- Email: [email protected]
Efficacité de l’erlotinib en réanimation chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation de l’EGFR
Revue de Pneumologie clinique (2017) 73, 135—139
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
CAS CLINIQUE
Efficacité de l’erlotinib en réanimation chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation de l’EGFR Effectiveness of erlotinib in Critical Care Unit in patients with non-small cell lung cancer with EGFR mutation M. Dewolf a, C. Dayen a, C. Garoute a, W. Khamis a, M. Fourrier a, F. Rousselle a, M. Sadki a, F. Le Meunier a, R. Suguenot a, E. Lecuyer a, H. Bentayeb a, Y. Douadi a, P. Berna b,∗ a
Service de pneumologie, centre hospitalier de Saint-Quentin, 02100 Saint-Quentin, France Service de chirurgie thoracique, pneumologie et maladies respiratoires, boulevard Laennec, 02000 Saint-Quentin, France
b
Disponible sur Internet le 12 avril 2017
MOTS CLÉS Adénocarcinome bronchique ; Erlotinib ; Réanimation ; Mutation EGFR
∗
Résumé Introduction. — La recherche de mutations de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) a modifié l’approche thérapeutique et le pronostic des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC). L’efficacité des inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) par voie orale a été démontrée chez les patients mutés. Nous rapportons le cas d’une patiente pour laquelle le traitement par TKI a été initié avec efficacité en réanimation. Observation. — Une patiente de 59 ans est suivie pour un adénocarcinome pulmonaire stade IV au niveau hépatique, cérébral, surrénalien, pulmonaire et pleural. Après une 1re cure de chimiothérapie (cisplatine/gemcitabine), la patiente présente au décours une détresse respiratoire aiguë d’origine multifactorielle. Une mutation de l’EGFR étant présente, le transfert en réanimation est décidé puis une intubation orotrachéale avec ventilation mécanique. Il est alors décidé d’instaurer un traitement par erlotinib via la sonde nasogastrique. L’évolution sera marquée par une réponse tumorale permettant une évolution favorable.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Berna).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2017.03.004 0761-8417/© 2017 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
136
M. Dewolf et al. Conclusions. — Ce cas clinique met en évidence l’intérêt d’initier les TKI malgré une hospitalisation en réanimation et pose la question du passage en réanimation des patients porteurs d’une mutation EGFR. © 2017 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDS Bronchial adenocarcinoma; Erlotinib; Critical care; EGFR mutation
Summary Introduction. — The search for mutations epidermal growth factor receptor (EGFR) has changed the therapeutic approach and prognosis of non-small cell lung cancer (NSCLC). The effectiveness of tyrosine kinase inhibitors (TKI) has been demonstrated orally in patients with EGFR mutation. We report the case of a patient for whom treatment with TKI was started effectively in a Critical Care Unit. Observation. — A patient of 59 years is followed for a stage IV lung adenocarcinoma with metastases in liver, brain, adrenal, lung and pleura. After a first course of chemotherapy (cisplatin—gemcitabine), the patient presents a multi-factorial acute respiratory distress. Due to an EGFR mutation, transfer to intensive care is decided then orotracheal intubation with mechanical ventilation. It is decided to initiate treatment with erlotinib via nasogastric tube. The evolution will be marked by a tumor response leading to a favorable issue. Conclusions. — This case shows the value of initiate TKI despite hospitalization in Intensive Care Unit and highlights the question of the transfer in ICU patients with EGFR mutation. © 2017 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction
Observation
Le cancer bronchopulmonaire est la 2e cause de mortalité par cancer. Il est représenté principalement par les carcinomes bronchiques à non petites cellules (CBNPC). Le type adénocarcinomateux est celui pour lequel les avancées thérapeutiques ont été le plus sensibles. Il représente en 2010 environ 45 % des cancers de toutes histologies et chez la femme l’adénocarcinome représente plus de 60 % des CBNPC [1]. Son principal facteur de risque reste le tabac. Il est le plus souvent découvert au stade III ou IV. La découverte de mutations en particulier celle de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) est un tournant dans ce type de cancer. Elle est un facteur prédictif favorable dû à une bonne réponse prévisible à un traitement par inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) et se rencontre le plus souvent dans le sous-type de catégorie de personne correspondant aux femmes non fumeuses [2]. Les thérapies ciblées ont démontré une augmentation de la survie globale [3,4]. Le transfert en réanimation des patients atteints de cancer pulmonaire est une décision complexe. Les différentes études montrent que les facteurs pronostiques sont liés au performans status (PS) et au nombre de défaillances et non au stade de la maladie. Le taux de survie à 6 mois est de 40 à 50 % chez les patients ayant un bon PS [5]. Nous rapportons un cas d’évolution favorable d’une patiente ayant un adénocarcinome avec mutation de l’EGFR en milieu de réanimation où un traitement par erlotinib a été initié permettant une réponse tumorale et contribuant à son extubation.
