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Cannabinoïdes et douleur
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FAITES LE POINT
Cannabinoïdes et douleur Bernard Calvino liée au cancer), une faible dangerosité sociale (l’alcool une L’utilisation du cannabis (ou mariforte et le tabac aucune). Et pourtant, l’alcool et le tabac juana) ou de ses dérivés (les cannabisont consommés librement et rapportent de substantiels noïdes) en pharmacologie clinique est bénéfices à l’État tout en creusant substantiellement le défiun sujet passionné et passionnel, qui relève de plusieurs questions : de quelcit de la Sécurité Sociale, alors que l’on ne se pose aucune les molécules parle-t-on ? Quel mode question concernant un éventuel « bénéfice thérapeutique » d’administration préconise-t-on ? Y apour la consommation de ces molécules. Mais après ce rapt-il des dangers potentiels en fonction pel polémique de données qui n’ont d’intérêt que médiatide l’utilisation de telle molécule, que, le but de cet article n’est pas de répondre à la question selon tel mode d’administration ? Ces questions ne sont pas de savoir s’il y a de bonnes raisons ou non de fumer du cannabis, mais bien d’essayer de comprendre quel lien on peut neutres car elles cachent en fait une autre question que personne n’ose poser : y a-t-il de bonnes raisons de fumer du établir entre cannabinoïdes et douleur. cannabis à des fins thérapeutiques reconnues ? S’il s’avérait, La première donnée qu’il faut bien avoir en tête, est le fait en effet, que la réponse à cette question était positive, il se que le cannabis n’est pas une « drogue » unique, mais un pourrait bien que l’interdit social qui frappe cette pratique mélange extrait de feuilles séchées et du cœur de fleurs de jugée comme dangereuse par et pour la société, car les dérila plante Cannabis sativa. Comme tous les extraits de vés du cannabis sont considérés comme des drogues, pourplantes, le cannabis est un mélange complexe et variable de molécules biologiquement actives : le Cannabis sativa rait avoir du plomb dans l’aile. En cherchant à comparer la « dangerosité » des drogues est une plante dont les caractéristiques sont aussi variables (héroïne, cocaïne, hallucinogènes, psychostimulants, benque celles de toutes les plantes, car elle s’adapte facilement zodiazépines, alcool, tabac, cannabis) et partant du prélià son environnement, et donc sa composition varie beauminaire selon lequel aucune de ces coup en fonction de la souche génétisubstances n’est complètement dépourque et du lieu cultivé. Du cannabis, 421 vue de danger puisque toutes sont hédocomposés chimiques ont été extraits, niques et toutes sont susceptibles dont 61 constituent ce que l’on appelle Du cannabis, 421 composés d’entraîner des effets plus ou moins les cannabinoïdes (Terpènes en C21 chimiques ont été extraits, accentués de dépendance physique et ainsi que leurs acides carboxyliques et dont 61 constituent ce que l’on psychique, le groupe de travail présidé analogues, n’apparaissant dans aucune appelle les cannabinoïdes par le Professeur Bernard Roques autre plante). Et donc fumer du canna(Faculté de Pharmacie, Université Paris bis, que ce soit depuis des millénaires à V), rédacteur du Rapport « Problèmes des fins récréationnelles hédoniques, posés par la dangerosité des drogues » (mai 1998) demandé ou plus récemment et beaucoup plus rarement à des fins par le Secrétaire d’État à la Santé Bernard Kouchner, a disthérapeutiques (en automédication), c’est inhaler une tingué trois groupes : le premier, le plus dangereux, comgrande quantité de molécules dont certaines ont sans prend l’héroïne, la cocaïne et l’alcool ; le second les doute aussi une activité pharmacologique : le principal psychostimulants, les hallucinogènes et le tabac ; et le troiproduit actif extrait du cannabis, seul dérivé tétrahydrocansième, plus en retrait, le cannabis [1]. En effet, selon les crinabinoïde (THC), est le Δ9-THC ; mais le cannabidiol (CBD, synthétisé avant 1940) et le cannabinol (CBN) sont aussi tères qu’ils ont privilégié, le cannabis n’induit qu’une faible présents dans le cannabis, parfois à des quantités qui peudépendance physique (l’alcool une très forte et le tabac une vent modifier la pharmacologie du Δ9-THC, et même avoir forte), qu’une faible dépendance psychique (l’alcool et le des effets propres : ainsi le CBD est une molécule qui, sans tabac une très forte), n’a aucune neurotoxicité (comme le être psycho active, possède des effets significatifs anticontabac, alors que pour l’alcool elle est forte), une très faible vulsivants et sédatifs. Le Δ9-THC a été isolé à l’état pur et toxicité générale (l’alcool une forte et le tabac une très forte sa structure et sa stéréochimie ont été élucidées en 1964 par l’équipe de Mechoulam, Professeur à l’Université Laboratoire de Neurobiologie, CNRS UMR 7637, ESPCI, Paris. Hébraïque de Jérusalem [2].
Douleurs, 2007, 8, 4 La concentration en Δ9-THC dans les préparations consommées est très variable selon les plants de Cannabis sativa, et a été en s’accroissant ces dernières années, pouvant atteindre jusqu’à 20 % du poids de la résine extraite. Fumer une plante séchée constitue un moyen très particulier de distribuer au cerveau une molécule psycho active, notion bien connue en psycho-pharmacologie et en toxicologie, par exemple pour le tabac (nicotine) et pour la coca (cocaïne) : quand du cannabis est fumé, le Δ9-THC est inhalé sous forme d’un aérosol, absorbé en quelques secondes et distribué au cerveau très rapidement et très efficacement du fait de sa très grande liposolubilité. L’histoire scientifique du Cannabis sativa, dont est extrait le Δ9-THC, est étrangement parallèle à celle du Papaver somniferum, dont est extraite la morphine, avec un décalage de quelques vingt années entre les deux. En effet, une fois caractérisées les propriétés pharmacologiques de la principale molécule active extraite de chacune de ces plantes (respectivement le Δ9-THC et la morphine), un récepteur endogène a été caractérisé dans le système nerveux central pour chacune de ces 2 molécules [3] : le récepteur cannabinoïde (CB) pour le Δ9-THC au début des années 1990 et le récepteur opioïde pour les opiacés au début des années 1970. On sait maintenant qu’il s’agit en fait de deux récepteurs pour le Δ9-THC (le récepteur CB1 localisé dans le système nerveux et le récepteur CB2 principalement localisé dans le système immunitaire mais aussi secondairement dans quelques structures du système nerveux central), et de trois récepteurs pour les opioïdes, les récepteurs μ, δ et κ. Tous ces récepteurs font partie de la même famille RCPG : la grande famille des Récepteurs à sept domaines trans-membranaires qui sont Couplés, pour le système de transduction de l’information dans la cellule réceptrice, à une Protéine G. Il s’agit ici, en l’occurrence, d’une protéine inhibitrice Gi qui inhibe le système de transduction, l’enzyme Adénylate-cyclase : cette enzyme catalyse la synthèse de l’AMPc, second messager intracellulaire, et est inhibée par la protéine Gi lorsque les cannabinoïdes ou les opioïdes se lient à leurs récepteurs respectifs spécifiques, inhibant ainsi les cellules réceptrices en abaissant considérablement la concentration intracellulaire d’AMPc, ce qui a pour conséquence, entre autres, de fermer les canaux ioniques calciques spécifiques et ouvrir les canaux ioniques potassiques spécifiques (fig. 1) [3]. Peu de temps après, des ligands naturels endogènes ont été caractérisés pour chacun de ces deux systèmes, mais leur nature chimique est totalement différente : d’une part deux endocannabinoïdes lipidiques pour le système cannabinoïde, l’anandamide (nom issu du sanskrit ananda qui signifie béatitude) petit acide gras produit par le cerveau, et le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG), encore plus abondant dans certaines zones cérébrales que l’anandamide ; d’autre
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Figure 1. Inhibition de l’activité d’une terminaison pré-synaptique par un cannabinoïde, via le système de transduction (protéine GiAdénylate-cyclase) couplé au RCPG-CB1R.
part trois familles de neuropeptides endogènes pour le système opioïde, les enképhalines, les endorphines et les dynorphines. Les endocannabinoïdes sont des lipides hydrophobes et ne sont donc pas stockés dans des vésicules de stockage synaptiques, alors que les neuropeptides hydrophiles le sont : les endocannabinoïdes sont synthétisés localement « à la demande » à partir des lipides membranaires des neurones excités, avec une cinétique rapide, et sont libérés aussitôt dans le voisinage local de ces neurones, ne diffusant qu’à très courte distance de leur lieu de synthèse dans les liquides extracellulaires aqueux. Ce ne sont pas des neuromédiateurs conventionnels, dans la mesure où le message qu’ils transmettent est un message rétrograde, car ils sont synthétisés et libérés par les neurones post-synaptiques et se lient à leurs récepteurs situés sur les terminaisons présynaptiques (fig. 2) [3]. Les neuropeptides opioïdes endogènes sont des neuromédiateurs conventionnels, libérés par exocytose, à partir de leurs vésicules de stockage, quand le neurone pré-synaptique est excité, dans la fente des synapses que forment les neurones qui les synthétisent avec les neurones cibles postsynaptiques qui expriment les récepteurs opioïdes (fig. 3). Pour les deux systèmes endogènes cannabinoïde et opioïde, une cartographie des différents types de récepteurs a pu être établie dans le système nerveux central, en particulier pour le récepteur cannabinoïde CB1, permettant d’établir une corrélation anatomo-physiologique (relation structure-fonction) entre les sites d’action des agonistes, exogènes comme endogènes, et la localisation des récepteurs. De manière intéressante, les deux familles de récepteurs opioïdes et cannabinoïdes sont co-distribuées dans de nombreuses aires communes intervenant dans la nociception (corne dorsale de la moelle épinière, substance grise péri-aqueducale, noyaux du raphé, noyaux thalamiques
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Figure 2. Mode d’action des endocannabinoïdes.
