Complications tardives des associations chimioradiothérapiques: aspects fondamentaux et expérience clinique

Bull Cancer/Radiother 0 Elsevier, Paris

(1995)

82, 101-l

101

12

Complications

tardives de la radiothkapie

Complications tardives des associations chimioradiothkrapiques aspects fondamentaux et expbrience clinique

:

J Balosso, JF Minne, E Touboul Service

de canc~rologie-radiothe’rapie,

Mpital

Tenon,

Les associations chimioradiotherapie concomitames occupent une grande place parmi les voies de recherche therapeutiques explorees ces dern&es annees en oncologic. Elles s’adressent plus particulierement aux cancers de mauvais pronostics dont le contrble locoregional reste difficile a obtenir. Depuis l’apparition des substances cytotoxiques et leur utilisation en chimiotherapie antineoplasique, il n’est g&e de produit qui n’ait CtC tesd en clinique en association avec la radiotherapie [3, 4, 361. Ce sont les essais dits de phase I/II qui ont eu le role d’eclaireurs dans ce domaine. 11s ont permis de faire une premiere selection basee sur la toxicite. Ainsi ont Cte Climinf5es les associations par trop dangereuses - et qui sait, peut-Ctre les plus efficaces - dont on ne pouvait esperer maitriser la toxicite pour degager un reel be&ice therapeutique. Seuls les schtmas dont la toxicite s’est rCvClCe acceptable ont CtC Cventuellement reproduits dans des essais prospectifs randomids de phase III, afin d’en ttudier l’efficacite reelle et la toxicite aigue et tardive. Les bases rationnelles de ces associations ont tti: maintes fois tnonctes et se resument en quatre principes : la cooperation spatiale ; l’independance de toxicid ; la protection des tissus wins et l’effet synergique sur la maladie locoregionale [30]. Ici, la notion de synergie n’est qu’une appreciation globale qui signifie que l’association des deux modalites therapeutiques produit un resultat au minimum superieur a l’effet du meilleur des deux traitements applique seul. Ceci ne rend pas compte des mecanismes intervenant a l’echelle cellulaire et tissulaire dont vont dtpendre la reponse clinique et les effets secondaires. Aussi,

rue de la Chine,

75970 Paris

Cedex 20, France

petit-on d&-ire, toujours d’une manibre bien theorique, de nombreux mecanismes aptes a produire une synergie d’action entre chimiotherapie et radiotherapie. Citons pour memoire: la modification des radiolesions initiales par la chimiotherapie, l’inhibition ou la modification de certains mecanismes de reparation des radioltsions, la redistribution dans le cycle cellulaire, la rtoxygenation plus rapide, la modification de la pharmacologie cellulaire des produits cytotoxiques, l’inhibition, durant la radiotherapie, de la repopulation cellulaire tumorale [S] . L’efficacite, en termes de benefice, mais aussi en termes de toxicite, peut Ctre t&s differente selon le ou les mecanismes rdellement mis en jeu. La consequence naturelle des essais thtrapeutiques est de privilegier les associations dont l’index therapeutique est acceptable, surtout pour la toxicite a&u&, eu Cgard a la faible survie des cas gCn&alement inclus dans ces essais. Or, il est bien clair que la limite des traitements des cancers resistants est avant tout la toxicite iatrogene, c’est-a-dire la sensibilitt des tissus sains, a court terme et a long terme. La connaissance, quoique partielle, des m&anismes des effets secondaires des traitements anticancereux permet de soupsonner que certains mCcanismes de synergie Cnumeres precedemment pourraient aggraver selectivement certains types d’effets secondaires et pas d’autres [22]. Les effets toxiques de la radiothkrapie peuvent Ctre tres schematiquement d&its par trois principaux modeles, et avec chacun d’eux peuvent Ctre mis en relation un ou plusieurs mtcanismes de synergie chimioradiotherapique susceptibles de l’aggraver.

102

J Balosso

Ainsi, les effets precoces, aigus, sont lies a la suspension du renouvellement des tissus compartimentaux a renouvellement rapide, et cet effet devrait &re aggrave par la redistribution dans le cycle cellulaire et l’inhibition durant la radiotherapie de la repopulation cellulaire [22]. Les effets tardifs concement les tissus non compartimentaux a renouvellement lent, et sont, quant B eux, decrits par deux modeles complementaires [22, 231. D’une part, il est admis qu’une dbpl&ion cellulaire progressive par l’echec des divisions cellulaires destintes au renouvellement lent du tissu, conduit au dela d’un certain seuil d’appauvrissement a la faillite de la fonction du tissu atteint et/au a son remplacement par un tissu cicatriciel [22]. D’autre part, le paradigme de l’induction et de l’entretien de la fibrose radique pulmonaire par une boucle autocrine et paracrine est un mtcanisme qui pourrait s’associer au precedent pour expliquer l’apparition de la fibrose radique [23]. Ces deux types de phenombnes pourraient Ctre aggraves par tout m&nisme capable d’augmenter les lesions residuelles dans les cellules hors cycle cellulaire pendant le traitement. Ainsi la modification des radiolesions initiales par la chimiotherapie, l’inhibition ou la modification de certains mecanismes de reparation ou encore la modification de la pharmacologic cellulaire des drogues cytotoxiques pourraient aggraver les effets tardifs. Malgre des etudes exptrimentales et cliniques deja anciemres, il est encore bien rare actuellement de connaitre exactement les mtcanismes reellement en jeu chez les patients trait& [17, 191. Les connaissances progressent w-tout par l’expkrimentation in vitro, encore incapable d’explorer tous les phenombnes tissulaires done d’importance clinique. En se basant sur les concepts rappel& precedemment, il serait possible de faire abstraction des hypotheses biologiques proposees pour chaque produit quant ii ses interactions tissu-irradiationdrogue, et de tenter une reflexion basee uniquement sur les observations cliniques. Ainsi, B partir de l’etude des effets aigus et surtout tardifs des associations chimioradiotherapiques, s’interroger sur les mecanismes possibles en jeu dans les protocoles appliques. C’est cette demarche que nous avons tent6 dans cette etude. Pour ce travail, nous n’avons pris en consideration que les etudes prospectives raudomis6es qui ont compare a un bras radiotherapie seule, tm ou plusieurs bras comportant une association concomitante de mono- ou polychimiotherapie. Nous nous sommes surtout attaches a Ctudier les effets tardifs rapport& dans ces essais.

