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Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats de l’étude non interventionnelle EOLE
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RMR-1147; No. of Pages 8
Revue des Maladies Respiratoires (2016) xxx, xxx—xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats de l’étude non interventionnelle EOLE Bevacizumab in combination with first-line treatment for metastatic non-small cell lung cancer in clinical practice. Results of the EOLE study C. Chouaid a,∗, L. Falchero b, R. Schott c, F. Bonnetain d, N. Taguieva-Pioger e, J. Bennouna f a
Service de pneumologie, centre hospitalier intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil, France b Pneumologie, hôpital Nord-Ouest, 69655 Villefranche-sur-Saône, France c Médecine oncologique, centre Paul-Strauss, 67000 Strasbourg, France d EA 3181 et oncologie, université de Franche-Comté, centre hospitalier régional universitaire Jean-Minjoz, 25030 Besanc¸on, France e Roche, 30, cours de l’Île-Seguin, 92100 Boulogne-Billancourt, France f Service d’oncologie, institut de cancérologie de l’Ouest René-Gauducheau, 44805 Nantes-Saint-Herblain, France Rec ¸u le 9 f´ evrier 2016 ; accepté le 8 mars 2016
MOTS CLÉS Bevacizumab ; Carcinome bronchique non à petites cellules ; ∗
Résumé Introduction. — La cohorte EOLE visait à décrire en vie réelle les caractéristiques et la prise en charge de patients avec cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), non épidermoïde, avancé ou en rechute, débutant bevacizumab associé à une chimiothérapie en première ligne, ainsi que l’efficacité et la tolérance du bevacizumab.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Chouaid).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003 0761-8425/© 2016 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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C. Chouaid et al. Survie sans progression ; Étude observationnelle
Méthodes. — Au total, 423 patients ont été inclus dans cette étude non interventionnelle, prospective et nationale, avec un recueil trimestriel des données pendant 18 mois. Résultats. — Parmi les 407 patients analysés (âge moyen 60 ± 10 ans, hommes 68 %, ECOG-PS ≤ 1 88 %, fumeurs/anciens fumeurs 87 %, comorbidités cardiovasculaires 40 %), tous sauf 2 ont rec ¸u bevacizumab (7,5 ou 15 mg/kg/3 semaines : 99 %) en association avec un doublet de chimiothérapie. 160 (60 %) patients ayant complété l’induction ont eu une maintenance par le bevacizumab. La médiane de survie sans progression était de 6,9 mois (IC 95 % : 6,0—7,5). La médiane de survie globale (12,8 mois [IC 95 % : 10,4—14,7]) était plus longue si ECOG-PS ≤ 1 (14,4 mois [IC 95 % : 12,3—15,9] versus 4,9 mois [IC 95 % : 3,4—8,3] si ECOG-PS = 2). Un total de 131 (32 %) patients ont présenté au moins un évènement indésirable grave et 51 (12 %) au moins un évènement indésirable grave relié au bevacizumab. Conclusion. — EOLE confirme en vie réelle l’efficacité et la sécurité d’emploi du bevacizumab chez des patients avec CBNPC avancé. © 2016 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
KEYWORDS
Summary Introduction. — The EOLE cohort aimed to describe, in routine clinical practice, the characteristics and management of patients receiving bevacizumab in combination with first-line metastatic chemotherapy for advanced metastatic or recurrent non squamous non-small cell lung cancer (nsNSCLC), as well as its efficacy and safety. Methods. — A total of 423 patients were enrolled in this prospective, national, multicenter study. Data were collected every 3 months over an 18-month period. Results. — Amongst the 407 patients analyzed (mean age 60 ± 10 years, male 68%, ECOG-PS ≤ 1 88%, smokers or former smokers 87%, cardiovascular comorbidities 40%), all except for 2 patients received bevacizumab (7.5 or 15 mg/kg/3 weeks in 99% of patients) in combination with doublet chemotherapy. A total of 160 (60%) patients who completed induction received bevacizumab maintenance therapy. Median progression-free survival was 6.9 months (95% CI = [6.0—7.5]). Median overall survival (12.8 months [10.4—14.7]) was longer in patients with ECOG-PS ≤ 1 (14.4 months [12.3—15.9] versus 4.9 months [3.4—8.3] if ECOG-PS = 2). A total of 131 (32%) patients experienced at least one serious adverse event (SAE), and 51 (12%) at least one bevacizumabrelated SAE. Conclusion. — EOLE confirms the efficacy and safety of bevacizumab in aNSCLC patients, in current medical practice. © 2016 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Bevacizumab; Non-small-cell lung carcinoma; Progression-free survival; Observational study
Introduction La prise en charge thérapeutique des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, localement avancé, inopérable, métastatique ou en rechute (CBNPCa) repose en première ligne sur un doublet de chimiothérapie comprenant un sel de platine [1—3]. L’association à une molécule de troisième génération est recommandée (gemcitabine, taxanes : docetaxel et paclitaxel, vinorelbine et pemetrexed) mais aucun doublet n’a démontré à ce jour de supériorité en termes de survie globale [4]. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant se liant sélectivement au facteur de croissance vasculaire circulant (vascular endothelial growth factor [VEGF]), médiateur clé de l’angiogenèse tumorale. Sur la base d’essais de phase III [5—7], le bevacizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché en
Europe en 2007 dans le traitement de première ligne du CBNPCa en association avec une chimiothérapie comprenant un sel de platine. Les doublets de chimiothérapie étudiés étaient alors l’association cisplatine-gemcitabine [6] et l’association carboplatine-paclitaxel [5,8]. Puis deux études ont été conduites pour évaluer dans cette indication le traitement par bevacizumab en association avec des protocoles de chimiothérapie laissés au libre choix du clinicien : une étude prospective non interventionnelle menée aux États-Unis, visant à décrire l’efficacité et la tolérance du bevacizumab (ARIES) [9], et un vaste essai interventionnel international (phase IV) destiné à évaluer la tolérance du bevacizumab (SAiL) [10,11]. Dans ces deux études, les résultats étaient similaires à ceux obtenus dans les essais de phase III. En 2010, peu de données en vie réelle étaient disponibles en France chez les patients atteints de CBNPCa et traités
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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Bevacizumab dans le CBNPC à un stade avancé par du bevacizumab en association avec une chimiothérapie de première ligne. Dans ce contexte, l’objectif de l’étude EOLE était de décrire les caractéristiques de ces patients et leurs modalités de prise en charge, ainsi que l’efficacité des traitements et leur tolérance.
Patients et méthodes EOLE est une étude non interventionnelle, prospective, nationale et multicentrique. Elle a été conduite en conformité avec la législation franc ¸aise concernant les études non interventionnelles (autorisation du Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le Domaine de la santé et validation par la Commission nationale de l’informatique et des libertés, garantissant la confidentialité des participants).
Médecins Les médecins participants ont été sélectionnés à partir d’un fichier national de 969 cliniciens prescripteurs potentiels de bevacizumab dans le cancer pulmonaire.
Patients Les patients éligibles étaient des adultes atteints de ¸ant un traitement par le bevacizumab CBNPCa, commenc en association avec une chimiothérapie en première ligne laissée au libre choix du médecin participant. Les patients devaient être informés des objectifs de l’étude, ne pas avoir d’objections au traitement automatisé de leurs données et ne pas participer à un essai clinique évaluant un traitement antinéoplasique.
3 des inclusions, 5 centres après 12 mois de suivi des patients et 10 centres en fin d’étude).
Méthodes statistiques Les essais cliniques pivots de phase III sur le bevacizumab dans le CBNPCa [5,6] ont montré une survie sans progression (SSP) à 6 mois de 55 %. Pour un même taux observé de SSP à 6 mois, une précision absolue < 5 % et avec un intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %), 381 patients évaluables étaient nécessaires, impliquant l’inclusion de 400 patients dans l’étude EOLE. Les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel SAS® , version 9.1 (SAS Institute, Cary, États-Unis). Les tests bilatéraux avec un risque d’erreur de première espèce alpha de 5 % ont été appliqués à toutes les analyses. La SSP a été définie par le délai entre la première administration du bevacizumab et la première progression de la maladie (évaluée par le clinicien) ou le décès toutes causes. La survie globale (SG) a été définie par le délai entre la première administration du bevacizumab et le décès toutes causes. Les SSP et SG ont été analysées selon la méthode de Kaplan-Meier, les survies médianes ont été estimées (avec leurs IC 95 % associés) ainsi que les taux de survie à 6, 12 et 18 mois, sur l’ensemble de la population et selon la prescription ou non de l’association cisplatinepremetrexed. Les facteurs prédictifs des SSP et SG ont été recherchés à partir des caractéristiques initiales des patients et de la maladie, par un modèle de Cox univarié, puis multivarié (sélection pas à pas des facteurs, avec seuil d’entrée de 0,15 et seuil de rétention de 0,10). Les données de tolérance ont été décrites (évènements indésirables, intensité, échelle à 4 points de l’Organisation mondiale de la santé [12], relation causale avec le bevacizumab et évolution).