Figure 3. Mode d’action des opioïdes.
centro-médians), ce qui laisse suggérer que l’analgésie produite par les cannabinoïdes et les opioïdes est mise en jeu par des circuits nerveux identiques [4, 5]. Le récepteur CB1 est un des récepteurs de la famille RCPG les plus abondants dans le cerveau et la cartographie que l’on a établie le concernant permet de comprendre les
effets pharmacologiques du Δ9-THC : le récepteur CB1 est exprimé en grande quantité dans le cortex cérébral (effets psychotropes) ; dans le système limbique, principalement l’hippocampe et l’amygdale (effets sur l’émotion et la détérioration de la mémoire) ; dans l’hypothalamus (effets sur le comportement de la faim en stimulant l’appétit) ; dans les
Douleurs, 2007, 8, 4 ganglions de la base et le cervelet (effets sur la détérioration des mouvements) ; dans le tronc cérébral (effets sur la nausée en empêchant les vomissements et sur la douleur) ; dans la moelle épinière (effets sur la douleur) [3]. L’établissement de la cartographie des systèmes cannabinoïdes endogènes dans les tissus nerveux périphérique et central mis en jeu dans la douleur suggère que ces systèmes peuvent avoir un rôle fonctionnel dans la modulation de la douleur. Il a été montré que les molécules agonistes, endogènes comme exogènes, du récepteur CB1 inhibent l’activité nerveuse de ces systèmes et les données expérimentales obtenues chez l’animal suggèrent qu’elles interviennent dans la modulation de la douleur comme analgésiques : des expériences de micro-injections d’agonistes du récepteur CB1 dans les noyaux Rostro-Ventraux Mésencéphaliques du tronc cérébral du rat (RVM : Noyau Raphé Magnus, Noyau Giganto-Cellulaire pars alpha et la formation réticulée adjacente), ont permis de montrer que c’est à partir des sites récepteurs CB1 du tronc cérébral que s’exerce ce contrôle inhibiteur de la douleur, par l’intermédiaire de l’activation des voies de projections inhibitrices descendantes issues de la Substance Grise Péri-Aqueducale (SGPA) et du RVM [5] (fig. 4) ; cet effet s’exerce en partie par la libération de noradrénaline dans la corne dorsale de la moëlle épinière du fait de l’activation des fibres noradrénergiques descendantes issues du tronc cérébral, et de sa liaison sur ses récepteurs spinaux α2-adrénergiques [6]. De plus le récepteur CB1 a été identifié dans des terminaisons périphériques ainsi que dans les terminaisons centrales des fibres nociceptives localisées dans les couches superficielles (I-II) et profondes (V-VII) de la corne dorsale de la moelle épinière ainsi que dans la couche X péri-canalaire [7] ; les corps cellulaires des neurones nociceptifs périphériques
Figure 4. Circuit cannabinoïde endogène.
221 des ganglions de la racine dorsale expriment le gène codant le récepteur CB1 et le récepteur CB1 est transporté de manière bidirectionnelle aux deux extrémités (périphérique et centrale) des fibres afférentes primaires nociceptives [8, 9]. Ces données anatomiques renforcent les données électrophysiologiques et comportementales obtenues chez le rat mettant en évidence une modulation de la douleur au niveau spinal par les systèmes cannabinoïdes. En particulier l’équipe de Hargreaves a montré qu’in vitro chez le rat l’anandamide inhibe la libération de CGRP (un peptide associé à la transmission de l’information nociceptive) par les fibres nociceptives stimulées par la capsaïcine dans la corne dorsale lombaire et sur une préparation de peau isolée [10, 11]. Ces données permettent de formuler l’hypothèse selon laquelle l’activation du récepteur CB1 présynaptique par l’anandamide synthétisée et libérée par l’activation des neurones nociceptifs post-synaptiques inhibe la neurosécrétion des messagers chimiques à l’origine de la transmission de l’information nociceptive (fig. 2). Le récepteur CB2 est un récepteur essentiellement périphérique, exprimé par les cellules du système immunitaire (macrophages, mastocytes,…), dans lesquelles on retrouve également des récepteurs CB1. À la périphérie immunitaire, c’est essentiellement le récepteur CB2 qui semble jouer un rôle important : au cours de l’inflammation, des cannabinoïdes endogènes (principalement le palmitoyl-ethanolamide, PEA, agoniste préférentiel du récepteur CB2) sont libérés dans les tissus enflammés et réduisent l’hyperalgésie inflammatoire en diminuant l’extravasation plasmatique et la dégranulation des mastocytes, diminuant la libération des médiateurs de l’inflammation (sérotonine et histamine) [12]. Ces cellules mastocytaires expriment les récepteurs CB2 et TrkA (récepteur à haute affinité du NGF), et le PEA modulerait l’inflammation et l’hyperalgésie induites par le NGF. Du fait de ces données, les activités « anti-inflammatoires » potentielles des cannabinoïdes, associées au fait que ces molécules inhibent aussi la motilité et la sécrétion intestinales, permettent de suggérer qu’ils puissent être envisagés dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif comme la maladie de Crohn ou les colites ulcératives [13]. Du point de vue des essais pré-cliniques, de nombreux travaux ont mis en évidence que les cannabinoïdes chez l’animal présentent une activité antinociceptive dans les modèles de douleur aiguë, inflammatoire et neuropathique. Le fait que des souris ayant l’un ou l’autre gène du récepteur cannabinoïde invalidé, CB1 comme CB2, ne présentent que de faibles variations comportementales par rapport aux souris sauvages tend à montrer que les systèmes cannabinoïdes endogènes jouent un rôle de neuromodulation plutôt qu’un rôle physiologique essentiel [14, 15]. Mais l’interprétation des données obtenues expérimentalement
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soluble dans tous les solvants organiques et dans les tamdoit être faite avec précaution car elle dépend du type de test, de la voie d’administration, des doses utilisées et du pons aqueux (pH > 8) et donc de poser peu de problèmes déroulement du protocole : les agonistes lipophiles des d’un point de vue galénique pour son administration en récepteurs CB, en particulier l’anandamide, ont une courte pharmacologie clinique. C’est une molécule de faible affidurée d’action. De ce fait, l’utilisation thérapeutique de nité pour les récepteurs CB1 et CB2, dépourvue des effets l’anandamide n’a pas été envisagée. Plusieurs firmes pharpsychotropes liés à l’activation du récepteur CB1. Outre maceutiques ont développé des analogues du Δ9-THC 100 son activité sur le 8système cannabinoïde, même faible, un à 800 fois plus actifs que le Δ9-THC sur des tests comporteensemble de données biochimiques a permis de montrer mentaux chez l’animal, à partir de modique le CT3 présente une activité antifications diverses de la molécule, dans le inflammatoire par son action sur la voie but d’obtenir des principes actifs en parde synthèse des prostaglandines. Les Du point de vue des essais ticulier dans le domaine de l’analgésie données disponibles suggèrent un effet pré-cliniques, de nombreux tout en éliminant les effets indésirables inhibiteur complexe sur l’activité COXtravaux ont mis en évidence (essentiellement psychiques). Mais ces 2 ainsi que sur la 5-lipoxygénase, mais que les cannabinoïdes molécules n’ont pas eu de développepas sur la COX-1, ce qui lui confère une chez l’animal présentent ment en pharmacologie clinique du fait absence d’effets ulcérogènes sur l’estoune activité antinociceptive de la persistance de ces effets psychimac ainsi qu’une incapacité à prévenir dans les modèles de douleur ques indésirables. l’agrégation plaquettaire [17]. En fait le aiguë, inflammatoire À l’opposé, un antagoniste du récepteur CT3 présente une affinité directe et spéet neuropathique. CB1, le Rimonabant (SR 141716A), a été cifique sur le récepteur « peroxysome synthétisé, et les études expérimentales proliferator-activated receptor- γ » (PPAR- γ), un membre important de la menées chez l’animal ont permis de super famille des récepteurs nucléaires. Les études pré-climontrer une activité antagoniste, révélant par exemple une niques réalisées avec le CT3 ont mis en évidence une effiactivité hyperalgésique de courte durée chez l’animal, laissant supposer une activité tonique hypoalgésiante des syscacité antalgique dans différents modèles de douleur et tèmes cannabinoïdes endogènes ainsi inhibée par d’inflammation, et démontrent ainsi que des dérivés de canl’injection de l’antagoniste. Toutefois cette molécule a nabinoïdes naturels peuvent