et al

MATlhIELETMtiTHODE Nous avons rassemble et revu 23 etudes cliniques prospectives randornisQs publites dam la littkrature internationale en ne prenant en consideration que les articles present& dans lenr fonne definitive (pas d’abstract). Ces essais, a l’exception d’un seul [29], comportent tous comme traitement de refkence une racliotberapie exclusive en fractionnement classique ou en split course, et au moins un bras comportant une association radiochimiotherapie concomitante. Aucun essai associant une radiotherapie hyperfractionnte, acceltree ou non, n’a Cte inclus dam cette etude. Seules les localisations offrant une survie suffisante a 1 an ont pu &tre valablement prises en consideration. Alsi les glioblastomes ont et6 exclus malgr6 une etude d&aillant bien les effets t&ifs [ 181, et les carcinomes bronchiques ont et6 pris en compte bien que ce soit discutable selon des criteres rigoureux (50% de survie ii 2 am). Les etudes ont et6 regroup& par sites tumoraux et ont et6 resumees dans des tableaux pour en presenter de manibre comparative les principaux resultats. Les crit&es rapport& ont 6t6: le nombre de cas inclus (n), les dates extremes d’inclusion, les sites trait&, les schemas therapeutiques des differents bras, la survie sans rechute, la survie globale, les tiductions des doses administrees pour la radiothtrapie et la chimiotbtrapie, l’augmentation de l’etalement, les effets toxiques aigus, les effets toxiques tar&s, et les d&z&s toxiques. La plus ancienne etude a et6 publike en 1973 et la plus recente en 1994; la plus restreinte a inclus 34 patients tandis que la plus large en a inclus 331, soit une moyenne de 150 patients par etude ; au total 3 433 patients sont concern%. Nous n’avons conduit aucune demarche proprement statistique sur ce matiriel, pas plus qu’une homogeneisation de la presentation des result&s qualitatifs faute d’un systbme uni% destine a cela.

&SULTATS CancersdesVADS Le tableau I resume les donnees de six etudes. Toutes les localisations sont concemees. Les traitements ont toujours et6 faits selon un fractiomrement classique et aucune reduction de dose par rapport aux habitudes des institutions n’est proposee pour la moelle epiniere. Ainsi Taylor et al delivrent-ils 50 Gy a la moelle [31]. Les produits administrkes ont 66: la Sfluoro-uracile, la bleomycine, la mitomycine C, le methotrexate et le cisplatine. La totalite des etudes, a l’exception remarquable d’une seule [37], note une augmentation nette des

[7]

ESC88

[37]

[14]

[31]

WEI

KEA93

TAY94

[9]

[6]

CAC77

PU87

[ 161

214

209

120

104

224

136 avec suivi >2ans

163

n

larynx et hypophm ZTl

toute lot stades III et IV inoperables MO

1986 it 1991

toute lot >Tl > Nla MO

rT2 ZNl MO tome lot stades RI ou IV, MO

base de langue et orophatynx

>T2 MO

bouche, base de langue oropharynx

Sites

pour des cancers

1982 a 1986

1980 h 1986

1978 a 1984

1973 a 1974

1961 a 1973

Annkes d’inclusion

I. Essais randomises

LO76

Tableau

> 4 mois 45 vs 67 p = ,056 B2ans 20 vs 40 a5ans 10 vs 20 p=,o4 a2ans 72 vs 87 95ans 49 vs 75 p < 907 a2ans 43 vs 43 a5ans 38~~42 p=,91

i3 3 mois 67.9 vs 67.0

P < 905

&I

26.5

Survie saris rechute %

CT puis RT SEQuenB2at-B tielles 3 cycl, 21 j, plat 32 vs 46 p = ,lO 100 mg/m*. j 1 + 5 PU 1 g/m*, jl-5, continu. Puis RT: 70 Gy, 7 sem 50 Gy moelle, total : 16 sem. vs CT et RT SIMultandes : 7 cvcl, 14 j, plat 60 mgl m*, j 1 + 5 FU 800 mg/m* j l-5 + RT: 2 Gy, jl-5, dose idem SEQ total: 13 sem

RT:50Gv,20f,28i vs RT + CT en split course : Ttt/4 semmt RT:25Gy,lOf,l4j+ mito 10 mg/mz, j 1 + 5 FW lg/m*, j l-4, cont.

