Candidats-vaccin anti-VIH : le temps des essais humains de phase I

REVUE GENERALE

M6d Mal Infect. 1994;24, 1156-64

Candidats-vaccin anti-VIH : le temps des essais humains de phase I* G. P I A L O U X * *

RESUME

En d6pit d'obstacles incontournables, la recherche d'un vaccin efficace contre le VIH est un objectif majeur de Sant6 Publique. I1 est difficile de concevoir les m6canismes, autres que les anticorps neutralisants induits, cens6s produire une immunit6 "stdrilisante" pr6venant totalement l'infection par le VIH. Par ailleurs, il n'y a actuellement, aucune 6vidence issue des mod61es animaux quant ?~une efficacit6 thdrapeutique de la vaccination anti-VIH. Plus de 20 candidats vaccins anti-VIH ont 6t6 utilis6s dans des essais humains afin d'dtablir leur immunogdnicit6 et d'appr6cier la tol6rance de ceux-ci. Nous d6crivons, ici, les essais en cours, puis bri~vement, les r6sultats d6j~ rapport6s, les rdsultats pr61iminaires des essais fran~ais, et nous discutons les obstacles au d6veloppement d'un vaccin efficace ainsi que les approches novatfices, tels que l'effet "priming"/rappel, susceptibles d'apporter une solution. I1 est ?anoter que la s61ection et le suivi des volontaires sains s6ron6gatifs pour le VIH inclus dans ces essais est un point crucial dans le succ6s de la recherche contre le SIDA.

Mots-cl6s : SIDA - VIH - Essais humains - Vaccin anti-VIH.

Malgr6 des obstacles 6vidents, viro-immunologiques, cliniques, 6conomiques ou 6thiques, la quate d'un candidat-vaccin disponible pour des essais d'efficacit6 antiVIH demeure un imp6ratif de Sant6 Publique. L'insuffisance actuelle de certains outils de pr6vention, l'6chappement parfois observ6 lh ou cette pr6vention avait permi de faire reculer l'incidence de l'infection VIH, les modules 6pid6miologiques observ6s en Afrique et en Asie ne font que renforcer un tel imp6ratif (1, 2). Si l'on exclut les retomb6es immunoth6rapiques des candidats vaccin-anti-VIH, qui ne seront pas abord6es ici, le but est d'dliminer, ou de diminuer, le risque de transmission du VIH par contacts sexuels, entre la m6re et l'enfant durant la gestation ou l'accouchement, et par contact avec les d6riv6s sanguins contamin6s (3, 4, 5). Une telle protection peut, thdoriquement, r6sulter de trois types de m6canismes : une immunit6 humorale et/ou cellulaire "st6rilisante" qui emp~che toute p6n6tration du virus; une immunit6 induite qui permet* Requ le 17.6.1994. Acceptationd6finitive le 27.6.1994. ** Service des Maladies Infectieuseset Tropicales (Pr B. Dupont), H6pital de l'Institut Pasteur, 209 rue de Vaugirard - F-75015 Paris.

trait une limitation de la r6plication virale, et une destruction des cellules infect6es suffisante pour favoriser, apr6s une primo-infection infraclinique, l'61imination du virus. Enfin, dernier m6canisme : la personne vaccin6e serait infect6e, mais la r6plication virale demeurerait inhib6e, sans apparition de symptomes (6). Compte tenu des 6tudes effectu6es sur le chimpanz6 (3, 7, 8, 9) l'intdr~t s'est essentiellement port6 sur les anticorps neutralisants induits par une immunisation utilisant des antig~nes membranaires d'enveloppe (GP 160, GP120). Plus rdcemment, certains modules de candidat-vaccin ont 6t6 test6s sur des volontaires sains dans la perspective d'une immunit6 humorale (anticorps neutralisants) et cellulaire (CTL : Lympocytes T Cytotoxiques) cens6e mieux 6radiquer particules virales libres et cellules infect6es (6). Pour l'heure, il existe dans le monde des essais cliniques essentiellement centr6s sur la toldrance et l'immunog6nicit& En ce qui concerne les essais d'efficacit6, dits de Phase II-III, sur des personnes h risque de contamination par le VIH, aucune ddcision internationale n'a encore 6t6 prise (mis part quelques tentatives amdricaines quelque peu

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hasardeuses) quant au choix des antig6nes test6s, ~ la m6thodologie des essais et aux conditions 6thiques de sa r6alisation. La protection contre une contamination, notamment sexuelle, est la premi6re des attentes vis-?avis d'un 6ventuel vaccin anti-VIH (tableau I). O B S T A C L E S AU D E V E L O P P E M E N T D ' U N VACCIN A N T I - V I H

TABLEAU I : Possibilit6s d'application des vaccins anti-VIH 1. Prdvention de la contamination par le VIH. 2. Limitation de la replication virale et blocage du passage aux stades symptomatiques de l'infection. 3. Applications imrnunoth6rapiques (seules ou en association aux antir6troviraux).