Données recueillies Les données ont été collectées tous les 3 mois jusqu’à la fin de l’étude, 18 mois après l’inclusion du dernier patient. À l’inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques des patients ont été recueillies, ainsi que leur statut tabagique, leurs antécédents et comorbidités, l’histoire de la maladie, le statut epidermal growth factor receptor (EGFR), les traitements anticancéreux (bevacizumab et chimiothérapie associée) et les autres traitements en cours. Lors de chaque visite de suivi, ont été recueillis les données cliniques, l’évolution de la pathologie, les schémas thérapeutiques du bevacizumab et de la chimiothérapie associée, les autres traitements, les raisons de sortie prématurée éventuelle de l’étude, et les données de tolérance (événements indésirables, événements indésirables graves, événements indésirables d’intérêt particulier : hypertension artérielle, hémorragie [dont hémoptysie], accident thromboembolique, complication de cicatrisation de plaie, perforation gastro-intestinale/fistule, insuffisance cardiaque congestive, syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible). La qualité des données recueillies a été validée lors de visites sur site réalisées par des attachés de recherche clinique, avec le contrôle des dossiers des patients inclus par 20 centres actifs tirés au sort (5 centres à la fin de la période
Résultats Patients Entre février 2010 et juillet 2011, 122 médecins ont inclus 423 patients parmi lesquels 415 ont rec ¸u au moins une dose de bevacizumab (population évaluable pour la tolérance) et 407 ont pu être évalués pour l’efficacité. Au total, 290 (71 %) patients sont sortis prématurément de l’étude (avant M18), dont 240 (83 %) pour décès. La répartition des 122 médecins participants (centres hospitaliers [CH] : 48 %, cliniques privées : 32 %, centres hospitaliers universitaires [CHU] : 13 %, centres de lutte contre le cancer [CLCC] : 7 %) était comparable à celle de la base de sélection nationale de 969 cliniciens (p = 0,25). La répartition des patients selon leur lieu de prise en charge était la suivante : CH (39 %), cliniques privées (33 %), CHU (18 %) et CLCC (10 %). À l’inclusion, les patients étaient âgés de 60 ± 10 ans en moyenne, en majorité de sexe masculin (68 %), fumeurs ou anciens fumeurs dans presque tous les cas (87 %) et en bon état général (eastern cooperative oncology group performance status [ECOG-PS] ≤ 1 : 88 %) (Tableau 1). Le gène EGFR était non muté dans presque tous les cas analysés (95 %). Quarante pour cent des patients
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C. Chouaid et al. Tableau 1 (n = 407).
Caractéristiques des patients à l’inclusion Total (n = 407)
Homme, n (%) Âge (ans), moyenne ± écart-type ECOG performance statusa , n (%) 0 1 ≥2 Statut tabagique, n (%) Non-fumeur Ancien fumeur Fumeur Antécédents cardiovasculaires, n (%) Hypertension artériellea Thromboembolie artérielleb Thromboembolie veineusec Insuffisance cardiaque congestivea Antécédents d’hémoptysie, n (%)
276 (68) 60 ± 10 163 (41) 190 (47) 49 (12) 51 (13) 220 (54) 136 (33) 164 (40) 108 (27) 54 (13) 31 (8) 13 (3) 16 (4)
ECOG-PS : eastern cooperative oncology group performance status. a Données manquantes : ECOG-PS (n = 5), hypertension artérielle (n = 1), insuffisance cardiaque congestive (n = 1). b Thromboembolies artérielles : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral d’origine ischémique, angor, artériopathie des membres inférieurs, autre. c Thromboembolies veineuses : phlébites et embolies pulmonaires.
présentaient des antécédents et/ou des comorbidités cardiovasculaires (Tableau 1) concordants avec les principaux traitements en cours : antihypertenseur(s) (29 %), antiagrégants plaquettaire(s) (14 %) et anticoagulant(s) (10 %). Pour 92 % des patients, la maladie était au stade IV (Tableau 2).
Traitements du CBNPC avancé La prise en charge médicamenteuse des patients avait été décidée lors d’une réunion du comité multidisciplinaire dans 91 % des cas. Hormis deux patients traités par du bevacizumab en monothérapie, les patients ont rec ¸u le traitement en association avec un doublet de chimiothérapie comprenant un sel de platine (cisplatine dans 60 % des cas) (Tableau 3). Les patients traités par cisplatine étaient en meilleur état général que ceux recevant du carboplatine (ECOG-PS ≤ 1 : 92 % versus 81 %, p = 0,001) et présentaient plus fréquemment des métastases cérébrales mais sans différence significative (24 versus 16 %, p = 0,072). Le bevacizumab était principalement associé à cisplatine/pemetrexed (49 %). La durée médiane de traitement par le bevacizumab a été de 4,4 mois, soit 5 cycles estimés en médiane (étendue : 1—38), avec une dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines dans 68 % des cas. Un traitement de maintenance par le bevacizumab a été instauré chez 160 patients (soit chez 60 % des 265 patients ayant complété le traitement d’induction). Au moins un arrêt
Tableau 2 Caractéristiques à l’inclusion du cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde localement avancé ou métastatique, ou en rechute (n = 407). n (%) Type anatomopathologiquea Adénocarcinome Autres carcinomes Localisation de la tumeur primitivea Lésion périphérique Lésion centrale Lésions périphériques et centrales Présence de cavitationa Sites métastatiquesa,b Poumon Os Cerveau Surrénales Foie Plèvre Autres
364 (91) 35 (9) 262 65 60 11 377 158 157 84 65 49 35 44
(68) (17) (16) (3) (93) (39) (39) (21) (16) (12) (9) (10)
a
Données manquantes : type anatomopathologique (n = 8) ; localisation de la tumeur primitive (n = 20) ; présence de cavitation (n = 11) ; sites métastatiques (n = 3). b Plusieurs localisations possibles.
temporaire de traitement a été rapporté chez 25 (6 %) patients (Tableau 3).
Efficacité Sur la base d’une durée médiane de suivi dans l’étude de 10,5 mois (étendue : 0,2—34,1) pour les 407 patients analysés, la médiane de SSP était de 6,9 mois (IC 95 % : 6,0—7,5) (Fig. 1a). Après 6, 12 et 18 mois, les taux de SSP étaient respectivement de 55 % (IC 95 % : 50—60), 24 % (IC 95 % : 20—28) et 11 % (IC 95 % : 8 — 15). Les patients en bon état général avaient plus de chance d’avoir une longue SSP (ECOG-PS ≤ 1 : 7,4 mois [IC 95 % : 6,5—8,1] ; ECOG-PS = 2 : 3,7 mois [IC 95 % : 2,4—5,2] ; ECOG-PS = 2 versus ≤ 1 : hazard ratio = 1,50 [IC 95 % : 1,09—2,07]). En analyse univariée, la médiane de SSP des patients traités avec l’association bevacizumab/cisplatine/pemetrexed (n = 196) était de 7,3 mois (IC 95 % : 5,9—8,1), plus longue mais sans différence significative que celle des autres patients (n = 211) : 6,4 mois (IC 95 % : 5,7—7,4, p = 0,068). La médiane de SG était de 12,8 mois (IC 95 % : 10,4—14,7) (Fig. 1b). Après 6, 12 et 18 mois, les taux de SG étaient respectivement de 76 % (IC 95 % : 71—80), 53 % (IC 95 % : 48—58) et 36 % (IC 95 % : 31—41). Les patients en bon état général avaient une longue SG (ECOG-PS ≤ 1 : 14,4 mois [IC 95 % : 12,3—15,9] ; ECOG-PS = 2 : 4,9 mois [IC 95 % : 3,4—8,3] ; hazard ratio = 2,16 [IC 95 % : 1,50—3,09]). En analyse univariée, la médiane de SG des patients traités par bevacizumab/cisplatine/pemetrexed était significativement plus longue que celle des autres patients : 15,6 mois (IC 95 % : 12,7—17,7) versus 10,4 mois (IC 95 % : 9,0—12,8), p < 0,001.