Mme B., âgée de 59 ans, présente un tabagisme sevré depuis 6 mois estimé à 66 paquet-années, une exposition à l’amiante. Elle est hospitalisée en octobre 2014 pour dyspnée avec découverte d’une atélectasie et d’un épanchement pleural du poumon droit. Elle présente également un amaigrissement de 6 kilogrammes en 3 mois et une toux chronique, le PS est à 1. Le scanner thoracique met en évidence une masse hilaire droite, un épanchement péricardique inférieur minime, un épanchement pleural droit de grande abondance et des lésions secondaires controlatérales (Fig. 1a et b). La fibroscopie retrouve une infiltration avec sténose de la bronche souche droite, une obstruction de la lobaire supérieure droite et une infiltration de l’arbre bronchique gauche. Devant cet aspect, une bronchoscopie rigide est réalisée qui ne permet toutefois pas de mise en place d’une prothèse. L’examen anatomopathologique des biopsies montre un adénocarcinome bronchique TTF1 positif. Le bilan d’extension retrouve des lésions secondaires cérébrales, surrénalienne droite et hépatiques. En réunion de concertation multidisciplinaire, on propose une chimiothérapie par carboplatine-gemcitabine en attente des résultats des mutations oncogénétiques. La patiente bénéfice de sa 1re cure de chimiothérapie avec réduction des doses de 25 % due à une insuffisance rénale d’allure fonctionnelle (urée 14 mmol/L et créatinine 150 mol/L). Pour ces raisons, elle est donc hospitalisée pour réhydratation post-chimiothérapie. Entre temps, les résultats de l’oncogène retrouvent une mutation de l’EGFR au niveau de l’exon 21.
L’erlotinib chez les patients présentant un CBNPC avec une mutation de l’EGFR
Figure 1. a et b : tomodensitométrie initiale avec masse hilaire droite et épanchement pleural droit de grande abondance ; b : lésions secondaires controlatérales.
Au 8e jour après sa chimiothérapie, elle présente une détresse respiratoire aiguë. Il est décidé de son transfert en réanimation où elle bénéficie d’une intubation orotrachéale et d’une ventilation mécanique. Le bilan retrouve un épanchement pleural droit de grande abondance, un syndrome inflammatoire biologique avec leucopénie (leucocytes 800/mm3 , CRP 168, PCT 0,45). Elle bénéficie d’une ponction et d’une pose d’un drain thoracique ainsi ® ® qu’une bi-antibiothérapie par Tazocilline —Ciprofloxacine . L’épanchement pleural est exsudatif, trouble mais stérile. L’examen anatomopathologique du liquide pleural ne retrouve pas de cellules suspectes. Le diagnostic d’admission retenu est un choc septique à point de départ pulmonaire. La patiente se dégrade dans un deuxième temps avec élévation du syndrome inflammatoire. Le drain thoracique en aspiration est retiré et un nouveau est mis en place en position apicale selon les données du scanner. Une nouvelle antibiothérapie par ceftazidime et amkacine associée à des corticoïdes est introduite. Après concertation multidisciplinaire, devant l’impossibilité de l’extubation malgré le traitement antibiotique, il est décidé d’instaurer un traitement par erlotinib par la sonde nasogastrique. L’évolution est progressivement favorable avec une extubation 8 jours plus tard malgré la persistance du pneumothorax basal droit. Le scanner thoracique retrouve un pneumothorax droit et un syndrome interstitiel avec aspect de lymphangite carcinomateuse et localisations secondaires (Fig. 2a et b). Devant
137
Figure 2. a : régression de la masse hilaire droite ; b : pneumothorax droit et diminution des lésions secondaires controlatérales.
la persistance du pneumothorax basal droit, une fibroscopie à la recherche d’un trappage est effectuée. Elle retrouve un aspect inflammatoire au niveau de l’arbre bronchique droit avec disparition de l’obstruction du lobe supérieur droit et de la sténose du tronc souche droit, l’arbre bronchique gauche est normal. Il existe donc une diminution nette de l’envahissement endobronchique. La patiente est par la suite transférée dans le service de chirurgie thoracique pour prise en charge de son pneumothorax. L’évolution sera favorable. La patiente est malheureusement décédée quelques semaines plus tard d’une nouvelle infection pulmonaire.