Les caract6ristiques de l'infection ?aVIH diff6rent, par bien des points, des infections virales pour lesquelles un vaccin efficace a 6t6 6labor6, comme le r6sume le tableau II. A l'exception du vaccin recombinant contre l'h6patite B, la plupart des vaccins utilisds sont issus de virus entiers, tu6s ou att6nu6s. Les caract6ristiques principales de l'infection ~t VIH qui s'opposent ~t la r6alisation d'un mod61e vaccinal sont diverses : 1) le premier mode de contamination par le VIH est transmuqueux alors que rien, ou presque, n'est connu de l'immunit6 muqueuse (IgA sdcr6toire, CTL...) et de la capacit6 des candidats-vaccin actuellement en phase I-II ~t induire une immunit6 locale efficace (10); 2) l'hypervariabilit6, notamment de la boucle V3 (figure 1) de la gp 120, site pr6f6rentiel des anticorps neutralisants, constitue un obstacle majeur (11, 12, 13, 14, 15). Deux autres cat6gories d'anticorps antiVIH 1 neutralisants ont 6t6 identifids contre un motif conformationnel de la gp 120 et contre des motifs lin6aires de la gp 41. Ces 2 types d'anticorps neutralisants paraissent plus difficiles ~t induire que les anti-

4. Pr6vention de la transmission m6re-enfant.

corps anti-boucle V3; 3) la rdponse h m6diation cellulaire aux 6pitopes CTLs est soumise ?~ la restriction allotypique du syst6me HLA, sans que l'on sache comment ces 6pitopes sont reconnus par les diff6rents haplotypes HLA des personnes devant b6n6ficier d'un vaccin anti-VIH (4, 16, 17, 18, 19). Les connaissances actuelles de l'histoire naturelle de l'infection ?~VIH d6nombrent par ailleurs de nombreux autres obstacles ~ la conception d'un vaccin anti-VIH. I1 en est ainsi de la latence virale et de la s6questration du VIH dans diff6rents r6servoirs, macrophagiques ou autres, et de l'6mergence quasi permanente de variants d'6chappements. Certains obstacles peuvent appara~tre comme en voie de simplification. Ainsi plusieurs 6quipes se sont efforc6es de regrouper les diff6rents isolats connus. On sait n6anmoins que le taux de mutation observ6 chez des patients infect6s par le VIH se situe entre 0, 1 et 1 % par an et que cette variabilit6

TABLEAU II : Caract6ristiques des infections virales b6n6ficiant d'un vaccin pr6ventif comparativement h l'infection h VIH Infections virales ~t vaccin pr6ventif Transmission par virus libre Pas d'int6gration g6nomique dans le cycle Variation g6n6tique tr6s limit6e Latence virale rare Virus qui d6truit peu le syst6me immunitaire Gu6rison spontan6e dans la majorit6 des cas Anticorps neutralisants pr6-existants pr6venant l'infection Mod61es animaux le plus souvent disponibles Apr6s gu6rison, protection compl6te Vaccin pr6ventif induisant des anticorps neutralisants, parfois des CTLs

Infection ?~VIH Hypervariabilit6 (boucle V3 de la GP 120) Transmission virus libre/cellules infect6es Immunit6 "naturelle" inexistante Mod61es animaux partiels (virdmie) Latence virale et r6servoirs viraux (macrophages, ganglions) Pas de gu6rison D6ficit immunitaire induit P6n6tration par la voie des muqueuses

(D'apr~s r~f. 4). 1157

306 2~

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210

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V

120

370

site de - liaison CD4

380

460

70

480

470

NH 2

COOH

ago

Fig. 1 : Structure secondaire de la gpl20 de VIH-1 entre 2 isolats peut concemer jusqu'~t 30 % du patrimoine g6n6tique du VIH 1. Un regroupement en au moins 5, voire 7, sous-types (tableau III) de HIV 1 a 6t6 propos6 par plusieurs 6quipes. La question essentielle en suspens 6tant de savoir s'il est possible de prdparer des m61anges polyvalents (lipopeptides, peptides et vecteurs recombinants, polypeptides...) capables de refldter cette variabilit6, en particulier dans son expression g6ographique, et d'induire des anticorps neutralisants, non seulement contre l'isolat pris comme d6terminant antigdnique, mais capables de "cross-neutraliser" contre les autres familles d'isolats.