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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Bevacizumab dans le CBNPC à un stade avancé
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Figure 1. Survie sans progression (SSP) et survie globale (SG) à partir de l’instauration du bevacizumab — courbe de Kaplan-Meier (n = 407). A. SSP. B. SG.
Tolérance Au cours du suivi des 415 patients dans l’étude (médiane : 10,8 mois, étendue : 0,2—34,1), 271 (65 %) patients ont présenté au moins un évènement indésirable, 148 (36 %) au moins un évènement indésirable de grade 3—4, 131 (32 %) au moins un évènement indésirable grave, 51 (12 %) au moins
un évènement indésirable grave relié au bevacizumab et 33 (8 %) au moins un évènement indésirable grave d’intérêt particulier relié au bevacizumab (Tableau 4). Les évènements indésirables graves les plus fréquents étaient des troubles respiratoires (8 % des patients), hématologiques (7 %) et vasculaires (6 %). Deux cent cinquante-quatre patients (61 %) sont décédés, par progression de la maladie dans la
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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C. Chouaid et al. Tableau 3 Bevacizumab et chimiothérapies associées durant l’étude (n = 407). n (%) Bevacizumab Posologie initialea , n (%) 7,5 mg/kg/3 semaines 10 mg/kg/3 semaines 15 mg/kg/3 semaines Durée du traitement (mois)a , médiane (min ; max) Au moins un arrêt temporaire du bevacizumaba,b , n (%) Arrêt définitif du bevacizumaba , n (%) Raison de l’arrêt définitif (n = 359)a Fin du traitement Amélioration Progression de la maladie Toxicité Décision du patient/perdu de vue Décision du clinicien/autres traitements Autre raison Traitement de maintenance avec le bevacizumaba , n (%) Non applicable Non Oui Chimiothérapies prévues en association Monothérapie, n (%) Bithérapie comprenant un sel de platine, n (%) Sels de platinea Cisplatine Carboplatine Autre chimiothérapie associéea Pemetrexed Paclitaxel Gemcitabine Doxetaxel Vinorelbine Autre
276 (68) 6 (2) 122 (30) 4,4 (0,2 ; 27,1) 25 (6) 359 (97) 30 (9) 6 (2) 180 (52) 71 (21) 15 (4) 27 (8) 16 (5)
138 105 (40) 160 (60) 2 (1) 405 (99)
242 (60) 161 (40) 250 (62) 98 (24) 31 (8) 16 (4) 6 (2) 1 (1)
a
Données manquantes : posologie initiale du bevacizumab (n = 3), durée du traitement (n = 3), au moins un arrêt temporaire du bevacizumab (n = 3), arrêt définitif du bevacizumab (n = 35), raisons de l’arrêt définitif (n = 15), traitement de maintenance avec le bevacizumab (n = 4), sels de platine (n = 2), autre chimiothérapie associée (n = 3). b Plusieurs arrêts temporaires de traitement possibles par patient.
plupart des cas (n = 230, 91 %). Six patients ont présenté au moins un évènement indésirable fatal relié au bevacizumab (dyspnée ; insuffisance respiratoire aiguë et hémoptysie ; diminution de l’appétit ; hématémèse et pancytopénie ; perforation intestinale ; tachycardie et dissociation atrioventriculaire). Les 18 autres décès étaient sans lien avec le bevacizumab.
Discussion En l’absence de données disponibles en France, l’étude EOLE a permis de décrire en situation réelle les caractéristiques de 407 patients atteints de CBNPCa commenc ¸ant un traitement par le bevacizumab en association avec une première ligne de chimiothérapie. Cette vaste étude a également permis de confirmer en pratique courante l’efficacité et la tolérance du traitement dans cette indication. Conformément aux données épidémiologiques franc ¸aises disponibles en 2010 [13], la plupart des patients de l’étude EOLE étaient de sexe masculin (68 %), fumeurs ou anciens fumeurs (87 %). Ceux pour lesquels une chimiothérapie d’induction a été mise en place en association avec du bevacizumab, étaient en bon état général (ECOG-PS ≤ 1 : 88 %) et un peu plus jeunes que la population générale des patients atteints de CBNPC (60 contre 65 ans en moyenne, [13]). Par comparaison avec les patients des études ARIES et SAiL traités par du bevacizumab associé à une première ligne de chimiothérapie laissée aussi au libre choix des médecins [9—11], les caractéristiques des patients de EOLE étaient plus défavorables (ECOG-PS ≥ 2 : 12 % contre 9 % et 6 %, respectivement ; CBNPC au stade IV : 92 % contre 83 % et 80 % ; métastases cérébrales : 21 % contre 8 % et < 1 %). Le traitement par le bevacizumab a été administré conformément au résumé des caractéristiques du produit [13] pour la plupart des patients : dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg toutes les 3 semaines, association avec un doublet de chimiothérapie comprenant un sel de platine chez tous les patients sauf deux, arrêt du traitement lors de la progression de la maladie (52 %) ou d’une intolérance (21 %). Le protocole de chimiothérapie d’induction le plus fréquent était cisplatine/pemetrexed (49 % des patients). Par comparaison, l’association carboplatine/paclitaxel était la plus prescrite dans les études ARIES et SAiL (62 % et 51 %, respectivement contre 24 % dans l’étude EOLE), et le pemetrexed n’a été prescrit que dans 9 % des cas dans l’étude ARIES [9—11]. En fin d’induction, 60 % des patients de l’étude EOLE ont rec ¸u un traitement de maintenance par le bevacizumab. L’étude EOLE a montré une efficacité de l’association bevacizumab-doublet de chimiothérapie comprenant un sel de platine, comparable à celles observées au cours des autres études observationnelles et des essais cliniques. Par comparaison, la médiane de SSP de l’étude ARIES était de 6,9 mois contre 6,6 mois et la médiane de SG était de 12,8 mois contre 13,0 mois, malgré des chimiothérapies d’induction différentes entre ces deux études [9]. En revanche, les patients de l’étude SAiL [10] présentaient un temps médian jusqu’à progression de 7,8 mois et une SG supérieure (14,6 mois) mais ils étaient plus souvent en bon état général (ECOG-PS ≤ 1). Dans l’étude EOLE, la progression de la maladie a été évaluée par les cliniciens et non pas selon response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) version 1.1. Les SSP et SG des patients de l’étude EOLE étaient cependant proches de celles rapportées dans l’étude interventionnelle E4599 (médianes à 6,2 et 12,3 mois, respectivement [5]) malgré cette limite et les différences de population (ECOG-PS ≤ 1) et de traitement (association au carboplatine et au paclitaxel). Les données de tolérance de l’étude EOLE étaient proches de celles observées dans les essais de phase III (E4599 [5] et AVAiL [6,7]) malgré des évaluations selon des
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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Bevacizumab dans le CBNPC à un stade avancé
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Tableau 4 Évènements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG) survenus après l’instauration du bevacizumab (n = 415). EI EI, n Tous les EI Tous les EI de grade 3—4 Tous les EIG EI d’intérêt particulier EI d’intérêt particulier de grade 3—4 Hypertension artérielle Saignement/hémorragie Thromboembolie Complication de cicatrisation de plaie Perforation gastro-intestinale EIG d’intérêt particulier Hypertension artérielle Saignement/hémorragie Thromboembolie Perforation gastro-intestinale Insuffisance cardiaque congestive
1138 274 236 164 44 4 8 29 1 2 61 6 13 39 2 1
référentiels différents (échelle de l’OMS en 4 points dans EOLE et CTCAE dans les essais cliniques). En comparaison avec l’essai de phase IV SAiL [10,11], 31 % des patients avaient au moins un évènement indésirable grave dans l’étude EOLE contre 38 % dans SAiL et 12 % avaient au moins un évènement indésirable grave relié au bevacizumab contre 13 % dans SAiL. Concernant plus spécifiquement les évènements indésirables graves d’intérêt particulier de grade ≥ 3 reliés ou non au traitement, les données étaient également similaires entre les deux études (thromboembolies : 5 % des patients dans l’étude EOLE contre 8 % dans SAiL ; saignements ou hémorragies : 2 % contre 4 % ; perforations gastro-intestinales : < 1 % contre 1 %), insuffisance cardiaque congestive (aucune contre < 1 %), complication de cicatrisation de plaie (< 1 % dans les deux études), à l’exception de l’hypertension artérielle moins fréquemment observée dans EOLE (< 1 % contre 6 % dans SAiL).
