Campagne nationale de vaccination contre la grippe A (H1N1)v : suivi national de pharmacovigilance

Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6): 527–540 DOI: 10.2515/therapie/2011075

P HARMACOVIGILANCE

c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

Campagne nationale de vaccination contre la grippe A (H1N1)v : suivi national de pharmacovigilance Geneviève Durrieu1 , Céline Caillet1 , Isabelle Lacroix1 , Alexis Jacquet2 , Angeline Faucher1 , Shéhérazade Ouaret2 , Agnès Sommet1 , Marie-Christine Perault-Pochat3 , Carmen Kreft-Jaïs2 , Anne Castot2 , Christine Damase-Michel1, Jean-Louis Montastruc1 et le réseau français des centres de pharmacovigilance3,  1 Laboratoire de Pharmacologie Médicale et Clinique, Centre Midi-Pyrénées de PharmacoVigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’Informations sur le Médicament, Université de Toulouse, Faculté de Médecine, Centre Hospitalier Universitaire, Toulouse, France 2 Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps), France 3 Association Française des Centres Régionaux de PharmacoVigilance, Service de Pharmacologie Clinique, Centre Hospitalier Universitaire, Poitiers, France Texte reçu le 30 novembre 2010 ; accepté le 6 juillet 2011

Mots clés : vaccin, grippe A (H1N1)v ; effet indésirable ; réseau français de pharmacovigilance

Résumé – Objectif. Cette étude a évalué les notifications spontanées d’effets indésirables (EI) médicamenteux collectées sur le territoire français entre le 21 octobre 2009 et le 15 juin 2010 pour les vaccins antiviraux A (H1N1)v. Méthodes. Cette campagne s’est caractérisée par la déclaration en ligne par les professionnels de santé sur le site de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ainsi que par la déclaration directe par les patients. Résultats. Un total de 4 183 EI sous Pandemrixr (5 % d’EI « graves ») pour 4,1 millions de doses administrées et de 591 EI sous Panenzar (16 % d’EI « graves ») pour 1,6 millions de doses ont été notifiés. Pour Pandemrixr , les EI « graves » les plus fréquents concernaient des EI neurologiques (38,9 %), représentés majoritairement par des paresthésies isolées ascendantes sans autre anomalie neurologique ni complication ultérieure. Pour Panenzar , les EI neurologiques (28,9 %) étaient les EI le plus fréquemment rapportés avec en majorité des convulsions fébriles chez l’enfant. Les 22 décès (17 avec Pandemrixr et 5 avec Panenzar ) ont été notifiés chez des patients présentant de lourds antécédents pathologiques : un lien avec le vaccin n’a pas été retenu. Treize cas de syndrome de Guillain-Barré et 15 cas d’affections démyélinisantes ont été déclarés. Aucune association avec le vaccin n’a pu être établie. Aucun cas de narcolepsie n’a été relevé durant cette période de surveillance. Conclusion. Les EI les plus fréquemment observés ont été neurologiques (paresthésies avec Pandemrixr et convulsions fébriles avec Panenzar ). Aucun EI « grave » et « inattendu » n’a été, à ce jour, identifié durant ce suivi de pharmacovigilance. Le suivi de ces EI et les études complémentaires, notamment pharmaco-épidémiologiques, viendront compléter ce bilan.

Abstract – National Campaign of Vaccination against the Flu A ( H1N1) v: National Follow-up of PharmaKeywords: influenza A Virus H1N1 covigilance. Objectives. The present study was performed to evaluate safety data collected by the French Network of Pharmacovigilance centres network, from October 21, 2009 to June 15, 2010. Methods. French Health Authorities subtype; (Afssaps [Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé]) heightened awareness to extensive notifications with vaccines online health practitioners’ reports and patients’ reports via the Regional Centre concerned. Results. During the campaign,



Elisabeth Autret-Leca, Tours ; Bernadette Baldin, Nice ; Françoise Bavoux, Paris St-Vincent de Paul ; Anne Bénard-Laribière, Bordeaux ; Michel Biour, Paris St-Antoine ; Marie-Noëlle Beyens, Saint-Etienne ; Frédérique Colin, Rennes ; Antoine Cocquerel, Caen ; Sabrina Crepin, Limoges ; Gaëlle Décréau-Gaillon, Rouen ; Sylvia Dos Santos, Paris Henri Mondor ; Pirayeh Eftekhari, Paris Fernand-Widal ; Sylvie Favrelière et Marie-Christine Perrault-Pochat, Poitiers ; Sophie Gautier, Lille ; Valérie Gras-Champel, Amiens ; Lucien Javot, Nancy ; Marie-Josèphe Jean-Pastor, Marseille ; Christine Le Beller, Paris HEGP ; Bénédicte Lebrun-Vignes, Paris Pitié-Salpétrière ; Anne Millaret, Lyon ; Alexandre Perrazi, Clermont-Ferrand ; Véronique Pinzani, Montpellier ; Christian Riché, Brest ; Edith Schir, Grenoble ; Catherine Sgro, Dijon ; Martine Tebacher-Alt, Strasbourg ; Thierry Trenque, Reims ; Marie-Blanche Valnet-Rabier, Besançon ; G. Veyrac, Nantes

Article publié par EDP Sciences

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Durrieu et al.

safety; French Pharmacovigilance network

4.1 millions doses of Pandemrixr and 1.6 million doses of Panenzar were administered. Following Pandemrixr , 4 183 adverse effects (AEs) were reported including 193 “serious” AEs. Concerning Panenzar , 591 AEs were reported including 70 “serious” AE. The most frequently reported “serious” AEs were neurological for both Pandemrixr (38.9%, mainly isolated ascending paresthesia without any other neurological symptom and complication) and Panenzar (28.9%). Febrile convulsions were the most common neurological AEs with Panenzar in children. All reported deaths (n=22) described causes other than recent A(H1N1)v vaccination. No causal relationship was established between these AEs and vaccination. Among AEs of “special” interest, 13 reports of confirmed GBS and 15 reports of demyelinating disorders were notified. No report of narcolepsy was made during the study period. Conclusion. For both vaccines, neurological AEs (isolated ascending paresthesia with Pandemrixr and febrile convulsions with Panenzar ) were among the most frequently reported “serious” AEs. Despite limits of this survey based on spontaneous reporting, the study did not detect any safety signals, at least with an 8-month follow-up.