Autre obstacle notable au d6veloppement de vaccin anti-VIH : l'absence de module animal pertinent. Le chimpanz6 infect6 par le VIH, par exemple, ne ddveloppe pas le SIDA mais reste vir6mique. Ce mod61e a ndanmoins permis de d6montrer qu'un candidat-vaccin 6tait capable d'induire des anticorps neutralisants efficaces contre une injection par voie intraveineuse de virus homologue ainsi que par injection de cellules infect6es par un VIH homologue (20). La possibilit6 d'une protection du chimpanz6 vis-a-vis d'un challenge par voie muqueuse (vaginale ou rectale) est en cours d'6tude. Outre le mod61e du chimpanz6 pour le HIV 1, on trouve celui du Cynomolgus pour HIV 2 et celui du

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TABLEAU III : Classification du HIV-1 d'apr~s la s6quence nucl6otidique des g~nes env et gag Sous-type Env

Sous-type Gag

Prototype

Localisation g6ographique

A

A

U455 Z321

B

B

MN SF2

C

C

NOF ZAM20

D

D

ELI NDK

E

A

TN243

Thaflande, Japon, Inde, RCA

F

F

BZ162

Roumanie, Br6sil, Za'fre

(?)

G

VI191

Zah're, Gabon

(?)

H

VI525

Zafre, Gabon, Ta'iwan

O

O

ANT70 MVP1580

Afrique Centrale Am6rique du Nord et du Sud, Europe, ThaXlande, Japon Afrique du Sud, Inde Afrique Centrale

Cameroun, Gabon

Rh6sus pour le SIV. Le macaque est le seul h ddvelopper, lorsqu'il est infect6 par le SIV, une maladie comparable au SIDA de l'homme. Qui plus est, le macaque est sensible au virus hybride HIV I/SIV qui int~gre le g6ne env du HIV 1 dans un g6nome de virus simien (SIV). Desrosiers et al (21) ont rdcemment rapport6 la protection contre une injection intraveineuse chez des macaques rMsus vaccin6s avec un SIV vivant d616t6 du gane nef. Ce type de protection vaccinale pose clairement le probleme de l'utilisation des vaccins att6nu6s, actuellement impensable chez l'homme, en raison du risque th6orique de mutations inverses capables de ramener la souche virale initiale hun stade virulent. CANDIDATS VACCIN ANTI-VIH D~but 1994, plus de 20 candidats-vaccin 6taient, ou ont 6t6, exp6riment6s sur des volontaires sains, s6ron6gatifs pour le VIH, et le plus souvent ~tfaible risque de contamination par le VIH (4, 6, 22). La plupart de ces candidats vaccins, comme celh est r6sum6 dans les tableaux IV et V, sont bas6s sur l'utilisation de glycoprot6ines de membrane recombinante (gp 160 ou gp 120). On distingue, classiquement, les essais de phase I qui sont les premieres exp6rimentations humaines de candidats-vaccins anti-VIH en terme de tol6rance et d'immunog6nicit6 sur un petit nombre d'individus h faible risque de contamination. Les essais de phase II et

III, programm6s sur plusieurs centaines de personnes, incluent des personnes h risque comportemental. Le choix d'un candidat vaccin anti-VIH peut porter sur : 1) le ou les souches virales utilis6es comme module antig6nique; 2) le choix du vecteur recombinant et de la m6thode de pr6paration vaccinale (tableau VI); 3) le choix de l'adjuvant; 4) le choix de la m6thode d'administration (intramusculaire, mucosal, etc...); 5) le choix de la mdthodologie d'6valuation. La r6ponse immunitaire apparait optimale lorsque l'antig6ne est pr6sent6 sous une forme native (23). Cet antig~ne natif peut atre obtenu par diff6rents vecteurs recombinants (vaccine, ad6novirus, Salmonella, BCG, canarypox...) (24) permettant une pr6sentation de l'antig6ne au niveau cellulaire sous contr61e du syst~me majeur d'histocompatibilit6. Une telle pr6sentation permettrait ainsi l'induction d'une immunit6 cellulaire de type CTL. D' autres approches concernent des prot6ines du core (GAG) incluses dans des pseudoparticules ou des peptides synth6tiques (P17, P24, V3...). Ces peptides synth6tiques voient surtout leur application comme rappel du syst~me immunitaire envers des 6pitopes sp6cifiques. L'un des concepts vaccinaux qui pr6vaut actuellement est celui dit du "priming"', c'est-h-dire d'une initiation de la r6ponse immune par un vecteur recombinant vivant suivi de "rappels" par une sous-unit6 antig6nique