Conclusion Les résultats de cette étude confirment l’efficacité du bevacizumab associé à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde avancé ou en rechute. Par ailleurs, aucun nouveau signal de tolérance n’a été détecté lors de cette étude non interventionnelle. L’étude EOLE a confirmé la fréquence de l’utilisation de l’association bevacizumab/cisplatine/pemetrexed en France et l’efficacité de cette trithérapie en situation réelle.
Financements et soutiens Cette étude a été financée par les laboratoires Roche. Un soutien a été fourni par les entreprises ADDS (logistique),
EI reliés au bevacizumab Patients, n (%) 271 148 131 111 34 4 8 21 1 2 46 6 13 27 2 1
(65,3) (35,7) (31,6) (26,7) (8,2) (1,0) (1,9) (5,1) (0,2) (0,5) (11,1) (1,4) (3,1) (6,5) (0,5) (0,2)
EI, n 202 52 68 117 30 4 6 17 1 2 38 6 9 21 2 0
Patients, n (%) 126 (30,4) 43 (10,4) 51 (12,3) 87 (21,0) 27 (6,5) 4 (1,0) 6 (1,4) 15 (3,6) 1 (0,2) 2 (0,5) 33 (8,0) 6 (1,4) 9 (2,2) 17 (4,1) 2 (0,5) 0
ASCOPHARM Groupe NOVASCO (data management et analyses statistiques) et AUXESIA (préparation du manuscrit).
Remerciements Les auteurs remercient tous les patients pour leur participation à l’étude EOLE ainsi que tous les médecins participants : O. Bernard (Agen) ; J. Le Treut, J.-L. Mouysset (Aix en Provence) ; P. Chatellain (Ambilly) ; O. Carre, P. Dube, M. Gozy, X. Panis (Amiens) ; H. Andriamihaja (Amilly) ; N. Baize (Angers) ; J.-M. Chavaillon (Antibes) ; D. Thomas (Arras) ; P. Dion (Aubenas) ; J. Virally (Aulnay Sous-Bois) ; K. Yakendji Bekkredda (Auxerre) ; P. Tagu (Bar le Duc) ; P. Bory (Bastia) ; M. Rotarski (Bayonne) ; V. Westeel (Besanc ¸on) ; C. Verkindre (Beuvry) ; F. Guichard (Bordeaux) ; P. Beynel, H. Orfeuvre (Bourg en Bresse) ; G. Robinet (Brest) ; B. Leduc (Brive la Gaillarde) ; B. Mastroianni Etienne (Bron) ; L. Hu Pallaiova Danioava (Bry sur Marne) ; R. Gervais (Caen) ; A. Rivière (Cagnes sur Mer) ; O. Castelnau (Cahors) ; P. Barre, J.-L. Labourey (Carcassonne) ; V. Boulanger (Charleville Mézières) ; S. Chouabe (Chateauroux) ; M.A. Bichoffe (Chaumont) ; B. Simon (Chauny) ; P. Dumont (Cherbourg), A. El Weshi, J. Margery, F. Vaylet (Clamart) ; H. Janicot (Clermont-Ferrand) ; L. Moreau (Colmar) ; S. Dehette (Cornebarrieu) ; P. Mourlanette (Compiègne) ; G. Lamarque, J. Crequit (Creil) ; I. Monnet (Créteil) ; M. Rastkhah (Dunkerque) ; P. David (Elbeuf) ; E. Bongrain (Epernay) ; B. Herer (Ferolles Attilly) ; P. Thomas (Gap) ; V. Tizon (Granville) ; J.-L. Wendling (Hyères) ; M. Marcq (La Roche sur Yon) ; A. Dixmier (La Source) ; S. Abdiche, A. Mihonidou (Libourne) ; C. Zanetti (Liévin) ; X. De Cordoue, A. Scherpereel (Lille) ; A. Vergnenègre (Limoges) ; M. Awad (Longjumeau) ; C. Sire (Lorient) ; P. Guichard (Lormont) ; I. Moullet, J. Fayette (Lyon) ; J. Mandet (Mareuil les Meaux) ; R. Hervé (Marseille) ; D. Guffroy (Maubeuge) ; M. Grivaux (Meaux) ; J. Hermann (Metz) ;
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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C. Chouaid et al.
J. Dauba (Mont de Marsan) ; M.-A. Fischer (Montauban) ; B. M’Barek (Montfermeil) ; G. Issartel, D. Spaeth (Nancy) ; A. Mathieu (Narbonne) ; H. Lamallem Alghaziri (Neuillysur-Seine) ; D. Herman (Nevers) ; N. Avetyan, C. Chouaid, J. Tredaniel, E. Fabre Guillevin (Paris) ; D. Gourcerol (Pau) ; F. Kara Slimane (Perpignan) ; L. Gerinière, P.J. Souquet (Pierre Bénite) ; J. Lahourcade (Pontarlier) ; C. Decroisette (Pringy) ; H. Laize (Rambouillet) ; M. Dray, A. Prevost ; B. Picavet (Reims) ; H. Lena (Rennes) ; A. Radji, A. Toulemonde, D. Paillotin (Rouen) ; J. Jaudel (Saintes) ; J. Bennouna Louridi, S. Hiret (Saint-Herblain) ; F. Burki (Saint-Jean) ; S. Kadi (Saint-Lô) ; P. Fournel (Saint-Priest en Jarez) ; Y. Douadi, E. Lecuyer (Saint-Quentin) ; P. Charvolin (Senlis) ; J.-P. Wagner, L.-M. Dourthe, R. Schott (Strasbourg) ; P. Botrus (Thionville) ; P. Romand (Thonon les Bains) ; C. Audigier Valette, H. Bérard (Toulon) ; P. Morinet (Toulouse) ; L. Gaucher (Tours) ; V. Klein (Vannes) ; G. Letanche (Vénissieux) ; F. Meline (Verdun) ; D. Debieuvre (Vesoul) ; S. Sahli (Vichy) ; L. Falchero (Villefranche-sur-Saône).
Déclaration de liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années : • Christos Chouaid a perc ¸u des honoraires ou des financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, travaux de recherche, groupes d’experts, rédaction d’articles ou documents, conseils et expertises de la part d’AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Hoffman la Roche, GSK, Lilly et Amgen. • Lionel Falchero a perc ¸u des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, participations à des groupes d’experts et travaux de recherche de la part des Laboratoires Roche, Novartis, Amgen, Boehringer et Chiesi. L.F. a été également investigateur principal/coordonnateur/responsable scientifique d’études cliniques promues par les Laboratoires Roche. • Roland Schott a perc ¸u des honoraires ou financements de la part des Laboratoires Roche pour participation à des congrès, communications, actions de formation et groupes d’experts. R.S. a été également investigateur principal/coordonnateur/responsable scientifique d’études cliniques promues par les Laboratoires Roche. • Franck Bonnetain a perc ¸u des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, conseil, groupes d’experts et travaux de recherche de la part des Laboratoires Roche, Nestlé, Novartis, Eisai, Intergragen, Merck Serrono et Amgen. F.B. a été également investigateur principal/coordonnateur/responsable scientifique d’études cliniques promues par les Laboratoires Roche. • Naila Taguieva-Pioger est employée par les Laboratoires Roche.
• Jaafar Bennouna a perc ¸u des honoraires pour participation à des communications, actions de formation, conseil, groupes d’experts de la part des Laboratoires Roche, AstraZeneca, et Boehringer Ingelheim. J.B. a été également investigateur principal/coordonnateur/responsable scientifique d’études cliniques promues par les Laboratoires Roche, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Celgène, BMS et MSD.
Références [1] Vansteenkiste J, Crinò L, Dooms C, et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25:1462—74. [2] D’Addario G, Früh M, Reck M, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21:116—9. [3] Institut National du Cancer. Cancer bronchique non à petites cellules, référentiel national de RCP. INCa; 2015. [4] Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346:92—8. [5] Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542—50. [6] Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol 2009;27:1227—34. [7] Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010;21:1804—9. [8] Azzoli CG, Temin S, Aliff T, et al. 2011 Focused update of 2009 American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2011;29:3825—31. [9] Lynch Jr TJ, Spigel DR, Brahmer J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab-containing treatment for non-small-cell lung cancer: final results of the ARIES observational cohort study. J Thorac Oncol 2014;9:1332—9. [10] Dansin E, Cinieri S, Garrido P, et al. MO19390 (SAiL): bleeding events in a phase IV study of first-line bevacizumab with chemotherapy in patients with advanced non-squamous NSCLC. Lung Cancer 2012;76:373—9. [11] Crinò L, Dansin E, Garrido P, et al. Safety and efficacy of firstline bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol 2010;8:733—40. [12] WHO handbook for reporting results of cancer treatment. In: WHO Offset Publication No. 48. London: World Health Organization; 1979. [13] Agence Européenne du Médicament. Avastin. Résumé des caractéristiques du produit. Site internet : http://www.ema. europa.eu/ (accédé le 7/2/2016).