fournir des modèles moléculaiconnu des débouchés pharmacologiques dans un tout autre res très originaux pour la synthèse d’analogues ayant une domaine : les systèmes cannabinoïdes endogènes ont égaleimportante activité antalgique et anti-inflammatoire ainsi ment un rôle dans la modulation de la prise alimentaire, de qu’un index thérapeutique élevé, dans la mesure où les canla balance énergétique et de l’adipogénèse qu’ils stimulent nabinoïdes ont généralement une toxicité minimale [17]. par l’intermédiaire de mécanismes périphériques et cenUne étude clinique réalisée par Karst et al. [18], essai rantraux, et ce système a été envisagé comme cible possible domisé en double aveugle avec placebo et cross-over (2 fois pour un traitement de l’obésité. Ainsi le Rimonabant, dans 7 jours) portant sur 13 hommes, 8 femmes (moyenne une étude multicentrique randomisée en double aveugle avec 51 ans : 29-65 ans) présentant des douleurs chroniques neucontrôle placebo qui a été publiée dans The Lancet [16], ropathiques depuis au moins 6 mois rapportées sous forme s’est avéré être à l’origine d’une diminution significative de d’hyperalgésies (21) avec ou sans allodynie (7) a mis en évipoids (perte de poids moyenne sur un an de – 3,4 kg pour dence un puissant effet analgésique et anti-allodynique, la dose de 5 mg et de – 6,6 kg pour la dose de 20 mg comsignificatif 3 heures après la prise, que l’on ne retrouve plus parée à – 1,8 kg pour le lot placebo) et de la circonférence 8 heures après, et avec pour effets secondaires sécheresse de de la taille, associée à une amélioration des facteurs de risla bouche et fatigue. Ils ont conclu à une significativité de que cardio-vasculaires. l’activité antalgique du CT3 dans la diminution des douleurs Mais en dehors de ce dernier aspect clinique bien éloigné neuropathiques (contre placebo) avec une absence d’effets de la douleur, quels sont les progrès qui peuvent être envisecondaires majeurs. sagés dans la pharmacologie des antalgiques à partir des Par ailleurs, les deux familles de molécules, cannabinoïdes données scientifiques sur les cannabinoïdes exposées ciet opioïdes, ont une activité antalgique, nous l’avons vu cidessus ? dessus, par l’intermédiaire de leur liaison à une protéine Une nouvelle piste de recherche pharmacologique a été réceptrice de la même famille (celle des RCPG activant des amorcée avec la mise au point d’un analogue synthétique protéines G — Gi/Go — sensibles à la toxine pertussique), de l’acide tétrahydrocannabinol (THC)-11-oïque, un des ce qui a pour conséquence d’inhiber la libération des neuproduits de transformation endogène du THC, le CT3 rotransmetteurs des terminaisons centrales des fibres de la (acide ajulémique). Il présente l’intérêt d’être une molécule nociception dans la moelle épinière et des terminaisons
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axonales mises en jeu dans le système nerveux central. Une Les essais cliniques rapportés dans la littérature portent action synergique des molécules de ces deux familles a soit sur une seule molécule synthétique, soit sur un donc été recherchée : de fait, des résultats anciens avaient mélange de cannabinoïdes extraits de la plante, ce qui déjà mis en évidence chez le rat que les effets antalgiques rend leur interprétation difficile du fait que, pour la plude la morphine sont potentialisés par des extraits bruts de part, les extraits de plante ne sont pas standardisés d’une cannabis, de même que par l’association de Δ6-THC et de étude à l’autre et comprennent aussi des molécules non Δ9-THC [2, 19]. Plus récemment, il a été montré que l’admitestées, pouvant être sujets à des contaminations. De nistration intrathécale ou intracérébroventriculaire de diffémanière anecdotique, des études ont montré que les utilirents cannabinoïdes produit un effet antalgique synergique sateurs qui ont essayé le cannabis et les cannabinoïdes chez la souris en association avec la morphine [20-22]. Le synthétiques au cours d’essais cliniques ont rapporté préΔ9-THC est capable d’augmenter la libération d’enképhaliférer l’usage du cannabis, sans doute du fait de ses effets nes et a contrario, les antagonistes des récepteurs opioïdes secondaires hédoniques manifestés sur le psychisme. De peuvent bloquer l’analgésie induite par des agonistes canmanière rationnelle, une étude basée sur une revue systénabinoïdes [23, 24]. Ainsi les cannabinoïdes pourraient être matique des essais contrôlés randomisés réalisés dans le donnés à des doses faibles dépourvues d’effets secondaires, but d’étudier les effets antalgiques des cannabinoïdes chez qui potentialiseraient l’action des opioïdes donnés en assodes patients ayant des douleurs aiguës, chroniques non ciation, permettant d’éviter l’escalade des opioïdes consécancéreuses ou cancéreuses pilotée par l’équipe de cutive aux problèmes de tolérance quand ils se posent. H. Mac Quay a été publiée dans le British Medical Journal Cette pratique pharmacologique, si elle en juillet 2001 [27]. Sur les 20 études se développe, devra prendre en compte recensées, 11 n’ont pas été retenues ces populations à risque que sont les sur des critères de qualité (essais non Les cannabinoïdes consommateurs usuels de dérivés du randomisés, douleurs provoquées, étupourraient être donnés des anecdotiques,…) et donc 9 seulecannabis du fait de cette synergie entre à des doses faibles ment retenues (5 concernant des les systèmes opioïdes et cannabinoïdes : dépourvues d’effets douleurs chroniques cancéreuses, 2 l’utilisation d’opioïdes chez des consomsecondaires, mateurs habituels de cannabis peut prédes douleurs chroniques non-cancéreuqui potentialiseraient senter des risques, en particulier de ses et 2 des douleurs aiguës post-opéral’action des opioïdes donnés surdosage, qui nécessitent une précautoires) incluant au total 222 patients. en association, permettant tion particulière, dans la mesure où Aucune étude ne concernait les effets d’éviter l’escalade cette population à risque doit aussi poudu cannabis ; seuls le Δ9-THC, un anades opioïdes consécutive voir bénéficier de la prise en charge de logue synthétique du Δ9-THC, et le aux problèmes de tolérance. leurs douleurs. levonantradol ont été étudiés par voie Du point de la pharmacologie clinique, orale ou intramusculaire. La conclusion le Δ9-THC est couramment utilisé dans de cette méta-analyse était très claire : les pays anglo-saxons, sous forme orale en solution huileuse « Les cannabinoïdes ne sont pas plus actifs que la codéine (dronabinol : Marinol®) aux USA (principalement utilisé dans le traitement de la douleur et ont des effets secondaicomme stimulant de l’appétit chez les patients atteints de res sur le système nerveux central (le plus souvent psySIDA et comme anti-vomitif pour les patients soumis à des chotropes) qui limitent leur utilisation. Leur large chimiothérapies anti-cancéreuses) [25, 26]. Il est également introduction en pratique clinique pour le traitement de la disponible sous forme d’analogue synthétique le Cesamet® douleur est donc indésirable. Ils ne doivent pas être utili(Nabilone) en Grande Bretagne et enfin sous forme de spray sés dans le traitement de la douleur post-opératoire. associant le dronabinol et le cannabidiol, le Sativex®. Mais L’introduction des cannabinoïdes dans le traitement de la le Δ9-THC n’a pas obtenu l’autorisation de mise sur le marspasticité ou de la douleur neuropathique doit être souché pour ses propriétés antalgiques du fait d’une absence mise à la réalisation de nouvelles études contrôlées randomisées et validées. ». Depuis, l’étude de Buggy et al. a de données convaincantes. Les indications thérapeutiques confirmé cette absence d’intérêt dans la douleur post-opédes cannabinoïdes concernent, outre celles définies pour le dronabinol aux USA (anti-nauséeux et anti-vomitif pour les ratoire (étude randomisée en double aveugle de 5 mg de Δ9-THC contre placebo après hystérectomie sur 40 patienpatients cancéreux traités par chimiothérapie et simulant de l’appétit utilisé en particulier pour les patients atteints tes) : pas d’amélioration des scores de douleur aussi bien de SIDA), leurs effets contre les contractures musculaires au repos qu’en mouvement, pas de différence entre les (spasticité) dans la sclérose en plaques et leur aptitude à délais de demande d’un autre antalgique (codéine 30 mg) abaisser la pression intra-oculaire dans le glaucome. mais par contre plus de somnolence [28].