1159

T A B L E A U IV : Preparations vaccinales p o u v a n t ~tre utilis&s comme candidats vaccin anti-VIH 1. Prot6ines virales : • prot6ines virales recombinantes (vaccine, mammalian, drosophiles, E. coli .... ) • vecteurs vivants recombinants (vaccine att6nu6e, ad6novirus, Salmonella, BCG, canarypox...) • pseudo particules virales (Ty-gag...) 2. Peptides de synth6se : (V3, T/B, p17, p24...) 3. Vaccins idiotypiques TABLEAU V : Candidats-vaccin anti-HIV en cours d'essai sur des volontaires sains (liste n o n exhaustive) Firmes

Candidats vaccin

Vecteur

Souche

Adjuvant

Lieu

Protdines d'enveloppe - MicroGeneSys, (USA) - hnmuno AG (Autriche)

gpl60 gp 160

Baculovirus Vaccine

LAV III B

NIAID* (USA) ....

- Biocine Chiton (USA) - Biocine Chiron (USA)

Env 2-3 gpl20

SF 2 SF 2

Alumine Alumine + doc MTP MTP

LAI MN

Alum. Alum.

UCSF** et NIAID NIAID (USA)

Alum.

St Stephens (Londres) et UCSF St Mary's (Londres)

- Genentech (USA) - Genentech (USA)

gpl20 gpl20

Prot6ines de Cores - Viral Technologies (USA)

HGP 30

- Brit. Biotech. Ltd (USA)

Ty Grag

Recombinant poxvirus - Bristol Myers Squibb Co (USA) VAC gp 160 VAC gpl60 - Combinaison (France Za'/re) + cellules autologues + gp 160... etc. - Pasteur-M6rieux S6rums Canarypox gpl60 et vaccins (Paris) gpl60 et V3

Ovaire hamster chinois .... ....

Peptide 17 synth6tique P17/P24

Alum.

Vaccine

HI B

Vaccine

III B

Canarypox

.... . . . . et Gen6ve

NIAID (USA)

Zagury (Paris et Kinshasa) MN/LAI Alum./IFA Paris (H6pital de l'Institut Pasteur) MN/LAI Alum./IFA Paris (H6pital Cochin)

(*) National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) - USA. (**) Universit6 de San Francisco. T A B L E A U VI : S~lection des volontaires dans le cadre du R~seau A N R S (janvier 1994) S61ection 92

S61ection 93

Total

Dossiers envoy6s par I'ANRS

669

1288

1957

Dossiers compl6t6s par les volontaires

435

655

1090

Volontaires pr6recrut6s

210

209

419

Volontaires vus ~t Pasteur ou a Cochin

177

164

341

Volontaires inclus dans le r6seau

60

54

114

(Groupe de travail sous la responsabilit6 de F. Linard, G. Pialoux et Y. Souteyrand).

1160

ou par un peptide synthdtique pemettant de renforcer cette r6ponse immune (25, 26). Pour accroitre encore l'immunog6nicit6 d'un candidat vaccin, il est possible d'adjuver certaines protdines recombinantes, notamment avec I'IFA, le QS 21 ou le MTP-PE.

et d'une fausse s6ropositivit6 induite par le candidatvaccin inject6, avec l'assurance que le volontaire ne modifiera passes comportements vers un risque accru de contamination sous couvert d'une hypoth6tique protection vaccinale (27); 3) un risque de contamination par le VIH qui puisse ~tre consid6r6 comme le plus faible possible; -