1. Introduction Dans le cadre de la campagne massive de vaccination contre la grippe A (H1N1) durant l’hiver 2009-2010, un dispositif renforcé de PharmacoVigilance a été mis en place au niveau mondial. Pour l’Europe, le Committee for medicinal products for human use (CHMP) de l’Agence européenne du médicament (EMA) a adopté, pour les vaccins contre la grippe A (H1N1)v, une version révisée des recommandations du plan de pharmacovigilance des vaccins antigrippaux H5N1. [1] En effet, les caractéristiques épidémiologiques du variant H1N1 de 2009 pouvaient potentiellement différer de celles observées avec le H5N1 de 1997 et 2003. L’objectif de ce programme consistait à détecter au plus tôt d’éventuels EI (EI) « graves » des vaccins grippaux A (H1N1)v pour modifier, le cas échéant, la stratégie vaccinale. Durant la campagne nationale de vaccination contre la grippe A (H1N1)v, débutée le 21 octobre 2009 en France, un programme organisé et coordonné par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) [2] a été mis en place, avec la participation de l’ensemble des Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) pour encadrer la sécurité d’emploi des vaccins grippaux A (H1N1)v. Ce programme comprenait trois grands axes : un suivi des notifications spontanées, un suivi pharmacoépidémiologique et une activité de renseignements sur les EI des vaccins. Le CRPV de Midi-Pyrénées a été chargé, en collaboration étroite avec l’Afssaps, de coordonner le suivi des notifications spontanées. Nous présentons ici les résultats de ce suivi, sur la période du 21 octobre 2009 au 15 Juin 2010.

2. Matériel et méthode 2.1. Modalités de recueil des données Le recueil des déclarations a débuté le 21 Octobre 2009, date officielle du début de la campagne nationale de vaccination. Les déclarations, réalisées par les professionnels de santé mais aussi c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

les patients, étaient collectées par les CRPVs ou les firmes pharmaceutiques. Afin de faciliter la déclaration des EI « graves » potentiellement en relation avec les vaccins antigrippaux pandémiques, des modalités spéciales de recueil ont été mises en place. Les professionnels de santé avaient la possibilité de déclarer des éventuels EI par le biais de formulaires de déclaration téléchargeables ou par des formulaires « en ligne » disponibles sur le site de l’Afssaps. [3] Bien sûr, le parcours classique de déclaration des EI par les professionnels de santé (envoi d’une fiche de déclaration complétée au CRPV concerné) a été maintenu. Pour les patients, un formulaire de déclaration spécifique a été mis à disposition sur le site de l’Afssaps. [4] Le patient devait adresser ce document au CRPV de sa région. Les firmes pharmaceutiques transmettaient, par fichier électronique, pour enregistrement dans la base nationale de Pharmacovigilance, leurs notifications d’EI (venues des professionnels de santé ou patients). 2.2. Analyse des données Les EI ont été classés, selon leur gravité, en 3 groupes : « graves », « médicalement significatifs » et « non graves ». À la définition habituelle des EI « graves » (EI létal ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou malformation congénitale) [5] a été rajoutée la notion de durée d’hospitalisation. Seule une durée de plus de 24 heures (h) a été considérée comme un EI « grave ». Les EI pour lesquels la durée d’hospitalisation était inférieure à 24 h ont été classés dans le groupe « médicalement significatifs ». Les EI ont été classés selon la classification MedDRA. [6] Lorsque deux doses de vaccins étaient administrées, le délai de survenue de l’EI était calculé à partir de la date de la 2e injection. Le score d’imputabilité a été attribué selon la méthode française d’imputabilité. [7] Le suivi de pharmacovigilance portait prioritairement sur les EI « graves », les EI « graves inattendus » et les EI dits « d’intérêt Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

Vaccination contre la grippe A(H1N1)v et suivi de pharmacovigilance

spécial » définis par l’EMA. [1] Ces derniers concernaient les affections suivantes : affections du système nerveux (affections démyélinisantes, syndrome de Guillain-Barré, paralysies faciales, encéphalites, convulsions, névrites), vascularites, réactions anaphylactiques et échecs vaccinaux. L’ensemble des cas suspects de syndrome de Guillain-Barré a été soumis à l’avis d’un comité d’experts neurologues au sein de l’observatoire Guillain-Barré. Le diagnostic a été confirmé en utilisant les critères d’Asbury. [8] Les cas d’affections démyélinisantes ont été soumis à l’avis d’un neurologue (Pr Clanet, Centre hospitalier universitaire de Toulouse) et les vascularites ont été revues par un interniste (Pr Sailler, Centre hospitalier universitaire de Toulouse). Chaque semaine, une synthèse de ces données était réalisée. Ce rapport était validé scientifiquement lors de réunion téléphonique hebdomadaire regroupant l’Afssaps, le CRPV de Toulouse, la présidente de l’Association des CRPV et les firmes pharmaceutiques. Un bulletin hebdomadaire était ensuite publié sur le site de l’Afssaps, après validation par la direction générale de l’Afssaps. [9] Dans ce travail, nous présentons une analyse descriptive de l’ensemble des données recueillies depuis le début de la campagne jusqu’au 15 juin 2010. La base de données a été « gelée » à la date du 15 juin 2010. L’analyse a porté sur les points suivants : données d’exposition, description générale de la population vaccinée ayant présenté au moins 1 EI (« grave » et/ou « non grave »), description générale des notifications d’EI (« graves » et « non graves ») avec origine des déclarations, analyse des EI « non graves » (distribution par système organes [SOC]), analyse des EI « médicalement significatifs », analyse des EI « graves » (distribution par SOC chez l’adulte et l’enfant, EI inattendu [non décrit dans le résumé des caractéristiques du produit - RCP]), EI d’intérêt « spécial ». Les EI recueillis chez la femme enceinte ont été analysés de façon séparée. Seuls les résultats concernant les r (sans adjuvant) et Pandemrix r (avec adjuvant) vaccins Panenza sont présentés et discutés. Nous ne décrirons pas, dans ce travail, r et Celvapan r compte les EI observés avec les vaccins Focétria tenu de leur faible nombre (respectivement 16 et 11) et de l’absence de signal particulier.