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Deux études plus récentes ont décrit des résultats peu satisbinoïdes dans la SEP ne présente pas d’effets bénéfiques faisants sur l’utilisation de produits dérivés du Cannabis quand ce symptôme est évalué avec l’échelle de Ashworth. dans le soulagement de la douleur chronique neuropathiCependant, une amélioration objective liée à l’effet du traique : la première [29], étude randomisée en double aveugle tement a été rapportée par les patients sur la spasticité et la contrôlée par placebo à 3 périodes en « cross-over », concerne douleur, avec une amélioration de la spasticité rapportée 46 patients présentant des douleurs neuropathiques centrapar 61 % des patients traités par les extraits de cannabis, les consécutives à une avulsion du plexus brachial ; avec 60 % traités par le Δ9-THC et 46 % dans le lot placebo. Un des préparations de spray oro-muqueux d’extraits de planeffet bénéfique sur le temps de marche a également été tes de Cannabis sativa contenant du Δ9-THC et du cannanoté. Ces résultats suggèrent que les cannabinoïdes pourbidiol (CBD) dans un rapport 1/1 et 2/1, les auteurs raient être cliniquement utiles dans le traitement des sympdécrivent des effet significatifs dans l’amélioration de la quatômes en relation avec la SEP, mais d’autres études sont lité de la vie, principalement du sommeil, mais une faible aménécessaires, utilisant des outils de mesure qui évaluent de lioration des scores de douleur pendant les 7 derniers jours manière plus adéquate l’effet des symptômes dans les malade traitement ; devant cette difficulté de conclure, ils prodies chroniques ». Enfin une étude portant sur l’utilisation posent de reprendre cette étude sur une plus longue durée de l’analogue synthétique oral du Δ9-THC, le dronabinol, a de traitement pour confirmer une amélioration cliniqueété réalisée dans le traitement des douleurs neuropathiques ment pertinente du traitement. La deuxième [30], étude centrales chez 24 patients atteints de SEP (étude randomiprospective ouverte, concerne 8 patients présentant des sée en double aveugle contre placebo avec « crossing over » douleurs chroniques neuropathiques réfractaires ; avec du [33]). Les auteurs concluent que le Dronabinol a un effet Δ9-THC (2 capsules quotidiennes de analgésique modeste mais cliniquement gélatine de Dronabinol, 2,5 mg), les pertinent sur la douleur neuropathique auteurs ne décrivent aucune amélioracentrale chez les patients atteints de SEP Les cannabinoïdes tion des scores de douleurs continues et (l’intensité de la douleur spontanée évapourraient être cliniquement paroxystiques, des allodynies, de la qualuée à l’aide d’une échelle numérique utiles dans le traitement lité de vie, de l’anxiété/dépression ainsi était significativement inférieure pendes symptômes en relation que des impacts fonctionnels de la doudant la période de traitement au Dronaavec la SEP, mais d’autres leur ; ils concluent à l’absence de bénébinol que pendant la période placebo). études sont nécessaires. fice de l’utilisation du Δ9-THC dans le Une étude restreinte portant sur 15 traitement de la douleur et dans l’amépatients atteints de SEP s’est plus spécilioration de la qualité de vie des patients fiquement intéressée aux effets des canprésentant des douleurs neuropathiques réfractaires. nabinoïdes (extraits contenant 2,5 mg de Δ9-THC et 2,5 mg Cependant dans un autre domaine qui est celui de sclérose de cannabidiol par spray pendant 8 semaines puis le même en plaque (SEP), une étude préliminaire contrôlée utilisant traitement avec du Δ9-THC seul de nouveau pendant 8 des extraits de plante contenant du Δ9-THC et du CBD dans semaines) sur les symptômes gênants du tractus urinaire un rapport 1/1 contre placebo par spray sublingual [31], évalués par cystométrie, par la mesure de la fréquence uriconcernant 24 patients dont 18 atteints, a permis aux naire et de l’incontinence (poids des couches utilisées) et à auteurs de conclure que les extraits médicinaux de cannal’aide d’une échelle visuelle analogique pour l’évaluation bis utilisés peuvent soulager la spasticité neurogène, les des symptômes gênants [34]. Le rationnel de cette étude spasmes musculaires et les dysfonctionnements urinaires repose sur la mise en évidence de récepteurs CB sur la veslorsqu’ils sont présents chez ces patients, qu’ils peuvent sie et le tissu nerveux central et périphérique, constituant améliorer les troubles du sommeil et de l’appétit et permetdes cibles pharmacologiques potentielles. L’urgence uritre un soulagement de la douleur significativement supénaire, le nombre et le volume des épisodes d’incontinence, la fréquence nocturne d’épisodes urinaires ont tous dimirieur au lot placebo ; les effets secondaires rencontrés chez 3 patients étaient de l’hypotension et des symptômes nué significativement après le traitement avec les deux d’intoxication, quand l’administration était trop rapide. Peu extraits de cannabis ainsi que le volume urinaire quotidien de temps après, une étude multicentrique publiée dans The et l’incontinence. Les autres symptômes gênants évalués Lancet, beaucoup plus complète portant sur 630 patients par les patients (douleur, spasticité et qualité du sommeil) atteints de SEP, randomisée en double aveugle [32], avec ont été aussi améliorés significativement, avec une améliotrois lot de patients (211 traités avec des extraits de cannaration de la douleur rapportée au-delà de 35 semaines après bis, 206 avec du Δ9-THC et 213 placebo ; voie orale par la fin du traitement. Peu d’effets secondaires gênants ont l’intermédiaire de capsules) concluait de manière beaucoup été rapportés, suggérant que les extraits de cannabis peuplus nuancée : « Le traitement de la spasticité par les cannavent constituer un traitement efficace et sans danger pour
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un intérêt clinique que limité. Les résultats concernant le les symptômes urinaires ainsi que d’autres problèmes rentraitement des douleurs neuropathiques sont très controcontrés par les patients atteints de SEP. Enfin, l’étude plus récente de Wade et al. portant sur 137 patients a comparé versés, et ne permettent de dégager pour seule conclusion une période de traitement placebo (10 semaines) avec une claire que leur faible efficacité (voire absence d’efficacité) période de traitement « cannabis based medicinal extract – dans les douleurs neuropathiques centrales. Du fait de Sativex » pendant une durée moyenne de 434 jours (écart l’insuffisance d’essais cliniques bien construits montrant 21-814) délivrée sous forme de spray oro-muqueux [35]. En leur efficacité et leur absence de toxicité, il n’est pas envifait, 58 patients ont été retirés par manque d’efficacité sageable de promouvoir leur usage thérapeutique chez (n = 24), ou du fait d’effets secondaires trop importants l’homme (aussi bien à court terme qu’à long terme) dans le (douleur orale et désordres oro-muqueux, diarrhée, nausée, domaine de l’antalgie. Explorer d’autres pathologies vertiges – n = 17), et 17 ont été perdus. Des échelles visuelcomme les douleurs neuropathiques périphériques iatrogèles analogiques ont été utilisées pour l’évaluation de la pénines générées par les chimiothérapies anti-cancéreuses pourbilité générale du traitement (handicap, cognition, humeur, rait présenter un intérêt clinique. Mais de tels essais ne sommeil, fatigue, et autres symptômes) et de l’amélioration seraient-ils pas prématurés du fait du manque de molécules de l’état général (sans mentionner spécifiquement la doucannabinoïdes disponibles présentant un index thérapeutileur) ; elles n’ont pas permis de mettre en évidence une que suffisant pour l’analgésie et une biodisponibilité satisamélioration avec le Sativex statistiquement différente de faisante en utilisant une voie d’administration pratique ? De celle du placebo, mais par contre le nouvelles voies de recherche clinique score de spaticité (évalué avec une EVA) devraient être plus systématiquement était significativement amélioré développées dans des pathologies où les Cette voie de recherche (P = 0,001). Les auteurs ont conclu très besoins thérapeutiques sont importants mettant en jeu l’existence modestement que le traitement au long (ex : SIDA, SEP, cancer, douleurs neurod’un troisième récepteur pathiques) ou dans des situations où les cours avec le spray de Sativex ne maincannabinoïde dont le CT3 tient ses effets que chez les patients qui effets secondaires des cannabinoïdes serait un agoniste pur, en ont perçu un bénéfice initial. leur confèrent un bénéfice par rapport étayée par des arguments En conclusion, les données scientifiques aux thérapies disponibles (exploitation pharmacologiques qui ont concernant les systèmes cannabinoïdes par exemple de leurs propriétés antil’air solides, semble en effet endogènes, décrites dans la littérature et inflammatoires ou anti-émétiques). Il très prometteuse. rapportées dans cet article, présentent semble par contre peu intéressant de un intérêt scientifique pour la comprérechercher leur utilisation dans le traitehension du mode d’action des cannabiment de douleurs associées à des pathonoïdes, y compris dans la physio-pharmacologie de la logies pour lesquelles une pharmacologie bien ciblée est douleur. Une réelle efficacité analgésique des cannabinoïdisponible (les 3 paliers d’antalgiques de la classification de des a été rapportée dans de nombreux essais pré-cliniques l’OMS). chez l’animal, et un résultat nouveau très intéressant pourEnfin il faut clairement dissocier dans cette évaluation la rait contribuer à relancer l’intérêt thérapeutique des cannaprise de molécules cannabinoïdes, quel qu’en soit le mode binoïdes dans le traitement de la douleur chronique : d’administration (orale, spray,…), du fait de fumer du cannabis l’éventualité de l’existence d’un autre type de récepteur qui introduit d’autres facteurs, comme la toxicité cancérique les récepteurs classiques CB1 et CB2, qui pourrait être gène liée au fait de fumer (tant le cannabis que le tabac qui le PPAR γ (« peroxisome proliferator-activated receptorlui est souvent associé) et les effets secondaires psychotropes. γ »), récepteur intracellulaire qui lie le CT3 et dont l’activaDe fait c’est principalement cette demande qui est revention est associée directement aux processus anti-inflammadiquée du fait du caractère hédonique qui y est associé et du bien être qu’il procure, un facteur particulièrement toires et anti-tumoraux. Cette voie de recherche mettant en important pour des patients atteints de pathologies aussi jeu l’existence d’un troisième récepteur cannabinoïde dont difficiles à vivre que le cancer ou le SIDA. Mais cette pratique le CT3 serait un agoniste pur, étayée par des arguments pose justement le problème des effets secondaires sur le pharmacologiques qui ont l’air solides, semble en effet très psychisme des cannabinoïdes et de tous les inconvénients prometteuse, comme le confirme l’étude clinique préliminaire de Karst et al. [18]. qui y sont liés. Quant au problème posé par la dépénalisaCependant, à partir du survol des données cliniques rapportion de l’usage récréatif du cannabis, y compris pour des tées dans la littérature, reposant essentiellement sur les patients atteints de cancer, de SEP ou de SIDA, à qui cette publications les plus récentes et les moins anecdotiques, il pratique peut apporter un état de bien-être, il repose plus semble que les extraits de Cannabis sativa ne présentent sur des jugements de valeur moraux imposés par la société