ESSAIS HUMAINS C H E Z LES VOLONTAIRES SERONEGATIFS

POUR

LE VIH

La vingtaine d'essais de phase I r6sum6s darts le tableau V ont 6t6 men6s essentiellement aux Etats-Unis, en France, en Suisse et en Grande-Bretagne. Le but de ces essais est de confirmer les choix th6oriques en mati6re d'immunog6nicit6 des pr6parations vaccinales et d'appr6cier la tol6rance clinique de celles-ci. L' absence de corr61ation entre les r6sultats obtenus chez l'animal, la multiplicit6 des param~tres h 6tudier, notamment avec des techniques peu standardis6es (titrage des anticorps neutralisants ou d6tection des CTL sp6cifiques), la relative m6connaisance des effets secondaires possibles, particuli6rement ~ long terme (autoanticorps), rendent d61icate la construction de tels essais cliniques et difficile l'interpr6tation des r6sultats. Par ailleurs, cette recherche clinique entre, en France, dans le cadre des "essais sans b6n6fice direct pour les personnes" dans le sens pr6cis6 par la loi du 20 d6cembre 1988 (loi Huriet). Compte tenu de la "charge" inh6rente ~ tout ce qui concerne l'infection par le VIH une attention toute particuli6re a 6t6 port6e sur la s61ection des volontaires inclus darts les essais vaccinaux de phase I - II (22). Aux Etats-Unis diff6rentes institutions, dont le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) et le AIDS Vaccine Evaluation Group (AVEG) ont s61ectionn6 des hommes et des femmes, entre 18 et 60 arts, sans risque identifiable de contamination par le VIH (6). La proc6dure raise en place par I'ANRS en France et qui a d'ores et d6j~t permis la r6alisation des 2 essais VAC 01 et VAC 02 en partenariat avec Pasteur M6rieux S6rums et Vaccins, l'H6pital Cochin et l'H6pital de l'Institut Pasteur est sans pr6c6dent (6, 22). Un groupe de travail pluridisciplinaire comportant des cliniciens, des biologistes, des psychiatres, des 6pid6miologistes, des sp6cialistes en Sciences Sociales et en Bio6thique a, en effet, 6labor6 une m6thodologie de s61ection bas6e sur 4 crit~res : - 1) une bonne sant6 physique associ6e ~ une s6ron6gativit6 pour le VIH; - 2) un 6quilibre psychique permettant notamment 1' acceptation d'une participation longue ~ de tels essais

- 4) une r6elle disponibilit6 pour des essais n6cessitant environ 15 visites la premiere ann6e et pour lesquels une r6ponse immunitaire peut ~tre observ6e au-del~ de 24 mois apr6s la derni6re injection (28, 29). Pour cette s61ection, dont les aspects quantitatifs sont r6sum6s dans le tableau VI, le groupe de travail de I'ANRS a utilis6 un premier questionnaire de s61ection avec lettre de motivation et/ou double entretien clinicien/psychiatre. T o u s l e s volontaires inclus darts les essais avaient, durant l'essai, une carte nominative et une ligne t616phonique d'urgence ~ leur disposition 24 heures sur 24. Tolerance

Les r6actions locales (rougeur, douleur, nodule...) ou g6n6rales (fi6vre, myalgies, malaise...) apparaissaient darts environ 60 % des cas (4). Ces effets secondaires sont g6n6ralement mod6r6s et n'ont pas de sp6cificit6 par rapport ~ d' autres essais vaccinaux utilisant des prot6ines recombinantes. Des r6actions locales ou g6n6rales peuvent ~tre plus fr6quentes en cas d'utilisation de certains adjuvants (IFA, MTP-PE). Sur le plan biologique aucun effet secondaire s6v6re n'a ~t6 rapport6, en particulier, en ce qui concerne les fonctions h6patiques et r6nales, le typage lymphocytaire TCD4+ et TCD8+ et la recherche d' autoanticorps anti DNA, anti muscle lisse, anti CD4. Immunog6nicit6

A la fin de 1993, moins d'une dizaine d'essais de phase I avaient 6t6 l'objet de r6sultats publi6s. Si l'on exclut l'approche vaccinale complexe de Zagury et al (28, 29), la plupart de ces essais sont bas6s sur l'utilisation de prot6ines d'enveloppe recombinantes ou produites par des vecteurs recombinants vivants. Tous ces candidats vaccins, h l'exception des vecteurs vivants recombinants et des peptides synth6tiques non d6rivds de l'enveloppe virale, ont montr6 leur capacit6 ~ induire des anticorps neutralisants (4, 30). Le taux de ces anticorps neutralisants semble proportionnel ?~ la dose d'antig6ne inject6 (6, 31). La qualit6 fonctionnelle de ces anticorps peut ~tre pr6cis6e par leur capacit6 de neutralisation mais aussi par des tests d'inhibition de la fusion ou d'inhibition de la liaison GP 120/r6cepteur

