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Classification 2014 des carcinomes bronchopulmonaires : nouveautés et implications cliniques. Cas no 1 : carcinome non à petites cellules faiblement différencié : démarche diagnostique à partir de matériel biopsique
Annales de pathologie (2013) 33, 306—310
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
HISTOSÉMINAIRE DE LA SOCIÉTÉ FRANC ¸ AISE DE PATHOLOGIE
Classification 2014 des carcinomes bronchopulmonaires : nouveautés et implications cliniques. Cas no 1 : carcinome non à petites cellules faiblement différencié : démarche diagnostique à partir de matériel biopsique 2014 Classification of lung carcinomas: Latest entities and clinical implications. Case 1: Poorly differentiated non small cell lung carcinoma: Interpretation of small biopsy specimens Jean-Michel Vignaud Service de pathologie, hôpital central, 29, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France Accepté pour publication le 23 septembre 2013 Disponible sur Internet le 23 octobre 2013
Renseignements cliniques Homme âgé de 90 ans traité pour une BPCO ; tabagisme actif à 60 PA. Découverte dans le suivi d’une masse lobaire inférieure droite dont la taille est évaluée à 5 cm sur le scanner. Présence d’adénopathies hypermétaboliques au niveau de la fenêtre aortopulmonaire. Biopsie d’éperon de la lobaire inférieure.
Diagnostic Carcinome non à petites cellules faiblement différencié.
Description histologique Le chorion de la bronche abrite de rares amas de cellules carcinomateuses d’architecture solide, sans différenciation épidermoïde ou glandulaire selon les critères OMS (2004). Le profil IHC (Np63(p40)/p63+, TTF-1) classe la tumeur en carcinome épidermoïde (Fig. 1 et 2).
Adresse e-mail : [email protected] 0242-6498/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2013.09.015
Carcinome non à petites cellules faiblement différencié
307
Ce qui a changé au cours de la dernière décade
Figure 1. Biopsie bronchique : infiltration du chorion bronchique par un carcinome non à petites cellules, sans évidence de différenciation glandulaire ou épidermoïde. HES. Bronchial biopsy: non-small cell carcinoma, presenting no evidence of squamous or glandular differentiation. HES.
Cette biopsie illustre une situation quotidienne. Elle a été proposée pour souligner la nécessité de phénotyper précisément les carcinomes, le type histologique dictant le traitement. Le principe de la gestion de ces petits prélèvements est développé.
Commentaires Ce qui n’a pas changé La définition OMS (2004) du carcinome épidermoïde et de l’adénocarcinome est purement morphologique (ponts intercellulaires, kératinisation de cellules individuelles/architecture glandulaire, mucosécrétion).
La prescription des nouvelles thérapeutiques pour le traitement des cancers non à petites cellules de stade avancé est guidée par le type histologique de la tumeur et ses altérations moléculaires (Tableau 1). Soixante-dix pour cent des patients présentant un carcinome non à petites cellules sont diagnostiqués à un stade avancé et leur traitement systémique s’appuie sur les résultats de l’analyse de petites biopsies et/ou de préparations cytologiques. Les informations réclamées par les cliniciens pour optimiser la prise en charge thérapeutique sont de plus en plus importantes et le matériel disponible reste le même, voire parfois encore plus restreint (écho-endoscopie bronchique). Le pathologiste doit donc souvent faire plus avec moins, notamment en raison de la nécessité de ménager du matériel pour l’évaluation du statut mutationnel des adénocarcinomes. Dans 25 % des cas, le matériel biopsique et/ou cytologique ne permet pas, sur la base de la seule morphologie, d’aller au delà du diagnostic de carcinome non à petites cellules peu différencié. L’analyse immunohistochimique va permettre, dans 77 % des cas, de préciser le phénotype, adénocarcinome ou épidermoïde [1—5]. Seuls 4—5 % des cas seront finalement non classés (carcinome non à petites cellules, sans autre spécification). L’hétérogénéité tumorale réputée des carcinomes bronchiques est probablement surestimée et n’est pas à l’origine d’un taux d’erreurs de typage significatif à partir de matériel biopsique exiguë [6]. Le panel d’anticorps disponibles pour caractériser le phénotype des tumeurs s’est récemment enrichi de nouveaux marqueurs, dont les plus notables sont les anticorps antip40 et Napsin A.
Figure 2. Immunophénotype CK5-6+/P63+/P40+/TTF-1 en faveur d’une différenciation épidermoïde. Immunoperoxydase. Immnophenotype CK5-6+/P63+/P40+/TTF-1 favouring a squamous differentiation. Immunoperoxydase.