226 que sur une analyse objective des données comme l’a montré le rapport rédigé par le groupe d’experts présidé par le Professeur Bernard Roques dans la comparaison qui y est faite concernant la dangerosité comparée, faible pour le cannabis dont la vente est interdite et pénalisée, et élevée pour l’alcool et le tabac qui sont en vente libre. Il s’agit là d’un problème politique, auquel tout citoyen (scientifique, médecin,…) peut s’associer à un niveau qui lui est propre ! ■
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Correspondance : Bernard CALVINO, Laboratoire de Neurobiologie, CNRS UMR 7637, ESPCI, 10 rue Vauquelin 75231 Paris Cedex 05. e-mail : [email protected]
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FAITES LE POINT
Cannabinoïdes et douleur Bernard Calvino liée au cancer), une faible dangerosité sociale (l’alcool une L’utilisation du cannabis (ou mariforte et le tabac aucune). Et pourtant, l’alcool et le tabac juana) ou de ses dérivés (les cannabisont consommés librement et rapportent de substantiels noïdes) en pharmacologie clinique est bénéfices à l’État tout en creusant substantiellement le défiun sujet passionné et passionnel, qui relève de plusieurs questions : de quelcit de la Sécurité Sociale, alors que l’on ne se pose aucune les molécules parle-t-on ? Quel mode question concernant un éventuel « bénéfice thérapeutique » d’administration préconise-t-on ? Y apour la consommation de ces molécules. Mais après ce rapt-il des dangers potentiels en fonction pel polémique de données qui n’ont d’intérêt que médiatide l’utilisation de telle molécule, que, le but de cet article n’est pas de répondre à la question selon tel mode d’administration ? Ces questions ne sont pas de savoir s’il y a de bonnes raisons ou non de fumer du cannabis, mais bien d’essayer de comprendre quel lien on peut neutres car elles cachent en fait une autre question que personne n’ose poser : y a-t-il de bonnes raisons de fumer du établir entre cannabinoïdes et douleur. cannabis à des fins thérapeutiques reconnues ? S’il s’avérait, La première donnée qu’il faut bien avoir en tête, est le fait en effet, que la réponse à cette question était positive, il se que le cannabis n’est pas une « drogue » unique, mais un pourrait bien que l’interdit social qui frappe cette pratique mélange extrait de feuilles séchées et du cœur de fleurs de jugée comme dangereuse par et pour la société, car les dérila plante Cannabis sativa. Comme tous les extraits de vés du cannabis sont considérés comme des drogues, pourplantes, le cannabis est un mélange complexe et variable de molécules biologiquement actives : le Cannabis sativa rait avoir du plomb dans l’aile. En cherchant à comparer la « dangerosité » des drogues est une plante dont les caractéristiques sont aussi variables (héroïne, cocaïne, hallucinogènes, psychostimulants, benque celles de toutes les plantes, car elle s’adapte facilement zodiazépines, alcool, tabac, cannabis) et partant du prélià son environnement, et donc sa composition varie beauminaire selon lequel aucune de ces coup en fonction de la souche génétisubstances n’est complètement dépourque et du lieu cultivé. Du cannabis, 421 vue de danger puisque toutes sont hédocomposés chimiques ont été extraits, niques et toutes sont susceptibles dont 61 constituent ce que l’on appelle Du cannabis, 421 composés d’entraîner des effets plus ou moins les cannabinoïdes (Terpènes en C21 chimiques ont été extraits, accentués de dépendance physique et ainsi que leurs acides carboxyliques et dont 61 constituent ce que l’on psychique, le groupe de travail présidé analogues, n’apparaissant dans aucune appelle les cannabinoïdes par le Professeur Bernard Roques autre plante). Et donc fumer du canna(Faculté de Pharmacie, Université Paris bis, que ce soit depuis des millénaires à V), rédacteur du Rapport « Problèmes des fins récréationnelles hédoniques, posés par la dangerosité des drogues » (mai 1998) demandé ou plus récemment et beaucoup plus rarement à des fins par le Secrétaire d’État à la Santé Bernard Kouchner, a disthérapeutiques (en automédication), c’est inhaler une tingué trois groupes : le premier, le plus dangereux, comgrande quantité de molécules dont certaines ont sans prend l’héroïne, la cocaïne et l’alcool ; le second les doute aussi une activité pharmacologique : le principal psychostimulants, les hallucinogènes et le tabac ; et le troiproduit actif extrait du cannabis, seul dérivé tétrahydrocansième, plus en retrait, le cannabis [1]. En effet, selon les crinabinoïde (THC), est le Δ9-THC ; mais le cannabidiol (CBD, synthétisé avant 1940) et le cannabinol (CBN) sont aussi tères qu’ils ont privilégié, le cannabis n’induit qu’une faible présents dans le cannabis, parfois à des quantités qui peudépendance physique (l’alcool une très forte et le tabac une vent modifier la pharmacologie du Δ9-THC, et même avoir forte), qu’une faible dépendance psychique (l’alcool et le des effets propres : ainsi le CBD est une molécule qui, sans tabac une très forte), n’a aucune neurotoxicité (comme le être psycho active, possède des effets significatifs anticontabac, alors que pour l’alcool elle est forte), une très faible vulsivants et sédatifs. Le Δ9-THC a été isolé à l’état pur et toxicité générale (l’alcool une forte et le tabac une très forte sa structure et sa stéréochimie ont été élucidées en 1964 par l’équipe de Mechoulam, Professeur à l’Université Laboratoire de Neurobiologie, CNRS UMR 7637, ESPCI, Paris. Hébraïque de Jérusalem [2].
Douleurs, 2007, 8, 4 La concentration en Δ9-THC dans les préparations consommées est très variable selon les plants de Cannabis sativa, et a été en s’accroissant ces dernières années, pouvant atteindre jusqu’à 20 % du poids de la résine extraite. Fumer une plante séchée constitue un moyen très particulier de distribuer au cerveau une molécule psycho active, notion bien connue en psycho-pharmacologie et en toxicologie, par exemple pour le tabac (nicotine) et pour la coca (cocaïne) : quand du cannabis est fumé, le Δ9-THC est inhalé sous forme d’un aérosol, absorbé en quelques secondes et distribué au cerveau très rapidement et très efficacement du fait de sa très grande liposolubilité. L’histoire scientifique du Cannabis sativa, dont est extrait le Δ9-THC, est étrangement parallèle à celle du Papaver somniferum, dont est extraite la morphine, avec un décalage de quelques vingt années entre les deux. En effet, une fois caractérisées les propriétés pharmacologiques de la principale molécule active extraite de chacune de ces plantes (respectivement le Δ9-THC et la morphine), un récepteur endogène a été caractérisé dans le système nerveux central pour chacune de ces 2 molécules [3] : le récepteur cannabinoïde (CB) pour le Δ9-THC au début des années 1990 et le récepteur opioïde pour les opiacés au début des années 1970. On sait maintenant qu’il s’agit en fait de deux récepteurs pour le Δ9-THC (le récepteur CB1 localisé dans le système nerveux et le récepteur CB2 principalement localisé dans le système immunitaire mais aussi secondairement dans quelques structures du système nerveux central), et de trois récepteurs pour les opioïdes, les récepteurs μ, δ et κ. Tous ces récepteurs font partie de la même famille RCPG : la grande famille des Récepteurs à sept domaines trans-membranaires qui sont Couplés, pour le système de transduction de l’information dans la cellule réceptrice, à une Protéine G. Il s’agit ici, en l’occurrence, d’une protéine inhibitrice Gi qui inhibe le système de transduction, l’enzyme Adénylate-cyclase : cette enzyme catalyse la synthèse de l’AMPc, second messager intracellulaire, et est inhibée par la protéine Gi lorsque les cannabinoïdes ou les opioïdes se lient à leurs récepteurs respectifs spécifiques, inhibant ainsi les cellules réceptrices en abaissant considérablement la concentration intracellulaire d’AMPc, ce qui a pour conséquence, entre autres, de fermer les canaux ioniques calciques spécifiques et ouvrir les canaux ioniques potassiques spécifiques (fig. 1) [3]. Peu de temps après, des ligands naturels endogènes ont été caractérisés pour chacun de ces deux systèmes, mais leur nature chimique est totalement différente : d’une part deux endocannabinoïdes lipidiques pour le système cannabinoïde, l’anandamide (nom issu du sanskrit ananda qui signifie béatitude) petit acide gras produit par le cerveau, et le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG), encore plus abondant dans certaines zones cérébrales que l’anandamide ; d’autre
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Figure 1. Inhibition de l’activité d’une terminaison pré-synaptique par un cannabinoïde, via le système de transduction (protéine GiAdénylate-cyclase) couplé au RCPG-CB1R.
part trois familles de neuropeptides endogènes pour le système opioïde, les enképhalines, les endorphines et les dynorphines. Les endocannabinoïdes sont des lipides hydrophobes et ne sont donc pas stockés dans des vésicules de stockage synaptiques, alors que les neuropeptides hydrophiles le sont : les endocannabinoïdes sont synthétisés localement « à la demande » à partir des lipides membranaires des neurones excités, avec une cinétique rapide, et sont libérés aussitôt dans le voisinage local de ces neurones, ne diffusant qu’à très courte distance de leur lieu de synthèse dans les liquides extracellulaires aqueux. Ce ne sont pas des neuromédiateurs conventionnels, dans la mesure où le message qu’ils transmettent est un message rétrograde, car ils sont synthétisés et libérés par les neurones post-synaptiques et se lient à leurs récepteurs situés sur les terminaisons présynaptiques (fig. 2) [3]. Les neuropeptides opioïdes endogènes sont des neuromédiateurs conventionnels, libérés par exocytose, à partir de leurs vésicules de stockage, quand le neurone pré-synaptique est excité, dans la fente des synapses que forment les neurones qui les synthétisent avec les neurones cibles postsynaptiques qui expriment les récepteurs opioïdes (fig. 3). Pour les deux systèmes endogènes cannabinoïde et opioïde, une cartographie des différents types de récepteurs a pu être établie dans le système nerveux central, en particulier pour le récepteur cannabinoïde CB1, permettant d’établir une corrélation anatomo-physiologique (relation structure-fonction) entre les sites d’action des agonistes, exogènes comme endogènes, et la localisation des récepteurs. De manière intéressante, les deux familles de récepteurs opioïdes et cannabinoïdes sont co-distribuées dans de nombreuses aires communes intervenant dans la nociception (corne dorsale de la moelle épinière, substance grise péri-aqueducale, noyaux du raphé, noyaux thalamiques
Douleurs, 2007, 8, 4
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Figure 2. Mode d’action des endocannabinoïdes.