Discussion Dans notre cas clinique, des recherches basées sur la génétique de la tumeur ont été effectuées. Les recherches classiques sur les mutations comprennent celles de l’EGFR, K-ras, HER ainsi que d’un réarrangement de C-MET, ROS 1 et ALK. La patiente présente une mutation du gène de l’EGFR. Ces mutations sont présentes dans environ 16,6 % des CBNPC majoritairement des adénocarcinomes (80 %), chez la femme (72 %) et le non-fumeur (68 %) [6]. Les inhibiteurs des tyrosines kinases sont des thérapies ciblées qui sont actives chez les patients porteurs d’une mutation de l’EGFR. Des études ont démontré leur efficacité (augmentation significative de la survie sans progression HR = 0,37 ; 95 % intervalle de confiance [IC] = 0,27—0,52 ; p < 0,001) et du taux de réponse
138 (RR = 11,99 ; 95 % IC = 6,80—21,15 ; p < 0,001) mais la survie globale est identique comparativement au doublet de sels de platine (HR = 0,97 ; 95 % IC = 0,78—1,20 ; p = 0,78) [2,3]. Les résultats encourageants de ces nouvelles molécules ont remis en question le traitement de première ligne et ont permis d’obtenir des réponses très importantes rarement obtenues avec une chimiothérapie et dans des délais assez rapides. Lorsque la mutation EGFR est confirmée, l’utilisation des TKI, dans les stades IV, est, de ce fait, indiquée en première ligne [7]. Dans ce contexte, le transfert de la patiente en réanimation a été décidé comme cela est le cas chez certains patients atteints de carcinome à petites cellules, puisque l’espoir d’une réponse importante et rapide peut être attendu. De plus, il s’agit dans ce cas d’une complication aiguë, curable par un traitement par chimiothérapie. Une étude sur les admissions en réanimation de tout type de carcinome pulmonaire (80 % de CBNPC) montre que sur les 22 538 patients de stades III—IV, 16 360 quittent l’hôpital et 4889 survivent à 6 mois. Seulement 11 % des patients sous ventilation mécanique quittent l’hôpital. De plus, on remarque que le performans status est un bon facteur pronostique (77 % de survie à 6 mois pour PS = 0 et 5,4 % pour PS > 3) [8]. Des études se sont intéressées plus particulièrement aux patients porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR [9] et dont une étude plutôt négative qui ne trouve pas de différence significative en terme de survie entre des patients nécessitant une ventilation mécanique ayant un adénocarcinome pulmonaire et ayant une mutation EGFR sous TKI [10]. Il existe donc encore des divergences sur ce point. Les thérapies ciblées ont été développées pour être utilisées par la voie orale. Dans notre cas, l’erlotinib a été administré via la sonde nasogastrique sans effets indésirables supérieurs à l’administration classique. Il est pourtant décrit des perforations gastro-intestinales notamment lors de prises concomitantes d’anti-angiogéniques, de corticoïdes, d’AINS ou de chimiothérapie à base de taxanes. Il existe une interaction médicamenteuse avec la ciprofloxacine, qui est un inhibiteur modéré du CYP1A2, provoquant une augmentation significative de l’aire sous la courbe sans augmentation de la concentration maximale [10]. Malgré cette interaction dans notre cas clinique, la toxicité de l’erlotinib n’était pas majorée. L’erlotinib à la dose de 150 mg a été administré à la patiente par la sonde nasogastrique. Le protocole d’administration utilisé a été inspiré d’autres thérapies ciblées : faire fondre l’erlotinib dans de l’eau tiède, administrer la dilution du produit du rinc ¸age de la sonde. La biodisponibilité absolue a été estimée à 59 % dans une étude chez des volontaires sains [11]. La prise d’aliments peut augmenter l’exposition après une prise orale. Bosch-Barrera J