308
J.-M. Vignaud
Tableau 1 La prescription des nouvelles thérapeutiques pour le traitement des cancers non à petites cellules de stade avancé est guidée par le type histologique de la tumeur et ses altérations moléculaires. Novel biological therapies for advanced non-small cell lung cancer are guided by histology-specific molecular alterations or histologic diagnosis.
Agent
Compagnie
Mécanisme action
Indication
EGFR inhibiteurs
Adénocarcinomes avec mutations EGFR
Gefitinib (Iressa) Crizotinib
Genetech, OSI Pharm, Roche Astra-Zeneca Pfizer
ALK inhibiteur
Bevacizumab (Avastin)
Roche
mAb anti-VEGF
Premetrexed (Alimta)
Eli Lilly
Antifolate
Adénocarcinomes avec réarrangement EML4-ALK Non petites cellules Contre-indiqué pour les épidemoïdes (risque hémorragique) Non petites cellules. Inactif pour les épidermoïdes
EGFR inhibiteurs Erlotinib (Tarceva)
Tableau 2
Immunohistochimie.
Immunochemistry.
TTF-1
Napsin A
p40
p63
CK5/6
CD56
Diagnostic
+ — — ±
± — — —
— +diffus — —
± +diffus +focal —
— + — —
— — — +
ADC CE Non petites cellules - NOS Petites cellules
ADC : adénocarcinome ; CE : carcinome épidermoïde.
Np63(p40) est une isoforme de p63. L’anticorps p40 est aussi sensible (100 %) que p63 pour le diagnostic de carcinome épidermoïde mais plus spécifique : 100 % vs 68 %, pour un seuil > 5 % de cellules marquées [7]. Napsin A : la protéine de distribution cytoplasmique a une expression tissulaire restreinte (poumon et rein), sa spécificité pour le diagnostic d’adénocarcinome sur le matériel biopsique est de 100 % et sa sensibilité de 60 %, elle permet de « rattraper » de rares cas d’adénocarcinome TTF-1 négatifs. En pratique, en présence d’un carcinome peu différencié, les anticorps TTF-1 et p40 (Np63), de préférence
Tableau 3
à p63[1], permettent de typer la très grande majorité des cas de carcinome peu différencié, associés à CD56 en cas de doute avec un carcinome à petites cellules (artéfacts d’écrasement) ou un carcinome neuro-endocrine à grandes cellules. Le panel peut être élargi en cas de besoin à d’autres marqueurs [8—11], de différenciation malpighienne : CK5/6 et Desmocollin-3 [12], de différentiation glandulaire : Napsin A [9] et neuro-endocrine (CGA et synaptophysine). Enfin le PAS diastase est une technique ancillaire encore très performante. Des anticorps identifiant des séquences peptidiques témoignant d’anomalies moléculaires de gènes supportant
Correspondance entre les terminologies OMS et IASLC/ATS/ERS.
Proposed IASLC/ATS/ERS classification for small biopsies/cytology.
OMS 2004
Morphologie/IHC
Terminologie IASLC/ATS/ERS (2011)
Adénocarcinome Sous-type mixte Acineux, Papillaire Solide BAC non mucineux
Architecture ADC clairement identifiable
ADC, décrire les différentes architectures présentes (incluant le pattern micropapillaire non inclus dans la WHO 2004) ADC architecture lépidique (si pure mentionner : une composante invasive ne peut être exclue) ADC mucineux Carcinome non à petites cellules sans autre spécification ; adénocarcinome favorisé
BAC mucineux Pas d’équivalent OMS ; la majorité sont des ADC solides Carcinome épidermoïde Pas d’équivalent OMS
Critères d’ADC absents, le diagnostic s’appuie sur IHC, mucines Critères d’épidermoïde clairement identifiés Critères d’épidermoïde absents ; le diagnostic s’appuie sur IHC
Carcinome épidermoïde Carcinome non à petites cellules sans autre spécification ; carcinome épidermoïde favorisé
ADC : adénocarcinome ; BAC : carcinome bronchioloalvéolaire ; IHC : immunohistochimie.