Figure 3. Mode d’action des opioïdes.
centro-médians), ce qui laisse suggérer que l’analgésie produite par les cannabinoïdes et les opioïdes est mise en jeu par des circuits nerveux identiques [4, 5]. Le récepteur CB1 est un des récepteurs de la famille RCPG les plus abondants dans le cerveau et la cartographie que l’on a établie le concernant permet de comprendre les
effets pharmacologiques du Δ9-THC : le récepteur CB1 est exprimé en grande quantité dans le cortex cérébral (effets psychotropes) ; dans le système limbique, principalement l’hippocampe et l’amygdale (effets sur l’émotion et la détérioration de la mémoire) ; dans l’hypothalamus (effets sur le comportement de la faim en stimulant l’appétit) ; dans les
Douleurs, 2007, 8, 4 ganglions de la base et le cervelet (effets sur la détérioration des mouvements) ; dans le tronc cérébral (effets sur la nausée en empêchant les vomissements et sur la douleur) ; dans la moelle épinière (effets sur la douleur) [3]. L’établissement de la cartographie des systèmes cannabinoïdes endogènes dans les tissus nerveux périphérique et central mis en jeu dans la douleur suggère que ces systèmes peuvent avoir un rôle fonctionnel dans la modulation de la douleur. Il a été montré que les molécules agonistes, endogènes comme exogènes, du récepteur CB1 inhibent l’activité nerveuse de ces systèmes et les données expérimentales obtenues chez l’animal suggèrent qu’elles interviennent dans la modulation de la douleur comme analgésiques : des expériences de micro-injections d’agonistes du récepteur CB1 dans les noyaux Rostro-Ventraux Mésencéphaliques du tronc cérébral du rat (RVM : Noyau Raphé Magnus, Noyau Giganto-Cellulaire pars alpha et la formation réticulée adjacente), ont permis de montrer que c’est à partir des sites récepteurs CB1 du tronc cérébral que s’exerce ce contrôle inhibiteur de la douleur, par l’intermédiaire de l’activation des voies de projections inhibitrices descendantes issues de la Substance Grise Péri-Aqueducale (SGPA) et du RVM [5] (fig. 4) ; cet effet s’exerce en partie par la libération de noradrénaline dans la corne dorsale de la moëlle épinière du fait de l’activation des fibres noradrénergiques descendantes issues du tronc cérébral, et de sa liaison sur ses récepteurs spinaux α2-adrénergiques [6]. De plus le récepteur CB1 a été identifié dans des terminaisons périphériques ainsi que dans les terminaisons centrales des fibres nociceptives localisées dans les couches superficielles (I-II) et profondes (V-VII) de la corne dorsale de la moelle épinière ainsi que dans la couche X péri-canalaire [7] ; les corps cellulaires des neurones nociceptifs périphériques
Figure 4. Circuit cannabinoïde endogène.
221 des ganglions de la racine dorsale expriment le gène codant le récepteur CB1 et le récepteur CB1 est transporté de manière bidirectionnelle aux deux extrémités (périphérique et centrale) des fibres afférentes primaires nociceptives [8, 9]. Ces données anatomiques renforcent les données électrophysiologiques et comportementales obtenues chez le rat mettant en évidence une modulation de la douleur au niveau spinal par les systèmes cannabinoïdes. En particulier l’équipe de Hargreaves a montré qu’in vitro chez le rat l’anandamide inhibe la libération de CGRP (un peptide associé à la transmission de l’information nociceptive) par les fibres nociceptives stimulées par la capsaïcine dans la corne dorsale lombaire et sur une préparation de peau isolée [10, 11]. Ces données permettent de formuler l’hypothèse selon laquelle l’activation du récepteur CB1 présynaptique par l’anandamide synthétisée et libérée par l’activation des neurones nociceptifs post-synaptiques inhibe la neurosécrétion des messagers chimiques à l’origine de la transmission de l’information nociceptive (fig. 2). Le récepteur CB2 est un récepteur essentiellement périphérique, exprimé par les cellules du système immunitaire (macrophages, mastocytes,…), dans lesquelles on retrouve également des récepteurs CB1. À la périphérie immunitaire, c’est essentiellement le récepteur CB2 qui semble jouer un rôle important : au cours de l’inflammation, des cannabinoïdes endogènes (principalement le palmitoyl-ethanolamide, PEA, agoniste préférentiel du récepteur CB2) sont libérés dans les tissus enflammés et réduisent l’hyperalgésie inflammatoire en diminuant l’extravasation plasmatique et la dégranulation des mastocytes, diminuant la libération des médiateurs de l’inflammation (sérotonine et histamine) [12]. Ces cellules mastocytaires expriment les récepteurs CB2 et TrkA (récepteur à haute affinité du NGF), et le PEA modulerait l’inflammation et l’hyperalgésie induites par le NGF. Du fait de ces données, les activités « anti-inflammatoires » potentielles des cannabinoïdes, associées au fait que ces molécules inhibent aussi la motilité et la sécrétion intestinales, permettent de suggérer qu’ils puissent être envisagés dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif comme la maladie de Crohn ou les colites ulcératives [13]. Du point de vue des essais pré-cliniques, de nombreux travaux ont mis en évidence que les cannabinoïdes chez l’animal présentent une activité antinociceptive dans les modèles de douleur aiguë, inflammatoire et neuropathique. Le fait que des souris ayant l’un ou l’autre gène du récepteur cannabinoïde invalidé, CB1 comme CB2, ne présentent que de faibles variations comportementales par rapport aux souris sauvages tend à montrer que les systèmes cannabinoïdes endogènes jouent un rôle de neuromodulation plutôt qu’un rôle physiologique essentiel [14, 15]. Mais l’interprétation des données obtenues expérimentalement
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soluble dans tous les solvants organiques et dans les tamdoit être faite avec précaution car elle dépend du type de test, de la voie d’administration, des doses utilisées et du pons aqueux (pH > 8) et donc de poser peu de problèmes déroulement du protocole : les agonistes lipophiles des d’un point de vue galénique pour son administration en récepteurs CB, en particulier l’anandamide, ont une courte pharmacologie clinique. C’est une molécule de faible affidurée d’action. De ce fait, l’utilisation thérapeutique de nité pour les récepteurs CB1 et CB2, dépourvue des effets l’anandamide n’a pas été envisagée. Plusieurs firmes pharpsychotropes liés à l’activation du récepteur CB1. Outre maceutiques ont développé des analogues du Δ9-THC 100 son activité sur le 8système cannabinoïde, même faible, un à 800 fois plus actifs que le Δ9-THC sur des tests comporteensemble de données biochimiques a permis de montrer mentaux chez l’animal, à partir de modique le CT3 présente une activité antifications diverses de la molécule, dans le inflammatoire par son action sur la voie but d’obtenir des principes actifs en parde synthèse des prostaglandines. Les Du point de vue des essais ticulier dans le domaine de l’analgésie données disponibles suggèrent un effet pré-cliniques, de nombreux tout en éliminant les effets indésirables inhibiteur complexe sur l’activité COXtravaux ont mis en évidence (essentiellement psychiques). Mais ces 2 ainsi que sur la 5-lipoxygénase, mais que les cannabinoïdes molécules n’ont pas eu de développepas sur la COX-1, ce qui lui confère une chez l’animal présentent ment en pharmacologie clinique du fait absence d’effets ulcérogènes sur l’estoune activité antinociceptive de la persistance de ces effets psychimac ainsi qu’une incapacité à prévenir dans les modèles de douleur ques indésirables. l’agrégation plaquettaire [17]. En fait le aiguë, inflammatoire À l’opposé, un antagoniste du récepteur CT3 présente une affinité directe et spéet neuropathique. CB1, le Rimonabant (SR 141716A), a été cifique sur le récepteur « peroxysome synthétisé, et les études expérimentales proliferator-activated receptor- γ » (PPAR- γ), un membre important de la menées chez l’animal ont permis de super famille des récepteurs nucléaires. Les études pré-climontrer une activité antagoniste, révélant par exemple une niques réalisées avec le CT3 ont mis en évidence une effiactivité hyperalgésique de courte durée chez l’animal, laissant supposer une activité tonique hypoalgésiante des syscacité antalgique dans différents modèles de douleur et tèmes cannabinoïdes endogènes ainsi inhibée par d’inflammation, et démontrent ainsi que des dérivés de canl’injection de l’antagoniste. Toutefois cette molécule a nabinoïdes naturels peuvent