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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Revue des Maladies Respiratoires (2016) xxx, xxx—xxx
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ARTICLE ORIGINAL
Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats de l’étude non interventionnelle EOLE Bevacizumab in combination with first-line treatment for metastatic non-small cell lung cancer in clinical practice. Results of the EOLE study C. Chouaid a,∗, L. Falchero b, R. Schott c, F. Bonnetain d, N. Taguieva-Pioger e, J. Bennouna f a
Service de pneumologie, centre hospitalier intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil, France b Pneumologie, hôpital Nord-Ouest, 69655 Villefranche-sur-Saône, France c Médecine oncologique, centre Paul-Strauss, 67000 Strasbourg, France d EA 3181 et oncologie, université de Franche-Comté, centre hospitalier régional universitaire Jean-Minjoz, 25030 Besanc¸on, France e Roche, 30, cours de l’Île-Seguin, 92100 Boulogne-Billancourt, France f Service d’oncologie, institut de cancérologie de l’Ouest René-Gauducheau, 44805 Nantes-Saint-Herblain, France Rec ¸u le 9 f´ evrier 2016 ; accepté le 8 mars 2016
MOTS CLÉS Bevacizumab ; Carcinome bronchique non à petites cellules ; ∗
Résumé Introduction. — La cohorte EOLE visait à décrire en vie réelle les caractéristiques et la prise en charge de patients avec cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), non épidermoïde, avancé ou en rechute, débutant bevacizumab associé à une chimiothérapie en première ligne, ainsi que l’efficacité et la tolérance du bevacizumab.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Chouaid).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003 0761-8425/© 2016 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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C. Chouaid et al. Survie sans progression ; Étude observationnelle
Méthodes. — Au total, 423 patients ont été inclus dans cette étude non interventionnelle, prospective et nationale, avec un recueil trimestriel des données pendant 18 mois. Résultats. — Parmi les 407 patients analysés (âge moyen 60 ± 10 ans, hommes 68 %, ECOG-PS ≤ 1 88 %, fumeurs/anciens fumeurs 87 %, comorbidités cardiovasculaires 40 %), tous sauf 2 ont rec ¸u bevacizumab (7,5 ou 15 mg/kg/3 semaines : 99 %) en association avec un doublet de chimiothérapie. 160 (60 %) patients ayant complété l’induction ont eu une maintenance par le bevacizumab. La médiane de survie sans progression était de 6,9 mois (IC 95 % : 6,0—7,5). La médiane de survie globale (12,8 mois [IC 95 % : 10,4—14,7]) était plus longue si ECOG-PS ≤ 1 (14,4 mois [IC 95 % : 12,3—15,9] versus 4,9 mois [IC 95 % : 3,4—8,3] si ECOG-PS = 2). Un total de 131 (32 %) patients ont présenté au moins un évènement indésirable grave et 51 (12 %) au moins un évènement indésirable grave relié au bevacizumab. Conclusion. — EOLE confirme en vie réelle l’efficacité et la sécurité d’emploi du bevacizumab chez des patients avec CBNPC avancé. © 2016 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
KEYWORDS
Summary Introduction. — The EOLE cohort aimed to describe, in routine clinical practice, the characteristics and management of patients receiving bevacizumab in combination with first-line metastatic chemotherapy for advanced metastatic or recurrent non squamous non-small cell lung cancer (nsNSCLC), as well as its efficacy and safety. Methods. — A total of 423 patients were enrolled in this prospective, national, multicenter study. Data were collected every 3 months over an 18-month period. Results. — Amongst the 407 patients analyzed (mean age 60 ± 10 years, male 68%, ECOG-PS ≤ 1 88%, smokers or former smokers 87%, cardiovascular comorbidities 40%), all except for 2 patients received bevacizumab (7.5 or 15 mg/kg/3 weeks in 99% of patients) in combination with doublet chemotherapy. A total of 160 (60%) patients who completed induction received bevacizumab maintenance therapy. Median progression-free survival was 6.9 months (95% CI = [6.0—7.5]). Median overall survival (12.8 months [10.4—14.7]) was longer in patients with ECOG-PS ≤ 1 (14.4 months [12.3—15.9] versus 4.9 months [3.4—8.3] if ECOG-PS = 2). A total of 131 (32%) patients experienced at least one serious adverse event (SAE), and 51 (12%) at least one bevacizumabrelated SAE. Conclusion. — EOLE confirms the efficacy and safety of bevacizumab in aNSCLC patients, in current medical practice. © 2016 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Bevacizumab; Non-small-cell lung carcinoma; Progression-free survival; Observational study
Introduction La prise en charge thérapeutique des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, localement avancé, inopérable, métastatique ou en rechute (CBNPCa) repose en première ligne sur un doublet de chimiothérapie comprenant un sel de platine [1—3]. L’association à une molécule de troisième génération est recommandée (gemcitabine, taxanes : docetaxel et paclitaxel, vinorelbine et pemetrexed) mais aucun doublet n’a démontré à ce jour de supériorité en termes de survie globale [4]. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant se liant sélectivement au facteur de croissance vasculaire circulant (vascular endothelial growth factor [VEGF]), médiateur clé de l’angiogenèse tumorale. Sur la base d’essais de phase III [5—7], le bevacizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché en
Europe en 2007 dans le traitement de première ligne du CBNPCa en association avec une chimiothérapie comprenant un sel de platine. Les doublets de chimiothérapie étudiés étaient alors l’association cisplatine-gemcitabine [6] et l’association carboplatine-paclitaxel [5,8]. Puis deux études ont été conduites pour évaluer dans cette indication le traitement par bevacizumab en association avec des protocoles de chimiothérapie laissés au libre choix du clinicien : une étude prospective non interventionnelle menée aux États-Unis, visant à décrire l’efficacité et la tolérance du bevacizumab (ARIES) [9], et un vaste essai interventionnel international (phase IV) destiné à évaluer la tolérance du bevacizumab (SAiL) [10,11]. Dans ces deux études, les résultats étaient similaires à ceux obtenus dans les essais de phase III. En 2010, peu de données en vie réelle étaient disponibles en France chez les patients atteints de CBNPCa et traités
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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Bevacizumab dans le CBNPC à un stade avancé par du bevacizumab en association avec une chimiothérapie de première ligne. Dans ce contexte, l’objectif de l’étude EOLE était de décrire les caractéristiques de ces patients et leurs modalités de prise en charge, ainsi que l’efficacité des traitements et leur tolérance.
Patients et méthodes EOLE est une étude non interventionnelle, prospective, nationale et multicentrique. Elle a été conduite en conformité avec la législation franc ¸aise concernant les études non interventionnelles (autorisation du Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le Domaine de la santé et validation par la Commission nationale de l’informatique et des libertés, garantissant la confidentialité des participants).
Médecins Les médecins participants ont été sélectionnés à partir d’un fichier national de 969 cliniciens prescripteurs potentiels de bevacizumab dans le cancer pulmonaire.
Patients Les patients éligibles étaient des adultes atteints de ¸ant un traitement par le bevacizumab CBNPCa, commenc en association avec une chimiothérapie en première ligne laissée au libre choix du médecin participant. Les patients devaient être informés des objectifs de l’étude, ne pas avoir d’objections au traitement automatisé de leurs données et ne pas participer à un essai clinique évaluant un traitement antinéoplasique.
3 des inclusions, 5 centres après 12 mois de suivi des patients et 10 centres en fin d’étude).