et al. ont publié un cas d’un patient en cours de diagnostic de néoplasie pulmonaire admis en réanimation. Le patient a rec ¸u de l’erlotinib sans même attendre le résultat de biologie moléculaire devant la forte probabilité de mutation. Des résultats similaires à notre patiente ont été retrouvés [12]. Ces questions vont d’autant plus se poser à l’avenir avec l’arrivée de l’immunothérapie. La mortalité précoce dans le cancer bronchopulmonaire, dont un article récent a montré l’ampleur, est élevée (9,7 % de mortalité le premier mois et 23,2 % à 3 mois) [13]. Dans ce cadre,
M. Dewolf et al. l’arrivée de certaines thérapeutiques comme les TKI peut apporter un espoir. Les facteurs d’évolution favorable ont été, dans notre observation, le traitement de l’infection pulmonaire et la diminution de l’envahissement tumoral endobronchique qui a permis de se passer d’une désobstruction par bronchoscopie et de faciliter le sevrage ventilatoire et l’extubation. On a pu noter par ailleurs une efficacité notable du traitement anti-cancéreux sur les images parenchymateuses et sur l’obstruction bronchique et ce dans un délai court. Ce sont des arguments pour le passage en réanimation de ce type de patient.
Conclusion Ce cas clinique met en évidence la nécessité de se poser la question de l’admission en milieu de réanimation des patients présentant une mutation EGFR. Il décrit les modalités particulières d’absorption des thérapies ciblées et celle plus spécifique des patients sous ventilation mécanique.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
Références [1] Locher C, Debieuvre D, Coëtmeur C, Goupil F, Molinier O, Collon T, et al. Major changes in lung cancer over the last ten years in France: the KBP-CPHG studies. Lung Cancer 2013;81:32—8. [2] Blanchon F, Grivaux M, Collon T, Zureik M, Barbieux H, Bénichou-Flurin M, et al. Epidemiologic of primary bronchial carcinoma management in the general French hospital centers. Rev Mal Respir 2002;19:727—34. [3] Gao G, Ren S, Li A, Xu J, Xu Q, Su C, et al. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy is effective as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with mutated EGFR: a meta-analysis from six phase III randomized controlled trials. Int J Cancer 2012;131:E822—9. [4] Lee CK, Brown C, Gralla RJ, Hirsh V, Thongprasert S, Tsai CM, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013;105:595—605. [5] Soares M, Azevedo LP, Salluh JF. Critical care use in patients with lung cancer. Chest 2015;147:e56—7, http://dx.doi.org/ 10.1378/chest.14-2299. [6] Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361:958—67. [7] Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (Optimal, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12:710—1. [8] Slatore CG, Cecere LM, Letourneau JL, O’Neil ME, Duckart JP, Wiener RS, et al. Intensive care unit outcomes among patients with lung cancer in the surveillance, epidemiology, and end results—medicare registry. J Clin Oncol 2012;30:1686—91. [9] Toffart AC, Dhalluin X, Girard N, Chouaid C, Audigier-Valette C, Duruisseaux M, et al. Patients with advanced lung cancer
L’erlotinib chez les patients présentant un CBNPC avec une mutation de l’EGFR harboring oncogenic mutations should be admitted to intensive care units. Intensive Care Med 2015;41:164—5. [10] Hsia TC, Tu CY, Chen HJ. The impact of rescue or maintenance therapy with EGFR TKIs for Stage IIIb-IV non-squamous nonsmall-cell lung cancer patients requiring mechanical ventilation. BMC Anesthesiol 2014;14:55, http://dx.doi.org/10.1186/ 1471-2253-14-55 [eCollection2014]. [11] http://www.ema.europa.eu/docs/fr FR/document library/ EPAR - Product Information/human/000618/WC500033994. pdf.