RT: variable selon le groupe vs RT idem + mito 15 mg/m2 j5, et j40 siRTr56Gy

RT: 70Gy en 7-8.5 sem, 50-55 Gy prophyl. vs RT idem + bldo 15 mg XUsem pd 5 sem RT:70Gyen 8 sem, 50 Gy prophylactique vs RT idem + bleo 5 mgX2Jsem pd RT, puis bled + metbo l/sem X 16

RT: 60-70 Gy en 6-10 sem vs RT idem + 5lW 10 mgkg jl-3 5 mg/kg J4 puis 3 j/sem

Schkmas thbrapeutiques

des VADS.

a2ans 43 vs 43

a2ans 55 vs 55 85ans 36 vs 36 p = ,86

asam 40 vs 48 P > $3

85ans 10 vs 27 p = ,16

a2ans 33 vs 50

B2ans 44 vs 42

5Pu 97 vs 79

Platine 97 vs 88

% de dose prevue :

10 et 26% de doses r&mites de CT pour resp le ler et 2e cycle

67% des 2e doses de mito

78~~81

Bdecas recevant 265Gy

2 vs 5.7% abandons de Ttt

la z est inf ?i 3%

pdRT: moyen 71.6 mg 68,6 Gy de bled vs vs 68.3 Gy 80 apr RT : 30% des cas repoiverlt 2 50% dose CT

moyen ~GY vs 63 Gy

?

?

a2ans 23 vs 46 95ans 14 vs 33 aloans 6vs 19 p c .05 alall 57 vs 55 12% des cas n’ont rqu que 90 mg vs 150

RLduction de dose : RTE

Rkduction de dose : chimio

Survie globale en 5%

38 vs 33

%deTtt prolong& de > 2 sem

17 vs 18% de prolongations de Ttt

nd

moyennes 61 jours vs 65 jours

p=O,Ol

moyennes 47 jours vs 52 jours

?

Augmenration de l’iralemenr

epider. grade 34: 4 vs 7

38 vs 41

mucite grade 34 :

13,3 vs 10,4

mucite grade 4

56.5 vs 52,5

grades 2 3

8.5 vs 21.9

grades 23

P c 0.0 1

20.7 vs 71.7

nettement acCruS darts le groupe RT+ CH

Effets toxiques aigus %

recul median de 30 mois

pas d’ augmentation des effets tardifs

r&rose et cedbme : 3 vs 0

apres 1 an sclkose : 2h vs 23,4

total 35 vs 51 gr 2-3 18 vs 29 gr3 2 vs 4.5

etude sur 37ca.s: pas de differences

maje. Ovs 18

mini 15 vs 15

Effets toxiques tardifs ‘70

0 vs 4 cas

pathies l&ales :

1 cas dam chaque bras

0 mais prbl des pneumopathies

1 pd CT post RT

vs

0

0

T:Ovsl

A: 0

DCcLs toxiques AIT

104

J Balosso

effets toxiques aigus avec l’association. La seule exception est une association comportant une dose unique de mitomycine C au 5” jour de la radiotherapie. En revanche, la totalite des etudes qui n’ont trouvt aucune augmentation du controle local ou de la survie par l’asswiation ne retrouvent pas non plus d’augmentation de la toxicite retardee. Ceci a tte le cas de trois etudes recourant ?Ila bleomycine [6], i la mitomycine C associte au 5FU [14] ou au cisplatine associt au 5FU [31]. Inversement, les trois etudes qui ont fait apparake un certain b&Cfice par l’association, rapportent aussi une augmentation des effets secondaires tardifs, que ce soit avec le 5FU [ 161, la bleomycine avec le methotrexate [9] ou la mitomycine C [37]. Cette dernibre semble associte, dans plusieurs etudes, avec une augmentation du risque de pneumopathies septiques graves en l’absence de leucopknie

1371. Ainsi il semble exister un paralltlisme entre l’apparition d’effets secondaires tardifs plus frequents et l’obtention d’un bCdfice par l’association radiochimiotherapique. Ceci ne semble pas, dans le cas des traitements ORL, Ctre module par le type de substance utilide, mais deux observations sont a noter: le cisplatine n’est implique dans aucun essai a toxicid accrue, et la mitomycine C semble capable d’Ctre efficace saris effet postradique evident (pneumopathies exclues). Cancers

pulmonaires

non ii petites cellules

Le tableau II resume les don&es des sept etudes des carcinomes bronchiques non a petites cellules. 11 s’agit de patients inoperables au depart (sauf dans une etude de tmitement postoperatoire [24]), et il n’y a pas eu de tentative de chirurgie secondaire dans ces etudes. Trois etudes ont recouru a une radiotherapie en split course, avec des doses standards a la moelle si l’on tient compte des differences de fractionnement [lo, 15,241. Les produits utilids ont etk le cyclophosphamide, l’hydroxyuree, le cisplatine, l’adriamycine et 1’ACNU. Les effets secondaires aigus sont uniformement augment& par les associations, a l’exception de l’hydroxyuree 1151. Seules deux etudes obtiennent une amelioration significative du controle local ou de la survie [24, 251, et ceci sans augmentation significative des effets tardifs. Comme prectdemment, aucune des etudes qui n’ont obtenu aucun avantage, ne presentent d’effets secondaires tardifs accrus. La encore, le cisplatine n’est implique dans aucune augmentation de toxicite, bien qu’il apporte un benefice significatif dans un cas [25].