Méthodes statistiques Les essais cliniques pivots de phase III sur le bevacizumab dans le CBNPCa [5,6] ont montré une survie sans progression (SSP) à 6 mois de 55 %. Pour un même taux observé de SSP à 6 mois, une précision absolue < 5 % et avec un intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %), 381 patients évaluables étaient nécessaires, impliquant l’inclusion de 400 patients dans l’étude EOLE. Les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel SAS® , version 9.1 (SAS Institute, Cary, États-Unis). Les tests bilatéraux avec un risque d’erreur de première espèce alpha de 5 % ont été appliqués à toutes les analyses. La SSP a été définie par le délai entre la première administration du bevacizumab et la première progression de la maladie (évaluée par le clinicien) ou le décès toutes causes. La survie globale (SG) a été définie par le délai entre la première administration du bevacizumab et le décès toutes causes. Les SSP et SG ont été analysées selon la méthode de Kaplan-Meier, les survies médianes ont été estimées (avec leurs IC 95 % associés) ainsi que les taux de survie à 6, 12 et 18 mois, sur l’ensemble de la population et selon la prescription ou non de l’association cisplatinepremetrexed. Les facteurs prédictifs des SSP et SG ont été recherchés à partir des caractéristiques initiales des patients et de la maladie, par un modèle de Cox univarié, puis multivarié (sélection pas à pas des facteurs, avec seuil d’entrée de 0,15 et seuil de rétention de 0,10). Les données de tolérance ont été décrites (évènements indésirables, intensité, échelle à 4 points de l’Organisation mondiale de la santé [12], relation causale avec le bevacizumab et évolution).
Données recueillies Les données ont été collectées tous les 3 mois jusqu’à la fin de l’étude, 18 mois après l’inclusion du dernier patient. À l’inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques des patients ont été recueillies, ainsi que leur statut tabagique, leurs antécédents et comorbidités, l’histoire de la maladie, le statut epidermal growth factor receptor (EGFR), les traitements anticancéreux (bevacizumab et chimiothérapie associée) et les autres traitements en cours. Lors de chaque visite de suivi, ont été recueillis les données cliniques, l’évolution de la pathologie, les schémas thérapeutiques du bevacizumab et de la chimiothérapie associée, les autres traitements, les raisons de sortie prématurée éventuelle de l’étude, et les données de tolérance (événements indésirables, événements indésirables graves, événements indésirables d’intérêt particulier : hypertension artérielle, hémorragie [dont hémoptysie], accident thromboembolique, complication de cicatrisation de plaie, perforation gastro-intestinale/fistule, insuffisance cardiaque congestive, syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible). La qualité des données recueillies a été validée lors de visites sur site réalisées par des attachés de recherche clinique, avec le contrôle des dossiers des patients inclus par 20 centres actifs tirés au sort (5 centres à la fin de la période
Résultats Patients Entre février 2010 et juillet 2011, 122 médecins ont inclus 423 patients parmi lesquels 415 ont rec ¸u au moins une dose de bevacizumab (population évaluable pour la tolérance) et 407 ont pu être évalués pour l’efficacité. Au total, 290 (71 %) patients sont sortis prématurément de l’étude (avant M18), dont 240 (83 %) pour décès. La répartition des 122 médecins participants (centres hospitaliers [CH] : 48 %, cliniques privées : 32 %, centres hospitaliers universitaires [CHU] : 13 %, centres de lutte contre le cancer [CLCC] : 7 %) était comparable à celle de la base de sélection nationale de 969 cliniciens (p = 0,25). La répartition des patients selon leur lieu de prise en charge était la suivante : CH (39 %), cliniques privées (33 %), CHU (18 %) et CLCC (10 %). À l’inclusion, les patients étaient âgés de 60 ± 10 ans en moyenne, en majorité de sexe masculin (68 %), fumeurs ou anciens fumeurs dans presque tous les cas (87 %) et en bon état général (eastern cooperative oncology group performance status [ECOG-PS] ≤ 1 : 88 %) (Tableau 1). Le gène EGFR était non muté dans presque tous les cas analysés (95 %). Quarante pour cent des patients
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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C. Chouaid et al. Tableau 1 (n = 407).
Caractéristiques des patients à l’inclusion Total (n = 407)
Homme, n (%) Âge (ans), moyenne ± écart-type ECOG performance statusa , n (%) 0 1 ≥2 Statut tabagique, n (%) Non-fumeur Ancien fumeur Fumeur Antécédents cardiovasculaires, n (%) Hypertension artériellea Thromboembolie artérielleb Thromboembolie veineusec Insuffisance cardiaque congestivea Antécédents d’hémoptysie, n (%)
276 (68) 60 ± 10 163 (41) 190 (47) 49 (12) 51 (13) 220 (54) 136 (33) 164 (40) 108 (27) 54 (13) 31 (8) 13 (3) 16 (4)
ECOG-PS : eastern cooperative oncology group performance status. a Données manquantes : ECOG-PS (n = 5), hypertension artérielle (n = 1), insuffisance cardiaque congestive (n = 1). b Thromboembolies artérielles : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral d’origine ischémique, angor, artériopathie des membres inférieurs, autre. c Thromboembolies veineuses : phlébites et embolies pulmonaires.
présentaient des antécédents et/ou des comorbidités cardiovasculaires (Tableau 1) concordants avec les principaux traitements en cours : antihypertenseur(s) (29 %), antiagrégants plaquettaire(s) (14 %) et anticoagulant(s) (10 %). Pour 92 % des patients, la maladie était au stade IV (Tableau 2).
Traitements du CBNPC avancé La prise en charge médicamenteuse des patients avait été décidée lors d’une réunion du comité multidisciplinaire dans 91 % des cas. Hormis deux patients traités par du bevacizumab en monothérapie, les patients ont rec ¸u le traitement en association avec un doublet de chimiothérapie comprenant un sel de platine (cisplatine dans 60 % des cas) (Tableau 3). Les patients traités par cisplatine étaient en meilleur état général que ceux recevant du carboplatine (ECOG-PS ≤ 1 : 92 % versus 81 %, p = 0,001) et présentaient plus fréquemment des métastases cérébrales mais sans différence significative (24 versus 16 %, p = 0,072). Le bevacizumab était principalement associé à cisplatine/pemetrexed (49 %). La durée médiane de traitement par le bevacizumab a été de 4,4 mois, soit 5 cycles estimés en médiane (étendue : 1—38), avec une dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines dans 68 % des cas. Un traitement de maintenance par le bevacizumab a été instauré chez 160 patients (soit chez 60 % des 265 patients ayant complété le traitement d’induction). Au moins un arrêt
Tableau 2 Caractéristiques à l’inclusion du cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde localement avancé ou métastatique, ou en rechute (n = 407). n (%) Type anatomopathologiquea Adénocarcinome Autres carcinomes Localisation de la tumeur primitivea Lésion périphérique Lésion centrale Lésions périphériques et centrales Présence de cavitationa Sites métastatiquesa,b Poumon Os Cerveau Surrénales Foie Plèvre Autres
364 (91) 35 (9) 262 65 60 11 377 158 157 84 65 49 35 44
(68) (17) (16) (3) (93) (39) (39) (21) (16) (12) (9) (10)
a
Données manquantes : type anatomopathologique (n = 8) ; localisation de la tumeur primitive (n = 20) ; présence de cavitation (n = 11) ; sites métastatiques (n = 3). b Plusieurs localisations possibles.
temporaire de traitement a été rapporté chez 25 (6 %) patients (Tableau 3).
Efficacité Sur la base d’une durée médiane de suivi dans l’étude de 10,5 mois (étendue : 0,2—34,1) pour les 407 patients analysés, la médiane de SSP était de 6,9 mois (IC 95 % : 6,0—7,5) (Fig. 1a). Après 6, 12 et 18 mois, les taux de SSP étaient respectivement de 55 % (IC 95 % : 50—60), 24 % (IC 95 % : 20—28) et 11 % (IC 95 % : 8 — 15). Les patients en bon état général avaient plus de chance d’avoir une longue SSP (ECOG-PS ≤ 1 : 7,4 mois [IC 95 % : 6,5—8,1] ; ECOG-PS = 2 : 3,7 mois [IC 95 % : 2,4—5,2] ; ECOG-PS = 2 versus ≤ 1 : hazard ratio = 1,50 [IC 95 % : 1,09—2,07]). En analyse univariée, la médiane de SSP des patients traités avec l’association bevacizumab/cisplatine/pemetrexed (n = 196) était de 7,3 mois (IC 95 % : 5,9—8,1), plus longue mais sans différence significative que celle des autres patients (n = 211) : 6,4 mois (IC 95 % : 5,7—7,4, p = 0,068). La médiane de SG était de 12,8 mois (IC 95 % : 10,4—14,7) (Fig. 1b). Après 6, 12 et 18 mois, les taux de SG étaient respectivement de 76 % (IC 95 % : 71—80), 53 % (IC 95 % : 48—58) et 36 % (IC 95 % : 31—41). Les patients en bon état général avaient une longue SG (ECOG-PS ≤ 1 : 14,4 mois [IC 95 % : 12,3—15,9] ; ECOG-PS = 2 : 4,9 mois [IC 95 % : 3,4—8,3] ; hazard ratio = 2,16 [IC 95 % : 1,50—3,09]). En analyse univariée, la médiane de SG des patients traités par bevacizumab/cisplatine/pemetrexed était significativement plus longue que celle des autres patients : 15,6 mois (IC 95 % : 12,7—17,7) versus 10,4 mois (IC 95 % : 9,0—12,8), p < 0,001.