139
[12] Bosch-Barrera J, Sais E, Lorencio C, Porta R, Izquierdo A, Menéndez JA, et al. Successful empirical erlotinib treatment of a mechanically ventilated patient newly diagnosed with metastatic lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2014;86:102—4. [13] Grivaux M, Debieuvre D, Herman D, Lemonnier C, Marcos JM, Crequit J, et al. Early mortality in lung cancer: French prospective multicentre observational study. BMC Pulm Med 2016;16:45, http://dx.doi.org/10.1186/s12890-016-0205-5.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
CAS CLINIQUE
Efficacité de l’erlotinib en réanimation chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules avec une mutation de l’EGFR Effectiveness of erlotinib in Critical Care Unit in patients with non-small cell lung cancer with EGFR mutation M. Dewolf a, C. Dayen a, C. Garoute a, W. Khamis a, M. Fourrier a, F. Rousselle a, M. Sadki a, F. Le Meunier a, R. Suguenot a, E. Lecuyer a, H. Bentayeb a, Y. Douadi a, P. Berna b,∗ a
Service de pneumologie, centre hospitalier de Saint-Quentin, 02100 Saint-Quentin, France Service de chirurgie thoracique, pneumologie et maladies respiratoires, boulevard Laennec, 02000 Saint-Quentin, France
b
Disponible sur Internet le 12 avril 2017
MOTS CLÉS Adénocarcinome bronchique ; Erlotinib ; Réanimation ; Mutation EGFR
∗
Résumé Introduction. — La recherche de mutations de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) a modifié l’approche thérapeutique et le pronostic des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC). L’efficacité des inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) par voie orale a été démontrée chez les patients mutés. Nous rapportons le cas d’une patiente pour laquelle le traitement par TKI a été initié avec efficacité en réanimation. Observation. — Une patiente de 59 ans est suivie pour un adénocarcinome pulmonaire stade IV au niveau hépatique, cérébral, surrénalien, pulmonaire et pleural. Après une 1re cure de chimiothérapie (cisplatine/gemcitabine), la patiente présente au décours une détresse respiratoire aiguë d’origine multifactorielle. Une mutation de l’EGFR étant présente, le transfert en réanimation est décidé puis une intubation orotrachéale avec ventilation mécanique. Il est alors décidé d’instaurer un traitement par erlotinib via la sonde nasogastrique. L’évolution sera marquée par une réponse tumorale permettant une évolution favorable.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Berna).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2017.03.004 0761-8417/© 2017 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
136
M. Dewolf et al. Conclusions. — Ce cas clinique met en évidence l’intérêt d’initier les TKI malgré une hospitalisation en réanimation et pose la question du passage en réanimation des patients porteurs d’une mutation EGFR. © 2017 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDS Bronchial adenocarcinoma; Erlotinib; Critical care; EGFR mutation
Summary Introduction. — The search for mutations epidermal growth factor receptor (EGFR) has changed the therapeutic approach and prognosis of non-small cell lung cancer (NSCLC). The effectiveness of tyrosine kinase inhibitors (TKI) has been demonstrated orally in patients with EGFR mutation. We report the case of a patient for whom treatment with TKI was started effectively in a Critical Care Unit. Observation. — A patient of 59 years is followed for a stage IV lung adenocarcinoma with metastases in liver, brain, adrenal, lung and pleura. After a first course of chemotherapy (cisplatin—gemcitabine), the patient presents a multi-factorial acute respiratory distress. Due to an EGFR mutation, transfer to intensive care is decided then orotracheal intubation with mechanical ventilation. It is decided to initiate treatment with erlotinib via nasogastric tube. The evolution will be marked by a tumor response leading to a favorable issue. Conclusions. — This case shows the value of initiate TKI despite hospitalization in Intensive Care Unit and highlights the question of the transfer in ICU patients with EGFR mutation. © 2017 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction
Observation
Le cancer bronchopulmonaire est la 2e cause de mortalité par cancer. Il est représenté principalement par les carcinomes bronchiques à non petites cellules (CBNPC). Le type adénocarcinomateux est celui pour lequel les avancées thérapeutiques ont été le plus sensibles. Il représente en 2010 environ 45 % des cancers de toutes histologies et chez la femme l’adénocarcinome représente plus de 60 % des CBNPC [1]. Son principal facteur de risque reste le tabac. Il est le plus souvent découvert au stade III ou IV. La découverte de mutations en particulier celle de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) est un tournant dans ce type de cancer. Elle est un facteur prédictif favorable dû à une bonne réponse prévisible à un traitement par inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) et se rencontre le plus souvent dans le sous-type de catégorie de personne correspondant aux femmes non fumeuses [2]. Les thérapies ciblées ont démontré une augmentation de la survie globale [3,4]. Le transfert en réanimation des patients atteints de cancer pulmonaire est une décision complexe. Les différentes études montrent que les facteurs pronostiques sont liés au performans status (PS) et au nombre de défaillances et non au stade de la maladie. Le taux de survie à 6 mois est de 40 à 50 % chez les patients ayant un bon PS [5]. Nous rapportons un cas d’évolution favorable d’une patiente ayant un adénocarcinome avec mutation de l’EGFR en milieu de réanimation où un traitement par erlotinib a été initié permettant une réponse tumorale et contribuant à son extubation.
