestr6mten radioaktiv markierten Lipiden. Dieser Gehalt ist keineswegs nur v o n d e r H6he des Einstroms aus dem Blut abh~ngig, sondern auch yon der H6he des Abstroms aus der Gef~il3wand in diesem Zeitraum. Gemessen wird die Differenz zwischen Einstrom und Abstrom pro Zeiteinheit. Dieser Wert wird daher als Einstrom-Abstrom-Differenz (EAD) bezeichnet. Die Uptersuchungen wurden aul3er an den Aorten auch am Herzmuskel, den Lungen, Leber, Nieren und dem Blutplasma der Tiere durchgefiihrt; in dieser Mitteilung werden jedoch nur die GefiiBbefunde mitgeteilt. Z u (c). Die dutch L~tngsschnitt er6ffneten frischen Aorten wurden in KrebsHenseleit-Bicarbonat-Puffer unter einer Sauerstoff/CO2-Atmosph~ire (Carbogen) bei 37 ~ C und pH 7.5 unter Zugabe yon 10 mM Glucose und 1 mM Kalium [1-14C]Acetat (2" 10~ Imp./min) tiber 2 Stunden in einem Wasserbad mit Schtittelvorrichtung inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden die Aorten entnommen, zweimal in physiologischer Kochsalzl6sung gewaschen und dann, wie oben beschrieben, hydrolysiert, die einzelnen Lipidfraktionen getrennt und auf Radioaktivit~t geprtift. J. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
MESENCHYMSTOFFWECHSEL UND LIPIDKONZENTRATION IN DER GEFASSWAND
313
ERGEBNISSE
Die Ergebnisse sind in Abb. 1 und 2 graphisch dargestellt. In den Tabellen 1, 2 und 3 sind wiedergegeben die Mittelwerte der Befunde, der Streubereich sowie der Gruppenvergleich mit der statistischen Prtifung der Untersehiede. Es ist zu beachten, dab die fiir beide Darstellungsformen verwandte Kollektiveinteilung in der Gruppe "akute Hypertension" nicht identisch ist. In der graphischen Darstellung der durch "akute Hypertension" bewirkten Veriinderungen (Abb. 1) sind die 0.5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden-Kollektive einzeln verzeichnet; fiir die statistische Auswertung der Lipidver~inderungen wurden diese jeweils nur aus 2 Tieren bestehenden Kollektive zu gr613eren Stichproben mit je 4 Tieren zusammengefal3t; diese Werte finden sich in Tabelle 1 in den Spalten b, c und d.
A. Bindegewebsstoffwechsel (a) W/ihrend und unmittelbar nach "akuter Hypertension". Wie Abb. 1 zeigt, ist bereits 0.5 Stunde nach Beginn der Hypertensininfusion der Schwefeleinbau in die SMPS ganz erheblich und nach 1 Stunde etwa auf 600 % des Normwertes gestiegen. 2 Stunden nach Infusionsbeginn fiillt der Wert auf normale, nach 4 Stunden auf unternormale Werte ab und zeigt in der Folge nur noch geringftigige Schwankungen. Die statistische Analyse ergibt folgendes (Tabelle 2): Die Resultate der Gruppen 0.5 Stunde naeh und mehr noch 1 Stunde naeh Versuchsbeginn unterseheiden sich signifikant von den Kontrollen (P < 0.02; P < 0.001). Die 35S-Aktivit~it sinkt naeh Beendigung der Hypertensininfusion rasch auf normale (Tabelle 2, Zeile d), voriibergehend sogar auf unternormale Werte ab (Tabelle 2, Zeile e); die sp/iteren Untersnchungsresultate ergeben keinen signifikanten Unterschied zur Kontrolle (Tabelle 2, Zeile f-h). (b) Chronische renale Hypertonie. Es besteht eine betr~ichtliehe Steigerung des E35S~Sulfateinbaus in die SMPS bei den Tieren mit chronischer renaler Hypertonie gegentiber den Kontrollen (Tabelle 3: P < 0.001, Abbildung 2, Zeile 2).