fournir des modèles moléculaiconnu des débouchés pharmacologiques dans un tout autre res très originaux pour la synthèse d’analogues ayant une domaine : les systèmes cannabinoïdes endogènes ont égaleimportante activité antalgique et anti-inflammatoire ainsi ment un rôle dans la modulation de la prise alimentaire, de qu’un index thérapeutique élevé, dans la mesure où les canla balance énergétique et de l’adipogénèse qu’ils stimulent nabinoïdes ont généralement une toxicité minimale [17]. par l’intermédiaire de mécanismes périphériques et cenUne étude clinique réalisée par Karst et al. [18], essai rantraux, et ce système a été envisagé comme cible possible domisé en double aveugle avec placebo et cross-over (2 fois pour un traitement de l’obésité. Ainsi le Rimonabant, dans 7 jours) portant sur 13 hommes, 8 femmes (moyenne une étude multicentrique randomisée en double aveugle avec 51 ans : 29-65 ans) présentant des douleurs chroniques neucontrôle placebo qui a été publiée dans The Lancet [16], ropathiques depuis au moins 6 mois rapportées sous forme s’est avéré être à l’origine d’une diminution significative de d’hyperalgésies (21) avec ou sans allodynie (7) a mis en évipoids (perte de poids moyenne sur un an de – 3,4 kg pour dence un puissant effet analgésique et anti-allodynique, la dose de 5 mg et de – 6,6 kg pour la dose de 20 mg comsignificatif 3 heures après la prise, que l’on ne retrouve plus parée à – 1,8 kg pour le lot placebo) et de la circonférence 8 heures après, et avec pour effets secondaires sécheresse de de la taille, associée à une amélioration des facteurs de risla bouche et fatigue. Ils ont conclu à une significativité de que cardio-vasculaires. l’activité antalgique du CT3 dans la diminution des douleurs Mais en dehors de ce dernier aspect clinique bien éloigné neuropathiques (contre placebo) avec une absence d’effets de la douleur, quels sont les progrès qui peuvent être envisecondaires majeurs. sagés dans la pharmacologie des antalgiques à partir des Par ailleurs, les deux familles de molécules, cannabinoïdes données scientifiques sur les cannabinoïdes exposées ciet opioïdes, ont une activité antalgique, nous l’avons vu cidessus ? dessus, par l’intermédiaire de leur liaison à une protéine Une nouvelle piste de recherche pharmacologique a été réceptrice de la même famille (celle des RCPG activant des amorcée avec la mise au point d’un analogue synthétique protéines G — Gi/Go — sensibles à la toxine pertussique), de l’acide tétrahydrocannabinol (THC)-11-oïque, un des ce qui a pour conséquence d’inhiber la libération des neuproduits de transformation endogène du THC, le CT3 rotransmetteurs des terminaisons centrales des fibres de la (acide ajulémique). Il présente l’intérêt d’être une molécule nociception dans la moelle épinière et des terminaisons
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axonales mises en jeu dans le système nerveux central. Une Les essais cliniques rapportés dans la littérature portent action synergique des molécules de ces deux familles a soit sur une seule molécule synthétique, soit sur un donc été recherchée : de fait, des résultats anciens avaient mélange de cannabinoïdes extraits de la plante, ce qui déjà mis en évidence chez le rat que les effets antalgiques rend leur interprétation difficile du fait que, pour la plude la morphine sont potentialisés par des extraits bruts de part, les extraits de plante ne sont pas standardisés d’une cannabis, de même que par l’association de Δ6-THC et de étude à l’autre et comprennent aussi des molécules non Δ9-THC [2, 19]. Plus récemment, il a été montré que l’admitestées, pouvant être sujets à des contaminations. De nistration intrathécale ou intracérébroventriculaire de diffémanière anecdotique, des études ont montré que les utilirents cannabinoïdes produit un effet antalgique synergique sateurs qui ont essayé le cannabis et les cannabinoïdes chez la souris en association avec la morphine [20-22]. Le synthétiques au cours d’essais cliniques ont rapporté préΔ9-THC est capable d’augmenter la libération d’enképhaliférer l’usage du cannabis, sans doute du fait de ses effets nes et a contrario, les antagonistes des récepteurs opioïdes secondaires hédoniques manifestés sur le psychisme. De peuvent bloquer l’analgésie induite par des agonistes canmanière rationnelle, une étude basée sur une revue systénabinoïdes [23, 24]. Ainsi les cannabinoïdes pourraient être matique des essais contrôlés randomisés réalisés dans le donnés à des doses faibles dépourvues d’effets secondaires, but d’étudier les effets antalgiques des cannabinoïdes chez qui potentialiseraient l’action des opioïdes donnés en assodes patients ayant des douleurs aiguës, chroniques non ciation, permettant d’éviter l’escalade des opioïdes consécancéreuses ou cancéreuses pilotée par l’équipe de cutive aux problèmes de tolérance quand ils se posent. H. Mac Quay a été publiée dans le British Medical Journal Cette pratique pharmacologique, si elle en juillet 2001 [27]. Sur les 20 études se développe, devra prendre en compte recensées, 11 n’ont pas été retenues ces populations à risque que sont les sur des critères de qualité (essais non Les cannabinoïdes consommateurs usuels de dérivés du randomisés, douleurs provoquées, étupourraient être donnés des anecdotiques,…) et donc 9 seulecannabis du fait de cette synergie entre à des doses faibles ment retenues (5 concernant des les systèmes opioïdes et cannabinoïdes : dépourvues d’effets douleurs chroniques cancéreuses, 2 l’utilisation d’opioïdes chez des consomsecondaires, mateurs habituels de cannabis peut prédes douleurs chroniques non-cancéreuqui potentialiseraient senter des risques, en particulier de ses et 2 des douleurs aiguës post-opéral’action des opioïdes donnés surdosage, qui nécessitent une précautoires) incluant au total 222 patients. en association, permettant tion particulière, dans la mesure où Aucune étude ne concernait les effets d’éviter l’escalade cette population à risque doit aussi poudu cannabis ; seuls le Δ9-THC, un anades opioïdes consécutive voir bénéficier de la prise en charge de logue synthétique du Δ9-THC, et le aux problèmes de tolérance. leurs douleurs. levonantradol ont été étudiés par voie Du point de la pharmacologie clinique, orale ou intramusculaire. La conclusion le Δ9-THC est couramment utilisé dans de cette méta-analyse était très claire : les pays anglo-saxons, sous forme orale en solution huileuse « Les cannabinoïdes ne sont pas plus actifs que la codéine (dronabinol : Marinol®) aux USA (principalement utilisé dans le traitement de la douleur et ont des effets secondaicomme stimulant de l’appétit chez les patients atteints de res sur le système nerveux central (le plus souvent psySIDA et comme anti-vomitif pour les patients soumis à des chotropes) qui limitent leur utilisation. Leur large chimiothérapies anti-cancéreuses) [25, 26]. Il est également introduction en pratique clinique pour le traitement de la disponible sous forme d’analogue synthétique le Cesamet® douleur est donc indésirable. Ils ne doivent pas être utili(Nabilone) en Grande Bretagne et enfin sous forme de spray sés dans le traitement de la douleur post-opératoire. associant le dronabinol et le cannabidiol, le Sativex®. Mais L’introduction des cannabinoïdes dans le traitement de la le Δ9-THC n’a pas obtenu l’autorisation de mise sur le marspasticité ou de la douleur neuropathique doit être souché pour ses propriétés antalgiques du fait d’une absence mise à la réalisation de nouvelles études contrôlées randomisées et validées. ». Depuis, l’étude de Buggy et al. a de données convaincantes. Les indications thérapeutiques confirmé cette absence d’intérêt dans la douleur post-opédes cannabinoïdes concernent, outre celles définies pour le dronabinol aux USA (anti-nauséeux et anti-vomitif pour les ratoire (étude randomisée en double aveugle de 5 mg de Δ9-THC contre placebo après hystérectomie sur 40 patienpatients cancéreux traités par chimiothérapie et simulant de l’appétit utilisé en particulier pour les patients atteints tes) : pas d’amélioration des scores de douleur aussi bien de SIDA), leurs effets contre les contractures musculaires au repos qu’en mouvement, pas de différence entre les (spasticité) dans la sclérose en plaques et leur aptitude à délais de demande d’un autre antalgique (codéine 30 mg) abaisser la pression intra-oculaire dans le glaucome. mais par contre plus de somnolence [28].