3. Résultats 3.1. Description générale de la population vaccinée et données d’exposition

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de personnes vaccinées ainsi que le nombre d’EI notifiés semaine après semaine jusqu’au 28 mars 2010 sont présentés sur la figure 1. Le pic des déclarations d’effets indésirables correspond à la hausse des vaccinations observée courant décembre 2009. Parmi les 5,7 millions de vaccinés, 4,5 % ont concerné des enfants âgés de moins de 24 mois, 14,7 % des enfants entre 2 et 8 ans, 13,9 % des enfants et adolescents entre 9 et 17 ans, 45,6 % des sujets de 18 ans à 60 ans et 21,3 % des plus de 60 ans. 3.2. Description générale de la population vaccinée ayant présenté au moins un EI Sur les 4 183 déclarations d’EI enregistrées pour le vaccin r , 0,3 % (n = 12) ont concerné des nourrissons âgés de Pandemrix 6 à 23 mois ; 4,2 % (n = 177) des enfants entre 2 et 9 ans ; 9,7 % (n = 407) des enfants et adolescents entre 9 et 17 ans et 85,8 % (n = 3 587) des sujets de plus de 18 ans. r, Parmi les 591 déclarations d’EI avec le vaccin Panenza 14,9 % (n = 88) étaient des nourrissons (6 à 23 mois) ; 40,8 % (n = 241) des enfants entre 2 et 9 ans ; 4,1 % (n = 24) des enfants et adolescents entre 9 et 17 ans et 40,2 % (n = 238) des sujets de plus de 18 ans. La majorité des sujets présentant des EI et vaccinés par r était des femmes (n = 2 487, 59,4 %). Le genre Pandemrix r, des patients n’était pas renseigné dans 131 cas. Pour Panenza il s’agissait dans 48,4 % de femmes (n = 286). Dans 33 observations, cette information était manquante. 3.3. Description générale des notifications d’EI Dans la période de ce suivi de pharmacovigilance, le taux de notification d’EI pour 10 000 doses injectées s’est élevé à r et à 3,7 pour Panenza r . La majorité des 10,2 pour Pandemrix notifications rapportées était d’intensité bénigne à modérée (EI « non graves » et « médicalement significatifs »), 95,3 % pour r et 84,3 % pour Panenza r. Pandemrix Un total de 3 768 déclarations (78,9 %) d’EI des vaccins grippaux A H1N1v a été réalisé par des professionnels de santé alors que 1 006 observations (21,1 %) ont été notifiées par les patients. Les CRPV ont recueilli directement, analysé et imputé 4 220 (88,4 %) déclarations d’EI des vaccins grippaux A H1N1v. Les autres notifications provenaient des firmes pharmaceutiques (n = 554, soit 11,6 %). 3.4. Analyse des EI « non graves » par vaccin

Entre octobre 2009 et fin mars 2010 (fin des vaccinations), 5,7 millions de sujets ont été vaccinés, dont 4,1 millions par r et 1,6 million par Panenza r (données de la Caisse Pandemrix nationale d’assurance-maladie [CNAMTS]). Le nombre cumulé c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

3.4.1. PandemrixR (vaccin avec adjuvant)

Un total de 3 653 notifications « non graves » comprenant r . Ces EI comportaient 9 626 EI ont été déclarés avec Pandemrix Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

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Fig. 1. Nombre cumulé de sujets vaccinés (a) et nombre de déclarations d’effets indésirables (b) au cours du temps.

pour 40,7 % (n = 3 914) d’entre eux des réactions d’ordre général : essentiellement myalgies, syndrome grippal, fièvre et asthénie. Les réactions au site d’injection (25,0 % [n = 2 405] des EI) ont été principalement une douleur, une réaction inflammatoire ou un érythème au point d’injection. Les affections du système nerveux ont correspondu à 17,6 % (n = 1 691) des EI déclarés, les plus fréquents étant des céphalées, des paresthésies et des sensations vertigineuses. Les affections gastro-intestinales ont représenté 6,5 % (n = 618) des EI, le plus souvent nausées, c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

vomissements et douleurs abdominales. Enfin, 5,2 % (n = 502) des EI ont été des réactions allergiques à type de prurit, d’éruption cutanée ou d’urticaire localisée. 3.4.2. PanenzaR (vaccin sans adjuvant)

Les 431 notifications « non graves » déclarées avec le vacr comportaient 1 030 EI. Les plus fréquents étaient cin Panenza représentés par des troubles d’ordre général (44,4 %, n = 457). Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

Vaccination contre la grippe A(H1N1)v et suivi de pharmacovigilance

Il s’agissait essentiellement de fièvre, de syndrome grippal et de myalgies. Les réactions allergiques (16,3 %, n = 168) se sont manifestées principalement par des prurits et des urticaires localisées. Les affections du système nerveux concernaient 9,9 % (n = 102) des EI, les plus fréquentes étant des paresthésies, des céphalées. Les troubles gastro-intestinaux (vomissements, douleurs abdominales ou diarrhées) représentaient 11,1 % (n = 114). Enfin, 2,6 % (n = 27) des EI concernaient des réactions au site d’injection à type de douleur et de réaction inflammatoire. 3.5. Analyse des EI « médicalement significatifs » Durant cette période de suivi, nous avons recueilli 334 EI r et de 61 EI « mé« médicalement significatifs » pour Pandemrix r  dicalement significatifs » pour Panenza . r Les EI les plus fréquemment notifiés avec Pandemrix étaient, par ordre décroissant, des troubles généraux (35 %, n = 117) avec majoritairement des syndromes grippaux et des réactions au site d’injection, des effets neurologiques (27 %, n = 90) avec une majorité de paresthésies, puis des EI du système musculo-squelettique (10 %, n = 33) surtout des douleurs musculaires et articulaires. r ont été, Les EI les plus fréquemment observés pour Panenza r , des troubles généraux (33 %, n = 20) comme pour Pandemrix essentiellement fièvre et malaise chez l’enfant, puis des EI neurologiques (20 %, n = 12), majoritairement des convulsions fébriles chez l’enfant. 3.6. Analyse des EI « graves » (EIG) 3.6.1. PandemrixR (vaccin avec adjuvant) 3.6.1.1. EIG chez l’adulte (hors cas rapportés chez la femme enceinte)

La répartition des EIG (n = 156), en fonction du SOC, de l’imputabilité et du caractère « attendu » (décrit dans le RCP du vaccin) est représentée dans le tableau I. Les EIG les plus fréquemment rapportés étaient représentés par les troubles du système nerveux (42,4 %), en majorité des paresthésies (n = 19), mais aussi des poussées démyélinisantes (n = 6) ou de sclérose en plaques (n = 5). Les 19 cas « graves » de paresthésies sont survenus chez des adultes, 16 femmes et 3 hommes, d’âge moyen : 40,1 ans (médiane : 38 ans ; extrêmes : 29-68 ans). Le délai de survenue moyen de ces paresthésies a été de 3,6 jours (médiane : 2,0 jours ; extrêmes : 10 minutes-11 jours). La guérison est survenue dans 10 cas, dans un délai variant entre 6 jours à 4 mois et demi. Dans les 9 cas restants, l’évolution est restée inconnue. Ces paresthésies étaient ascendantes, débutant aux extrémités des membres inférieurs et s’étendant ensuite vers le haut du c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

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corps. Elles sont toujours restées sans complication et sans argument (clinique ou paraclinique) secondaire permettant d’évoquer le diagnostic final de syndrome de Guillain-Barré. Les observations de syndrome de Guillain-Barré (n = 8) sont décrites dans le chapitre suivant « EI d’intérêt spécial ». Les autres affections les plus fréquemment notifiées concernaient des troubles généraux et réactions locales (18,6 %). Les décès (n = 17) étaient classés dans ce groupe. Dans une moindre mesure, on retrouvait des troubles respiratoires (10,9 %), tels que pneumopathies (n = 9) ou bronchospasmes (n = 2). Nous avons observé des effets dits « immédiats » (apparus dans les 24 heures) chez 45 sujets (28,8 %). Pour 37,2 % des cas (n = 58), il s’agissait d’un délai « intermédiaire » défini comme supérieur à 24 heures et inférieur ou égal à 7 jours et dans 32,0 % des cas (n = 50) des effets dits « retardés », c’est-à-dire apparaissant au-delà de 7 jours après exposition vaccinale. Les données étaient manquantes pour 3 observations. 3.6.1.2. EIG chez l’enfant