B. Lipidstoffwechsel (a) "Akute Hypertonie". Die Lipidkozentrationen in der Aortenwand (geprtift wurden die Konzentrationen von Palmitat, von Linoleat, Cholesterin) zeigten w~ihrend der Hypertensinzufuhr und 2-4 Stunden danach keinen Unterschied zur Normalgruppe. Gesteigerte, v o n d e r Normalgruppe signifikant verschiedene Werte fanden sich erst bei den 8-24 Stunden nach Begiml der Hypertensin-Infusion get6teten Tieren (Tabelle 1, Abbildung 2) ftir alle gepriiften Lipidkonzentrationen. Die EAD der radioaktiv markierten Lipide in der Aortenwand naeh Induktion einer voriibergehenden Blutdruckerh6hung zeigten Ver/inderungen, die denen der Lipidkonzentration zeitlich parallel verliefen: Die Tiere, die bis zu 4 Stunden nach Hypertensininfusion untersucht worden sind, zeigten gegeniiber den Ausgangswerten keine aul3erhalb des Zufallsbereiches liegenden Abweichungen. Erst 8-24 Stunden naeh Beginn der Hypertensininfusion, also lange nach Rtickkehr des Blutdruckes zum j . Atheroscler. Res., 1969, 9 : 3 0 5 - 3 1 8
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Ausgangswert, zeigte sich eine signifikante Steigerung (Tabelle 1). Auch Abb. 1 demonstriert dieses Verhalten. Die Fetts~iure- und Cholesterinsynthese wurde in der Versuchsgruppe der "akuten Hypertension" nicht gepriift. (b) Chronische renale Hypertonie. In dieser Versuchsgruppe wurden zus~itzlich zu den Untersuchungen der Lipidkonzentrationen und der EAD die Syr~these der Fetts~iuren und des Cholesterins kontrolliert; alle gepriiften Parameter des Lipidstoffwechsels zeigten unter den Bedingungen der chronischen Hypertension eine signifikante Steigerung gegeniiber den Normalwerten (Tabelle 3, Abb. 2). Bei Ratten mit chronischem renalen Hochdruck war der Acetateinbau in die Fetts~iuren und in das Cholesterin der Aortenwand leicht erh6ht auf Werte von 140-160 ~o des Normalen. Doch liegt bei den normalen Ratten die Fetts~iurenkonzentration in der Aortenwand bei 80 + / - - 10/zMolen/g Frischgewicht (davon sind 25 #Mole/g Palmitat, 25 #Mole/g Oleat, 10 #Mole/g Linoleat) und ftir Cholesterin bei 1.5 + / - - 0.2 #Molen/g Frischgewicht, w~thrend der Acetateinbau in Lipide pro Gramm Aorta und Tag bei normalen Ratten bei Fetts~iureI1240 + / - - 40 m/tMole und bei Cholesterin 8 + / - - 1 m/~Mole betdigt. Diese Steigerungen der Lipidsynthese liegen mengenm~il3ig um mehrere Zehnerpotenzen zu niedrig, als dab sie ftir die gefundene Steigerung der Fetts~uren- und Cholesterinkonzentration ill der Aortenwand beim chronischen renalen Hypertonus von Bedeutung sein k6nnten. DISKUSSION
Unsere Versuche an Ratten mit chronischer renaler Hypertonie best~ttigen zunRchst, dab der Hochdruck eine "unspezifische Mesenchymreaktion" in der Gef~il3wand bewirkt 5, erkennbar an der ganz erheblichen Steigerung des I35SlSulfateinbaus in die SMPS des Bindegewebes der Aorta. Auch die kurzzeitige Blutdruckerh6hung durch Hypertensininfusion ftihrt bereits zu einer betdichtlichen Sulfateinbausteigerung in die SMPS. Die Bindegewebszellen in der Aortenwand reagieren, wie die Hypertensininfusionsversuche zeigen, aul~erordentlich prompt: Bereits 0.5 Stunde Hochdruck reicht aus, eine deutliche Steigerung des E85SJSulfateinbaus (Abb. 2) zu bewirken. Nach einem vortibergehenden Abfall auf signifikant unternormale Werte, der wohl Ausdruck einer endogenen Substratverarmung ist, besteht wiederum eine Tendenz zum Anstieg, der sich aber mit unseren Befunden nicht statistisch sichern l~il3t (Tabelle 1 und Abb. 1). Die Frage, ob die ]imderung des Bindegewebsstoffwechsels dutch chemischen Einflul3 des Hypertensins bewirkt sei, muB verneint werden, da der Zusatz von Hypertensin zum Inkubationsmedium keine signifikante Vedinderung des SMPSStoffwechsels bewirkt hat. Vielmehr diirfte die durch ErhShung des arteriellen Drucks induzierte Wanddehnung als der ausl6sende Faktor dieser "unspezifischen Mesenchymreaktion" zu betrachten sein: Wie wir andernorts 6 mitteilten, ftihrt auch mechanische Dehnung der Aorta zu einer Erh6hung des 35S-Einbaus in die SMPS der Gef~ii3wand. Durch Uberdehnung von Kaninchenaorten mit Hilfe eines BallonJ. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