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CD4 (32). Dans l'Etude de Graham et al (25, 33) portant sur 12 volontaires sains et concernant un modOle vaccinal associant la vaccine exprimant la gp 160 HIV 1 IIIB (HIV AC le Bristol Myers Scluibb/USA) et des rappels par une gp 160 recombinante produite par baculovirus, des anticorps neutralisants ont EtE ddtectEs chez 8/12 volontaires, des anticorps inhibant la fusion avec l'isolat homologue dans 3 cas sur 8 et bloquant la liaison gp 120/rEcepteur CD4 dans 5 cas sur 8. Dans la plupart des essais, les titres d' anticorps neutralisants observes sont faibles, avec une "demi-vie" courte, ces titres chutant cluelques mois aprEs la dernibre injection. Enfin les rares experiences de "cross-neutralisation" avec des isolats diffErents ou divergents montrent un niveau faible de cross-neutralisation pour ces anticorps induits. Ainsi les serums de volontaires immunisds avec une preparation vaccinale issue des souches MN ou SF2 demeurent sans effet sur des isolats retrouvEs chez des malades et possEdant pourtant une sequence V3 identique. Plusieurs hypotheses ont Et6 avancEes pour expliquer ce phEnom~ne : probl~me quantitatif, structure tridimentionnelle de la gp 160 diffErente entre l'isolat sauvage et celui pris comme module antigEnique... etc. On ne sait, fin 1993, rien ou presclue, du nombre d'antig~nes V3 clui serait nEcessaire ~t l'obtention d'une rEponse neutralisante suffisamment large pour servir de base ~ un vaccin anti-VIH. En dehors des rdsultats franqais dEcrits ci-dessus, 2 Etudes au moins confirment l'intEr~t d'initier la rEponse immune par un vecteur recombinant vivant avant d'effectuer des rappels par des protEines recombinantes classiques (25, 33, 34, 35). Ainsi dans l'essai amEricain de Cooney et al 13 volontaires, prEalablement inclus dans un essai de phase I Evaluant la tolErance et l'immunogEnicit6 du HIV AC le, ont requ 2 injections de rappel par une rgp 160 associde fi l'adjuvant ALA. Les rOsultats obtenus ont EtE compares aux donnEes recueillies sur 4 volontaires ayant requ 4 injections de rgp 160 seule. Les titres d'anticorps neutralisants sont plus ElevEs chez les volontaires ayant requ la combinaison clue chez ceux ayant requ HIV AC le seul ou la rgp 160 seule. En ce qui concerne l'utilisation de la vaccine comme vecteur vivant recombinant l'effet "priming" semble plus prononcE si les volontaires n'ont pas EtE prEalablement vaccines contre la variole (6). Outre l'immunitd humorale obtenue, une combinaison vecteur recombinant vivant/protEine recombinante est capable d'induire une certaine rEponse cellulaire. 1162