et al

11 faut remarquer, pour ce groupe d’ttudes que la toxicitt (> du traitement de reference (radiothtrapie seule), est loin d’etre ntgligeable [ 15, 241. 11 n’existe done pas de marge de s&uite considerable au dela des doses atteintes par la radiotherapie de reference. Cette situation devrait done &-e tres propice a reveler un effet aggravant de la chimioth&apie sur cette toxicite, or il n’apparait pas d’aggravation meme avec le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, cisplatine) [24]. Cancers

pulmonaires

2i petites cellules

Le tableau III resume deux essais seulement concernant les carcinomes bronchiques a petites cellules. 11 existe d’autres essais randomises portant sur des comparaisons d’associations radiochirnioth&apies le plus souvent stquentielles ou altert&es. Le cyclophosphamide a ettc utilise dans les deux cas, aucun benefice n’a etC constate, et aucune toxicite tardive particulibre n’est signalee [lo, 271. La t&s faible survie des patients est largement en cause darts ce manque d’information: 10 a 15% de survie a 18 mois. Cancers

de l’aesophage

Le tableau IV presente deux essais concernant les cancers de l’cesophage. 11s’agit de cas inoperables ou de traitements preoperatoires. La bleomycine, le 5FU, et la mitomycine C ont et6 utilids. Aucun benefice significatif n’a CtC obtenu, aucune augmentation des effets tardifs n’est apparue, mais les survies sont faibles : 12 a 38% a 2 ans [ 1, 21. Comme pour les carcinomes bronchiques non a petites cellules, il existe aussi dans un des essais une toxicite de base importante avec une myelite radique apt-es radiotherapie seule [2]. Malgre une triple chimiotherapie associee (bleomycine, 5FU, mitomycine C), il n’y a pas d’augmentation de la toxicid tardive dans cette serie. Cancers

du rectum

Le tableau V resume les quatre essais concemant les adenocarcinomes rectaux. Deux concement des cas preopkratoires [5, 211, et deux des cas trait& en postoperatoire [29, 321. Le 5FU a CtC utilise dans tous les cas, associe une fois en postoperatoire avec du methotrexate [29] et deux fois avec du MeCCNU comme traitement adjuvant a distance de la radiotherapie [21,32]. Les resultats sont t&s homogenes, dans tous les cas oti la s&e est Cvaluable, il existe un benefice sur la survie globale ou la survie saris recidive,

[15]

[28]

[24]

[13]

[ 251 331

[34]

LAN74

SOR88

SAD88

JAP89

SCH92

TR092

1986a 1987

1970% 1971

1968 a 1971

An&es d’inclusion

1984 a 1989 recul minim. 22 mois

1983a 1986

173 1987 ?i 1991 recul minim; 6 mois

77

172 1979% 1985 recul moyen: 4.2 am

95

53

[lo]

74

n

II. Essais randomis6s

HW.73

Ir47

ktudes

Tableau

RT:45Gy,15f,3sem; vs RT idem + platin 6 mg/m2/j de RT

trois bras: RT: split course 30 Gy, 10 f, 12 j, repos 3-4sem. 25Gv. lOf, 12i vs RT idem +platin 30 mg/m*, j 1 de chaque sem de RT (4 fois) vs RT idem + platin 6 mg/ mVj de RT (20 fois)

RT: 50-60 Gy, 5 Wsem, 5-6 sem vs RT id + ACNU 30 mg/m2 9 iv j 1 7 puis Usem X4. Ds les 2 bras : Ttt d’entretien par5Fu+PSK

RT split course 20 Gy, 5 f, 5 j, repos 3 sem, 20 Gy, 5 f, 5 j. Max. moel. 36 Gy, 9 f. YS RTid+6CAP:2auJl de chaque serie. Cycle 400 mg/m2 + adria 40 mg/ m*+ platine 40 mg/m2. Puis 4 apres la RT

RT: 50.4 Gv. 28 f 5.5 semaines &RT idem + platin 15 mg/m2, 1 fois/ sem, pd toute la RT

11

rechute alan: ? locale : A 46144154 1 an: 411411 a 2 ans: 62 ; 2 ans : 13119126 19129132 ; a3ans: 3 am: 51171 2/13/16 29. meta: a 1 an: 4W57156; p < ,05 2 am 30/42/ gr 1 vs 3 37;3ans: et 1 vs 2 + 3 17/30/33 alan: alan: ? 41 vs 54 48 vs 42 azans: a2ans: 21 vs 23 14 vs 14 p = ,24 p=,89

a2ans: 8 vs 20 p=,471

?

Blan: 37 “S 47

?

98% des CAP ont bte a doses pleines

p = ,146

p = ,003

51% les 6 CAP;

12% 1 seul CAP; a2ans: 32 YS 41

7% ont recu 0 CAP;

aucune

pas de reduction de la CT iv, mais reduction de la CT per OS dam certains cas 11% d’arret de la CT pour leucopenie

RLduction de dose: chimio

a2ans 20 YS 38

i%lkXl: 70 vs 80 B 2 ans 30 YS 40 p = ,18

12vs

a2ans:

alan: 48 YS 46

a2ans: 20 YS 17

alan: 43 vs 36

%

alan: 56 vs 70

%

Survie globule

non a petites cellules.

alaIl 35 vs 60

a1an 40 “S 50 a 2 ans 10 YS 30 p=,28

?