MESENCHYMSTOFFWECHSEL UND LIPIDKONZENTRATION IN DER GEF.~SSWAND
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katheters wurde wahrscheinlich gemacht, daft diese WandscMdigung fiir die Pathogenese der Arteriosklerose Bedeutung haO 2. W~ihrend die unspezifische Mesenchymreaktion in der Gef~ii3wand der Hochdrucktiere somit als unmittelbare Folge der Blutdruckerh6hung aufgefaBt werden muB, ist es unwahrscheinlich, dab das Verhalten der Lipide in der Gef~iBwanddirekt vom Blutdruck bestimmt wird. Bekanntlich ist die Erh6hung des Lipidgehaltes in der GefiiBwand ein typischer Befund bei arteriosklerotischen Prozessen. Die Frage, auf welche Weise es bei Hypertonie zu einer Lipidvermehrung in der Gef~13wandkommt, ist bisher nicht eindeutig beantwortet worden. Es wurde nachgewiesen, dab die GefN3wand selbst zur Synthese yon Fetts~iuren, Cholesterin und komplexen Lipiden in der Lage ist la, aber die frtiheris und die bier vorgelegten Befunde zeigen, dab das AusmaB der Synthese viel zu gering ist, als dab die Steigerung der Lipidbiosyllthese eine wesentliche Rolle bei der ErhShung der Lipidkonzentration in der Aortenwand spielen k6nnte. In diesem Zusaxnmenhang sei auch erw~ihnt, dab Erh6hung der Cholesterinkonzentration und Vermehrung der Cholesterinsynthese in der Aortenwand bei renalem Hochdruck gefunden wurde 14, wobei allerdings diese Ver~inderungen im Gegensatz zu unseren Befunden mit einer gleichzeitigen ErhShung des Serumcholesterins einhergingen. Vieles spricht daftir, dab die Lipideinlagerungen in der Gef~iBwand aus dem Blute stammen (Lit. bei is). Sie dtirften in der Form von Proteinkomplexen eindringen, wobei die kleineren Molektile, also die Albuminkomplexe der freien Fetts~iuren leichter als die Lipoproteine, und von diesen die Lipoproteine hoher Dichte leichter als die niedriger Dichte permeieren. Andere Untersucher fandeI1 einen vermehrten Einstrom von Plasmaproteinen in die Gef~tl3wand bei chronischer Hypertension, jedoch bei akuter Druckbelastung keine wesentliche Vermehrung des Einstroms von Plasmaproteinen16. Unsere Hypertensin-Hochdruck-Versuche sprechen auch daftir, dab die bei der Hypertonie vermehrt in die Gef~iBwand eingelagerten Lipide zum mindesten in ihrem Hauptanteil aus dem Blute stammen, denn die ErhShung der Lipidkonzentration in der Aortenwand setzt erst in dem Moment ein, in dem die Einstrom-AbstromDifferenz der radioaktiv markierten Lipide gr6Ber wird. Es liegt der Gedanke nahe, dab die erhShte Lipidkonzentration bei Hypertonie ill der Gef~igwand zustandekommt durch die vermehrte Perfusion der Gef~tl3wand infolge des gesteigerten hydrostatischen Druckgef~illes, dab die Gef~tl3wand also sozusagen vermehrt mit Fett impr~igniert wird. Unsere Befunde bei den Ratten mit kurzdauernder Blutdrucksteigerung bei Hypertensininfusion sprechen jedoch eindeutig gegen diese Annahme: w~thrend der Dauer der Blutdruckerh6hung sind weder Konzentration noch EAD der Lipide in der Gef~igwand ver~ndert. Erst 4 Stunden nach Versuchsbeginn zeigt sich die Tendenz eines Anstiegs (Abb. 1); eine statistisch sichere Differenz zum Ausgangswert zeigt sogar erst die Stichprobe 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Tabelle 1). Zu diesem Zeitpunkt ist die BlutdruckerhShung l~ingst abgeklungen. Ein direkter Einflul3 der arteriellen BlutdruckerhShung auf die J. Atheroscler. Res., 1969, 9:305-318