H A V R I X 7 2 0 et H A V R I X 1 4 4 0 ADULTES. Suspension injectable IM. COMPOSITION : HAVRIX 720 U/1 ml : antigone de I'h~pahte A* 720 unJt~s ELISA HAVRIX 1440 U/1 ml : antigone de t'h~pat[te A* 1440 unlt~s ELISA Exclplents h y d r o x y d e d'aJumlnlurn, 2 - p h ~ n o x y 6 t h a n o l , polysorbate 20, ac]des-ammes**, hydrog~nophosphate de sodium anhydre, phosphate monopotass~que, chlc~ rures de sodium et de potasslurn, formaldehyde hbre, eau pour pr~parahons mlectables qsp 1 ml, pour une dose vaccinale *Souche HM 175 cultfv~e sur cellules humaines dlploJdes MRC5 ** Quantlt~ expnm6e en substance s6che, mtroduite en fabncatlon sous forme de solution d'acldes ammos pour mFectton HAVRIX satlsfait aux normes de I'OMS pour les substances b~ologlques FORMES PHARMACEUTIOUES : Suspensions mlectables (IM) en sermgue pr~remphe DONNEES CLINIQUES. Indications th6rapeutiques : Ce vaccm est indlqu6 pour hmrnunlsatlon active contre t'lnfectlon provoqu~e par le virus de I'h~pahte A Le vaccm ne pro~ t~ge pas contre l'mfectlon provoqu~e par les wrus de I'h~patlte B, de I'h~patJte C, de I'h6pahte E ou par d'autres agents pathag~nes connus du role II est possible que I'mfectlon, non reconnue, solt pr6sente au moment de la vaccination Oans de tels cas, la vaccination ne semble pas modifier le cours de l'mfechon POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION. Posologie Adultes : Pnmovaccmat~on 2 doses de 720 uMt6s ;:LISA (1 ml de HAVRIX 720) 6 15-30 Lours d'mtervalle ou 1 dose de 1440 umtbs ELISA (1 rnl de HAVRJX 1440) Rappel 1 dose 6 ~ 12 tools plus tard Dans te cas o~ le SUlet pr~sente un rrsque ~lev~ de contarmnatlon par le wrus de l'h~patlte A, l'adrnm~stratJon s~muttan~e de ce vaccm et d'~mmunoglobuhnes pourra ~tre enwsag~e Mode d'adminlstrafion : Voie IM dans le muscle delto'ide. Ne dolt jamais ~tre a d m i n i s t r 6 p a r vole intraveineuse CONTRE-INDICATIONS : InfectJon~ f~bnle~ s~v~res, hypersenslb~ht~ 6 I'un des conshtuants du vaccm, en part~cuher I'alumme, ou apparue apr~s une mlect~on de ce vaccm MISES EN GARDE ET PRI~CAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI : Ne pas injecter par vole intraveineuse. Les concentrations d'ant~corps peuvent ~tre mares ~levbes, apr~s vaccination, chez des patients sous d~alyse ou des sulets pr~sentant une msuffisance du syst~me irnmunJta~re . des adrnm~strat~ons r6p6t~es sont alors recommand~es II est recommand~ de d~sposer d'une solution d'adr~nahne pour mlect~on en ¢as d'une ~ventuelle r~act~on anaphylact~que Except~onnellement, ce vaccln peut ~tre adrnlr;ish-¢~ par vole sous-cutan~e, et avec pr~cauhon, chez des patients ~ risque h~morrag~que grave INTERACTIONS AVEC D'AUTRES M/:DICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS : Ce vaccm peut ~tre admmJstr~ s~multan~ment avec des ~mmunoglobuhnes a condrhon d'utihser une sermgue et une aJguflle ddf~renfe, et un s~te d'mlechon d~stmct, le t~tre d'ant~corps peut ~tre pJus fa~bJe qu'apr~s administration de ce vaccln seul Ce vaccln peut ~tre admmlstr~ simultan~ment en prenant les m~mes precautions ovec d'autres vacclns inactlv~s, avee le vaccln recombinant contre I'h~patlte B obtenu sur levures, sans que la r~ponse immunltalre 6 I'un ou I'autre ne so,t mod~fl~e GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Comme pour tout vaccm vwal mactw~, le risque d'un effet sur le d~veloppement foetal est cons~d~rg comme nbgh9eable , I'effet Iors de I'arlaitement n'a pas ~t~ ~valu~, EFFETS INDI~SIRABLES : Des r~act~ons locales sont possibles doubur locale trans~to~re, ~ryth~me et mdurat;on au s~te d'mlechon Ces r~actions I~g~res r~gressent 9~n~ralement dans les 2 iours suwant la vaccination Des r~act~ons g~n~rales, terles que fi~vre, c~phal~es, naus~es, vert~ges, asth~nle et perte d'app~ht ant quel* quefols ~t~ rapport~es, comme avec les autres vaeclns DONNEES PHARMACEUTIQUES. Pr~coutlons partlculi(~res de conservation : Conserver au r~fng~rateur (entre +2 °C et +8 °C) Ne pas congeler AMM 335 585 0, HAVRIX 720 U/1 ml BoTte de 1 sermgue pr~remphe de 1 ml M~s sur le march~ en 1992 Pnx max~mun conseill~ 203,90 F A g r ~ collect AMM 337 751 5, HAVRJX ADULTES 1440 U/1 ml Boi"te de 1 sermgue pr~remphe de 1 ml M~s sur le ma[ch~ en 1994 Pnx max~mun conse~ll~ : 290,00 F Non rernbours~s par la S~cur~t~ Soc~ale HAVRIX est une marque Information compl~to vo~r monographie VIDAL HAVRIX est un product de S m i t h K l i n e Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Information m(~dlcale : Unit(~ V a c c l n s . 6, Esplanade Charles-de-Gaulle 92731 Nanterre Cedex. T~I. : (T) 46.98.46.98.

N6anmoins comme l'a montr6 Belshe et al (31), une lymphoprolif6ration appara~t apr~s une seule injection de gp 160 recombinante qu'elle soit exprim6e en index de stimulation moyen ou en nombre de coups par minute moyen. L'effet "priming" augmente de fagon notable la r6ponse prolif6rative vis-a-vis des antig~nes HIV sp6cifiques (35). Dans l'exp6rience de Cooney et coll. la r6ponse lymphoprolif6rative persiste chez 90 % des volontaires 6 mois apr6s le dernier rappel de rgp 160, chez 80 % a 12 mois et chez 75 % apr~s 18 mois. I1 a 6t6 (36) rapport6 que les mod61es de vaccin combin6 ("prime-boost") induisait une r6ponse CTL, CD4+ et/ou CD8+.