Carcinome non à petites cellules faiblement différencié
309
Figure 3. Exemple de gestion d’une biopsie bronchique. Example of management of bronchial biopsy.
la prescription de thérapies ciblées sont dès à présent disponibles : anti-Alk : A5A4 (Abcam) et D5F3 (Cell Signaling), anti-EGFR mutés : anticorps E746-A750del et anticorps L858R (Cell Signaling) ; anti-BRAF (V600E) (Spring Bioscience). L’intérêt de chacun de ces anticorps n’est pas encore définitivement évalué (Tableau 2). La classification OMS 2004 (diagnostic à partir de pièces opératoires) n’a pas été validée pour les prélèvements biopsiques. Pour ces derniers, il faut se référer à la classification IASCL/ATS/ERS (J Thor Oncol 2011) [13] (Tableau 3) (Fig. 3).
POINTS IMPORTANTS À RETENIR • Le type histologique influence de fac ¸on majeure la prise en charge thérapeutique. • L’anticorps p40 est plus spécifique (100 %) que l’anticorps p63 (68 %) pour le diagnostic de carcinome épidermoïde, les deux anticorps partageant la même sensibilité (100 %). L’anti Napsin A peut aider à identifier une petite fraction des adénocarcinomes TTF-1 négatifs. Le couple TTF-1 et p40 résout la majorité des situations. • Se référer à la proposition de classification IASCL/ATS/ERS adaptée pour les prélèvements de petite taille. • Une gestion optimisée des rubans de paraffine est nécessaire pour répondre à toutes les exigences et éviter de biopsier à nouveau le patient. Le transfert rapide vers les plateformes d’oncologie moléculaires INCa des cas justifiant l’évaluation du statut mutationnel EGFR et autres marqueurs émergeant (ALK) est une demande pressante des pneumologues et oncologues pour une prise en charge rapide et optimale des patients de stade clinique élevé.
Déclaration d’intérêts L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.
Références [1] Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens; utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, Napsin A, p63 and CK 5/6. Am J Surg Pathol 2011;35:15—25. [2] Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens: utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, Napsin A, p63 and CK 5/6. Am J Pathol 2011;35. [3] Travis WD, Rekhtman N, Riley GJ, et al. Pathologic diagnosis of advanced lung cancer based on small biopsies and cytology: a paradigm shift. J Thorac Oncol 2010;5: 411—4. [4] Terry J, Laskin J, Leslie KO, Gown AM, Ionescu DN. Optimal immunohistochimical markers for distinguishing lung adenocarcinomas from squamous cell carcinomas in small tumor samples. Am J Surg Pathol 2010;34:1805—11. [5] Loo PS, Thomas SC, Nicolson MC, et al. Subtyping of undifferentiated non-small cell carcinomas in bronchial biopsy specimens. J Thorac Oncol 2010;5:442—7. [6] Barbareschi M, Cantaloni C, Del Vescovo V, Cavazza A, Monica V, Carella R, et al. Heterogeneity of large cell carcinoma of the lung: an immunophenotypic and miRNA-based analysis. Am J Clin Pathol 2011;136:773—82. [7] Bishop JA, Teruya-Feldstein J, Westra WH, Oekisu G, Travis WD, Rekhtman N. p40 (Np63) is superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma. Mod Pathol 2012;25:405—15. [8] Warth A, Muley T, Herpel E, Meister M, Herth FJ, Schirmacher P, et al. Large-scale comparative analyses of immunomarkers for diagnostic subtyping of non-small-cell lung cancer biopsies. Histopathology 2012. [9] Turner BM, Cagle PT, Sainz IM, Fukuoka J, Shen SS, Jagirdar J. Napsin A, a new marker for lung adenocarcinoma, is complementary and more sensitive and specific than thyroid transcription factor 1 in the differential diagnosis of primary pulmonary carcinoma: evaluation of 1674 cases by tissue microarray. Arch Pathol Lab Med 2012;136: 163—71. [10] Bishop JA, Sharma R, Illei PB. Napsin A and thyroid transcription actor-1 expression in carcinomas of the lung, breast, pancreas, colon, kidney, thyroid and malignant mesothelioma. Hum Pathol 2012;41:20—5.