Mme B., âgée de 59 ans, présente un tabagisme sevré depuis 6 mois estimé à 66 paquet-années, une exposition à l’amiante. Elle est hospitalisée en octobre 2014 pour dyspnée avec découverte d’une atélectasie et d’un épanchement pleural du poumon droit. Elle présente également un amaigrissement de 6 kilogrammes en 3 mois et une toux chronique, le PS est à 1. Le scanner thoracique met en évidence une masse hilaire droite, un épanchement péricardique inférieur minime, un épanchement pleural droit de grande abondance et des lésions secondaires controlatérales (Fig. 1a et b). La fibroscopie retrouve une infiltration avec sténose de la bronche souche droite, une obstruction de la lobaire supérieure droite et une infiltration de l’arbre bronchique gauche. Devant cet aspect, une bronchoscopie rigide est réalisée qui ne permet toutefois pas de mise en place d’une prothèse. L’examen anatomopathologique des biopsies montre un adénocarcinome bronchique TTF1 positif. Le bilan d’extension retrouve des lésions secondaires cérébrales, surrénalienne droite et hépatiques. En réunion de concertation multidisciplinaire, on propose une chimiothérapie par carboplatine-gemcitabine en attente des résultats des mutations oncogénétiques. La patiente bénéfice de sa 1re cure de chimiothérapie avec réduction des doses de 25 % due à une insuffisance rénale d’allure fonctionnelle (urée 14 mmol/L et créatinine 150 mol/L). Pour ces raisons, elle est donc hospitalisée pour réhydratation post-chimiothérapie. Entre temps, les résultats de l’oncogène retrouvent une mutation de l’EGFR au niveau de l’exon 21.
L’erlotinib chez les patients présentant un CBNPC avec une mutation de l’EGFR
Figure 1. a et b : tomodensitométrie initiale avec masse hilaire droite et épanchement pleural droit de grande abondance ; b : lésions secondaires controlatérales.
Au 8e jour après sa chimiothérapie, elle présente une détresse respiratoire aiguë. Il est décidé de son transfert en réanimation où elle bénéficie d’une intubation orotrachéale et d’une ventilation mécanique. Le bilan retrouve un épanchement pleural droit de grande abondance, un syndrome inflammatoire biologique avec leucopénie (leucocytes 800/mm3 , CRP 168, PCT 0,45). Elle bénéficie d’une ponction et d’une pose d’un drain thoracique ainsi ® ® qu’une bi-antibiothérapie par Tazocilline —Ciprofloxacine . L’épanchement pleural est exsudatif, trouble mais stérile. L’examen anatomopathologique du liquide pleural ne retrouve pas de cellules suspectes. Le diagnostic d’admission retenu est un choc septique à point de départ pulmonaire. La patiente se dégrade dans un deuxième temps avec élévation du syndrome inflammatoire. Le drain thoracique en aspiration est retiré et un nouveau est mis en place en position apicale selon les données du scanner. Une nouvelle antibiothérapie par ceftazidime et amkacine associée à des corticoïdes est introduite. Après concertation multidisciplinaire, devant l’impossibilité de l’extubation malgré le traitement antibiotique, il est décidé d’instaurer un traitement par erlotinib par la sonde nasogastrique. L’évolution est progressivement favorable avec une extubation 8 jours plus tard malgré la persistance du pneumothorax basal droit. Le scanner thoracique retrouve un pneumothorax droit et un syndrome interstitiel avec aspect de lymphangite carcinomateuse et localisations secondaires (Fig. 2a et b). Devant
137
Figure 2. a : régression de la masse hilaire droite ; b : pneumothorax droit et diminution des lésions secondaires controlatérales.
la persistance du pneumothorax basal droit, une fibroscopie à la recherche d’un trappage est effectuée. Elle retrouve un aspect inflammatoire au niveau de l’arbre bronchique droit avec disparition de l’obstruction du lobe supérieur droit et de la sténose du tronc souche droit, l’arbre bronchique gauche est normal. Il existe donc une diminution nette de l’envahissement endobronchique. La patiente est par la suite transférée dans le service de chirurgie thoracique pour prise en charge de son pneumothorax. L’évolution sera favorable. La patiente est malheureusement décédée quelques semaines plus tard d’une nouvelle infection pulmonaire.