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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Figure 1. Survie sans progression (SSP) et survie globale (SG) à partir de l’instauration du bevacizumab — courbe de Kaplan-Meier (n = 407). A. SSP. B. SG.
Tolérance Au cours du suivi des 415 patients dans l’étude (médiane : 10,8 mois, étendue : 0,2—34,1), 271 (65 %) patients ont présenté au moins un évènement indésirable, 148 (36 %) au moins un évènement indésirable de grade 3—4, 131 (32 %) au moins un évènement indésirable grave, 51 (12 %) au moins
un évènement indésirable grave relié au bevacizumab et 33 (8 %) au moins un évènement indésirable grave d’intérêt particulier relié au bevacizumab (Tableau 4). Les évènements indésirables graves les plus fréquents étaient des troubles respiratoires (8 % des patients), hématologiques (7 %) et vasculaires (6 %). Deux cent cinquante-quatre patients (61 %) sont décédés, par progression de la maladie dans la
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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C. Chouaid et al. Tableau 3 Bevacizumab et chimiothérapies associées durant l’étude (n = 407). n (%) Bevacizumab Posologie initialea , n (%) 7,5 mg/kg/3 semaines 10 mg/kg/3 semaines 15 mg/kg/3 semaines Durée du traitement (mois)a , médiane (min ; max) Au moins un arrêt temporaire du bevacizumaba,b , n (%) Arrêt définitif du bevacizumaba , n (%) Raison de l’arrêt définitif (n = 359)a Fin du traitement Amélioration Progression de la maladie Toxicité Décision du patient/perdu de vue Décision du clinicien/autres traitements Autre raison Traitement de maintenance avec le bevacizumaba , n (%) Non applicable Non Oui Chimiothérapies prévues en association Monothérapie, n (%) Bithérapie comprenant un sel de platine, n (%) Sels de platinea Cisplatine Carboplatine Autre chimiothérapie associéea Pemetrexed Paclitaxel Gemcitabine Doxetaxel Vinorelbine Autre
276 (68) 6 (2) 122 (30) 4,4 (0,2 ; 27,1) 25 (6) 359 (97) 30 (9) 6 (2) 180 (52) 71 (21) 15 (4) 27 (8) 16 (5)
138 105 (40) 160 (60) 2 (1) 405 (99)
242 (60) 161 (40) 250 (62) 98 (24) 31 (8) 16 (4) 6 (2) 1 (1)
a
Données manquantes : posologie initiale du bevacizumab (n = 3), durée du traitement (n = 3), au moins un arrêt temporaire du bevacizumab (n = 3), arrêt définitif du bevacizumab (n = 35), raisons de l’arrêt définitif (n = 15), traitement de maintenance avec le bevacizumab (n = 4), sels de platine (n = 2), autre chimiothérapie associée (n = 3). b Plusieurs arrêts temporaires de traitement possibles par patient.
plupart des cas (n = 230, 91 %). Six patients ont présenté au moins un évènement indésirable fatal relié au bevacizumab (dyspnée ; insuffisance respiratoire aiguë et hémoptysie ; diminution de l’appétit ; hématémèse et pancytopénie ; perforation intestinale ; tachycardie et dissociation atrioventriculaire). Les 18 autres décès étaient sans lien avec le bevacizumab.
Discussion En l’absence de données disponibles en France, l’étude EOLE a permis de décrire en situation réelle les caractéristiques de 407 patients atteints de CBNPCa commenc ¸ant un traitement par le bevacizumab en association avec une première ligne de chimiothérapie. Cette vaste étude a également permis de confirmer en pratique courante l’efficacité et la tolérance du traitement dans cette indication. Conformément aux données épidémiologiques franc ¸aises disponibles en 2010 [13], la plupart des patients de l’étude EOLE étaient de sexe masculin (68 %), fumeurs ou anciens fumeurs (87 %). Ceux pour lesquels une chimiothérapie d’induction a été mise en place en association avec du bevacizumab, étaient en bon état général (ECOG-PS ≤ 1 : 88 %) et un peu plus jeunes que la population générale des patients atteints de CBNPC (60 contre 65 ans en moyenne, [13]). Par comparaison avec les patients des études ARIES et SAiL traités par du bevacizumab associé à une première ligne de chimiothérapie laissée aussi au libre choix des médecins [9—11], les caractéristiques des patients de EOLE étaient plus défavorables (ECOG-PS ≥ 2 : 12 % contre 9 % et 6 %, respectivement ; CBNPC au stade IV : 92 % contre 83 % et 80 % ; métastases cérébrales : 21 % contre 8 % et < 1 %). Le traitement par le bevacizumab a été administré conformément au résumé des caractéristiques du produit [13] pour la plupart des patients : dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg toutes les 3 semaines, association avec un doublet de chimiothérapie comprenant un sel de platine chez tous les patients sauf deux, arrêt du traitement lors de la progression de la maladie (52 %) ou d’une intolérance (21 %). Le protocole de chimiothérapie d’induction le plus fréquent était cisplatine/pemetrexed (49 % des patients). Par comparaison, l’association carboplatine/paclitaxel était la plus prescrite dans les études ARIES et SAiL (62 % et 51 %, respectivement contre 24 % dans l’étude EOLE), et le pemetrexed n’a été prescrit que dans 9 % des cas dans l’étude ARIES [9—11]. En fin d’induction, 60 % des patients de l’étude EOLE ont rec ¸u un traitement de maintenance par le bevacizumab. L’étude EOLE a montré une efficacité de l’association bevacizumab-doublet de chimiothérapie comprenant un sel de platine, comparable à celles observées au cours des autres études observationnelles et des essais cliniques. Par comparaison, la médiane de SSP de l’étude ARIES était de 6,9 mois contre 6,6 mois et la médiane de SG était de 12,8 mois contre 13,0 mois, malgré des chimiothérapies d’induction différentes entre ces deux études [9]. En revanche, les patients de l’étude SAiL [10] présentaient un temps médian jusqu’à progression de 7,8 mois et une SG supérieure (14,6 mois) mais ils étaient plus souvent en bon état général (ECOG-PS ≤ 1). Dans l’étude EOLE, la progression de la maladie a été évaluée par les cliniciens et non pas selon response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) version 1.1. Les SSP et SG des patients de l’étude EOLE étaient cependant proches de celles rapportées dans l’étude interventionnelle E4599 (médianes à 6,2 et 12,3 mois, respectivement [5]) malgré cette limite et les différences de population (ECOG-PS ≤ 1) et de traitement (association au carboplatine et au paclitaxel). Les données de tolérance de l’étude EOLE étaient proches de celles observées dans les essais de phase III (E4599 [5] et AVAiL [6,7]) malgré des évaluations selon des
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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Tableau 4 Évènements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG) survenus après l’instauration du bevacizumab (n = 415). EI EI, n Tous les EI Tous les EI de grade 3—4 Tous les EIG EI d’intérêt particulier EI d’intérêt particulier de grade 3—4 Hypertension artérielle Saignement/hémorragie Thromboembolie Complication de cicatrisation de plaie Perforation gastro-intestinale EIG d’intérêt particulier Hypertension artérielle Saignement/hémorragie Thromboembolie Perforation gastro-intestinale Insuffisance cardiaque congestive
1138 274 236 164 44 4 8 29 1 2 61 6 13 39 2 1
référentiels différents (échelle de l’OMS en 4 points dans EOLE et CTCAE dans les essais cliniques). En comparaison avec l’essai de phase IV SAiL [10,11], 31 % des patients avaient au moins un évènement indésirable grave dans l’étude EOLE contre 38 % dans SAiL et 12 % avaient au moins un évènement indésirable grave relié au bevacizumab contre 13 % dans SAiL. Concernant plus spécifiquement les évènements indésirables graves d’intérêt particulier de grade ≥ 3 reliés ou non au traitement, les données étaient également similaires entre les deux études (thromboembolies : 5 % des patients dans l’étude EOLE contre 8 % dans SAiL ; saignements ou hémorragies : 2 % contre 4 % ; perforations gastro-intestinales : < 1 % contre 1 %), insuffisance cardiaque congestive (aucune contre < 1 %), complication de cicatrisation de plaie (< 1 % dans les deux études), à l’exception de l’hypertension artérielle moins fréquemment observée dans EOLE (< 1 % contre 6 % dans SAiL).