310 [11] Nicholson AG, Gonzalez D, Shah P, et al. Refining the diagnosis and EGFR status of non-small cell lung carcinoma in biopsy and cytologic material, using a panel of mucin staining, TTF-1, cytokeratin 5/6 and p63 and EGFR mutatation analysis. J Thorac Oncol 2010;5:436—41. [12] Monica V, Cepp P, Righi L, Tavaglione V, Volante M, Pelosi G, et al. Desmocollin-3: a new marker of squamous
J.-M. Vignaud differentiation in undifferentiated large-cell carcinoma of the lung. Mod Pathol 2009;22:709—17. [13] International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6:244—85.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
HISTOSÉMINAIRE DE LA SOCIÉTÉ FRANC ¸ AISE DE PATHOLOGIE
Classification 2014 des carcinomes bronchopulmonaires : nouveautés et implications cliniques. Cas no 1 : carcinome non à petites cellules faiblement différencié : démarche diagnostique à partir de matériel biopsique 2014 Classification of lung carcinomas: Latest entities and clinical implications. Case 1: Poorly differentiated non small cell lung carcinoma: Interpretation of small biopsy specimens Jean-Michel Vignaud Service de pathologie, hôpital central, 29, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France Accepté pour publication le 23 septembre 2013 Disponible sur Internet le 23 octobre 2013
Renseignements cliniques Homme âgé de 90 ans traité pour une BPCO ; tabagisme actif à 60 PA. Découverte dans le suivi d’une masse lobaire inférieure droite dont la taille est évaluée à 5 cm sur le scanner. Présence d’adénopathies hypermétaboliques au niveau de la fenêtre aortopulmonaire. Biopsie d’éperon de la lobaire inférieure.
Diagnostic Carcinome non à petites cellules faiblement différencié.
Description histologique Le chorion de la bronche abrite de rares amas de cellules carcinomateuses d’architecture solide, sans différenciation épidermoïde ou glandulaire selon les critères OMS (2004). Le profil IHC (Np63(p40)/p63+, TTF-1) classe la tumeur en carcinome épidermoïde (Fig. 1 et 2).
Adresse e-mail : [email protected] 0242-6498/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2013.09.015
Carcinome non à petites cellules faiblement différencié
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Ce qui a changé au cours de la dernière décade
Figure 1. Biopsie bronchique : infiltration du chorion bronchique par un carcinome non à petites cellules, sans évidence de différenciation glandulaire ou épidermoïde. HES. Bronchial biopsy: non-small cell carcinoma, presenting no evidence of squamous or glandular differentiation. HES.
Cette biopsie illustre une situation quotidienne. Elle a été proposée pour souligner la nécessité de phénotyper précisément les carcinomes, le type histologique dictant le traitement. Le principe de la gestion de ces petits prélèvements est développé.
Commentaires Ce qui n’a pas changé La définition OMS (2004) du carcinome épidermoïde et de l’adénocarcinome est purement morphologique (ponts intercellulaires, kératinisation de cellules individuelles/architecture glandulaire, mucosécrétion).
La prescription des nouvelles thérapeutiques pour le traitement des cancers non à petites cellules de stade avancé est guidée par le type histologique de la tumeur et ses altérations moléculaires (Tableau 1). Soixante-dix pour cent des patients présentant un carcinome non à petites cellules sont diagnostiqués à un stade avancé et leur traitement systémique s’appuie sur les résultats de l’analyse de petites biopsies et/ou de préparations cytologiques. Les informations réclamées par les cliniciens pour optimiser la prise en charge thérapeutique sont de plus en plus importantes et le matériel disponible reste le même, voire parfois encore plus restreint (écho-endoscopie bronchique). Le pathologiste doit donc souvent faire plus avec moins, notamment en raison de la nécessité de ménager du matériel pour l’évaluation du statut mutationnel des adénocarcinomes. Dans 25 % des cas, le matériel biopsique et/ou cytologique ne permet pas, sur la base de la seule morphologie, d’aller au delà du diagnostic de carcinome non à petites cellules peu différencié. L’analyse immunohistochimique va permettre, dans 77 % des cas, de préciser le phénotype, adénocarcinome ou épidermoïde [1—5]. Seuls 4—5 % des cas seront finalement non classés (carcinome non à petites cellules, sans autre spécification). L’hétérogénéité tumorale réputée des carcinomes bronchiques est probablement surestimée et n’est pas à l’origine d’un taux d’erreurs de typage significatif à partir de matériel biopsique exiguë [6]. Le panel d’anticorps disponibles pour caractériser le phénotype des tumeurs s’est récemment enrichi de nouveaux marqueurs, dont les plus notables sont les anticorps antip40 et Napsin A.
Figure 2. Immunophénotype CK5-6+/P63+/P40+/TTF-1 en faveur d’une différenciation épidermoïde. Immunoperoxydase. Immnophenotype CK5-6+/P63+/P40+/TTF-1 favouring a squamous differentiation. Immunoperoxydase.