RESULTATS DES ESSAIS FRAN~AIS ANRS Deux essais de phase I ont 6t6 conduits en France d~s 1992 en partenariat avec 1' ANRS et Pasteur M6rieux Sfrums et Vaccins. Le premier de ces essais (VAC 01), conduit ~ l'H6pital de l'Institut Pasteur, concerne 20 volontaires s61ectionn6s selon les crit6res rapport6s ci-dessus (26). La pr6paration vaccinale utilisde dans VAC 01 comportait 2 injections de Canary Pox exprimant la gp 160 de la souche MN (vCP125) a M0 et M1 suivie de 2 injections de gp 160 recombinante hybride des souches MN et BRU ?aM3 et M6. Quant ?a l'essai VAC 02, conduit ~t l'H6pital Cochin (Paris) il associait la m~me gp 160 MN et un peptide V3 inject6 M3 et M6 (37). Une randomisation concernant, dans ces deux premiers essais de candidats-vaccins, l'adjuvant utilis6 : IFA ou hydroxyde d'alumine (ALA). La r6ponse anticorps 6tait 6valu6e par ELISA, WESTERN BLOT, titrage des anticorps neutralisants (NA) et test d'inhibition de la fusion contre la souche homologue (MN) ou des souches h6t6rologues (IIIB, SF2, isolats primaires). Quant ~t l'immunit6 cellulaire, elle 6tait 6va-

lu6e par test de lymphoprolifdration et d6tection des lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Dans l'essai VAC 01 aucun anticorps n'6tait d6tect6 apr~s les premi6res injections de VCP 125 et 25 % seulement des volontaires r6pondaient au test de lymphoprolif6ration. Pourtant apr6s la 4e injection, soit la 2e de gp 160 recombinante 90 % des volontaires pr6sentaient des anticorps neutralisants contre la souche MN. Dans l'essai VAC 02 des anticorps inhibant la fusion des cellules infect6es par le VIii 3 avec des cellules saines ont 6t6 notdes ?aM7 chez 6/10 des volontaires recevant la gp 160 recombinante associde ~ IFA et le peptide V3. Enfin, une r6ponse cellulaire (CTL) a 6t6 ddcrite chez 40 % des volontaires de l'essai VAC 01 utilisant le vecteur canarypox (37).

CONCLUSION La recherche vaccinale en mati6re de VIH a connu, ces deux derni~res anndes, des avancdes substantielles. Les rdsultats des premiers essais de phase I apportent des r6ponses fragmentaires ~t la question de la r6alisation d'un vaccin anti-VIH utilisable dans des essais d'efficacit6 (38). Ndanmoins hombre d'interrogations, quant la variabilit6 du VIH ou a la probl6matique li6e l'immunit6 muqueuse font encore obstacle ~t l'extension des essais au del~ de la phase I. Des essais ou les aspects psychosociaux, 6thiques, m6thodologiques semblent aussi importants que les 616ments purement biom6dicaux. Remerciements : a Y. Souteyrand (ANRS) et F. Linard pour

leur collaboration darts l'61aboration des donndes concernant la s61ection des volontaires pour les essais de phase I men6s en France, et ~ M. Girard (Institut Pasteur) pour la r6daction du tableau VI et l'aide pr6cieuse apport6e ~ l'ensemble du manuscript.

SUMMARY

EXPERIMENTAL AIDS VACCINES : THE MOMENT FOR H U M A N TRIALS

Despite overwhelming obstacles, the search for a vaccine against HIV is one of the major objectives of Public Health. It is difficult to conceive the mechanisms, other than neutralizing antibodies production, that might produce sterilizing immunity and completely prevent HIV infection. There is, to date, no evidence in animals models for efficacy of postinfection therapeutic vaccination. More than 20 candidats HIV vaccines have been entered into clinical trials to assess their safety and immunogenicity in uninfected volunteers. We describe here ongoing trials, briefly outline the results presented elsewhere and the preliminary results of french trials, and discuss obstacles to developping an effective HIV vaccine and some newer approaches, such as "prime-boost" approach, that may help to save them. Selection and counselling of healthy unifected volunteers for these clinical trials is critical for the success of clinical AIDS vaccine research.

Key-words : AIDS - HIV - Human trials - HIV vaccine. 1163

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