?

Survie suns rechute

pulmonaires

RT: 50 Gy, 25-3 1 f, 5-6 sem. Max. moel. 50 vs RT idem + cycle 400 mg, iv, j l-7, am&t 2 sem, puis 100 mg/j per OS 1 vie RT split course 30 Gy, 10 f. 2 sem reoos 4 sem. 30 Gy, 10 f, isem Max: 45 Gy, 15 f, dam la moelle vs RT idem + hydroxyurbe, 30 mgkg/j pd la RT, per OS

SchtGnas thtkapeutiques

pour les carcinomes

aucune

Augmentation de 1‘&alement

7

?

9% ont rccu moins que la dose prevue

aucune

?

1 sem. de prolong. pour 15% desRT+CT

26.4% n’ont aucune pas recu la RT prevue, dont 2% seulement pour cause de toxicitt

aucune

RLduction de dose : RTE

lies

54,5/6,8 YS 56,504.l

cesophagites, total/Gr 3 :

46,810 vs 49,4/1,2 “S 49,5/4,6

cesophagites, total/G 3-4

5.3 vs 37.1

hkmatotox.

les effets II aigus ont concern6 en moyenne : 15% vs 41% des cas

cesophagite 0 vs 15 pneumo. bact post Ttt sans leucopenie 4vsll

35 vs 25

oesophagite en moyenne

troubles digestifs alaCT

Effets toxiques aigus (A) 70

pas de difference?

83,3/35,7 YS 67,613 1,l YS 84,4/44,1

pulmonaire, total/G 3-4 :

myelites radiques : 1 cas dam chaque bras

1 pneumopathie radique non l&ale, apres RT + CT

1 mytlite radique 2 ans aprbs RT seule: 48Gy, 16f+ 4Gy,4f=52 1 pneumopathie rad. non l&ale, apres RT + CT

aucun n’est rapport6

Effets toxiques turd@ (T) %

aucun

aucun?

aucun?

aucun?

2 cas (4,4%) de pneumopathie bact. post Ttt letales ds ar RT+CT-

aucun

aucun

toxiques AIT %

D&t%

[2]

ARA91

59

[1] 221

AND84

n

271

Etudes I@7

[27]

SEY83

74

IV. Deux

[lo]

HGS73

n

Sch&as therapeutiques

1982 a RT: 50 Gy, 5 sem 1985 Max. moel : 50 vs RTidem+5FU 1 gr/m2, iv, continu, jl-3+mito10mg/m2,jl+ blik 15 mg, l/sem X5

1977 a RT: 35 Gy, 4 sem 1981 f chirurgie i RT: 28 Gy, 3 sem vs RT i chinugie + blto 5 mg/j de RT

An&es d’inclusion

pour les cancers

RT:45Gy,5sem; Max. moel : 35 vs RT idem + CT: cycle 500 mg/ms, iv, j 1 et j22 de RT suivi a j43 de cycle 700 mg/m2, iv, jl/j22 + CCNU, 70 mg/m*, po, j l/j43 pd 2 ans

TauxdeRC: 58 vs 75 p=.77 Survie RC alan: vs 80 a2ans: 34 vs 45 85 ans: 17vs24

?

Survie saris rechute %

de l’msophage.

?

?

%

pas de reduction de la CT iv, mais reduction de la CT per OS dam certains cas

Reduction de dose: chimio

%

illan 55 vs 64 a2ans 22 vs 38 a5ans: 6vs 16 p=,l6

a2ans, + chirur : 18.6 vs 24,6 p=,56 - chirur : 11,9 vs 12.0 p=,80

Survie globale

?

Le Ttt complet (5RT f CT) a pu &tre fait pour 67,5% vs 63,5% des cas

Reduction de dose: chimio

pas de ? diffkrence entre les deux bras : a6mois: 80 &lan:43 & 15 an: 10 vs 15

96 mois: 48 vs 55 & 12 mois 21 vs 2/9 2118 mois 11 vs 11

Survie globale

non a petites cellules.

Survie sans rechute 56

pulmonaires

RT: 50 Gy. 25-31 f, 5-6 sem. Max. mcel. 50 vs RT idem + cycle 400 mg, iv, j l-7, at& 2 sem, puis 100 mg/j per OS Cl vie

&h&as therapeutiques

pour les carcmomes

essais randomises

1975 a 1979

1968 a 1971

Annees d’inclusion

Essais randomisCs

Tableau

III.

Tableau

?

cfci-contre

?

cf ci-contre

Augmentation de l’etalement

?

?

Reduction de dose: RTE

aucune

Augmentation de l’&alement

aucune

Reduction de dose: RTE

cesophagites severes : ovs 10

2,8 vs 9,7% des cas d’ a&t de Ttt sont dus B la toxicite

Effets toxiques aigus (A) 8

w-vie insuffisante

aucun n’est rapport6

Effets toxiques tardif (T) 70

Aprbs 8 mois : St&roses dilatables 48.4 vs 78.6 tistules 16.1 vs 7.1 fibrose pulmonaire 12,9 vs 7.1 1 cas de mydlite radique 2 ans ap. RT seule

non Cvalues

Effets toxiques tardifs (T) %

lids

16gers : 22 vs 16 mod&es : 41 vs 39 stveres : 5vs31 vitaux : 0 vs 3

troubles digestifs alaCT

Effets toxiques aigus (A) %

aucun

12% de de&s precoces postop.