Le tableau II décrit la répartition des EIG (n= 37), en fonction du SOC, de l’imputabilité et du caractère attendu (décrit dans le RCP du vaccin). Les EIG les plus fréquents étaient représentés par des effets généraux et réactions au site d’injection (32,6 %), en majorité des malaises (n = 8, 6 garçons et 2 filles âgés de 10 ans à 16 ans), et des EI neurologiques (24,2 %) avec notamment des convulsions fébriles (n = 3). Les EIG dits « immédiats » ont concerné 64,9 % des cas chez l’enfant (n = 24), les effets « intermédiaires » 18,9 % d’entre eux (n = 7) et les effets « retardés » 16,2 % des notifications (n = 6). 3.6.1.3. EIG « inattendus »

La moitié des EIG (57,5 %, n = 111) a été classée comme « inattendus » (tableaux I et II). Chez l’adulte, il s’agissait majoritairement d’effets neurologiques (6 scléroses en plaques, 5 poussées démyélinisantes, 4 crises d’épilepsie, 3 névrites optiques rétrobulbaires et 3 paralysies faciales), respiratoires (9 pneumopathies, 2 décompensations respiratoires aigues et 2 bronchospasmes), hématologiques (4 purpuras thrombopéniques) et de décès (17 au total). Chez l’enfant, nous avons trouvé en majorité les effets neurologiques (1 paraplégie, 1 syndrome méningé, 1 baisse de l’acuité visuelle et 1 névrite optique rétrobulbaire) et hématologiques (dont 2 purpuras thrombopéniques). 3.6.2. PanenzaR 3.6.2.1. EIG chez l’adulte (hors cas rapportés chez la femme enceinte)

Le tableau III présente la répartition des EIG (n = 31), en fonction du SOC, de l’imputabilité et du caractère attendu Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

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r par catégorie Tableau I. Répartition des effets indésirables « graves » (n = 156) chez l’adulte vacciné (hors cas rapportés chez la femme enceinte) par Pandemrix d’organes ou de systèmes d’organes (SOC), selon l’imputabilité (évaluée de I1 à I4) du vaccin et selon leur caractère attendu (A) ou non-attendu (NA).

Effet indésirable

Troubles du système nerveux Paresthésies Poussées SEP Poussée démyélinisante Crise d’épilepsie généralisée Méningo-encéphalite Encéphalite disséminée aigüe Syndrome méningé Paralysie faciale Syndrome de Guillain Barré Méningoradiculite Syndrome vestibulaire HTA compliquée d’une leuco-encéphalite Déficit hémi-corporel droit Sensations vertigineuses Névrite optique rétrobulbaire Syndrome de Tolosa et Hunt Syndrome de Parsonage-Turner Neuropathie Céphalées Hallucinations auditives et visuelles Confusion Accident vasculaire cérébral Troubles généraux et réactions au site d’injection Décès Syndrome grippal Fièvre Fièvre + toux + hallucinations + asthénie Réaction au site d’injection + Fièvre Malaise Œdème du membre supérieur Troubles respiratoires Pneumopathie Décompensation respiratoire aiguë Bronchospasme Douleurs thoraciques Difficultés respiratoires Pneumothorax Epistaxis (saignement du nez) Réactions allergiques Œdème de la langue Œdème de Quincke Hypersensibilité médicamenteuse Choc anaphylactique Troubles hématologiques et de la coagulation Purpura thrombopénique Anémie hémolytique Thrombopénie

c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

Total cas

Imputabilité

Caractère attendu (A) ou non (NA)

%

16 I1 ; 3 I2 5 I1 6 I1 4 I1 2 I1 I1 I1 2 I1 ; 1 I3 7 I1 ; 1 I2 I1 I1 I1 I1 2 I1 3 I1 I1 I1 2I1 I2 I1 I1 I1

A NA NA NA A NA NA NA A NA NA A (leuco-encéphalite) NA A NA NA NA NA A NA NA NA

42,4 % 19 5 6 4 2 1 1 3 8 1 1 1 1 2 3 1 1 2 1 1 1 1

18,6 % 17 6 2 1 1 1 1

17 I1 4 I1 ; 1 I2 ; 1 I3 2 I1 I1 I1 I1 I1

NA A A A (fièvre + asthénie) A A A

9 2 2 1 1 1 1

9 I1 2 I1 1 I1 ; 1 I2 I3 I1 I1 I2

NA NA NA NA NA NA NA

1 4 1 2

I3 3 I3 ; 1 I1 I1 1 I1 ; 1 I3

A A A A

10,9 %

5,8 %

4,5 % 4 1 2

3 I1 ; 1 I2 I1 2 I1

NA NA A

Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

Vaccination contre la grippe A(H1N1)v et suivi de pharmacovigilance

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Tableau I. Suite.

Effet indésirable

Troubles musculaires et articulaires Douleurs musculaires sévères avec paresthésies Douleurs musculaires avec fièvre et élévation des enzymes musculaires Myofasciite inflammatoire Myosite Rhabdomyolyse Polyarthralgie Complications vasculaires Thrombose veineuse profonde Poussée hypertensive Embolie pulmonaire Phlébite Troubles cardiaques Troubles du rythme cardiaque Douleurs type angor Péricardite Infarctus du myocarde Atteintes cutanées Zona Purpura vasculaire Troubles auditifs Surdité Infections Angine érythémato-pultacée Troubles gastro-intestinaux Diarrhées + fièvre Troubles oculaires Uvéite Affections hépato-biliaires Pancréatite aiguë Troubles rénaux Insuffisance rénale aiguë Autres Echec vaccinal

Total cas

Imputabilité

Caractère attendu (A) ou non (NA)

%

4,5 % 1

I2

A

1

I1

1 1 1 2

I2 I2 I1 2I1

A (douleurs musculaires + fièvre) NA NA NA A

2 1 2 1

2 I1 I1 2 I1 I2

NA NA NA NA

1 1 1 1

I1 I1 I1 I1

NA NA NA NA

2 1

2 I1 I1

NA NA

3

3 I1

NA

1

I1

NA

1

I1

A

1

I1

NA

1

I1

NA

1

I1

NA

1

I2

NA

3,9 %

2,6 %

1,9 %

1,9 % 0,6 % 0,6 % 0,6 % 0,6 % 0,6 % 0,6 %

HTA : hypertension artérielle ; SEP : sclérose en plaques

(c’est-à-dire décrit dans le RCP du vaccin). Les EIG les plus fréquemment rapportés étaient les EI neurologiques ([33,4 %] : syndrome de Guillain-Barré [n = 4], poussées démyélinisantes [n = 2], sclérose en plaques [n = 2], myélopathie aigüe [n = 1] et crises convulsives [n = 1]). Durant la période d’étude, 4 décès on été notifiés. Pour 16,2 % des cas rapportés (n = 5), les effets sont survenus dans les 24 heures après exposition vaccinale (effets dits « imméc 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

diats »). Les effets de délai « intermédiaire » ont concerné 51,6 % des cas (n =16) et ceux de délai « retardé » 32,2 % des notifications (n = 10). 3.6.2.2. EIG chez l’enfant

La répartition des EIG (n = 39), en fonction du SOC, de l’imputabilité et du caractère attendu (décrit dans le RCP du vaccin) est présentée dans le tableau IV. Les EI neurologiques étaient les Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

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r par catégorie d’organes ou de systèmes Tableau II. Répartition des effets indésirables « graves » (n = 37) survenus chez l’enfant vacciné par Pandemrix d’organes (SOC), selon l’imputabilité du vaccin (évaluée de I1 à I4) et selon leur caractère attendu (A) ou non-attendu (NA).