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J.-M. Vignaud
Tableau 1 La prescription des nouvelles thérapeutiques pour le traitement des cancers non à petites cellules de stade avancé est guidée par le type histologique de la tumeur et ses altérations moléculaires. Novel biological therapies for advanced non-small cell lung cancer are guided by histology-specific molecular alterations or histologic diagnosis.
Agent
Compagnie
Mécanisme action
Indication
EGFR inhibiteurs
Adénocarcinomes avec mutations EGFR
Gefitinib (Iressa) Crizotinib
Genetech, OSI Pharm, Roche Astra-Zeneca Pfizer
ALK inhibiteur
Bevacizumab (Avastin)
Roche
mAb anti-VEGF
Premetrexed (Alimta)
Eli Lilly
Antifolate
Adénocarcinomes avec réarrangement EML4-ALK Non petites cellules Contre-indiqué pour les épidemoïdes (risque hémorragique) Non petites cellules. Inactif pour les épidermoïdes
EGFR inhibiteurs Erlotinib (Tarceva)
Tableau 2
Immunohistochimie.
Immunochemistry.
TTF-1
Napsin A
p40
p63
CK5/6
CD56
Diagnostic
+ — — ±
± — — —
— +diffus — —
± +diffus +focal —
— + — —
— — — +
ADC CE Non petites cellules - NOS Petites cellules
ADC : adénocarcinome ; CE : carcinome épidermoïde.
Np63(p40) est une isoforme de p63. L’anticorps p40 est aussi sensible (100 %) que p63 pour le diagnostic de carcinome épidermoïde mais plus spécifique : 100 % vs 68 %, pour un seuil > 5 % de cellules marquées [7]. Napsin A : la protéine de distribution cytoplasmique a une expression tissulaire restreinte (poumon et rein), sa spécificité pour le diagnostic d’adénocarcinome sur le matériel biopsique est de 100 % et sa sensibilité de 60 %, elle permet de « rattraper » de rares cas d’adénocarcinome TTF-1 négatifs. En pratique, en présence d’un carcinome peu différencié, les anticorps TTF-1 et p40 (Np63), de préférence
Tableau 3
à p63[1], permettent de typer la très grande majorité des cas de carcinome peu différencié, associés à CD56 en cas de doute avec un carcinome à petites cellules (artéfacts d’écrasement) ou un carcinome neuro-endocrine à grandes cellules. Le panel peut être élargi en cas de besoin à d’autres marqueurs [8—11], de différenciation malpighienne : CK5/6 et Desmocollin-3 [12], de différentiation glandulaire : Napsin A [9] et neuro-endocrine (CGA et synaptophysine). Enfin le PAS diastase est une technique ancillaire encore très performante. Des anticorps identifiant des séquences peptidiques témoignant d’anomalies moléculaires de gènes supportant
Correspondance entre les terminologies OMS et IASLC/ATS/ERS.
Proposed IASLC/ATS/ERS classification for small biopsies/cytology.
OMS 2004
Morphologie/IHC
Terminologie IASLC/ATS/ERS (2011)
Adénocarcinome Sous-type mixte Acineux, Papillaire Solide BAC non mucineux
Architecture ADC clairement identifiable
ADC, décrire les différentes architectures présentes (incluant le pattern micropapillaire non inclus dans la WHO 2004) ADC architecture lépidique (si pure mentionner : une composante invasive ne peut être exclue) ADC mucineux Carcinome non à petites cellules sans autre spécification ; adénocarcinome favorisé
BAC mucineux Pas d’équivalent OMS ; la majorité sont des ADC solides Carcinome épidermoïde Pas d’équivalent OMS
Critères d’ADC absents, le diagnostic s’appuie sur IHC, mucines Critères d’épidermoïde clairement identifiés Critères d’épidermoïde absents ; le diagnostic s’appuie sur IHC
Carcinome épidermoïde Carcinome non à petites cellules sans autre spécification ; carcinome épidermoïde favorisé
ADC : adénocarcinome ; BAC : carcinome bronchioloalvéolaire ; IHC : immunohistochimie.
Carcinome non à petites cellules faiblement différencié
309
Figure 3. Exemple de gestion d’une biopsie bronchique. Example of management of bronchial biopsy.
la prescription de thérapies ciblées sont dès à présent disponibles : anti-Alk : A5A4 (Abcam) et D5F3 (Cell Signaling), anti-EGFR mutés : anticorps E746-A750del et anticorps L858R (Cell Signaling) ; anti-BRAF (V600E) (Spring Bioscience). L’intérêt de chacun de ces anticorps n’est pas encore définitivement évalué (Tableau 2). La classification OMS 2004 (diagnostic à partir de pièces opératoires) n’a pas été validée pour les prélèvements biopsiques. Pour ces derniers, il faut se référer à la classification IASCL/ATS/ERS (J Thor Oncol 2011) [13] (Tableau 3) (Fig. 3).