Discussion Dans notre cas clinique, des recherches basées sur la génétique de la tumeur ont été effectuées. Les recherches classiques sur les mutations comprennent celles de l’EGFR, K-ras, HER ainsi que d’un réarrangement de C-MET, ROS 1 et ALK. La patiente présente une mutation du gène de l’EGFR. Ces mutations sont présentes dans environ 16,6 % des CBNPC majoritairement des adénocarcinomes (80 %), chez la femme (72 %) et le non-fumeur (68 %) [6]. Les inhibiteurs des tyrosines kinases sont des thérapies ciblées qui sont actives chez les patients porteurs d’une mutation de l’EGFR. Des études ont démontré leur efficacité (augmentation significative de la survie sans progression HR = 0,37 ; 95 % intervalle de confiance [IC] = 0,27—0,52 ; p < 0,001) et du taux de réponse
138 (RR = 11,99 ; 95 % IC = 6,80—21,15 ; p < 0,001) mais la survie globale est identique comparativement au doublet de sels de platine (HR = 0,97 ; 95 % IC = 0,78—1,20 ; p = 0,78) [2,3]. Les résultats encourageants de ces nouvelles molécules ont remis en question le traitement de première ligne et ont permis d’obtenir des réponses très importantes rarement obtenues avec une chimiothérapie et dans des délais assez rapides. Lorsque la mutation EGFR est confirmée, l’utilisation des TKI, dans les stades IV, est, de ce fait, indiquée en première ligne [7]. Dans ce contexte, le transfert de la patiente en réanimation a été décidé comme cela est le cas chez certains patients atteints de carcinome à petites cellules, puisque l’espoir d’une réponse importante et rapide peut être attendu. De plus, il s’agit dans ce cas d’une complication aiguë, curable par un traitement par chimiothérapie. Une étude sur les admissions en réanimation de tout type de carcinome pulmonaire (80 % de CBNPC) montre que sur les 22 538 patients de stades III—IV, 16 360 quittent l’hôpital et 4889 survivent à 6 mois. Seulement 11 % des patients sous ventilation mécanique quittent l’hôpital. De plus, on remarque que le performans status est un bon facteur pronostique (77 % de survie à 6 mois pour PS = 0 et 5,4 % pour PS > 3) [8]. Des études se sont intéressées plus particulièrement aux patients porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR [9] et dont une étude plutôt négative qui ne trouve pas de différence significative en terme de survie entre des patients nécessitant une ventilation mécanique ayant un adénocarcinome pulmonaire et ayant une mutation EGFR sous TKI [10]. Il existe donc encore des divergences sur ce point. Les thérapies ciblées ont été développées pour être utilisées par la voie orale. Dans notre cas, l’erlotinib a été administré via la sonde nasogastrique sans effets indésirables supérieurs à l’administration classique. Il est pourtant décrit des perforations gastro-intestinales notamment lors de prises concomitantes d’anti-angiogéniques, de corticoïdes, d’AINS ou de chimiothérapie à base de taxanes. Il existe une interaction médicamenteuse avec la ciprofloxacine, qui est un inhibiteur modéré du CYP1A2, provoquant une augmentation significative de l’aire sous la courbe sans augmentation de la concentration maximale [10]. Malgré cette interaction dans notre cas clinique, la toxicité de l’erlotinib n’était pas majorée. L’erlotinib à la dose de 150 mg a été administré à la patiente par la sonde nasogastrique. Le protocole d’administration utilisé a été inspiré d’autres thérapies ciblées : faire fondre l’erlotinib dans de l’eau tiède, administrer la dilution du produit du rinc ¸age de la sonde. La biodisponibilité absolue a été estimée à 59 % dans une étude chez des volontaires sains [11]. La prise d’aliments peut augmenter l’exposition après une prise orale. Bosch-Barrera J et al. ont publié un cas d’un patient en cours de diagnostic de néoplasie pulmonaire admis en réanimation. Le patient a rec ¸u de l’erlotinib sans même attendre le résultat de biologie moléculaire devant la forte probabilité de mutation. Des résultats similaires à notre patiente ont été retrouvés [12]. Ces questions vont d’autant plus se poser à l’avenir avec l’arrivée de l’immunothérapie. La mortalité précoce dans le cancer bronchopulmonaire, dont un article récent a montré l’ampleur, est élevée (9,7 % de mortalité le premier mois et 23,2 % à 3 mois) [13]. Dans ce cadre,
M. Dewolf et al. l’arrivée de certaines thérapeutiques comme les TKI peut apporter un espoir. Les facteurs d’évolution favorable ont été, dans notre observation, le traitement de l’infection pulmonaire et la diminution de l’envahissement tumoral endobronchique qui a permis de se passer d’une désobstruction par bronchoscopie et de faciliter le sevrage ventilatoire et l’extubation. On a pu noter par ailleurs une efficacité notable du traitement anti-cancéreux sur les images parenchymateuses et sur l’obstruction bronchique et ce dans un délai court. Ce sont des arguments pour le passage en réanimation de ce type de patient.