Conclusion Les résultats de cette étude confirment l’efficacité du bevacizumab associé à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde avancé ou en rechute. Par ailleurs, aucun nouveau signal de tolérance n’a été détecté lors de cette étude non interventionnelle. L’étude EOLE a confirmé la fréquence de l’utilisation de l’association bevacizumab/cisplatine/pemetrexed en France et l’efficacité de cette trithérapie en situation réelle.
Financements et soutiens Cette étude a été financée par les laboratoires Roche. Un soutien a été fourni par les entreprises ADDS (logistique),
EI reliés au bevacizumab Patients, n (%) 271 148 131 111 34 4 8 21 1 2 46 6 13 27 2 1
(65,3) (35,7) (31,6) (26,7) (8,2) (1,0) (1,9) (5,1) (0,2) (0,5) (11,1) (1,4) (3,1) (6,5) (0,5) (0,2)
EI, n 202 52 68 117 30 4 6 17 1 2 38 6 9 21 2 0
Patients, n (%) 126 (30,4) 43 (10,4) 51 (12,3) 87 (21,0) 27 (6,5) 4 (1,0) 6 (1,4) 15 (3,6) 1 (0,2) 2 (0,5) 33 (8,0) 6 (1,4) 9 (2,2) 17 (4,1) 2 (0,5) 0
ASCOPHARM Groupe NOVASCO (data management et analyses statistiques) et AUXESIA (préparation du manuscrit).
Remerciements Les auteurs remercient tous les patients pour leur participation à l’étude EOLE ainsi que tous les médecins participants : O. Bernard (Agen) ; J. Le Treut, J.-L. Mouysset (Aix en Provence) ; P. Chatellain (Ambilly) ; O. Carre, P. Dube, M. Gozy, X. Panis (Amiens) ; H. Andriamihaja (Amilly) ; N. Baize (Angers) ; J.-M. Chavaillon (Antibes) ; D. Thomas (Arras) ; P. Dion (Aubenas) ; J. Virally (Aulnay Sous-Bois) ; K. Yakendji Bekkredda (Auxerre) ; P. Tagu (Bar le Duc) ; P. Bory (Bastia) ; M. Rotarski (Bayonne) ; V. Westeel (Besanc ¸on) ; C. Verkindre (Beuvry) ; F. Guichard (Bordeaux) ; P. Beynel, H. Orfeuvre (Bourg en Bresse) ; G. Robinet (Brest) ; B. Leduc (Brive la Gaillarde) ; B. Mastroianni Etienne (Bron) ; L. Hu Pallaiova Danioava (Bry sur Marne) ; R. Gervais (Caen) ; A. Rivière (Cagnes sur Mer) ; O. Castelnau (Cahors) ; P. Barre, J.-L. Labourey (Carcassonne) ; V. Boulanger (Charleville Mézières) ; S. Chouabe (Chateauroux) ; M.A. Bichoffe (Chaumont) ; B. Simon (Chauny) ; P. Dumont (Cherbourg), A. El Weshi, J. Margery, F. Vaylet (Clamart) ; H. Janicot (Clermont-Ferrand) ; L. Moreau (Colmar) ; S. Dehette (Cornebarrieu) ; P. Mourlanette (Compiègne) ; G. Lamarque, J. Crequit (Creil) ; I. Monnet (Créteil) ; M. Rastkhah (Dunkerque) ; P. David (Elbeuf) ; E. Bongrain (Epernay) ; B. Herer (Ferolles Attilly) ; P. Thomas (Gap) ; V. Tizon (Granville) ; J.-L. Wendling (Hyères) ; M. Marcq (La Roche sur Yon) ; A. Dixmier (La Source) ; S. Abdiche, A. Mihonidou (Libourne) ; C. Zanetti (Liévin) ; X. De Cordoue, A. Scherpereel (Lille) ; A. Vergnenègre (Limoges) ; M. Awad (Longjumeau) ; C. Sire (Lorient) ; P. Guichard (Lormont) ; I. Moullet, J. Fayette (Lyon) ; J. Mandet (Mareuil les Meaux) ; R. Hervé (Marseille) ; D. Guffroy (Maubeuge) ; M. Grivaux (Meaux) ; J. Hermann (Metz) ;
Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003
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C. Chouaid et al.
J. Dauba (Mont de Marsan) ; M.-A. Fischer (Montauban) ; B. M’Barek (Montfermeil) ; G. Issartel, D. Spaeth (Nancy) ; A. Mathieu (Narbonne) ; H. Lamallem Alghaziri (Neuillysur-Seine) ; D. Herman (Nevers) ; N. Avetyan, C. Chouaid, J. Tredaniel, E. Fabre Guillevin (Paris) ; D. Gourcerol (Pau) ; F. Kara Slimane (Perpignan) ; L. Gerinière, P.J. Souquet (Pierre Bénite) ; J. Lahourcade (Pontarlier) ; C. Decroisette (Pringy) ; H. Laize (Rambouillet) ; M. Dray, A. Prevost ; B. Picavet (Reims) ; H. Lena (Rennes) ; A. Radji, A. Toulemonde, D. Paillotin (Rouen) ; J. Jaudel (Saintes) ; J. Bennouna Louridi, S. Hiret (Saint-Herblain) ; F. Burki (Saint-Jean) ; S. Kadi (Saint-Lô) ; P. Fournel (Saint-Priest en Jarez) ; Y. Douadi, E. Lecuyer (Saint-Quentin) ; P. Charvolin (Senlis) ; J.-P. Wagner, L.-M. Dourthe, R. Schott (Strasbourg) ; P. Botrus (Thionville) ; P. Romand (Thonon les Bains) ; C. Audigier Valette, H. Bérard (Toulon) ; P. Morinet (Toulouse) ; L. Gaucher (Tours) ; V. Klein (Vannes) ; G. Letanche (Vénissieux) ; F. Meline (Verdun) ; D. Debieuvre (Vesoul) ; S. Sahli (Vichy) ; L. Falchero (Villefranche-sur-Saône).
Déclaration de liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années : • Christos Chouaid a perc ¸u des honoraires ou des financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, travaux de recherche, groupes d’experts, rédaction d’articles ou documents, conseils et expertises de la part d’AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Hoffman la Roche, GSK, Lilly et Amgen. • Lionel Falchero a perc ¸u des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, participations à des groupes d’experts et travaux de recherche de la part des Laboratoires Roche, Novartis, Amgen, Boehringer et Chiesi. L.F. a été également investigateur principal/coordonnateur/responsable scientifique d’études cliniques promues par les Laboratoires Roche. • Roland Schott a perc ¸u des honoraires ou financements de la part des Laboratoires Roche pour participation à des congrès, communications, actions de formation et groupes d’experts. R.S. a été également investigateur principal/coordonnateur/responsable scientifique d’études cliniques promues par les Laboratoires Roche. • Franck Bonnetain a perc ¸u des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, conseil, groupes d’experts et travaux de recherche de la part des Laboratoires Roche, Nestlé, Novartis, Eisai, Intergragen, Merck Serrono et Amgen. F.B. a été également investigateur principal/coordonnateur/responsable scientifique d’études cliniques promues par les Laboratoires Roche. • Naila Taguieva-Pioger est employée par les Laboratoires Roche.
• Jaafar Bennouna a perc ¸u des honoraires pour participation à des communications, actions de formation, conseil, groupes d’experts de la part des Laboratoires Roche, AstraZeneca, et Boehringer Ingelheim. J.B. a été également investigateur principal/coordonnateur/responsable scientifique d’études cliniques promues par les Laboratoires Roche, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Celgène, BMS et MSD.
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Pour citer cet article : Chouaid C, et al. Bevacizumab en association à une première ligne de chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde, à un stade avancé ou en rechute : résultats . . . . Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.05.003