POINTS IMPORTANTS À RETENIR • Le type histologique influence de fac ¸on majeure la prise en charge thérapeutique. • L’anticorps p40 est plus spécifique (100 %) que l’anticorps p63 (68 %) pour le diagnostic de carcinome épidermoïde, les deux anticorps partageant la même sensibilité (100 %). L’anti Napsin A peut aider à identifier une petite fraction des adénocarcinomes TTF-1 négatifs. Le couple TTF-1 et p40 résout la majorité des situations. • Se référer à la proposition de classification IASCL/ATS/ERS adaptée pour les prélèvements de petite taille. • Une gestion optimisée des rubans de paraffine est nécessaire pour répondre à toutes les exigences et éviter de biopsier à nouveau le patient. Le transfert rapide vers les plateformes d’oncologie moléculaires INCa des cas justifiant l’évaluation du statut mutationnel EGFR et autres marqueurs émergeant (ALK) est une demande pressante des pneumologues et oncologues pour une prise en charge rapide et optimale des patients de stade clinique élevé.
Déclaration d’intérêts L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.
Références [1] Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens; utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, Napsin A, p63 and CK 5/6. Am J Surg Pathol 2011;35:15—25. [2] Mukhopadhyay S, Katzenstein AL. Subclassification of non-small cell lung carcinomas lacking morphologic differentiation on biopsy specimens: utility of an immunohistochemical panel containing TTF-1, Napsin A, p63 and CK 5/6. Am J Pathol 2011;35. [3] Travis WD, Rekhtman N, Riley GJ, et al. Pathologic diagnosis of advanced lung cancer based on small biopsies and cytology: a paradigm shift. J Thorac Oncol 2010;5: 411—4. [4] Terry J, Laskin J, Leslie KO, Gown AM, Ionescu DN. Optimal immunohistochimical markers for distinguishing lung adenocarcinomas from squamous cell carcinomas in small tumor samples. Am J Surg Pathol 2010;34:1805—11. [5] Loo PS, Thomas SC, Nicolson MC, et al. Subtyping of undifferentiated non-small cell carcinomas in bronchial biopsy specimens. J Thorac Oncol 2010;5:442—7. [6] Barbareschi M, Cantaloni C, Del Vescovo V, Cavazza A, Monica V, Carella R, et al. Heterogeneity of large cell carcinoma of the lung: an immunophenotypic and miRNA-based analysis. Am J Clin Pathol 2011;136:773—82. [7] Bishop JA, Teruya-Feldstein J, Westra WH, Oekisu G, Travis WD, Rekhtman N. p40 (Np63) is superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma. Mod Pathol 2012;25:405—15. [8] Warth A, Muley T, Herpel E, Meister M, Herth FJ, Schirmacher P, et al. Large-scale comparative analyses of immunomarkers for diagnostic subtyping of non-small-cell lung cancer biopsies. Histopathology 2012. [9] Turner BM, Cagle PT, Sainz IM, Fukuoka J, Shen SS, Jagirdar J. Napsin A, a new marker for lung adenocarcinoma, is complementary and more sensitive and specific than thyroid transcription factor 1 in the differential diagnosis of primary pulmonary carcinoma: evaluation of 1674 cases by tissue microarray. Arch Pathol Lab Med 2012;136: 163—71. [10] Bishop JA, Sharma R, Illei PB. Napsin A and thyroid transcription actor-1 expression in carcinomas of the lung, breast, pancreas, colon, kidney, thyroid and malignant mesothelioma. Hum Pathol 2012;41:20—5.
310 [11] Nicholson AG, Gonzalez D, Shah P, et al. Refining the diagnosis and EGFR status of non-small cell lung carcinoma in biopsy and cytologic material, using a panel of mucin staining, TTF-1, cytokeratin 5/6 and p63 and EGFR mutatation analysis. J Thorac Oncol 2010;5:436—41. [12] Monica V, Cepp P, Righi L, Tavaglione V, Volante M, Pelosi G, et al. Desmocollin-3: a new marker of squamous
J.-M. Vignaud differentiation in undifferentiated large-cell carcinoma of the lung. Mod Pathol 2009;22:709—17. [13] International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6:244—85.