Conclusion Ce cas clinique met en évidence la nécessité de se poser la question de l’admission en milieu de réanimation des patients présentant une mutation EGFR. Il décrit les modalités particulières d’absorption des thérapies ciblées et celle plus spécifique des patients sous ventilation mécanique.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
Références [1] Locher C, Debieuvre D, Coëtmeur C, Goupil F, Molinier O, Collon T, et al. Major changes in lung cancer over the last ten years in France: the KBP-CPHG studies. Lung Cancer 2013;81:32—8. [2] Blanchon F, Grivaux M, Collon T, Zureik M, Barbieux H, Bénichou-Flurin M, et al. Epidemiologic of primary bronchial carcinoma management in the general French hospital centers. Rev Mal Respir 2002;19:727—34. [3] Gao G, Ren S, Li A, Xu J, Xu Q, Su C, et al. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy is effective as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with mutated EGFR: a meta-analysis from six phase III randomized controlled trials. Int J Cancer 2012;131:E822—9. [4] Lee CK, Brown C, Gralla RJ, Hirsh V, Thongprasert S, Tsai CM, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013;105:595—605. [5] Soares M, Azevedo LP, Salluh JF. Critical care use in patients with lung cancer. Chest 2015;147:e56—7, http://dx.doi.org/ 10.1378/chest.14-2299. [6] Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361:958—67. [7] Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (Optimal, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12:710—1. [8] Slatore CG, Cecere LM, Letourneau JL, O’Neil ME, Duckart JP, Wiener RS, et al. Intensive care unit outcomes among patients with lung cancer in the surveillance, epidemiology, and end results—medicare registry. J Clin Oncol 2012;30:1686—91. [9] Toffart AC, Dhalluin X, Girard N, Chouaid C, Audigier-Valette C, Duruisseaux M, et al. Patients with advanced lung cancer
L’erlotinib chez les patients présentant un CBNPC avec une mutation de l’EGFR harboring oncogenic mutations should be admitted to intensive care units. Intensive Care Med 2015;41:164—5. [10] Hsia TC, Tu CY, Chen HJ. The impact of rescue or maintenance therapy with EGFR TKIs for Stage IIIb-IV non-squamous nonsmall-cell lung cancer patients requiring mechanical ventilation. BMC Anesthesiol 2014;14:55, http://dx.doi.org/10.1186/ 1471-2253-14-55 [eCollection2014]. [11] http://www.ema.europa.eu/docs/fr FR/document library/ EPAR - Product Information/human/000618/WC500033994. pdf.
139
[12] Bosch-Barrera J, Sais E, Lorencio C, Porta R, Izquierdo A, Menéndez JA, et al. Successful empirical erlotinib treatment of a mechanically ventilated patient newly diagnosed with metastatic lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2014;86:102—4. [13] Grivaux M, Debieuvre D, Herman D, Lemonnier C, Marcos JM, Crequit J, et al. Early mortality in lung cancer: French prospective multicentre observational study. BMC Pulm Med 2016;16:45, http://dx.doi.org/10.1186/s12890-016-0205-5.