Effet indésirable

Total cas

Imputabilité

Caractère attendu (A) ou non (NA)

Troubles généraux et réactions au site d’injection

32,6 % Malaise

8

Syndrome grippal Fièvre Fièvre + toux + cytolyse hépatique Troubles du système nerveux Convulsions fébriles Paraplégie Paresthésies Céphalées Syndrome méningé Baisse de l’acuité visuelle Névrite optique rétrobulbaire Troubles hématologiques et de la coagulation Purpura thrombopénique Adénolymphite mésentérique ) (syndrome douloureux abdominal et fébrile Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique Troubles respiratoires Gêne respiratoire Crise d’asthme Troubles musculaires et articulaires Douleurs musculaires sévères (dont 1 avec paresthésies) Atteintes cutanées Dermatose bulleuse Erythème noueux fébrile Réactions allergiques Choc anaphylactique Infections Angine érythémato-pultacée Troubles rénaux Insuffisance rénale aiguë Complications vasculaires Purpura rhumatoïde

plus fréquents (40,9 %), en majorité des convulsions fébriles (n = 6), crises d’épilepsie (n = 4) et état de mal épileptique (n = 2). Les effets dits « immédiats » ont concerné chacun 14 cas (35,9 %) et les « intermédiaires » 15 cas (38,5 %). Les effets dits « retardés » ont été rapportés chez 25,6 % des cas (n = 10). 3.6.2.3. EIG « inattendus »

Les EIG « inattendus » (n = 38) ont représenté 54,3 % des EIG (tableaux III et IV). Les principaux étaient neurologiques c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

%

1 2 1

3 I3 ; 2 I2 ; 3 I1 I1 2 I1 I1

A A A A (fièvre)

3 1 1 1 1 1 1

1 I2 ; 2 I1 I1 I1 I2 I1 I1 I1

A NA A A NA NA NA

24,2 %

10,8 % 2 1

2 I1 I1

NA NA

1

I1

NA

2 1

2 I1 I1

NA NA

8,1 %

5,4 % 2

2 I1

A

1 1

I1 I1

NA NA

2

1 I1 ; 1 I3

A

1

I1

NA

1

I2

NA

1

I1

A

5,4 %

5,4 % 2,7 % 2,7 %

2,7 %

(dont 2 poussées de sclérose en plaques et 2 poussées démyélinisantes), hématologiques (2 purpuras thrombopéniques), respiratoires (1 pneumopathie et 1 infection respiratoire) et des décès (4 au total). Chez l’enfant, il s’agissait majoritairement de troubles neurologiques (4 crises d’épilepsie) et d’un décès. 3.7. Analyse des EI d’intérêt « spécial » Les EI d’intérêt « spécial », considérés comme « graves » et « médicalement significatifs », sont décrits dans le tableau V. Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

Vaccination contre la grippe A(H1N1)v et suivi de pharmacovigilance

535

r par catégorie d’organes ou de systèmes d’organes Tableau III. Répartition des effets indésirables « graves » (n = 31) survenus chez l’adulte vacciné par Panenza (SOC), selon l’imputabilité du vaccin (évaluée de I1 à I4) et selon leur caractère attendu (A) ou non-attendu (NA).

Effet indésirable

Total cas

Imputabilité

Caractère attendu (A) ou non (NA)

2 2 4 1 1

2 I1 2 I1 4 I1 I1 I1

NA NA A NA A

Troubles du système nerveux Poussée de SEP Poussée démyélinisante Syndrome de Guillain Barré Myélopathie aigüe Crises convulsives compliquées d’une encéphalopathie Troubles généraux et réactions au site d’injection Décès Fièvre Douleur aggravée Syndrome grippal avec paresthésies Troubles gastro-intestinaux Poussée rectocolite hémorragique Méléna (sang noir dans les selles) Nausées et vomissements Troubles hématologiques et de la coagulation Purpura thrombopénique idiopathique Troubles respiratoires Infection respiratoire Pneumopathie + purpura vasculaire Complications vasculaires Poussée hypertensive Atteintes hépatiques Hépatite cytolytique Atteintes cutanées Poussée de psoriasis Réactions allergiques Réaction allergique Troubles cardiaques Insuffisance cardiaque Troubles oculaires Défauts visuels transitoires (évoquant un accident ischémique transitoire) Troubles musculaires et articulaires Douleurs musculaires sévères

%

33,4 %

21,2 % 4 1 1 1

4 I1 I1 I1 I1

NA A A A

1 1 1

I1 I1 I1

NA NA A

2

2 I1

NA

1 1

I1 I1

NA NA

1

I1

NA

1

I1

NA

1

I1

NA

1

I3

A

1

I1

NA

1

I1

NA

1

I1

A

9,1 %

6,1 % 6,1 %

3,0 % 3,0 % 3,0 % 3,0 % 3,0 % 3,0 %

3,0 %

SEP : sclérose en plaques 3.7.1. Syndrome de Guillain-Barré

Sur la période du suivi, un total de 13 cas de syndrome de r et 5 avec Guillain-Barré a été rapporté (8 cas avec Pandemrix r  Panenza . Il s’est agi de 9 hommes et de 3 femmes d’âge moyen 62 ans (médiane : 59 ans, extrêmes : 38 et 86 ans) et d’une fillette de 5 ans. Les symptômes sont survenus entre 10 et 160 jours après la vaccination (délai moyen : 32 jours, médiane : 20 jours). Les troubles neurologiques cliniques (déficits moteurs et sensitifs bilatéraux des membres inférieurs ou des quatre membres) c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

ainsi que les investigations complémentaires ont permis de confirmer le diagnostic de syndrome de Guillain-Barré. Sur les 13 patients, 8 avaient présenté la semaine précédente une affection virale. L’évolution a été favorable pour la majorité des cas. L’issue a été fatale pour un patient de 86 ans souffrant par ailleurs de graves comorbidités cardiaques et pulmonaires sous-jacentes. 3.7.2. Affections démyélinisantes centrales et périphériques

Six cas de poussées démyélinisantes et 5 poussées de sclérose r ont été notifiés chez en plaques après vaccination par Pandemrix Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

536

Durrieu et al.

r , par catégorie d’organes ou de systèmes d’organes Tableau IV. Répartition des effets indésirables « graves » (n = 39) survenus chez l’enfant vacciné par Panenza (SOC), selon l’imputabilité du vaccin (évaluée de I1 à I4) et selon leur caractère attendu (A) ou non-attendu (NA).