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Deux études plus récentes ont décrit des résultats peu satisbinoïdes dans la SEP ne présente pas d’effets bénéfiques faisants sur l’utilisation de produits dérivés du Cannabis quand ce symptôme est évalué avec l’échelle de Ashworth. dans le soulagement de la douleur chronique neuropathiCependant, une amélioration objective liée à l’effet du traique : la première [29], étude randomisée en double aveugle tement a été rapportée par les patients sur la spasticité et la contrôlée par placebo à 3 périodes en « cross-over », concerne douleur, avec une amélioration de la spasticité rapportée 46 patients présentant des douleurs neuropathiques centrapar 61 % des patients traités par les extraits de cannabis, les consécutives à une avulsion du plexus brachial ; avec 60 % traités par le Δ9-THC et 46 % dans le lot placebo. Un des préparations de spray oro-muqueux d’extraits de planeffet bénéfique sur le temps de marche a également été tes de Cannabis sativa contenant du Δ9-THC et du cannanoté. Ces résultats suggèrent que les cannabinoïdes pourbidiol (CBD) dans un rapport 1/1 et 2/1, les auteurs raient être cliniquement utiles dans le traitement des sympdécrivent des effet significatifs dans l’amélioration de la quatômes en relation avec la SEP, mais d’autres études sont lité de la vie, principalement du sommeil, mais une faible aménécessaires, utilisant des outils de mesure qui évaluent de lioration des scores de douleur pendant les 7 derniers jours manière plus adéquate l’effet des symptômes dans les malade traitement ; devant cette difficulté de conclure, ils prodies chroniques ». Enfin une étude portant sur l’utilisation posent de reprendre cette étude sur une plus longue durée de l’analogue synthétique oral du Δ9-THC, le dronabinol, a de traitement pour confirmer une amélioration cliniqueété réalisée dans le traitement des douleurs neuropathiques ment pertinente du traitement. La deuxième [30], étude centrales chez 24 patients atteints de SEP (étude randomiprospective ouverte, concerne 8 patients présentant des sée en double aveugle contre placebo avec « crossing over » douleurs chroniques neuropathiques réfractaires ; avec du [33]). Les auteurs concluent que le Dronabinol a un effet Δ9-THC (2 capsules quotidiennes de analgésique modeste mais cliniquement gélatine de Dronabinol, 2,5 mg), les pertinent sur la douleur neuropathique auteurs ne décrivent aucune amélioracentrale chez les patients atteints de SEP Les cannabinoïdes tion des scores de douleurs continues et (l’intensité de la douleur spontanée évapourraient être cliniquement paroxystiques, des allodynies, de la qualuée à l’aide d’une échelle numérique utiles dans le traitement lité de vie, de l’anxiété/dépression ainsi était significativement inférieure pendes symptômes en relation que des impacts fonctionnels de la doudant la période de traitement au Dronaavec la SEP, mais d’autres leur ; ils concluent à l’absence de bénébinol que pendant la période placebo). études sont nécessaires. fice de l’utilisation du Δ9-THC dans le Une étude restreinte portant sur 15 traitement de la douleur et dans l’amépatients atteints de SEP s’est plus spécilioration de la qualité de vie des patients fiquement intéressée aux effets des canprésentant des douleurs neuropathiques réfractaires. nabinoïdes (extraits contenant 2,5 mg de Δ9-THC et 2,5 mg Cependant dans un autre domaine qui est celui de sclérose de cannabidiol par spray pendant 8 semaines puis le même en plaque (SEP), une étude préliminaire contrôlée utilisant traitement avec du Δ9-THC seul de nouveau pendant 8 des extraits de plante contenant du Δ9-THC et du CBD dans semaines) sur les symptômes gênants du tractus urinaire un rapport 1/1 contre placebo par spray sublingual [31], évalués par cystométrie, par la mesure de la fréquence uriconcernant 24 patients dont 18 atteints, a permis aux naire et de l’incontinence (poids des couches utilisées) et à auteurs de conclure que les extraits médicinaux de cannal’aide d’une échelle visuelle analogique pour l’évaluation bis utilisés peuvent soulager la spasticité neurogène, les des symptômes gênants [34]. Le rationnel de cette étude spasmes musculaires et les dysfonctionnements urinaires repose sur la mise en évidence de récepteurs CB sur la veslorsqu’ils sont présents chez ces patients, qu’ils peuvent sie et le tissu nerveux central et périphérique, constituant améliorer les troubles du sommeil et de l’appétit et permetdes cibles pharmacologiques potentielles. L’urgence uritre un soulagement de la douleur significativement supénaire, le nombre et le volume des épisodes d’incontinence, la fréquence nocturne d’épisodes urinaires ont tous dimirieur au lot placebo ; les effets secondaires rencontrés chez 3 patients étaient de l’hypotension et des symptômes nué significativement après le traitement avec les deux d’intoxication, quand l’administration était trop rapide. Peu extraits de cannabis ainsi que le volume urinaire quotidien de temps après, une étude multicentrique publiée dans The et l’incontinence. Les autres symptômes gênants évalués Lancet, beaucoup plus complète portant sur 630 patients par les patients (douleur, spasticité et qualité du sommeil) atteints de SEP, randomisée en double aveugle [32], avec ont été aussi améliorés significativement, avec une améliotrois lot de patients (211 traités avec des extraits de cannaration de la douleur rapportée au-delà de 35 semaines après bis, 206 avec du Δ9-THC et 213 placebo ; voie orale par la fin du traitement. Peu d’effets secondaires gênants ont l’intermédiaire de capsules) concluait de manière beaucoup été rapportés, suggérant que les extraits de cannabis peuplus nuancée : « Le traitement de la spasticité par les cannavent constituer un traitement efficace et sans danger pour
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un intérêt clinique que limité. Les résultats concernant le les symptômes urinaires ainsi que d’autres problèmes rentraitement des douleurs neuropathiques sont très controcontrés par les patients atteints de SEP. Enfin, l’étude plus récente de Wade et al. portant sur 137 patients a comparé versés, et ne permettent de dégager pour seule conclusion une période de traitement placebo (10 semaines) avec une claire que leur faible efficacité (voire absence d’efficacité) période de traitement « cannabis based medicinal extract – dans les douleurs neuropathiques centrales. Du fait de Sativex » pendant une durée moyenne de 434 jours (écart l’insuffisance d’essais cliniques bien construits montrant 21-814) délivrée sous forme de spray oro-muqueux [35]. En leur efficacité et leur absence de toxicité, il n’est pas envifait, 58 patients ont été retirés par manque d’efficacité sageable de promouvoir leur usage thérapeutique chez (n = 24), ou du fait d’effets secondaires trop importants l’homme (aussi bien à court terme qu’à long terme) dans le (douleur orale et désordres oro-muqueux, diarrhée, nausée, domaine de l’antalgie. Explorer d’autres pathologies vertiges – n = 17), et 17 ont été perdus. Des échelles visuelcomme les douleurs neuropathiques périphériques iatrogèles analogiques ont été utilisées pour l’évaluation de la pénines générées par les chimiothérapies anti-cancéreuses pourbilité générale du traitement (handicap, cognition, humeur, rait présenter un intérêt clinique. Mais de tels essais ne sommeil, fatigue, et autres symptômes) et de l’amélioration seraient-ils pas prématurés du fait du manque de molécules de l’état général (sans mentionner spécifiquement la doucannabinoïdes disponibles présentant un index thérapeutileur) ; elles n’ont pas permis de mettre en évidence une que suffisant pour l’analgésie et une biodisponibilité satisamélioration avec le Sativex statistiquement différente de faisante en utilisant une voie d’administration pratique ? De celle du placebo, mais par contre le nouvelles voies de recherche clinique score de spaticité (évalué avec une EVA) devraient être plus systématiquement était significativement amélioré développées dans des pathologies où les Cette voie de recherche (P = 0,001). Les auteurs ont conclu très besoins thérapeutiques sont importants mettant en jeu l’existence modestement que le traitement au long (ex : SIDA, SEP, cancer, douleurs neurod’un troisième récepteur pathiques) ou dans des situations où les cours avec le spray de Sativex ne maincannabinoïde dont le CT3 tient ses effets que chez les patients qui effets secondaires des cannabinoïdes serait un agoniste pur, en ont perçu un bénéfice initial. leur confèrent un bénéfice par rapport étayée par des arguments En conclusion, les données scientifiques aux thérapies disponibles (exploitation pharmacologiques qui ont concernant les systèmes cannabinoïdes par exemple de leurs propriétés antil’air solides, semble en effet endogènes, décrites dans la littérature et inflammatoires ou anti-émétiques). Il très prometteuse. rapportées dans cet article, présentent semble par contre peu intéressant de un intérêt scientifique pour la comprérechercher leur utilisation dans le traitehension du mode d’action des cannabiment de douleurs associées à des pathonoïdes, y compris dans la physio-pharmacologie de la logies pour lesquelles une pharmacologie bien ciblée est douleur. Une réelle efficacité analgésique des cannabinoïdisponible (les 3 paliers d’antalgiques de la classification de des a été rapportée dans de nombreux essais pré-cliniques l’OMS). chez l’animal, et un résultat nouveau très intéressant pourEnfin il faut clairement dissocier dans cette évaluation la rait contribuer à relancer l’intérêt thérapeutique des cannaprise de molécules cannabinoïdes, quel qu’en soit le mode binoïdes dans le traitement de la douleur chronique : d’administration (orale, spray,…), du fait de fumer du cannabis l’éventualité de l’existence d’un autre type de récepteur qui introduit d’autres facteurs, comme la toxicité cancérique les récepteurs classiques CB1 et CB2, qui pourrait être gène liée au fait de fumer (tant le cannabis que le tabac qui le PPAR γ (« peroxisome proliferator-activated receptorlui est souvent associé) et les effets secondaires psychotropes. γ »), récepteur intracellulaire qui lie le CT3 et dont l’activaDe fait c’est principalement cette demande qui est revention est associée directement aux processus anti-inflammadiquée du fait du caractère hédonique qui y est associé et du bien être qu’il procure, un facteur particulièrement toires et anti-tumoraux. Cette voie de recherche mettant en important pour des patients atteints de pathologies aussi jeu l’existence d’un troisième récepteur cannabinoïde dont difficiles à vivre que le cancer ou le SIDA. Mais cette pratique le CT3 serait un agoniste pur, étayée par des arguments pose justement le problème des effets secondaires sur le pharmacologiques qui ont l’air solides, semble en effet très psychisme des cannabinoïdes et de tous les inconvénients prometteuse, comme le confirme l’étude clinique préliminaire de Karst et al. [18]. qui y sont liés. Quant au problème posé par la dépénalisaCependant, à partir du survol des données cliniques rapportion de l’usage récréatif du cannabis, y compris pour des tées dans la littérature, reposant essentiellement sur les patients atteints de cancer, de SEP ou de SIDA, à qui cette publications les plus récentes et les moins anecdotiques, il pratique peut apporter un état de bien-être, il repose plus semble que les extraits de Cannabis sativa ne présentent sur des jugements de valeur moraux imposés par la société
226 que sur une analyse objective des données comme l’a montré le rapport rédigé par le groupe d’experts présidé par le Professeur Bernard Roques dans la comparaison qui y est faite concernant la dangerosité comparée, faible pour le cannabis dont la vente est interdite et pénalisée, et élevée pour l’alcool et le tabac qui sont en vente libre. Il s’agit là d’un problème politique, auquel tout citoyen (scientifique, médecin,…) peut s’associer à un niveau qui lui est propre ! ■
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Correspondance : Bernard CALVINO, Laboratoire de Neurobiologie, CNRS UMR 7637, ESPCI, 10 rue Vauquelin 75231 Paris Cedex 05. e-mail : [email protected]