D&es toxiques A/T%

aucun

aucun

D.dcc&s toxiques A/T %

a 2 ans 21 vs 26

ROM85 [21] 147 1976 a Ttt pour t. r&duel ou ino1981 pkables. RT: 45-5 1 Gy, 5-6 sem + compl. a 70 Gy. Max.dosegrUe50-55Gy si fix. l/2 L5 comprise. vs RT idem + compl. a 60 Gy + 54 Fu 500 mg/mz 2 h av RT, j l-3. 4-8 sem apr. RT 2 cycl. en 10 sem 5 FU + MeCCNU

a2ans: 36 vs 44

?

Reduction de dose: chimio

p=,16

p=,o4

Rien vs RTI CH:p=,OO5

a5ans: 43,5 vs 57 vs 50 vs 60

?

?

azans ? 84 vs 77 vs 77 vs 87

82ans 59 vs 67.5 vs 65.5 vs 84 85ans: 46~~51 vs 52 vs 70

NB: 19/129p=‘31 (14.7%) chir. post RT f CT dont 9 avec RT perop.

?

THO88 [32] 227 1975 a 4 bras postop. Stades 1980 B2lC. Rien vs CT vs RT : 4M8 Gy, 4-5,5 sem, L5 comprise vs RT : 44 Gy, 4,5-5,5 sem + 5 FU 500 mg/m2 les 3 prem. + 3 dem. j de RT. 5 sem apr. RT, CT adjuv. 5 FU/ MeCCNU

%

a2ans: 85ans: aucune 78.5 vs 78,5 Pop. entiere a5ans: 59 vs 46 6Ovs66 p=,o6 87ans: D&&s post57.5 vs 52 op exclus 65 vs 54 p I=-,05

Survie saris Suivie rechute % globale

SPA84 [29] 34: 1979 a Ttt postop. 1980 Rien (17 cas) 17 arr& vs RT: 37,44, 12f. 6 sem con- pour (2 ffsem). L4 L5 comWY. tax. prises + 4 cycl de 35 j : 5 FIJ 600 mg/!m + metho 17 25 mg/m*, j lj8j 15 ; &ii2 cycl pd RT et 2 apres. tes Reduction de dose pd RT (75% j lj8,50% j 15)

247 1972 a Ttt pr6op. 1976 RT: 34.5 Gy, 15 f en 18j vsRTidem+ 5 FU 375 mg/mz, bolus 6-h av RT, j l-4

Sch&mzs thdrapeutiques

BOU84 [5]

AnnPes d’inclusion

n

hudes Irifl

Tableau V. Essais randomisds pour le traitement des adenocarcinomes rectaux.

?

?

?

23% d’arr& de traitement pour tox.

?

?

P<,oool

Tox. s&&e: ovs31 vs 18 vs 61

Tox. severe : globale 7 vs 22

reactions s&&es : 2.5 vs 4,8

aucun

Effets toxiques aigus (A) %

aucune

Rkduction Augmentation de dose: RTE de l’tftalement

1 LAM (a 6.7 am) ds le gr CH

dont 2 cas letaux (a 20 et 33 mois) ds le gr RTKH

grele radique de c gr RT et RT/ CT: 5.2% (5/96)

3 vs 9.4 (2 vs 6 cas) avec des doses moyen. de 55 vs 58,7 Gy

grtYe radique :

Pour 13 CBS tvaluables : 46% dont 3 1% sdvbres et 23% l&ales 4113 gri?les radiques d&is moy 8 mois, 1 cystite et 1 fistule

1 d&c&s par tox. T dans le groupe RT-CT = 0.8%

Effets toxiques tardifs (T) 70

3 d&es tox. T sur les 94 cas des RTKH

2 d6ccbspar tox g&e

3/13 (23%) dtcbs par toxicite T

0 vs 2.4

D&s toxiques A/T%

108

J Balosso

mais dans tous les cas il y a aussi une augmentation nette de la toxicite aigue, et plus ou moins importame de la toxicite tardive sow forme de greles radiques. Cette augmentation est t&s importante dans les cas postop&atoires, qui sont des situations commes de risque accru de greles radiques. Le 5FU a manifestement une toxicite particuliere pour l’intestin grCle, capable de favoriser celle de la radiotherapie ou de s’y ajouter pour produire des effets retard&. Une part de responsabilite du MeCCNU n’est pas exclue non plus. Cancers