Effet indésirable

Total cas

Imputabilité

Caractère attendu (A) ou non (NA)

6

6 I1

A

4 2 1 1 1 1

4 I1 2 I1 I1 I2 I1 I1

NA NA NA A A NA

Troubles du système nerveux Convulsion fébrile (dont 1 avec diarrhées et vomissements) Crise d’épilepsie Etat de mal épileptique Perte de connaissance Paresthésies (avec céphalée et diarrhée) Syndrome de Guillain-Barré Dyskinésie bucco-faciale Troubles hématologiques et de la coagulation Adénolymphite mésentérique (syndrome douloureux abdominal et fébrile) Purpura thrombopénique idiopathique Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique Lymphome de Burkitt Thrombocytopénie Troubles généraux et réactions au site d’injection Fièvre Syndrome grippal Décès Malaise Troubles gastro-intestinaux Vomissements Hématémèse Atteintes cutanées Urticaire généralisée Complications vasculaires Purpura rhumatoïde Syndrome de Kawasaki Troubles respiratoires Encombrement bronchique Pneumopathie Réactions allergiques Réaction allergique Troubles hépatiques Hépatite cytolytique Troubles rénaux Aggravation de syndrome néphrotique Troubles musculaires et articulaires Douleurs des membres inférieurs

% 40,9 %

12,8 % 1

I1

NA

1 1 1 1

I1 I1 I1

NA NA NA A 10,3 %

1 1 1 1

I1 I2 I1 I1

A A NA A

2 1

1 I3 ; 1 I1 I1

A NA

3

3 I1

A

1 1

I1 I2

A A

1 1

I1 I1

NA NA

1

I1

A

1

I1

NA

1

I1

NA

1

I2

A

7,7 % 7,7 % 5,1 % 5,1 % 2,6 % 2,6 % 2,6 % 2,6 %

r et Panenza r. Tableau V. Principaux effets indésirables d’intérêt « spécial » « graves » et « médicalement significatifs » pour les vaccins Pandemrix

Affections du système nerveux Affections démyélinisantes Syndromes de Guillain-Barré Paralysies faciales Encéphalites Convulsions Névrites Vascularites Réactions anaphylactiques

c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

Pandemrixr 41 11 8 6 4 8 4 4 4

Panenzar 16 4 5 0 0 7 0 8 0

Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

Vaccination contre la grippe A(H1N1)v et suivi de pharmacovigilance

des patients (6 hommes et 5 femmes) âgés de 27 à 54 ans. Parmi les cas de premières poussées démyélinisantes, le délai de survenue des premiers troubles neurologiques (paresthésies le plus souvent, déficit moteur, troubles sensitifs, névrite optique) après vaccination a varié de 8 à 53 jours (délai moyen : 28 jours, médiane : 28 jours). Ces patients n’avaient pas de pathologies sousjacentes particulières, mis à part des antécédents familiaux pour l’un d’entre eux (tante atteinte de sclérose en plaque). Le délai d’apparition était plus court pour les poussées de sclérose en plaque avec un délai moyen de 21 jours (médiane : 18 jours, extrêmes : 1−61 jours). r , 2 poussées démyélinisantes Après vaccination par Panenza (26 jours et 2 jours après la vaccination) ont été rapportées chez 2 femmes de 58 ans et 41 ans. Deux cas de poussées de sclérose en plaques ont été aussi notifiés chez 2 femmes âgées de 31 et 45 ans, dans un délai de respectivement 3 jours et 7 jours après la vaccination.

3.7.3. Décès r est surL’ensemble des 17 décès notifiés avec Pandemrix venu chez des adultes, d’âge moyen 76,5 ans. (médiane : 78,5 ans ; extrêmes : 46-96 ans). Le délai moyen de survenue de ces décès est de 4,2 jours (médiane : 3 jours ; extrêmes : 5 heures14 jours). Parmi ces 17 patients décédés, 9 avaient d’importants facteurs de risque cardiovasculaires (hypertension artérielle, insuffisance coronarienne, fibrillation auriculaire, arythmie cardiaque, diabète), 12 des pathologies neuropsychiatriques (maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, psychose, retard mental, tétraplégie, épilepsie), 3 des affections pulmonaires (pneumopathie, fibrose pulmonaire, antécédents de surinfection pulmonaires) et 3 autres des affections malignes en évolution (rein, hypophyse, colon). Cinq évolutions fatales ont été signalées après vaccination par r , 4 chez des adultes d’âge moyen 71,5 ans (médiane : Panenza 72,5 ans ; extrêmes : 57-88 ans) et 1 chez un enfant de 9 ans. Le délai moyen de survenue de ces décès a été de 10,4 jours (médiane : 4 jours ; extrêmes : 1 jour-35 jours). Parmi les 4 adultes, 2 avaient d’importants facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension artérielle, trouble du rythme cardiaque, diabète, antécédents d’accident vasculaire cérébral, fibrillation auriculaire), 3 une maladie neurologique (encéphalopathie hépatique, oligophrénie épilepsie), 2 des antécédents rénaux (une greffe rénale, une insuffisance rénale chronique), 1 éthylisme chronique et 1 toxicomanie. L’enfant de 9 ans souffrait de multiples pneumopathies, d’ostéomyélite et d’ethmoïdite aigue bilatérale.

c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

537

3.8. Femmes enceintes Trente cas d’EIG chez la femme enceinte ont été notifiés dont 13 morts intra-utérines (MIU) et 12 fausses couches spontanées (FCS). Les MIU sont survenues en moyenne à 30 ± 6 semaines d’aménorrhée. Le délai d’apparition des MIU après la vaccination est en moyenne de 7,9 ± 7,5 jours (avec des extrêmes allant de 1 à 23 jours). Dans 3 cas, les résultats de l’autopsie ont été disponibles : 1 cas d’examen anatomopathologique normal, 1 cas avec un canal artériel difficilement perméable, 1 cas de nombreuses squames dans les alvéoles pulmonaires laissant supposer une souffrance fœtale chronique. Pour 6 cas, des facteurs de risque de MIU ont été identifiés (striction du cordon ombilical, prééclampsie, syndrome transfuseur-transfusé, môle hydatiforme, infection à virus Epstein-Barr [EBV] et streptocoque D). Les FCS sont survenues en moyenne à 13,3 ± 6,1 semaines d’aménorrhée avec des extrêmes allant de 4 à 21 semaines. Le délai d’apparition des FCS après la vaccination est en moyenne de 17,2 ± 16,0 jours avec des extrêmes allant de 1 à 56 jours. Dans 3 cas, un examen anatomopathologique a été pratiqué et s’est révélé normal. Dans 2 cas, des étiologies non médicamenteuses ont été évoquées (circulaire serrée du cordon ombilical, infection par les virus HHV8 chez une patiente HIV). Les 5 autres notifications ont correspondu à 1 mort néonatale, 1 tachycardie fœtale, 1 cas de contractions utérines et de troubles du rythme cardiaque fœtal, 1 détresse respiratoire et 1 anamnios avec retard de croissance intra-utérin.