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Steigerung der Lipidkonzentration in der GeftH3wand muB demnach abgelehnt werden. Die VerAnderungen der Lipide sind vielmehr als sekundttre Folgen aufzufassen. An anderer Stelle17 haben wir gezeigt, dab die Acceleration des Bindegewebsstoffwechsels nach Hochdruckeinwirkung zu einer Vermehrung der mesenchymalen Gewebsanteile in der Aortenwand ftihrt, wodurch die "Transitstrecken" vom Blutgef~Blumen zu den Wandzellen gesch~digt werden. Die Grundsubstanz des Mesenchyms in der Gef~Bwand dient bekanntlich als Schiene ftir die extravasalen Transporte 7. Der pathologische Mesenchymstoffwechsel st6rt die Transporte auf dell Transitstrecken, sei es, dab der Einstrom aus dem Blut vergrSBert, sei es, dab der Abstrom aus der GefttBwand in den venSsen Kapillarschenkel der Vasa vasorum oder in die Lymphgef~Be der Geft~Bwand vermindert ist. Diese durch die Mesenchymreaktion in der GefttBwand bewirkte TransitstSrung halten wit ftir die Ursache der LipiderhShung in der Gefttl3wand. Ftir die Richtigkeit der Annahme, dab die Hypertonie nicht unmittelbar die Vermehrung der Lipide in der GefttBwand bewirkt, sondern tiber das Bindeglied der von ihr ausgelSsten MesenchymstoffwechselstSrung in der GefaBwand wirksam wird, sprechen auch Beobaehtungen, die wir vor Jahren an Meerschweinchen im protrahierten Serumschock gemacht haben: auch bei diesen Tieren, die also nicht unter Hypertonie- sondern unter Hypotonie-einwirkung standen, kam es zu einer erheblichen unspezifischen Mesenchymreaktion mit nachfolgender ErhShnng der Cholesterinkonzentration in der Geftti3wand. Besonders deutlich war die Neigung zur Wandverfettung bei zustttzlicher Fettzufuhr zu erkennenlS, 19. Sklerogene Noxen 18sen, wie wit an anderer Stelle gezeigt habenT, regelmttBig eine unspezifische Mesenchymreaktion in der Gef~Bwand arts. Daher ist wohl die Annahme berechtigt, dal3 der pathogenetische Vorgang, der zur Lipidvermehrnng in der GefttBwand ftihrt, im Prinzip stets der gleiche ist, wenn auch der EinfluB verstttrkender Faktoren, z.B. einer Hyperlipidtimie, sicherlich zustttzlich in Rechnung zu setzen ist. Auch bedtirfen Einzelheiten des Weges yon der chemisch nachweisbaren Erh6hung der Lipidkonzentration zu den histologischen Sptttformen der Erkrankung (Atherome) noch weiterer Analyse. Zum SchluB sei unsere Auffassung nochmals kurz schematisch dargestellt: Sklerogene Noxen (z.B. Hypertonie) MesenchymstoffwechselstSrung in der Gefttl3wand Mesenchymproliferation in der GefttBwand Transitst6rung in der Geftt/3wand Lipidvermehrung in der Gef~Bwand J. Atheroscler. Res., 1969, 9:30S-318
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DANK Der Landesversicherungsanstalt
Westfalen, der Bergbauberufsgenossenschaft
Bochum und der I)eutschen Forschungsgemeinschaft Durchffihrung der Untersuchungen
sei ffir die U n t e r s t t i t z u n g b e i d e r
herzlich gedankt.
ZUSAMMENFASSUNG l. D u r c h t I o c h d r u c k e i n w i r k u n g
ensteht in der Aortenwand
v o n R a t t e n regel-
mttBig e i n e M e s e n c h y m s t o f f w e c h s e l s t S r u n g , n a c h w e i s b a r a m e r h e b l i c h e r h S h t e n [ s s j s Sulfateinbau in Sulfomukopolysaccharide. 2. A r t e r i e l l e r H o c h d r u c k
bewirkt ebenfalls eine Ver~inderung der Lipidkonzen-
t r a t i o n in d e r Gef~ti3wand, u n d z w a r i m S i n n e e i n e r Z u n a h m e
der Cholesterin- und
Fetts~iurenkonzent ration. 3. D i e E i n s t r o m - A b s t r o m - D i f f e r e n z ebenfalls nach Hochdruckeinwirkung,
der Lipide in der Aortenwand
~indert sich
sie i s t die U r s a c h e fiir die u n t e r 2. g e n a n n t e n
Verttnderungen. 4. D i e V e r ~ n d e r u n g e n
im Lipidgehalt der Gef~igwand sind nicht unmittelbare
F o l g e d e s H o c h d r u c k s , s o n d e r n sie e n t s t e h e n s e k u n d ~ r d u t c h die h o c h d r u c k b e w i r k t e MesenchymstoffwechselstSrung in der Gef/igwand, die eine Transitst6rung
bewirkt.
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