du co1

Le tableau VI resume deux essais. 11 s’agit dans les deux cas de traitements exclusivement non chirurgicaux de formes Cvoluees IIb, IIIb, IVa FIGO. Les deux essais ont eu recours a de fortes doses de radiotherapie et curietherapie et ont associe de l’hydroxyuree [ 12, 201. Les resultats sont similaires: une augmentation significative du controle local sans augmentation Cvidente de la toxicite tardive par le produit. 11 s’agit pourtant de traitements ayant une assez forte toxicite de base. L’hydroxyuree semble done capable d’etre efficace sans effets tardifs notables. DISCUSSION Au total sur ces 23 essais, seuls neuf ont permis d’apporter un benefice significatif grace a l’association radiochimiothCrapie. Ceci est constamment associe a une augmentation des effets aigus, ce qui traduit l’impact de la chimiotherapie sur les populations cellulaires en renouvellement rapide. La question est done de savoir si ce seul phenombne resume l’action des substances utilides, ou si ces rtsultats peuvent nous apporter des arguments pour degager d’autres mecanismes en ceuvre dans ces interactions. Comme on pouvait le craindre, certains protocoles d’association radiochimiotherapie concomitante augmentent franchement les effets secondaires tardifs. Ceci n’est cependant absolument net que pour le 5FU vis-it-vis du grele radique qui est un processus multifactoriel complexe. Le 5FU semble aussi capable d’aggraver la toxicittZ en ORL [ 161. La meme certitude n’est pas Ctablie pour la bleomycine, le methotrexate, le cyclophosphamide et le MeCCNU, mais ces substances se sont r&tlees peu efficaces dans les travaux rapport& ici. Cependant, il est non moins remarquable que l’ajout d’une chimiothtrapie, ou plutot de certaines substances (hydroxyuree, mitomycine C, cisplatine) a des radiotherapies qui ont deja atteint en

et al

quelque sorte le seuil communement admissible de toxicite tardive, n’a pas accru la toxicite tardive de man&e Cvidente [2, 15, 20, 24, 25, 371. Certes le recul reste globalement faible et il est possible que de rares longs survivants de ces series developpent ulterieurement des complications. 11faut cependant observer que les d&is de survenue des complications s&&es tardives sont de 2 ans en ORL [9], de 10 mois pour la fibrose pulmonaire [33], et de 8 a 30 mois pour les greles radiques [29, 321. Ces delais sont de l’ordre du recul de la plupart des essais randomises publies. Un autre facteur de sous-estimation importante est represente par les faibles survies et l’expression non actuarielle du risque d’effets tardifs [35]. Malgre tout une notion s’impose: certaines chimiotherapies telles qu’elles ont ete selectionnees pour leurs toxicites aigues acceptables ne semblent pas produire suffisamment de lesions tissulaires residuelles pour aggraver le risque de complications tardives radiques. 11 est indeniable, cependant, que la chimiotherapie a un effet sur les tissus sains irradib, tel qu’en temoigne l’observation quasi constante d’une incidence accrue de hauts grades d’effets secondaires aigus pour les associations radiochimiothtrapies. Cette reelle augmentation de la toxicite aigue await-elle un effet protecteur contre la toxicite tardive ? En effet cet accroissement de la toxicite aigue pourrait avoir conduit a une reduction des doses totales ou a une augmentation de l’etalement de la radiotherapie. En termes de dose totale on ne relbve pas ou peu de differences. Quant a l’etalement, il peut Ctre aIlongC mais ceci conceme certains essais qui ont anticipt ce phenomene et ont choisi deliberement un protocole de reference en split-course. La dose par fraction n’a jamais &C differente entre les deux bras des essais, or avec la dose totale c’est la valeur de la fraction de radiotherapie qui gouverne le risque d’effets secondaires tardifs, bien plus que l’etrdement. 11est done peu probable que la toxicite aigue ait eu un effet protecteur par des modifications de la chronologie de la radiotherapie associee. II est difficile, en dehors de tome don&e fondamentale, d’envisager que la chimiotherapie ait un effet plus direct de protection par action sur les mecanismes biochimiques cellulaires et tissulaires des effets tardifs. 11 n’est pourtant pas exclu que certains produits puissent reduire les phenomenes de boucle d’entretien de l’inflammation et de la fibrose par les cytokines telles que TNF, TGF, PDGF ou ILI. C’est le contraire qui se produirait pour la bleomycine et la cyclophosphamide [ 111, et ces medicaments sont probablement en cause ici.

104

[12]

[20]

HRE79

PIV83

40

n

Schkmas thkrapeutiques

pour les carcinomes

Recul min. 5ans

95sns: 94 vs 53

~$%~~%?,g/kg,j 1 ’ = ‘06 puis jn + 3/12 sem + RT: 4&55 Gy, 4-5.5 sem + curieth. vs Placebo + RT: 50 Gy, 5 sem + curieth 35-50 Gy pt A

1972 a Stades PIG0 IIb 1976 Postop : para-aortiq.

?

?

Leucopenie : tox modtrees B v&ales : 47.4 vs 10,6 PC.05

Effets toxiques aigus (A) %

Tox nkcessitant une chirurgie (tox intestin et fistules):

pas de differences, (non dCtaill&)

Effets toxiques tardifs (T) %

Pas de thrombopenie

Diarrhde severe: 10 vs 0 25 vs 40 p = 75 Leucopenie c 2500: 80 vs 15

Peau : pas de tox

?

?

Rkduction Augmentation de dose : RTE de I’tftalement

? Suspension de la CH si leucopbnie, puis reprise

?

Rkdduction de dose: chimio

Pas de # pour la tox radique

%

p < ,05

a4ans: 30 vs 20

a2ans: 40 vs 30

Survie sans Survie rechute % globale

du co1 W&in.