4. Discussion 4.1. Réflexions méthodologiques La campagne de vaccination contre le virus A de la grippe A (H1N1)v a généré en France, sur la période du 21 octobre 2009 au 15 juin 2010, un nombre élevé (n = 4 774) de déclarations d’EI. Le contexte de cette campagne (notification spontanée stimulée et pression médiatique) a sans nul doute, eu une influence certaine sur le taux élevé de notifications (8,3 cas pour 10 000 doses administrées). On ne peut écarter un possible biais de notoriété (effet Weber). Pour comparaison, le US vaccine adverse event reporting system (VAERS) a rapporté un ratio de 2,4 notifications pour 10 000 doses administrées sur la période de 1990 à 2005, lors de la surveillance passive des vaccins contre la grippe saisonnière trivalents inactivés. [10] La majorité des déclarations a été effectuée par des professionnels de santé (78,9 % ; n = 3 768) mais 21,1 % des déclarations (n = 1 006) ont également été rapportées par les personnes vaccinées ou leur entourage. Durant la période de vaccination, le maximum de déclaration a été atteint entre le Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

538

29 novembre et le 27 décembre 2009, période correspondant aussi au pic du nombre de vaccination. L’approche prospective adoptée ici présente des avantages incontestables. Elle a été mise en place pour identifier précocement d’éventuels signaux d’alerte. L’utilisation par les Autorités de Santé de différents moyens de communication (medias, courriers, internet) a permis la sensibilisation des professionnels de santé, mais aussi, pour la première fois en France, des patients. On doit souligner la bonne participation des médecins, pharmaciens et du public à cette campagne de surveillance de la sécurité des vaccins. Ce travail souligne aussi la réactivité et l’effectivité du travail du réseau des CRPVs qui a recueilli la majorité (88 %) des observations. Cette enquête montre enfin la faisabilité, dans des situations de crise sanitaire, d’un tel suivi de pharmacovigilance impliquant la déclaration en ligne et les patients. L’utilisation de la méthode française d’imputabilité (avec ses critères chronologiques et sémiologiques) présente de nombreuses limites dans le cas des vaccins. Le caractère compatible du délai d’apparition de l’effet indésirable reste souvent difficile à déterminer. Une fois administré, le vaccin peut déclencher dans l’organisme une cascade d’événements immunologiques. Par ailleurs, les pathologies, comme par exemple les affections démyélinisantes, ne se prêtent pas à la méthode française d’imputabilité. Par convention, nous avons considéré le délai toujours « compatible » dès que l’effet indésirable est apparu après la vaccination. Sur le plan sémiologique, à l’exception des réactions locales, les signes sont rarement évocateurs d’un rôle du vaccin. L’imputabilité est aussi évaluée dans une « fenêtre temps », et peut évoluer au cours d’un suivi. De façon générale, la discussion du lien de causalité d’un vaccin semble reposer sur la vraisemblance biologique par rapport à l’antigène administré, l’existence d’une relation doseeffet (en cas d’injections répétées), la spécificité de la réponse (caractéristiques spécifiques au vaccin), la relation temporelle entre l’apparition de l’effet indésirable et la vaccination et la reproductibilité (à une même cause, les mêmes effets). [11–13] Ces réflexions méthodologiques expliquent l’imputabilité I1 (« douteux ») attribuée à la plupart des EI ainsi qu’à certains EI particuliers (leucémies aigues, lymphome. . . ) pour lesquels il est difficile de retenir un lien avec le vaccin. Les EI d’imputabilité I3 (« vraisemblable ») sont ainsi peu nombreux et correspondent en majorité aux réactions allergiques ou locales. Pendant cette campagne vaccinale, de façon schématique, le r ) était recommandé aux adultes vaccin avec adjuvant (Pandemrix et enfants de 9 ans et plus, alors que le vaccin non adjuvanté (Panenza) était réservé aux enfants de moins de 9 ans, aux femmes enceintes et à certaines populations particulières. [14] Ces différences de populations vaccinées n’ont pas permis de comparer statistiquement les données entre les 2 vaccins. Par ailleurs, compte tenu du dispositif renforcé de surveillance mis en place c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

Durrieu et al.

spécifiquement pour cette pandémie grippale, une comparaison statique avec d’autres vaccins surveillés à l’aide de méthodologies différentes (notifications spontanées non stimulées ou enquêtes) n’était pas envisageable. Enfin, les données sur la répartition des sujets vaccinés en fonction de l’âge et du sexe n’étant pas accessibles, l’analyse d’une éventuelle susceptibilité d’une partie de la population vaccinée n’a pu être réalisée.

4.2. Profil d’effets indésirables des vaccins antigrippaux A (H1N1)v Environ 5,7 millions de doses de vaccins antigrippaux A (H1N1) ont été administrées en France durant la campagne de vaccination 2009 contre la grippe A (H1N1)v, soit une couverture vaccinale globale estimée à 8 %. [15] La majorité des EI a été r et considérée comme « non graves » (95,3 % avec Pandemrix r ). Le plus fort pourcentage d’EI « graves » 84,3 % pour Panenza r  pour Panenza et le taux de notifications d’EI plus élevé avec r (10,2 notifications pour 10 000 doses versus 3,7 pour Pandemrix r  Panenza ) pourraient s’expliquer par la suspicion vis-à-vis de l’adjuvant ainsi que par la surreprésentation des EI « non graves » (notamment au site d’injection) avec le vaccin adjuvanté. r , les EI Dans la population adulte vaccinée par Pandemrix « graves » notifiés ont concerné majoritairement le système nerveux (42,4 %). Chez les enfants, les « troubles généraux » étaient les plus fréquents (32,6 %), essentiellement des malaises survenus chez des adolescents et ayant nécessité une surveillance en milieu hospitalier supérieure à 24 h. Nous avons été surtout frappés par la r : 19 EI « graves », tous survenue de paresthésies sous Pandemrix apparus chez l’adulte. La particularité notable de ces paresthésies était leur progression ascendante, pouvant faire évoquer en premier lieu un syndrome de Guillain-Barré, finalement exclu pour chacun des 19 cas recensés. Cette spécificité, ajoutée au fait qu’aucun cas « grave » de paresthésie n’a été signalé dans la population r , permet d’évoquer une possible caadulte vaccinée par Panenza r  ractéristique du Pandemrix par rapport aux autres vaccins. r , les EI « graves » Chez les adultes vaccinés par Panenza neurologiques (dont 4 poussées démyélinisantes et 4 syndromes de Guillain-Barré) ont été les plus fréquemment rapportés (33,4 %). Chez l’enfant, les effets neurologiques ont été aussi le plus souvent notifiés (40,9 %). Cependant leur profil diffère de celui des adultes : il s’agissait majoritairement de convulsions fébriles rapportées chez de très jeunes enfants âgés de 10 mois à r pour 2 ans. Cette caractéristique est retrouvée avec le Pandemrix lequel 3 cas de convulsions fébriles, concernant des enfants âgés de 24 mois, 30 mois et 34 mois, ont été notifiés. Au cours de la période couvrant cette surveillance, aucun EI de type narcolepsie n’a été déclaré. [16] Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