Taux de 1970 a Stades PIG0 IIIbLVa. 1976 Hydroxyuree, 80 mgkg j 1 RC: 68.1 puis jn + 3/12 sem + RT: vs48,g Z6OGyou5OGy+curieth p<,O5 30 Gy pt A. vs Placebo + Survie: RT * curie 82ans: 39 vs 22 a4 am: 21 vs 14 p < $5

An&es d’inclusion

VI. Essais randomises

Etudes Id

Tableau

20 vs 10

D&c&s par complications chir. post Tox T:

aucune

Dkcds toxiques AR%

110

J Balosso

En revanche, un effet de la chimiotherapie restreint aux contingents cellulaires en cycle rapide, que ce soit dans la tumeur ou dans les tissus wins, peut t&s bien expliquer les resultats observes: une amelioration mod&e des taux de r&nissions completes associee a une augmentation acceptable mais nette des effets aigus, et pas d’effet notable sur les complications tardives. On peut cependant noter que les intensites de dose de la chimiothtrapie sont toujours assez faibles et que le seuil toxique cumulatif des substances lorsqu’il existe (bleomycine, cisplatine) n’est jamais atteint. 11 serait done encore possible d’interpreter ces resultats en considerant que la toxicite aigut, si elle n’a pas d’effet protecteur indirect vis-kvis de la radiotherapie, peut avoir un effet autolimitant sur la chimiotherapie. Ainsi en limitant les doses, les effets de la chimiothCrapie n’apparaissent que sur les populations cellulaires les plus sensibles, celles en phase de multiplication cellulaire rapide, sans Qtre capable d’endommager suffkunment les populations moins sensibles, hors cycle rapide. Ceci pourrait expliquer qu’un certain seuil de toxicite doit Ctre atteint pour gagner en efficacite, et pourquoi on observe quasi constamment une absence d’effets secondaires tardifs accrus dans les essais qui sont incapables d’apporter un benefice en remission ou en survie. Ce phenomtne est d’ailleurs evident sur un plan gCnt%al si l’on considbre globalement l’experience des associations radiochimiotherapies testr5es en phases I/II et III. Enfin un autre Clement pourrait aussi expliquer l’efficacite et la relative innocuite de la mitomytine C et du cisplatine, ce serait d’Ctre actifs sur les cellules hypoxiques, qui par definition n’existent pas dans les tissus sains, et constituent la cible de choix du debut d’une radiotherapie [26]. CONCLUSION L’experience clinique accumulee dans les therapeutiques associant simultanement la radiotherapie a une chimiotherapie est d&rite dans des essais cliniques prospectifs randomises de phase III encore assez peu nombreux. Leurs resultats, notamment en termes d’effets toxiques, nous am& nent a proposer une reflexion sur les modes d’action en cause. A des resultats assez modestes sur le plan des progrbs cliniques, on doit opposer une toxicite aigue qui a Cte ramenee a un niveau acceptable dans ces protocoles de phase III. Ceci a Cte obtenu au prix d’une selection des schemas therapeutiques qui ne recourent qu’a un groupe de substances particulibres : mitomycine C, cisplatine, 5FU,

et al

hydroxyurte, bleomycine, cyclophosphamide, methotrexate, nitrosouree et dans un cas l’adriamycine. L’absence d’une majoration des effets toxiques tardifs avec trois d’entre elles : la mitomytine C, l’hydroxyuree et le cisplatine est surprename compte tenu du recul maintenant suffisant de certaines etudes. Cette observation suggere que les associations radiochimiotherapie, recourant a ces produits, ont soit un effet sur la repopulation ceIlulaire rapide des tumeurs et des tissus sains, soit un effet sur les cellules hypoxiques (mitomycine C, cisplatine). D’autres substances cependant, telles que le WU, la bleomycine, et le cyclophosphamide pourraient avoir : - soit un effet negligeable a cause de la limitation des doses due aux effets toxiques aigus, voire aux modifications de la radiotherapie ramenee a des conditions suboptimales dans certains schemas therapeutiques ; - soit au de13 d’un certain seuil toxique la capacite d’etendre leurs effets au dela des cellules en cycles, et etre capables de produire des lesions cellulaires cumulatives favorkant l’augmentation des effets retard& mais aussi augmentant l’efficacite du traitement. 11 ne faudrait cependant pas en deduire que les doses de chimiothtrapie pourraient Ctre augmentees impunement car il en resultemit indiscutablement une majoration des de&s toxiques, ni que toute radiothtrapie peut Ctre appliquee avec une chimiotherapie car les techniques recourant a des fractionnements modifies restent elles-mi?mes a Cvaluer sur le plan des effets toxiques retard&. Enfm, iI nous semble clair qu’il existe un capital de tolCrance a l’effet des traitements toxiques qui a CtC ainsi bake par ces essais de phase III. Les perspectives de progres passent par la gestion optimale de ce capital, en tenant vraiment compte des organes critiques exposes et des transformations biologiques qu’un tissu tumoral subit immanquablement entre le debut et la fin de son traitement. ABRhIATIONS : radiothtrapie, CT : chimiotherapie, sem: semaine, f: fraction, pd: pendant, apr: apres, ds : dans, PU: 5fluorouracile, blto : bleomycine, mito : mitomycine C, metho : methotrexate, Ttt : traitement, plat = platin = platine: cisplatine, cycle : cyclophosphamide, PSK: polysaccharide Kreha, adria: adriamycine, gr: groupe. RT

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