Vaccination contre la grippe A(H1N1)v et suivi de pharmacovigilance

Les EI « d’intérêt spécial », définis en début de campagne vaccinale, ont tout d’abord concerné le Syndrome de Guillain-Barré. Chaque observation suspecte a été revue et le diagnostic validé pour les 13 cas déclarés. Le lien entre vaccin et syndrome de Guillain-Barré avait été initialement discuté lors la campagne américaine de vaccination contre la grippe saisonnière de 1976. Les infections virales, y compris grippales, augmentent le risque de survenue du syndrome de Guillain-Barré. Ce surcroit de risque pourrait être à l’origine de l’association évoquée entre ce syndrome et les vaccins de la grippe saisonnière. Les études menées à ce jour n’ont pas établi clairement le rôle des vaccins. Un rôle protecteur des vaccins antigrippaux a même été évoqué. [17,18] Si l’on compare le nombre de Guillain-Barré (n = 13) dans la population vaccinée au nombre de cas attendus dans la population générale en France durant cette même période (estimé à 42 cas en fonction des données du programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI) 2008, et sous l’hypothèse d’un risque identique à la population générale), une association entre la vaccination contre la grippe A (H1N1)v et la survenue d’un syndrome de Guillain-Barré ne peut être évoquée à l’heure actuelle. [19] Les résultats des études pharmacoépidémiologiques en cours (observatoire français, études européennes) compléteront ces données. Une attention particulière a aussi été portée aux affections démyélinisantes. Huit cas de poussées démyélinisantes (ou syndrome démyélinisant aigu isolé) ont été confirmés après vaccinar et 2 après Panenza r . Le nombre tion soit 6 après Pandemrix de poussées de sclérose en plaques s’est élevé à 5 cas pour r et 2 pour Panenza r . En considérant une incidence Pandemrix naturelle de sclérose en plaques entre 4 et 8 cas pour 100 000 personnes par an en population générale, [20] et en supposant un risque dans la population vaccinée similaire à celui de la population générale ainsi qu’une déclaration exhaustive, le nombre de cas notifiés (n = 15) apparaît comme largement inférieur aux cas attendus. Ce résultat n’est pas en faveur d’une association entre cet EI et les vaccins contre la grippe A (H1N1)v. r et 5 pour Panenza r ) ont été Les décès (17 pour Pandemrix rapportés chez des sujets souffrant de lourds antécédents ou d’affections sévères pouvant expliquer en eux-mêmes l’issue fatale. Le contexte particulier de la campagne de vaccination fait suspecter l’existence d’un biais de notoriété dans ces notifications. Ainsi, certains notificateurs ont-ils pu avoir tendance à associer la survenue d’événements de santé non-exceptionnels en situation quotidienne avec la vaccination, du fait des craintes sociétales et médiatiques autour de cette campagne. Le lien n’a pas été retenu pour l’ensemble des décès survenus en raison d’un grand nombre de pathologies sous-jacentes, d’un délai d’apparition après exposition vaccinale parfois très long et de la présence d’autres étiologies.

c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

539

4.3. Femmes enceintes Pour les MIU, dans 8 cas, d’autres étiologies possibles ont été détectées. Dans 2 cas notamment (1 striction du cordon ombilical et 1 syndrome transfuseur-transfusé), le rôle du vaccin n’est probablement pas en cause. Pour les FCS, dans 7 cas sur 12, le délai d’apparition de l’EI (supérieur à 3 semaines) paraît peu compatible. Dans 1 cas de circulaire serrée du cordon ombilical, le rôle du vaccin est improbable. En dehors de toute vaccination, la fréquence des MIU en population générale varie, en fonction des études de 2,6 à 9,1 pour 1 000 grossesses, [21] et celle des FCS de 10 à 20 %. [18] Dans notre étude, nous ne connaissons ni le nombre de femmes enceintes vaccinées contre la grippe A (H1N1)v en France, ni le taux de sous notification des EI survenus après vaccination chez ces femmes. Cependant, le nombre de MIU et FCS notifiés en France paraît faible et n’évoque, à l’heure actuelle, aucun signal.

5. Conclusion L’ensemble des données recueillies par le système de notifications spontanées français durant ce suivi renforcé de pharmacovigilance n’a pas mis en évidence, à ce jour, de signal sanitaire particulier concernant les vaccins antigrippaux A (H1N1)v. Les études pharmacoépidémiologiques compléteront ces résultats. Le profil de sécurité des différents vaccins antigrippaux (avec ou sans adjuvant) semble comparable. Si la potentialité d’un risque lié aux adjuvants a constitué une crainte prévalente et largement médiatisée, les éléments obtenus à ce jour n’ont pu mettre en évidence qu’une faible augmentation d’EI locaux « non graves » ainsi que de paresthésies pour le vaccin avec adjuvant r ). (Pandemrix Enfin, le travail réalisé dans le cadre de ce suivi national s’inscrit dans le cadre d’une authentique mission de pharmacovigilance sociétale : [22,23] il illustre la capacité à répondre de façon appropriée aux besoins et aux craintes exprimées par la collectivité.

Remerciements Les auteurs remercient pour leur aide durant ce suivi de la campagne de vaccination : Pascal Auriche (Afssaps), Michel Clanet, Laurent Sailler, Carl Paul (experts, CHU de Toulouse, France), Maryse Lapeyre-Mestre, Fabien Despas, Athul Pathak, Aurore Palmaro, Nathalie Laplace, Stéphanie Fourcade, Muriel Bouin (Service de Pharmacologie Clinique et Médicale, Faculté de Médecine, Université de Toulouse) et les départements de pharmacovigilance des firmes pharmaceutiques (Baxter, GSK, Novartis et Sanofi Pasteur). Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)

540

Conflits d’intérêts. Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.

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c 2011 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique 

Durrieu et al.

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Correspondance et offprints : Geneviève Durrieu, Laboratoire de Pharmacologie Médicale et Clinique, Faculté de Médecine, 37 allées Jules Guesde, 31000 Toulouse, France. E-mail : [email protected]

Thérapie 2011 Novembre-Décembre; 66 (6)